SIGNIFOR 20mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionssuspension merkblatt medikamente

Signifor 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Signifor 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Signifor 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Signifor 40 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Signifor 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Signifor 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Pasireotid (als Pasireotidembonat).

Signifor 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Pasireotid (als Pasireotidembonat).

Signifor 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Eine Durchstechflasche enthält 30 mg Pasireotid (als Pasireotidembonat).

Signifor 40 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Eine Durchstechflasche enthält 40 mg Pasireotid (als Pasireotidembonat).

Signifor 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Eine Durchstechflasche enthält 60 mg Pasireotid (als Pasireotidembonat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension (Pulver zur Herstellung einer

Injektionszubereitung).

Pulver: Leicht gelbliches bis gelbliches Pulver.

Lösungsmittel: Klare, farblose bis leicht gelbe oder leicht braune Lösung.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie, für die ein chirurgischer Eingriff keine

Option ist oder nicht kurativ war und die unter der Behandlung mit einem anderen

Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert sind.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine

Option ist oder bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist.

Die Stärke mit 60 mg Pasireotid ist nur zur Behandlung der Akromegalie anzuwenden.

Akromegalie

Die empfohlene Anfangsdosierung bei der Behandlung der Akromegalie beträgt 40 mg Pasireotid alle4 Wochen.

Bei Patienten, bei denen nach dreimonatiger Behandlung mit Signifor mit 40 mg die

Wachstumshormon(GH)- und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren(IGF, insulin-like growthfactor)-1-Plasmaspiegel nicht vollständig kontrolliert sind, kann die Dosis auf maximal 60 mg erhöhtwerden.

Zum Management von vermuteten Nebenwirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung(IGF-1 < unteres Limit der Norm) kann eine vorübergehende Dosisreduktion von Signifor erforderlichsein. Die Dosis kann entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.

Morbus Cushing

Die empfohlene Anfangsdosierung bei der Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg Pasireotidals tiefe intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen.

Der Patient sollte nach dem ersten Behandlungsmonat und danach in regelmäßigen Abständenhinsichtlich des klinischen Ansprechens untersucht werden. Die Dosis kann je nach Ansprechen und

Verträglichkeit alle 2 bis 4 Monate titriert werden. Die maximale Dosis von Signifor bei

Morbus Cushing beträgt 40 mg alle 4 Wochen. Wenn kein klinisches Ansprechen zu beobachten ist,ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Zum Management von vermuteten Nebenwirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung(Kortisolspiegel < untere Grenze des Normbereichs) kann eine Dosisreduktion oder eine

Unterbrechung bzw. eine Beendigung der Behandlung mit Signifor erforderlich sein.

Wechsel von der subkutanen zur intramuskulären Darreichungsform bei Morbus Cushing

Es gibt keine klinischen Daten über den Wechsel von der subkutanen zur intramuskulären

Darreichungsform von Pasireotid. Sollte ein solcher Wechsel erforderlich sein, beträgt die empfohlene

Dosierung für die Behandlung des Morbus Cushing 10 mg Pasireotid als tiefe intramuskuläre Injektionalle 4 Wochen. Der Patient sollte hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung und die

Verträglichkeit überwacht werden. Es können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein.

Wenn eine Dosis Signifor vergessen wurde, ist die vergessene Injektion so bald wie möglichnachzuholen. Die nächste Anwendung sollte dann 4 Wochen nach dieser Gabe geplant werden, um dasnormale Schema von einer Dosis alle 4 Wochen zu gewährleisten.

Die vorliegenden Daten zur Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Esliegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlichist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit Akromegalie und mittelgradigeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt 20 mg alle 4 Wochen. Die höchste empfohlene

Dosis für diese Patienten beträgt 40 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.2).

Morbus Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit Morbus Cushing und mittelgradigeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt 10 mg alle 4 Wochen. Die höchste empfohlene

Dosis für diese Patienten beträgt 20 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.2).

Signifor darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) nicht angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Signifor bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Signifor wird als tiefe intramuskuläre Injektion von geschultem medizinischem Fachpersonalangewendet. Die Signifor Suspension darf erst unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.

Die Injektionsstelle für die wiederholten intramuskulären Injektionen sollte zwischen dem linken unddem rechten Gesäßmuskel abgewechselt werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C).

Glucosestoffwechsel

Bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten, die mit Pasireotid behandelt wurden, wurden sehroft Veränderungen des Blutzuckerspiegels berichtet. Hyperglykämien und, weniger häufig,

Hypoglykämien wurden bei Patienten, die an klinischen Studien mit Pasireotid teilnahmen, beobachtet(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schien in der Regel eine antidiabetische Therapieanzusprechen. In den klinischen Studien mit Pasireotid kam es selten zu Dosisreduktionen oder zum

Absetzen von Pasireotid aufgrund einer Hyperglykämie.

Die Entwicklung einer Hyperglykämie scheint mit der abnehmenden Sekretion von Insulin und von

Inkretinhormonen (d. h. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] und glucose-dependent insulinotropicpolypeptide [GIP]) zusammenzuhängen.

Der glykämische Status (Nüchternblutzuckerspiegel/Hämoglobin A1c [FPG/HbA1c]) sollte vor Beginnder Behandlung mit Pasireotid ermittelt werden. Die Überwachung von FPG/HbA1c sollte während der

Behandlung entsprechend anerkannter Richtlinien durchgeführt werden. Eine Selbstmessung der

Blutglucose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG) sollte während derersten drei Behandlungsmonate wöchentlich und danach entsprechend der klinischen Situation sowiewährend der ersten vier bis sechs Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden. Zusätzlichsollte FPG noch 4 Wochen lang und HbA1c noch 3 Monate lang nach der Behandlung überwachtwerden.

Wenn bei einem mit Signifor behandelten Patienten eine Hyperglykämie auftritt, wird die Einleitungoder Anpassung einer antidiabetischen Therapie entsprechend der anerkannten Therapieempfehlungenzur Behandlung einer Hyperglykämie empfohlen. Persistiert eine unkontrollierte Hyperglykämie trotzangemessener Behandlung, muss die angewendete Dosis Signifor reduziert oder die Behandlung mit

Signifor beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit und ohne Diabetes-Vorgeschichte wurden Post-Marketing-Fälle von Ketoazidoseunter Signifor berichtet. Unabhängig von einer Diabetes-Vorgeschichte sollten Patienten mit

Anzeichen und Symptomen einer schweren metabolischen Azidose auf eine Ketoazidose untersuchtwerden.

Bei Patienten mit schlecht kontrollierten Blutzuckerwerten (definiert durch HbA1c-Werte >8% beiantidiabetischer Behandlung) sollte das Management und die Überwachung des Diabetes vor

Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Pasireotid intensiviert werden.

Leberfunktionstests

Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen werden häufig bei Patienten unter

Pasireotid beobachtet. Seltene Fälle einer gleichzeitigen Erhöhung der ALAT(Alaninaminotransferase) auf Werte größer als das 3-Fache des oberen Normbereichs (upper limit ofnormal, ULN) und von Bilirubin auf größer 2 x ULN wurden ebenfalls beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberfunktion wird vor Beginn der intramuskulären

Anwendung von Pasireotid und nach den ersten zwei bis drei Behandlungswochen, anschließendmonatlich über drei Monate der Behandlung empfohlen. Danach sollten die Leberwerte wie klinischangemessen kontrolliert werden.

Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden, bis die

Werte wieder auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Die Behandlungmit Pasireotid ist zu beenden, wenn der Patient eine Gelbsucht oder andere Anzeichen für eine klinischsignifikante Leberfunktionsstörung entwickelt, im Falle einer dauerhaft erhöhten ASAT(Aspartataminotransferase) oder ALAT auf 5 x ULN oder größer oder wenn eine ALAT- oder

ASAT-Erhöhung auf größer 3 x ULN gleichzeitig mit einer Bilirubinerhöhung auf größer 2 x ULNeinhergeht. Nach Beendigung der Behandlung mit Pasireotid sollten die Patienten bis zur

Wiederherstellung überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht erneut aufgenommen werden,wenn die abnormen Leberwerte mit Pasireotid in Zusammenhang gebracht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pasireotid wurde über Bradykardie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Überwachung von Patienten wird empfohlen, die an einer

Herzkrankheit leiden und/oder Risikofaktoren für Bradykardie haben, wie z. B. in der Anamneseklinisch relevante Bradykardie oder akuter Myokardinfarkt, hochgradiger Herzblock, kongestive

Herzstauungsinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, anhaltendeventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern. Es kann notwendig sein, die Dosierung bestimmter

Arzneimittel anzupassen, z. B. Betablocker, Calciumkanalblocker oder Arzneimittel, die den

Elektrolythaushalt kontrollieren (siehe auch Abschnitt 4.5).

In zwei Studien mit gesunden Freiwilligen verlängerte die subkutane Darreichungsform von Pasireotiddas QT-Intervall im EKG. Die klinische Relevanz dieser Verlängerung ist nicht bekannt. In denklinischen Phase-III-Studien an Akromegalie-Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiedeim Auftreten von QT-Verlängerungen zwischen Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und denals Vergleichssubstanz untersuchten Somatostatin-Analoga festgestellt. Alle QT-bezogenen Ereignissewaren vorübergehend und klangen ohne therapeutische Intervention ab.

Episoden von Torsade de pointes wurden in keiner klinischen Pasireotid-Studie beobachtet.

Pasireotid ist bei Patienten, bei denen ein signifikantes Risiko für eine QT-Verlängerung besteht, mit

Vorsicht und bei sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, z. B. bei Patienten:

- mit kongenitalem QT-Verlängerungssyndrom;

- mit unkontrollierter oder signifikanter Herzkrankheit, einschließlich frischem Myokardinfarkt,kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch bedeutsamer Bradykardie;

- die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die bekanntermaßen zu einer

QT-Verlängerung führen (siehe Abschnitt 4.5);

- mit Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.

Ein Ausgangs-EKG vor Einleitung der Behandlung mit Signifor wird empfohlen. Eine Überwachungim Hinblick auf eine Auswirkung auf das QTc-Intervall 21 Tage nach Behandlungsbeginn und danach,wenn klinisch indiziert, ist ratsam. Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie müssen vor Behandlungmit Signifor behoben werden und sollten während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Hypokortisolismus

Die Unterdrückung der ACTH(adrenokortikotropes-Hormon)-Sekretion kann bei mit Signiforbehandelten Patienten zu Hypokortisolismus führen. Es ist daher erforderlich, die Patienten auf

Anzeichen und Symptome, die mit einem Hypokortisolismus einhergehen (z. B. Schwäche,

Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyperkalämie, Hyponatriämie,

Hypoglykämie), hinzuweisen und entsprechend zu überwachen. Im Falle eines nachgewiesenen

Hypokortisolismus kann eine vorübergehende Ersatztherapie mit einem exogenen Steroid(Glukokortikoid) und/oder eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Signifor-Therapieerforderlich sein. Akute Abfälle der Kortisolkonzentrationen können mit einer Verringerung der

Leukozytenzahl einhergehen.

Gallenblase und damit in Beziehung stehende Ereignisse

Cholelithiasis (Gallensteine) ist eine bekannte, mit der Anwendung von Somatostatin-Analogaverbundene Nebenwirkung und wurde häufig in klinischen Studien mit Pasireotid berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten unter Signifor gab es Post-Marketing-Fälle von Entzündungen der

Gallenwege, die in der Mehrheit der Fälle als eine Komplikation von Gallensteinen eingeordnetwurden. Es wird daher zu einer Ultraschalluntersuchung der Gallenblase vor der Signifor-Behandlungund während der Behandlung in Abständen von 6 bis 12 Monaten geraten. Gallensteine bei mit

Signifor behandelten Patienten sind weitgehend asymptomatisch. Symptomatische Steine sindentsprechend der üblichen klinischen Praxis zu behandeln.

Hypophysenhormone

Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid diejenige von Somatostatin imitiert, kann die

Hemmung weiterer Hypophysenhormone außer GH und/oder IGF-1 bei Patienten mit Akromegalieund ACTH/Kortisol bei Patienten mit Morbus Cushing nicht ausgeschlossen werden. Eine

Überwachung der Hypophysenfunktion (z. B. TSH/freies T4) vor und in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung mit Signifor ist daher in Erwägung zu ziehen, wenn klinisch angemessen.

Wirkung auf die weibliche Fertilität

Die therapeutische Wirkung einer Reduktion der Wachstumshormon(GH)-Spiegel und einer

Normalisierung der Konzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (insulin-like growthfactor-1, IGF-1) bei Frauen mit Akromegalie und einer Reduktion oder Normalisierung des

Kortisolspiegels bei Frauen mit Morbus Cushing könnte möglicherweise eine Wiederherstellung der

Fertilität bewirken. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit

Signifor gegebenenfalls eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit signifikant erhöhter Prothrombinzeit (PT) und partieller Thromboplastinzeit (PTT) sowie

Patienten unter Antikoagulantien vom Cumarin- oder Heparintyp waren von klinischen Studien mit

Pasireotid ausgeschlossen, da die Sicherheit einer Kombination mit solchen Antikoagulantien nichterwiesen ist. Falls die gleichzeitige Anwendung von Signifor zur intramuskulären Anwendung mit

Antikoagulantien vom Cumarin- oder Heparintyp unvermeidbar ist, sollten die Patienten regelmäßigauf Veränderungen der Gerinnungsparameter (PT und PTT) überwacht und die Dosis der

Antikoagulantien entsprechend angepasst werden.

Aufgrund der Zunahme der Exposition gegenüber dem ungebundenen Wirkstoff sollte Signifor bei

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mit terminalen Nierenversagen mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Zu erwartende pharmakokinetische Interaktionen aufgrund der Wirkungen von Pasireotid

Der Einfluss des P-gp-Inhibitors Verapamil auf die Pharmakokinetik von subkutan gegebenem

Pasireotid wurde in einer Wechselwirkungsstudie bei gesunden Freiwilligen untersucht. Es wurdekeine Änderung der Pharmakokinetik (Rate oder Ausmaß der Exposition) von Pasireotid beobachtet.

Zu erwartende pharmakokinetische Interaktionen mit Auswirkungen auf andere Arzneimittel

Pasireotid könnte die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Pasireotid und Ciclosporin kann eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlichsein, um therapeutische Spiegel aufrechtzuerhalten.

Zu erwartende pharmakodynamische Interaktionen

Pasireotid sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten,die das QT-Intervall verlängern, wie Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid,

Disopyramid), Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),bestimmte Antibiotika (Erythromycin intravenös, Pentamidin zur Injektion, Clarithromycin,

Moxifloxacin), bestimmte Psychopharmaka (z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Pimozid,

Haloperidol, Tiaprid, Amisulprid, Sertindol, Methadon), bestimmte Antihistamine (z. B. Terfenadin,

Astemizol, Mizolastin), Arzneimittel gegen Malaria (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Lumefantrin),bestimmte Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (Ketoconazol, außer in Shampoos) (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die Bradykardien auslösen können

Eine klinische Überwachung der Herzfrequenz, vor allem zu Behandlungsbeginn, wird bei Patientenempfohlen, die Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln erhalten, die Bradykardien auslösen können,wie Beta-Blocker (z. B. Metoprolol, Carteolol, Propranolol, Sotalol), Acetylcholinesterase-Inhibitoren(z. B. Rivastigmin, Physostigmin), bestimmte Calciumkanalblocker (z. B. Verapamil, Diltiazem,

Bepridil), bestimmte Antiarrhytmika (siehe auch Abschnitt 4.4).

