SIGNIFOR 0.9mg injektionslösung merkblatt medikamente

Signifor 0,3 mg Injektionslösung

Signifor 0,6 mg Injektionslösung

Signifor 0,9 mg Injektionslösung

Signifor 0,3 mg Injektionslösung

Eine Ampulle mit 1 ml enthält 0,3 mg Pasireotid (als Pasireotiddiaspartat).

Signifor 0,6 mg Injektionslösung

Eine Ampulle mit 1 ml enthält 0,6 mg Pasireotid (als Pasireotiddiaspartat).

Signifor 0,9 mg Injektionslösung

Eine Ampulle mit 1 ml enthält 0,9 mg Pasireotid (als Pasireotiddiaspartat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung).

Klare, farblose Lösung.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine

Option ist oder bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist.

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 0,6 mg Pasireotid als subkutane Injektion zweimal täglich.

2 Monate nach Beginn der Behandlung mit Signifor sollte bei den Patienten der klinische Nutzenbeurteilt werden. Patienten mit einer signifikanten Abnahme des freien Kortisols im Urin (urinary freecortisol, UFC), sollten so lange mit Signifor behandelt werden, wie der Nutzen anhält. Abhängig vom

Ansprechen auf die Behandlung kann eine Dosiserhöhung auf 0,9 mg in Betracht gezogen werden,solange die Dosis von 0,6 mg vom Patienten gut vertragen wird. Bei Patienten, die nach 2 Monaten

Behandlung noch nicht auf Signifor angesprochen haben, ist eine Beendigung der Behandlung in

Erwägung zu ziehen.

Zum Management von vermuteten Nebenwirkungen kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie einevorübergehende Dosisreduktion erforderlich sein. Eine stufenweise Dosisreduktion von Signifor um0,3 mg zweimal täglich wird empfohlen.

Wenn eine Dosis Signifor vergessen wurde, sollte die nächste Injektion zur vorgegebenen Zeiterfolgen. Die Dosierung sollte nicht verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Wechsel von der intramuskulären zur subkutanen Darreichungsform

Es gibt keine klinischen Daten über den Wechsel von der intramuskulären zur subkutanen

Darreichungsform von Pasireotid. Sollte ein solcher Wechsel erforderlich sein, wird empfohlen ein

Intervall von mindestens 28 Tagen zwischen der letzten intramuskulären Injektion und der erstensubkutanen Injektion beizubehalten und die subkutanen Injektionen mit einer Dosierung von 0,6 mg

Pasireotid zweimal täglich zu beginnen. Der Patient sollte hinsichtlich des Ansprechens auf die

Behandlung und die Verträglichkeit überwacht werden. Es können weitere Dosisanpassungenerforderlich sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Signifor bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die vorliegenden Daten zur Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Esliegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlichist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit moderat eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh B) beträgt zweimal täglich 0,3 mg (siehe Abschnitt 5.2). Die maximale empfohlene Dosisbei diesen Patienten ist 0,6 mg zweimal täglich. Signifor darf bei Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Signifor wird durch subkutane Injektion vom Patienten selbst angewendet. Die Patienten müssen vom

Arzt oder von medizinischem Fachpersonal in die subkutane Injektion von Signifor eingewiesenwerden.

Die Verwendung derselben Injektionsstelle bei zwei aufeinanderfolgenden Injektionen wird nichtempfohlen. Stellen mit Anzeichen einer Entzündung oder Irritation sollten gemieden werden. Diebevorzugten Stellen für die subkutane Injektion sind der obere Teil der Oberschenkel und der Bauch(außer Nabel oder Taille).

Weitere Einzelheiten zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C).

Glucosestoffwechsel

Bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten, die mit Pasireotid behandelt wurden, wurden sehroft Veränderungen des Blutzuckerspiegels berichtet. Hyperglykämien und, weniger häufig,

Hypoglykämien wurden bei Patienten, die an klinischen Studien mit Pasireotid teilnahmen, beobachtet(siehe Abschnitt 4.8).

Das Ausmaß der Hyperglykämie schien bei Patienten im prädiabetischen Zustand oder mit manifestem

Diabetes mellitus stärker ausgeprägt zu sein. In der pivotalen Studie erhöhten sich die HbA1c-Wertesignifikant, stabilisierten sich, kehrten aber nicht auf den ursprünglichen Wert zurück (siehe

Abschnitt 4.8). Mehr Studienabbrüche und eine höhere Rate an schweren unerwünschten Ereignissenwegen einer Hyperglykämie wurden bei Patienten, die mit einer Dosis von 0,9 mg zweimal täglichbehandelt wurden, berichtet.

Die Entwicklung einer Hyperglykämie scheint mit der abnehmenden Sekretion von Insulin (besondersunmittelbar nach Dosis) und von Inkretinhormonen (d. h. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] undglucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) zusammenzuhängen.