Insulin und Arzneimittel gegen Diabetes

Eine Dosisanpassung (Verringerung oder Erhöhung) von Insulin oder Arzneimitteln gegen Diabetes(z. B. Metformin, Liraglutid, Vildagliptin, Nateglinid) könnte erforderlich sein, wenn diesegleichzeitig mit Pasireotid gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pasireotid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien, in denen Pasireotid subkutan gegeben wurde, haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pasireotid während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Datenzeigten bei Ratten, denen Pasireotid subkutan gegeben wurde, dass Pasireotid in die Milch übergeht(siehe Abschnitt 5.3). Das Stillen soll während der Behandlung mit Signifor unterbrochen werden.

Studien mit Ratten, denen Pasireotid subkutan gegeben wurde, haben Auswirkungen auf weibliche

Reproduktionsparameter gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Befunde für den

Menschen ist nicht bekannt.

Signifor kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn siefahren oder Maschinen bedienen, falls während der Behandlung mit Signifor Müdigkeit, Schwindeloder Kopfschmerzen auftreten.

Das Sicherheitsprofil für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung stimmt mit dem der Klasse der

Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme der bei intramuskulärer Anwendung von Pasireotidbeobachteten höhergradigen und häufiger auftretenden Hyperglykämie. Das Sicherheitsprofil von

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung war zwischen den Anwendungsgebieten Akromegalie und

Morbus Cushing weitgehend vergleichbar.

Akromegalie

Bei Akromegalie erfolgte die Beurteilung der Sicherheit anhand von 491 Patienten, die im Rahmenvon Studien der Phase I, II und III Pasireotid erhielten (419 Patienten erhielten Pasireotid zurintramuskulären Anwendung und 72 Patienten erhielten Pasireotid zur subkutanen Anwendung). Diehäufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥1/10) in den gepoolten Sicherheitsdaten aus den

Phase-III-Studien C2305 und C2402 waren (in absteigender Reihenfolge): Diarrhö (am häufigsten in

Studie C2305), Cholelithiasis, Hyperglykämie (am häufigsten in Studie C2402) und Diabetes mellitus.

Nebenwirkungen nach Grad 3 und 4 entsprechend der 'common toxicity criteria“ (CTC) standen meistmit einer Hyperglykämie in Zusammenhang.

Morbus Cushing

Bei Morbus Cushing erfolgte die Beurteilung der Sicherheit der intramuskulären Darreichungsformanhand von 150 Patienten, die in der Phase-III-Studie G2304 Pasireotid erhielten (mediane

Expositionsdauer: 57 Wochen). Nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 erhielten die Patienten eine

Anfangsdosis von entweder 10 mg oder 30 mg Pasireotid mit der Möglichkeit einer Auftitration aufeine maximale Dosis von 40 mg alle 28 Tage. Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 1/10) inder Phase-III-Studie G2304 waren Hyperglykämie, Diarrhö, Cholelithiasis und Diabetes mellitus.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen waren bei der höheren Anfangsdosis von 30 mgtendenziell größer, dies war aber nicht bei allen Nebenwirkungen der Fall.

Die in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen umfassen Ereignisse, die in den pivotalen Studien mitder intramuskulären Darreichungsform bei Patienten mit Akromegalie und Patienten mit

Morbus Cushing berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind gemäß dem

MedDRA-Organklassensystem aufgeführt. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die

Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet. Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet. Die Häufigkeiten sind folgendermaßendefiniert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach Vorzugsbezeichnung bei intramuskulärer Anwendung von

Pasireotid

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Anämie

Blutes und des

Lymphsystems

Endokrine Nebenniereninsuffizienz*

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ 2, Diabetische

Ernährungsstörungen Diabetes mellitus verminderte Ketoazidose

Glucosetoleranz,verminderter Appetit

Erkrankungen des Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindel

Herzerkrankungen Sinusbradykardie*,

Erkrankungen des Diarrhö, Übelkeit, Aufgeblähter Bauch, Steatorrhoe

Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen* Erbrechen Stuhlverfärbung

Leber- und Cholelithiasis Cholezystitis*, Cholestase

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Alopezie, Pruritus

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Erschöpfung* Reaktionen an der

Erkrankungen und Injektionsstelle*

Beschwerden am

Verabreichungsort

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Untersuchungen Glykosyliertes Amylase erhöht,

Hämoglobin erhöht, Prothrombinzeit

Alanin-Aminotransferase verlängerterhöht, Aspartat-

Aminotransferase erhöht,

Gamma-

Glutamyltransferaseerhöht, Blutzucker erhöht,

Kreatinphosphokinase im

Blut erhöht, Lipase erhöht

* Zusammengefasste Begriffe: Nebenniereninsuffizienz beinhaltet Nebenniereninsuffizienz und Kortisol im

Blut erniedrigt. Sinusbradykardie beinhaltet Bradykardie und Sinusbradykardie. Bauchschmerzenbeinhaltet Abdominalschmerz und Oberbauchschmerz. Reaktionen an der Injektionsstelle beinhaltet

Schmerzen an der Injektionsstelle, Knötchen an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle,blauer Fleck an der Injektionsstelle, juckende Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle,

Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle. Cholezystitisbeinhaltet akute Cholezystitis und chronische Cholezystitis. Erschöpfung beinhaltet Erschöpfung und

Asthenie.

Störungen des Glucosestoffwechsels

Akromegalie

Bei Patienten mit Akromegalie war ein erhöhter Nüchternblutzuckerspiegel die am häufigstenberichtete Abweichung eines Laborwerts mit Schweregrad 3/4 in den beiden Phase-III-Studien. In

Studie C2305 traten erhöhte Nüchternblutzuckerwerte (FPG) vom Schweregrad 3 bei 9,7% bzw. 0,6%und vom Schweregrad 4 bei 0,6% bzw. 0% der mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung bzw.mit Octreotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Akromegalie-Patienten auf. In

Studie C2402 traten erhöhte Nüchternblutzuckerwerte vom Schweregrad 3 bei 14,3% bzw. 17,7% dermit 40 bzw. 60 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Akromegalie-Patientenauf und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe. Zwei Fälle von hyperglykämischen

Notfällen (diabetische Ketoazidose und diabetisches hyperglykämisches Koma) wurden bei nichtvorbehandelten Patienten nach einer Dosiserhöhung von Pasireotid auf 60 mg berichtet. Ein Patienthatte eine unbehandelte Hyperglykämie und HbA1c >8% vor der Behandlung mit Pasireotid und derandere Patient eine unbehandelte Hyperglykämie mit einem Nüchternblutzuckerwert von 359 mg/dl,

In beiden Studien wurden die maximalen mittleren FPG- und HbA1c-Spiegel innerhalb der ersten drei

Monate der Behandlung mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung erreicht. Bei nichtvorbehandelten Patienten (Studie C2305) war der mittlere absolute Anstieg der FPG- und

HbA1c-Werte zu den meisten Zeitpunkten für alle mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendungbehandelten Patienten (unabhängig von den Ausgangswerten) vergleichbar.

In den zwei pivotalen Studien an Akromegalie-Patienten waren Schweregrad und Häufigkeit einer

Hyperglykämie unter Signifor zur intramuskulären Anwendung höher als in der aktiven

Kontrollgruppe (Octreotid intramuskulär oder Lanreotid als tief subkutane Injektion). In einergepoolten Analyse der beiden pivotalen Studien betrug die Gesamtinzidenz der

Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen für Signifor zur intramuskulären Anwendung 58,6% (alle

Schweregrade) und 9,9% (CTC-Grad 3 und 4) im Vergleich zu 18,0% (alle Schweregrade) und 1,1%(CTC-Grad 3 und 4) für die aktive Kontrollgruppe. In der pivotalen Studie an Patienten, die mit einemanderen Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert waren, betrug der Anteil der nicht mit

Antidiabetika vorbehandelten Patienten, bei denen während der Studie eine antidiabetische Therapiebegonnen werden musste, in den Gruppen mit Signifor 40 mg bzw. 60 mg 17,5% bzw. 16,1%gegenüber 1,5% in der aktiven Kontrollgruppe. In der pivotalen Studie an Patienten, die zuvor keinemedikamentöse Behandlung erhalten hatten, war der Anteil der Patienten, bei denen während der

Studie eine antidiabetische Therapie begonnen werden musste, in der Signifor-Gruppe 36% gegenüber4,4% in der aktiven Kontrollgruppe.

Morbus Cushing

Bei Patienten mit Morbus Cushing war ein erhöhter FPG-Spiegel die am häufigsten berichtete

Abweichung eines Laborwerts mit CTC-Schweregrad 3 (14,7% der Patienten) in der Phase-III-Studie

G2304. Fälle vom Schweregrad 4 wurden nicht berichtet. Die Zunahme des mittleren HbA1c war beizu Studienbeginn normoglykämischen Patienten weniger ausgeprägt als bei Patienten mit Prädiabetesoder Diabetes. Der mittlere FPG-Spiegel stieg häufig im ersten Behandlungsmonat an, um in denfolgenden Monaten wieder abzunehmen und sich zu stabilisieren. Die Anstiege der FPG- und HbA1c-

Werte waren dosisabhängig, und die Werte verringerten sich im Allgemeinen nach dem Absetzen von

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung, blieben aber über dem Ausgangswert. Die

Gesamt-Inzidenz an mit Hyperglykämie assoziierten Nebenwirkungen betrug 75,3% (alle

Schweregrade) sowie 22,7% (Schweregrad 3 nach CTC). Die Nebenwirkungen Hyperglykämie und

Diabetes mellitus führten bei 3 (2,0%) bzw. 4 (2,7%) Patienten zum Ausscheiden aus der Studie.

Der Anstieg der unter Pasireotid zur intramuskulären Anwendung beobachteten FPG- und

HbA1c-Werte war nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.

Bei Patienten, die mit Signifor behandelt werden, wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegelsempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Für Signifor wurden häufig gastrointestinale Störungen berichtet. Diese Ereignisse waren in der Regelvon geringem Schweregrad, erforderten keine Intervention und besserten sich während der

Fortsetzung der Behandlung. Bei Patienten mit Akromegalie waren Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts bei unzureichend kontrollierten Patienten weniger häufig als bei nichtvorbehandelten Patienten.

In den Phase-III-Studien waren Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen an der

Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle) meist vom Schweregrad 1 oder 2. Die

Häufigkeit dieser Ereignisse war in den ersten 3 Behandlungsmonaten am höchsten. Bei den Studienzur Akromegalie waren die Ereignisse bei den mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und

Octreotid zur intramuskulären Anwendung behandelten Patienten vergleichbar und bei unzureichendkontrollierten Patienten weniger häufig als bei nicht vorbehandelten Patienten.

In der Studie C2305 zur Akromegalie war der Anteil der Patienten mit erstmals auftretenden, deutlichverlängerten QT/QTc-Intervallen in den Gruppen mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und

Octreotid zur intramuskulären Anwendung bis zum Crossover bis auf wenige abweichende Wertevergleichbar. Bei 3 bzw. 2 Patienten in der Gruppe mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendungbzw. Octreotid zur intramuskulären Anwendung trat ein QTcF-Wert >480 ms auf und bei 2 bzw.einem Patienten in diesen Gruppen betrug die QTcF-Verlängerung gegenüber Baseline >60 ms. In

Studie C2402 war der einzige erwähnenswerte Ausreißer ein QTcF Wert >480 ms bei einem Patientenin der Gruppe mit 40 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung. In der Morbus-Cushing-Studie

G2304 wurde bei 2 Patienten ein QTcF-Wert > 480 ms berichtet. In keiner der pivotalen Studienwurde ein QTcF-Wert über 500 ms beobachtet.

Leberenzyme

Es wurde über vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme bei Anwendung von

Somatostatin-Analoga berichtet. Diese wurden auch bei gesunden Probanden und Patientenbeobachtet, die in klinischen Studien Pasireotid erhielten. Die Erhöhungen waren meistasymptomatisch, geringgradig und bildeten sich bei fortgesetzter Behandlung zurück. In einigen

Fällen wurden unter der subkutanen Darreichungsform, jedoch nicht bei Patienten, welche mit

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung behandelt wurden, gleichzeitige Erhöhungen der ALATauf größer 3 x ULN und von Bilirubin auf größer 2 x ULN beobachtet. Alle beschriebenen Fälle einergleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung identifiziert.

Die Patienten erholten sich ohne klinische Folgen, und die Ergebnisse der Leberfunktionstests kehrtennach Absetzen auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück.

Die Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Behandlung mit Signifor wird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4), wie jeweils klinisch angemessen.

Pankreasenzyme

Asymptomatische Erhöhungen der Lipase und der Amylase wurden bei Patienten beobachtet, die inklinischen Studien Pasireotid erhielten. Die Erhöhungen waren meist geringgradig und bildeten sichbei fortgesetzter Behandlung zurück. Pankreatitis ist wegen des Zusammenhangs zwischen

Cholelithiasis und akuter Pankreatitis eine mögliche Nebenwirkung von Somatostatin-Analoga.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung wird, je nach klinischem Zustand des Patienten, die Einleitung einergeeigneten unterstützenden Behandlung bis zum Verschwinden der Symptome empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga,

Somatostatin und Analoga, ATC-Code: H01CB05

Pasireotid, ein injizierbares Somatostatin-Analogon, ist ein Cyclohexapeptid. Wie die natürlichen

Peptidhormone Somatostatin-14 und Somatostatin-28 (auch bekannt als somatotropin releaseinhibiting factor [SRIF]) und andere Somatostatin-Analoga entfaltet Pasireotid seinepharmakologische Wirkung über die Bindung an Somatostatin-Rezeptoren. Beim Menschen sind fünf

Somatostatin-Rezeptor-Subtypen bekannt: hsst1, 2, 3, 4 und 5. Diese Rezeptor-Subtypen werden inverschiedenen Geweben unter normalen physiologischen Bedingungen gebildet.

Somatostatin-Analoga binden unterschiedlich stark an hsst-Rezeptoren (siehe Tabelle 2). Pasireotidbindet mit hoher Affinität an vier der fünf hsst-Rezeptoren.

Tabelle 2 Bindungsaffinitäten von Somatostatin (SRIF-14), Pasireotid, Octreotid und

Lanreotid an die fünf humanen Somatostatin-Rezeptor-Subtypen (hsst1-5)

Substanz hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5

Somatostatin 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04(SRIF-14)

Pasireotid 9,3±0,1 1,0±0,1 1,5±0,3 >1.000 0,16±0,01

Octreotid 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 >1.000 6,3±1,0

Lanreotid 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5

Die Ergebnisse sind Mittelwerte±Standardabweichung der IC50-Werte in nmol/l.

Somatostatin-Rezeptoren werden in vielen Geweben exprimiert, besonders aber in neuroendokrinen

Tumoren. Diese sezernieren übermäßig Hormone, einschließlich GH bei Akromegalie und ACTH bei

Morbus Cushing.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass kortikotrope Tumorzellen von Morbus-Cushing-Patienten einestarke Expression von hsst5 aufweisen, während die anderen Rezeptor-Subtypen entweder gar nichtoder in geringerer Konzentration exprimiert werden. Pasireotid bindet an vier der fünf hsst-

Rezeptoren, vor allem aber an hsst5 der kortikotropen Zellen von ACTH-produzierenden Adenomen,und aktiviert diese, wodurch es zur Hemmung der ACTH-Sekretion kommt.

Pasireotid besitzt aufgrund seines breiten Somatostatinrezeptor-Bindungsprofils das Potenzial zur

Stimulierung der hsst2- und hsst5-Rezeptor-Subtypen, die für die Hemmung der GH- und

IGF-1-Sekretion relevant sind, und kann daher wirksam zur Behandlung der Akromegalie eingesetztwerden.

Glucosestoffwechsel

In einer randomisierten, doppelblinden mechanistischen Studie an gesunden Probanden war die

Entwicklung einer Hyperglykämie unter Pasireotid zur subkutanen Anwendung in Dosen von 0,6 und0,9 mg zweimal täglich mit einer signifikanten Abnahme der Sekretion von Insulin und von

Inkretinhormonen (glucagon-like peptide-1 [GLP-1] und glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid[GIP]) assoziiert. Die Insulinsensitivität wurde durch Pasireotid nicht beeinflusst.

Die Wirksamkeit von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung wurde in zwei multizentrischen

Phase-III-Studien an Akromegalie-Patienten und in einer multizentrischen Phase-III-Studie an

Morbus-Cushing-Patienten nachgewiesen.

Studie C2402 zur Akromegalie, unzureichend kontrollierte Patienten

Studie C2402 war eine multizentrische, randomisierte, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase IIImit 40 mg und 60 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung (doppelblind) versus 30 mg

Octreotid zur intramuskulären Anwendung oder 120 mg Lanreotid zur tief subkutanen Injektion(offen) an Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie. Insgesamt wurden 198 Patientenrandomisiert und erhielten entweder 40 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung (n=65), 60 mg

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung (n=65) oder eine der Kontrollsubstanzen (n=68). Eswurden 192 Patienten behandelt. Insgesamt beendeten 181 Patienten die Kernphase der Studie(24 Wochen).

Unzureichend kontrollierte Patienten in Studie C2402 sind Patienten, bei denen die mittleren

GH-Konzentration bei einem 5-Punkte-Profil über einen Zeitraum von 2 Stunden >2,5 μg/l und dergeschlechts- und altersangepasste IGF-1-Wert >1,3 × ULN beträgt. Die Patienten mussten vor der

Randomisierung mindestens 6 Monate lang mit den indizierten Maximaldosen von Octreotid zurintramuskulären Anwendung (30 mg) oder Lanreotid zur tief subkutanen Injektion (120 mg) behandeltworden sein. Drei Viertel der Patienten waren zuvor mit Octreotid zur intramuskulären Anwendungund ein Viertel mit Lanreotid zur tief subkutanen Injektion behandelt worden. Nahezu die Hälfte der

Patienten hatte zuvor zusätzlich eine medikamentöse Akromegalie-Behandlung (außer

Somatostatin-Analoga) erhalten. Zwei Drittel aller Patienten hatten sich zuvor chirurgischen

Eingriffen unterzogen. Der mittlere GH-Wert zur Baseline betrug in der Gruppe mit 40 mg, 60 mgbzw. in der aktiven Kontrollgruppe 17,6 µg/l, 12,1 µg/l bzw. 9,5 µg/l. Die mittleren IGF-1-Werte zur

Baseline betrugen 2,6, 2,8 bzw. 2,9 x ULN.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Vergleich des Anteils an Patienten, bei denen mit 40 mgbzw. 60 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung eine biochemische Kontrolle(definitionsgemäß mittlere GH-Spiegel <2,5 μg/l und Normalisierung des geschlechts- undaltersangepassten IGF-1-Werts) in Woche 24 erreicht wurde, mit der aktiven Kontrollgruppe, in derdie Behandlung fortgesetzt wurde (Octreotid zur intramuskulären Anwendung 30 mg oder Lanreotidzur tief subkutanen Injektion 120 mg). Die Studie erreichte für beide Pasireotid-Dosen zurintramuskulären Anwendung den primären Wirksamkeitsendpunkt. Der Anteil der Patienten, beidenen nach 24 Wochen eine biochemische Kontrolle erreicht wurde, betrug für 40 mg bzw. 60 mg

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung 15,4% (p-Wert = 0,0006) bzw. 20,0% (p-Wert <0,0001)gegenüber 0% in der aktiven Kontrollgruppe (Tabelle 3).

Tabelle 3 Wichtigste Ergebnisse in Woche 24 (Studie C2402)

Signifor zur Signifor zur Aktiveintramuskulären intramuskulären Kontrollgruppe

Anwendung Anwendung n=6840 mg 60 mg n (%)n=65 n=65n (%), p-Wert n (%), p-Wert

GH<2,5 μg/l und normalisierter 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), 0 (0%)

IGF-1-Wert* p<0,0001

Normalisierung von IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), 0 (0%)p<0,0001

GH<2,5 μg/l 23 (35,4%) 28 (43,1%) 9 (13,2%)

* Primärer Endpunkt (Patienten mit einem IGF-1-Wert < der Untergrenze des Normbereichs (lowerlimit of normal, LLN) wurden nicht als 'Responder“ gewertet).

Bei Patienten, die mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung behandelt wurden und eine

Reduktion der GH- und IGF-1-Spiegel aufwiesen, traten diese Veränderungen innerhalb der ersten3 Behandlungsmonate auf und wurden bis Woche 24 beibehalten.

Der Anteil der Patienten mit reduziertem oder unverändertem Hypophysentumor-Volumen in

Woche 24 betrug in der Gruppe mit 40 mg bzw. 60 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung81,0% bzw. 70,3%, in der aktiven Kontrollgruppe waren es 50,0%. Ferner wurde bei einem größeren

Anteil der Patienten unter 40 mg bzw. 60 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung (18,5% bzw.10,8%) eine Reduktion des Tumorvolumens um mindestens 25% erreicht als in der aktiven

Kontrollgruppe (1,5%).

Die mit AcroQoL gemessene gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte statistisch signifikante

Verbesserungen der Scores in den Kategorien 'Physical“, 'Psychological/Appearance“ sowie der

Gesamtscores (60 mg-Gruppe) und des Sub-Scores in der Kategorie 'Physical“ (40 mg-Gruppe)zwischen Baseline und Woche 24. Die Veränderungen in der Gruppe mit Octreotid zurintramuskulären Anwendung oder Lanreotid zur tief subkutanen Injektion waren statistisch nichtsignifikant. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der bis Woche 24beobachteten Verbesserung war ebenfalls statistisch nicht signifikant.

Studie C2305 zur Akromegalie, Patienten ohne medikamentöse Vorbehandlung

Eine multizentrische, randomisierte, verblindete Phase-III-Studie zur vergleichenden Beurteilung der

Sicherheit und Wirksamkeit von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und Octreotid zurintramuskulären Anwendung wurde an Patienten mit aktiver Akromegalie ohne medikamentöse

Vorbehandlung durchgeführt. Insgesamt wurden 358 Patienten randomisiert und behandelt. Die

Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Behandlungsgruppen randomisiert und jeweilsfolgendermaßen stratifiziert: 1.) Patienten mit mindestens einem chirurgischen Eingriff an der

Hypophyse, jedoch ohne medikamentöse Behandlung oder 2.) De-novo-Patienten mit einem in der

MRT sichtbaren Hypophysenadenom, die einen chirurgischen Eingriff an der Hypophyse abgelehnthatten oder bei denen ein solcher Eingriff kontraindiziert war.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Baseline-Demographie und der

Erkrankungsmerkmale gut ausgewogen. Der Anteil der Patienten ohne vorherige chirurgische

Eingriffe an der Hypophyse (de novo) betrug 59,7% in der Behandlungsgruppe mit Pasireotid zurintramuskulären Anwendung und 56% in der Gruppe mit Octreotid zur intramuskulären Anwendung.

Die Anfangsdosis war 40 mg für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 20 mg für Octreotidzur intramuskulären Anwendung. Eine Dosiserhöhung wegen unzureichender Wirksamkeit war nach

Ermessen der Prüfärzte nach drei und sechs Behandlungsmonaten gestattet, wenn die biochemischen

Parameter einen mittleren GH ≥2,5 µg/l und/oder IGF-1 >ULN (alters- und geschlechtsspezifisch)aufwiesen. Die erlaubte Maximaldosis war 60 mg für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und30 mg für Octreotid zur intramuskulären Anwendung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren

GH-Spiegels auf <2,5 μg/l und einer IGF-1-Normalisierung innerhalb der (alters- undgeschlechtsspezifischen) Normgrenzen in Monat 12. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurdeerreicht; der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine biochemische Kontrolle erreicht wurde, betrug31,3% für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 19,2% für Octreotid zur intramuskulären

Anwendung; dieses Ergebnis zeigt eine statistisch signifikante Überlegenheit von Pasireotid zurintramuskulären Anwendung (p-Wert = 0,007) (Tabelle 4).

Tabelle 4 Wichtigste Ergebnisse in Monat 12 (Phase-III-Studie an Akromegalie-Patienten)

Pasireotid zur Octreotid zur p-Wertintramuskulären intramuskulären

Anwendung Anwendungn (%) n (%)n=176 n=182

GH<2,5 μg/l und normalisierter 31,3% 19,2% p=0,007

IGF-1-Wert*

GH <2,5 μg/l und IGF-1 ≤ULN 35,8% 20,9% -

Normalisierter IGF-1-Wert 38,6% 23,6% p=0,002

GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

* Primärer Endpunkt (Patienten mit einem IGF-1-Wert < der Untergrenze des Normbereichs (LLN)wurden nicht als 'Responder“ gewertet).

ULN = Obergrenze des Normbereichs

Die biochemische Kontrolle wurde in einer frühen Studienphase (d. h. in Monat 3) von einemgrößeren Anteil der Patienten in der Gruppe mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung als in der

Gruppe mit Octreotid zur intramuskulären Anwendung (30,1% bzw. 21,4%) erreicht und bei allennachfolgenden Beurteilungen während der Kernphase aufrechterhalten.

In Monat 12 war die Reduktion des Tumorvolumens zwischen den Behandlungsgruppen und bei

Patienten mit und ohne vorherige chirurgische Eingriffe an der Hypophyse vergleichbar. Der Anteilder Patienten mit einer Reduktion des Tumorvolumens über 20% in Monat 12 betrug 80,8% für

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 77,4% für Octreotid zur intramuskulären Anwendung.

Die mit AcroQoL gemessene gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte in beiden

Behandlungsgruppen in Monat 12 statistisch signifikante Verbesserungen der Scores in den

Kategorien 'Physical“ und 'Psychological/Appearance“ sowie der Gesamtscores. Die mittleren

Verbesserungen im Vergleich zum Ausgangswert waren bei Pasireotid zur intramuskulären

Anwendung größer als bei Octreotid zur intramuskulären Anwendung (keine statistische Signifikanz).

Verlängerungsphase

Nach Beendigung der Kernphase konnten die Patienten, bei denen eine biochemische Kontrolleerreicht wurde oder die nach Einschätzung des Prüfarztes von der Behandlung profitierten, in der

Verlängerungsphase weiter mit dem Prüfpräparat behandelt werden, für das sie zu Beginnrandomisiert worden waren.

Während der Verlängerungsphase erhielten 74 Patienten weiterhin Pasireotid zur intramuskulären

Anwendung und 46 Patienten Octreotid zur intramuskulären Anwendung. In Monat 25 hatten 48,6%der Patienten (36/74) in der Gruppe mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 45,7%(21/46) der Patienten in der Gruppe Octreotid zur intramuskulären Anwendung eine biochemische

Kontrolle erreicht. Der Prozentsatz an Patienten mit mittleren GH-Werten <2,5 µg/l und einergleichzeitigen Normalisierung der IGF-1-Werte war in beiden Behandlungsgruppen ebenfalls ähnlich.

Während der Verlängerungsphase nahm das Tumorvolumen weiterhin ab.

Crossover-Phase

Nach Beendigung der Kernphase konnten Patienten, die nicht ausreichend auf ihre Initialtherapieangesprochen hatten, die Therapie wechseln. 81 Patienten wechselten von Octreotid zurintramuskulären Anwendung zu Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 38 Patientenwechselten von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung zu Octreotid zur intramuskulären

Zwölf Monate nach dem Crossover betrug der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine biochemische

Kontrolle erreicht wurde, 17,3% (14/81) für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und 0%(0/38) für Octreotid zur intramuskulären Anwendung. Der Prozentsatz der Patienten, bei denen einebiochemische Kontrolle erreicht wurde (einschließlich der Patienten mit IGF-1 <LLN) betrug in der

Gruppe mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung 25,9% und in der Gruppe mit Octreotid zurintramuskulären Anwendung 0%.

Eine weitere Abnahme des Tumorvolumens wurde in Monat 12 nach dem Crossover in beiden

Behandlungsgruppen beobachtet. Bei den Patienten, die zu Pasireotid zur intramuskulären Anwendungwechselten, war das Ausmaß größer (-24,7%) als bei Patienten, die zu Octreotid zur intramuskulären

Anwendung wechselten (-17,9%).

Studie G2304 bei Morbus Cushing

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung wurden in einermultizentrischen Phase-III-Studie über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten bei Patienten mit

Morbus Cushing mit persistierender oder rezidivierender Krankheit oder bei neuerkrankten Patienten,bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht indiziert war oder die einen solchen ablehnten, beurteilt. Indiese Studie wurden Patienten mit einem mittleren Wert an freien Kortisol im Urin, der zum Zeitpunktdes Screenings zwischen dem 1,5- und 5-Fachen der Obergrenze des Normalbereiches lag,eingeschlossen. In die Studie wurden 150 Patienten aufgenommen. Das mittlere Alter betrug35,8 Jahre, die Mehrzahl der Patienten waren weiblich (78,8%). Die meisten Patienten (82,0%) hattensich einer vorausgegangenen Hypophysenoperation unterzogen und der mittlere mUFC-Ausgangswertbetrug 470 nmol/24h (ULN: 166,5 nmol/24h).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine Anfangsdosis von entweder10 mg oder 30 mg Pasireotid zur intramuskulären Anwendung alle 4 Wochen. Nach viermonatiger

Behandlung wurde bei Patienten mit einem mUFC ≤ 1,5 x ULN die verblindete Behandlung in derrandomisiert zugewiesenen Dosierung fortgesetzt. Bei Patienten mit einem mUFC > 1,5 x ULN wurdedie Dosis verblindet von 10 mg auf 30 mg oder von 30 mg auf 40 mg erhöht, sofern keine Bedenkenbezüglich der Verträglichkeit bestanden. Weitere Dosisanpassungen (bis zu maximal 40 mg) waren inden Monaten 7 und 9 der Kernphase möglich. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der

Patienten in jedem Arm, die unabhängig von vorausgehenden Dosiserhöhungen nach 7-monatiger

Behandlung mittlere 24-Stunden-UFC-Spiegel ≤ ULN erreicht hatten. Sekundäre Endpunkte waren

Veränderungen gegenüber Behandlungsbeginn in Bezug auf 24-Stunden-UFC, Plasma-ACTH,

Serum-Kortisolspiegel und klinische Symptomatik des Morbus Cushing. Alle Analysen wurden aufder Basis der randomisierten Dosisgruppen durchgeführt.

Die Studie erreichte für beide Dosisgruppen das primäre Wirksamkeitsziel (Untergrenze des 95%-KIfür die Ansprechrate in jedem Behandlungsarm >15%). Zum Monat 7 wurde ein Ansprechen in Bezugauf den mUFC bei 41,9 % bzw. 40,8 % der Patienten erreicht, die randomisiert eine Anfangsdosis von10 mg bzw. 30 mg erhielten. Der Anteil der Patienten, die entweder einen mUFC ≤ ULN oder eine

Reduktion des mUFC gegenüber Behandlungsbeginn um mindestens 50 % erreichten, war 50,0 % inder Dosisgruppe mit 10 mg und 56,6 % in der Dosisgruppe mit 30 mg (Tabelle 5).

In beiden Dosisgruppen führte Signifor nach einem Behandlungsmonat zu einer Senkung des mittleren

UFC-Wertes, die im Zeitverlauf erhalten blieb. Eine Abnahme zeigte sich auch in der

Gesamtveränderung der mittleren und medianen mUFC-Spiegel in den Monaten 7 und 12 gegenüberdem Behandlungsbeginn. In jeder Dosisgruppe wurde in den Monaten 7 und 12 auch eine Abnahmedes Serum-Kortisolspiegels und des Plasma-ACTH-Spiegels beobachtet.

Tabelle 5 Wichtigste Ergebnisse - Phase-III-Studie mit Morbus-Cushing-Patienten(intramuskuläre Darreichungsform)

Pasireotid 10 mg Pasireotid 30 mg

N = 74 N = 76

Prozent Patienten mit:mUFC ≤ ULN in Monat 7 (95%-KI)* 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)mUFC ≤ ULN und keine vorhergehende 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)

Dosiserhöhung in Monat 7 (95%-KI)mUFC ≤ ULN oder ≥ 50 % Abnahme in 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)

Monat 7 gegenüber Behandlungsbeginn(95%-KI)

Mediane (min., max.) Veränderung des mUFC in -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)

Monat 7 gegenüber Behandlungsbeginn in %

Mediane (min., max.) Veränderung des mUFC in -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

Monat 12 gegenüber Behandlungsbeginn in %

* Primärer Endpunkt unter Anwendung von LOCF (last observation carried forward)mUFC: mittlerer Wert an freiem Kortisol im Urin; ULN: Obergrenze des Normbereichs; KI:

Konfidenzintervall

In beiden Dosisgruppen wurden in Monat 7 klinisch bedeutsame Abnahmen des systolischen unddiastolischen Blutdrucks sowie des Körpergewichts beobachtet. Die Gesamtreduktionen bei diesen

Parametern waren bei den Patienten, deren mUFC-Werte ein Ansprechen zeigten, tendenziell größer.

Ähnliche Trends zeigten sich in Monat 12.

In Monat 7 zeigten die meisten Patienten entweder eine Verbesserung oder eine Stabilisierung der

Symptome des Morbus Cushing wie zum Beispiel Hirsuitismus, Striae, blaue Flecken und

Muskelkraft. Die Gesichtsrötung verbesserte sich bei 43,5 % (47/108) der Patienten, und mehr als ein

Drittel der Patienten wies eine Verbesserung hinsichtlich der supraklavikulären Fettpolster (34,3 %)und der dorsalen Fettpolster (34,6 %) auf. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Monat 12 beobachtet.

Die Lebensqualität wurde anhand von krankheitsspezifischen Fragebogen zum Patientenbefinden(CushingQoL) und mittels allgemeiner Fragebogen zur Lebensqualität (SF-12v2 - Allgemeine

Gesundheitsfragen) beurteilt. Verbesserungen wurden für beide Dosisgruppen im CushingQoL und im

SF-12v2 für den mentalen Bereich (mental component summary, MCS), aber nicht für den physischen

Bereich (physical component summary, PCS) des SF-12v2 berichtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Signifor eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Akromegalie undhypophysärem Riesenwuchs sowie bei hypophysärem Morbus Cushing, Überproduktion von ACTH inder Hypophyse und hypophysärem Hyperadrenokortizismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung ist zur verzögerten Freisetzung in Form von Mikrokapselnformuliert. Nach einer Einzelinjektion steigt die Plasmakonzentration von Pasireotid am Tag der

Injektion zunächst rasch an und fällt dann zwischen Tag 2 und Tag 7 wieder ab, bevor die

Konzentration langsam ansteigt und nach ungefähr 21 Tagen die Spitzenkonzentration erreicht hat.

Über die nächsten Wochen kommt es zu einer langsamen Abnahme, die mit der terminalen

Abbauphase der Polymermatrix der Darreichungsform einhergeht.

Pasireotid zur intramuskulären Anwendung weist im Vergleich zu Pasireotid zur subkutanen

Anwendung eine vollständige relative Bioverfügbarkeit auf. Es wurden keine Studien zur absoluten

Bioverfügbarkeit von Pasireotid beim Menschen durchgeführt.

Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid zur intramuskulären Anwendung weit verteilt und zeigt eingroßes scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F >100 Liter). Die Verteilung zwischen Blutzellen und

Plasma ist konzentrationsunabhängig und zeigt, dass Pasireotid vor allem im Plasma vorhanden ist(91%). Die Plasmaproteinbindung ist mäßig (88%) und konzentrationsunabhängig.

Ausgehend von In-vitro-Daten scheint Pasireotid ein Substrat des Effluxtransporters P-gp(P-Glykoprotein) zu sein. Nach In-vitro-Daten ist Pasireotid kein Substrat des Effluxtransporters

BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influxtransporter OCT1 (organic cationtransporter 1) und OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. Beitherapeutischen Dosierungen ist Pasireotid auch kein Inhibitor von UGT1A1, OATP1B1 oder 1B3,

OAT1 oder OAT3, OCT1 oder OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 und BSEP.

Pasireotid ist äußerst stoffwechselstabil und In-vitro-Daten zeigen, dass Pasireotid weder Substrat,

Inhibitor noch Induktor von CYP450 ist. Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid vornehmlich inunveränderter Form in Plasma, Urin und Fäzes wiedergefunden.

Pasireotid wird hauptsächlich über die hepatische Clearance (biliäre Exkretion) und zu einem kleinen

Teil über die Nieren ausgeschieden. In einer ADME-Studie wurden beim Menschen 55,9±6,63% derradioaktiv markierten Dosis von subkutanem Pasireotid im Verlauf der ersten 10 Tage nach der Gabewiedergefunden, und zwar 48,3±8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63±2,03% im Urin.

Die scheinbare Clearance (CL/F) von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung beträgt bei gesunden

Probanden im Durchschnitt 4,5-8,5 Liter/h. Auf Basis von populationspharmakokinetischen (PK)

Analysen betrug die geschätzte CL/F ungefähr 4,8 bis 6,5 Liter/h für Patienten mit typischem

Morbus Cushing und ungefähr 5,6 bis 8,2 Liter/h für Patienten mit typischer Akromegalie.

Linearität und Zeitabhängigkeit

Der pharmakokinetische Steady State für Pasireotid zur intramuskulären Anwendung wird nach drei

Monaten erreicht. Nach mehreren monatlichen Gaben zeigt Pasireotid zur intramuskulären

Anwendung Patienten in einem Dosisbereich von 10 mg bis 60 mg alle 4 Wochen eine etwadosisproportionale pharmakokinetische Exposition.

Es wurden keine Studien an Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Die renale Clearance hat einen kleinen Anteil an der Elimination von Pasireotid beim Menschen. Ineiner klinischen Studie hatte die einmalige subkutane Gabe von 900 µg Pasireotid bei Probanden mit

Nierenfunktionsstörungen (leicht, moderat oder schwer bzw. mit terminalem Nierenversagen (endstage renal disease, ESRD) keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtexposition von Pasireotid im

Plasma. Die Exposition gegenüber ungebundenem Pasireotid im Plasma (AUCinf,u) war bei Probandenmit Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe erhöht (leicht: 33%; moderat:25%, schwer: 99%, ESRD: 143%).

Es wurden keine klinischen Studien mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In einer klinischen Studie an Patienten mit

Leberinsuffizienz, denen eine Einzeldosis Pasireotid subkutan gegeben wurde, fand man statistischsignifikante Unterschiede bei Patienten mit mittel bis stark eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh B und C). Bei Patienten mit mittleren und schweren Leberfunktionsstörungen war die

AUCinf um 60% bzw. 79% erhöht. Cmax war um 67% bzw. 69% erhöht und CL/F um 37% bzw. 44%erniedrigt.

Das Lebensalter erwies sich in der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten nicht alssignifikante Kovariante.

Demographie

Populationspharmakokinetische Analysen von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung lassenvermuten, dass die ethnische Herkunft keine Auswirkung auf die PK-Parameter hat. In der Studie mit

Patienten ohne medikamentöse Vorbehandlung wurde eine geringe Korrelation zwischen

PK-Exposition und Körpergewicht festgestellt, in der Studie mit unzureichend kontrollierten Patientenwar dies nicht der Fall. Bei weiblichen Akromegalie-Patienten war die Exposition in den Studien mit

Patienten ohne medikamentöse Vorbehandlung bzw. unzureichend kontrollierten Patienten um 32%bzw. 51% höher als bei männlichen Patienten; diese Unterschiede in der Exposition waren in

Anbetracht der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten klinisch nicht relevant.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zur Sicherheitaus Studien mit subkutan gegebenem Pasireotid keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Des Weiteren wurden mit Pasireotid zur intramuskulären Anwendung Studien zur

Verträglichkeit und chronischen Toxizität durchgeführt. Die meisten Ergebnisse in Toxizitätsstudienmit wiederholter Gabe waren reversibel und durch die Pharmakologie von Pasireotid bedingt.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die erheblich über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen, so dass die Relevanz für die klinische Anwendung als geringbewertet wird.

Subkutan gegebenes Pasireotid hatte keine Auswirkung auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aberdie Pharmakologie von Pasireotid erwarten lässt, zeigten weibliche Ratten anomale Zyklen oder eine

Azyklizität und eine verringerte Anzahl von Corpora lutea und Implantationen. Eine Embryotoxizitätwurde bei Ratten und Kaninchen bei Dosen beobachtet, die auch für die Muttertiere toxisch waren.

Ein teratogenes Potenzial wurde aber nicht festgestellt. In der prä- und postnatalen Studie bei Rattenhatte Pasireotid keinen Einfluss auf den Geburtsvorgang. Es verursachte aber eine leichte Retardierungin der Entwicklung bei der Ablösung der Ohrmuschel und ein verringertes Körpergewicht der

Nachkommen.

Die verfügbaren Daten bei Tieren zeigten ein Ausscheiden von Pasireotid in die Milch.

Polyglactin (50-60:40-50)

Polyglactin (50:50)

Carmellose-Natrium

Mannitol

Poloxamer (188)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Pulver: Bräunliche Durchstechflasche (Glas) mit Gummistopfen (Chlorobutyl), die den Wirkstoff(Pasireotid) enthält.

Lösungsmittel: Farblose Fertigspritze (Glas) mit Schutzhülle und Kolbenstopfen (Chlorobutyl), die2 ml Lösungsmittel enthält.

Einzelpackung (alle Stärken): Jede Einzelpackung enthält eine verblisterte Schale mit einem

Injektionsset (mit einer Durchstechflasche und in einem getrennt versiegelten Bereich eine

Fertigspritze, einen Durchstechflaschen-Adapter und eine Sicherheitsinjektionsnadel).

Bündelpackung (nur Stärken zu 40 mg und 60 mg): Jede Bündelpackung enthält drei

Zwischenpackungen mit je einer verblisterten Schale mit einem Injektionsset (mit einer

Durchstechflasche und in einem getrennt versiegelten Bereich eine Fertigspritze, einen

Durchstechflaschen-Adapter und eine Sicherheitsinjektionsnadel).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Stärken in den Verkehr gebracht.

Die Rekonstitution von Signifor beinhaltet zwei kritische Schritte. Bei Nichtbeachten derentsprechenden Anweisungen wird die Injektion möglicherweise nicht korrekt gegeben.

* Das Injektionsset muss Raumtemperatur haben. Das Injektionsset aus dem Kühlschranknehmen und vor der Rekonstitution mindestens 30 Minuten, aber nicht länger als 24 Stunden,bei Raumtemperatur stehen lassen.

* Nach Zusatz des Lösungsmittels die Durchstechflasche leicht schwenken, für mindestens30 Sekunden, bis sich eine gleichförmige Suspension gebildet hat.

Inhalt des Injektionssets:a Eine Durchstechflasche mit Pulverb Eine Fertigspritze mit Lösungsmittelc Ein Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution des Arzneimittelsd Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G x 1,5 Zoll)

Die nachfolgenden Anweisungen sind sorgfältig zu befolgen, um die ordnungsgemäße Rekonstitutionvon Signifor Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension vor der tiefenintramuskulären Injektion sicherzustellen.

Die Signifor-Suspension darf erst unmittelbar vor der Gabe hergestellt werden.

Signifor darf nur von geschultem medizinischem Fachpersonal gegeben werden.

Bei der Herstellung von Signifor zur tiefen intramuskulären Injektion befolgen Sie bitte folgende

Anweisungen:

1. Das Signifor Injektionsset aus der Kühllagerung nehmen. ACHTUNG: Es ist unbedingterforderlich, dass das Injektionsset Raumtemperatur erreicht hat, bevor mit der

Rekonstitution begonnen wird! Das Injektionsset vor der Rekonstitution mindestens30 Minuten, aber nicht länger als 24 Stunden, bei Raumtemperatur stehen lassen.

Wenn das Injektionsset nicht innerhalb von 24 Stunden verwendet wird, kann es wiederin den Kühlschrank zurückgelegt werden.

2. Den Kunststoff-Schnappdeckel von der Durchstechflasche abnehmen und den

Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer reinigen.

3. Den Foliendeckel von der verblisterten Schale mit dem Durchstechflaschen-Adapterabziehen, aber den Adapter NICHT aus seiner Verpackung nehmen.

4. Die Verpackung mit dem Durchstechflaschen-Adapter festhaltend den

Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche aufsetzen und ganz nach untendrücken, bis er mit einem hörbaren 'Klick“ einrastet.

5. Die Verpackung senkrecht nach oben vom Durchstechflaschen-Adapter abziehen.6. Die Kappe von der mit dem Lösungsmittel gefüllten Fertigspritze abziehen und die

Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter schrauben.7. Den Kolben der Fertigspritze langsam ganz nach unten drücken, um das Lösungsmittelvollständig in die Durchstechflasche zu überführen.8. ACHTUNG: Den Kolben nach unten gedrückt halten und die Durchstechflaschemindestens 30 Sekunden leicht schwenken, bis das Pulver vollständig suspendiert ist.

Falls das Pulver nicht vollständig suspendiert ist, die Durchstechflasche erneut30 Sekunden lang leicht schwenken.

9. Spritze und Durchstechflasche umdrehen, langsam den Kolben herausziehen und dengesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen.

10. Die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter abschrauben.11. Die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze schrauben.12. Die Schutzhülle gerade von der Nadel abziehen. Zur Vermeidung einer Sedimentbildungkann die Spritze leicht geschwenkt werden, um die Gleichförmigkeit der Suspension zuerhalten. Die Spritze leicht antippen, um etwaige sichtbare Luftblasen zu entfernen undaus der Spritze zu drücken. Das rekonstituierte Signifor ist nun zur sofortigen Gabebereit.

13. Signifor darf nur als tiefe intramuskuläre Injektion gegeben werden. Die Injektionsstellemit einem Alkoholtupfer reinigen. Die Nadel zur Gänze in einem 90-Grad-Winkel zur

Hautoberfläche in den rechten oder linken M. gluteus einführen. Den Kolben langsamzurückziehen, um zu prüfen, ob ein Blutgefäß getroffen wurde (wenn ein Blutgefäßgetroffen wurde, an einer anderen Stelle einstechen). Den Kolben langsam nach untendrücken, bis die Spritze leer ist. Die Nadel aus der Injektionsstelle zurückziehen und den

Sicherheitsschutz aktivieren.

14. Den Sicherheitsschutz über der Nadel auf eine der beiden folgenden Arten aktivieren:

- entweder den klappbaren Teil des Sicherheitsschutzes auf eine feste Oberflächedrücken

- oder das Scharnier mit dem Finger nach vorne schieben

Ein hörbares 'Klick“ bestätigt die korrekte Aktivierung. Die Spritze sofort in einem

Spritzenbehältnis entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52 avenue du Général de Gaulle92800 Puteaux

France

Signifor 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

EU/1/12/753/018

Signifor 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

EU/1/12/753/013

Signifor 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

EU/1/12/753/019

Signifor 40 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

EU/1/12/753/014-015

Signifor 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

EU/1/12/753/016-017

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. April 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. November 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.