Der glykämische Status (Nüchternblutzuckerspiegel/Hämoglobin A1c [FPG/HbA1c]) sollte vor Beginnder Behandlung mit Pasireotid ermittelt werden. Die Überwachung von FPG/HbA1c sollte während der

Behandlung entsprechend anerkannter Richtlinien durchgeführt werden. Eine Selbstmessung der

Blutglucose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG) sollte während derersten 2 bis 3 Behandlungsmonate wöchentlich und danach entsprechend der klinischen Situationsowie während der ersten 2 bis 4 Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden. Zusätzlichsollte FPG noch 4 Wochen lang und HbA1c noch 3 Monate lang nach der Behandlung überwachtwerden.

Wenn bei einem mit Signifor behandelten Patienten eine Hyperglykämie auftritt, wird die Einleitungoder Anpassung einer antidiabetischen Therapie entsprechend der anerkannten Therapieempfehlungenzur Behandlung einer Hyperglykämie empfohlen. Persistiert eine unkontrollierte Hyperglykämie trotzangemessener Behandlung, muss die angewendete Dosis Signifor reduziert oder die Behandlung mit

Signifor beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit und ohne Diabetes-Vorgeschichte wurden Post-Marketing-Fälle von Ketoazidoseunter Signifor berichtet. Unabhängig von einer Diabetes-Vorgeschichte sollten Patienten mit

Anzeichen und Symptomen einer schweren metabolischen Azidose auf eine Ketoazidose untersuchtwerden.

Bei Patienten mit schlecht kontrollierten Blutzuckerwerten (definiert durch HbA1c-Werte >8% beiantidiabetischer Behandlung) sollte das Management und die Überwachung des Diabetes vor

Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Pasireotid intensiviert werden.

Leberfunktionstests

Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen werden häufig bei Patienten unter

Pasireotid beobachtet. Seltene Fälle einer gleichzeitigen Erhöhung der ALAT(Alaninaminotransferase) auf Werte größer als das 3-Fache des oberen Normbereichs (upper limit ofnormal, ULN) und von Bilirubin auf größer 2 x ULN wurden ebenfalls beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Pasireotidund nach einer, zwei, vier, acht und zwölf Wochen Behandlung empfohlen. Danach sollten die

Leberwerte wie klinisch angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollte ein zweiter Leberfunktionstestdurchgeführt werden, um den Befund zu bestätigen. Wenn der Befund bestätigt wird, sollte der Patientmit häufigen Leberfunktionstests überwacht werden, bis die Werte wieder auf die Ausgangswerte vor

Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Die Behandlung mit Pasireotid ist zu beenden, wenn der

Patient eine Gelbsucht oder andere Anzeichen für eine klinisch signifikante Leberfunktionsstörungentwickelt, im Falle einer dauerhaft erhöhten ASAT (Aspartataminotransferase) oder ALAT auf5 x ULN oder größer oder wenn eine ALAT- oder ASAT-Erhöhung auf größer 3 x ULN gleichzeitigmit einer Bilirubinerhöhung auf größer 2 x ULN einhergeht. Nach Beendigung der Behandlung mit

Pasireotid sollten die Patienten bis zur Wiederherstellung überwacht werden. Die Behandlung solltenicht erneut aufgenommen werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pasireotid wurde über Bradykardie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Überwachung von Patienten wird empfohlen, die an einer

Herzkrankheit leiden und/oder Risikofaktoren für Bradykardie haben, wie z. B. in der Anamneseklinisch relevante Bradykardie oder akuter Myokardinfarkt, hochgradiger Herzblock, kongestive

Herzstauungsinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, anhaltendeventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern. Es kann notwendig sein, die Dosierung bestimmter

Arzneimittel anzupassen, z. B. Betablocker, Calciumkanalblocker oder Arzneimittel, die den

Elektrolythaushalt kontrollieren (siehe auch Abschnitt 4.5).

In zwei Studien mit gesunden Freiwilligen verlängerte Pasireotid das QT-Intervall im EKG. Dieklinische Bedeutung dieser Verlängerung ist nicht bekannt.

In klinischen Studien mit Morbus-Cushing-Patienten beobachtete man bei zwei von 201 Patienten

QTcF-Werte von >500 ms. Es handelte sich um sporadische, einmalige Episoden ohne klinische

Konsequenzen. Torsade-de-Pointes-Episoden wurden weder in diesen Studien noch in klinischen

Studien mit anderen Patientenpopulationen beobachtet.

Pasireotid ist bei Patienten, bei denen ein signifikantes Risiko für eine QT-Verlängerung besteht, mit

Vorsicht und bei sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, z. B. bei Patienten:

- mit kongenitalem QT-Verlängerungssyndrom;

- mit unkontrollierter oder signifikanter Herzkrankheit, einschließlich frischem Myokardinfarkt,kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch bedeutsamer Bradykardie;

- die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die bekanntermaßen zu einer QT-

Verlängerung führen (siehe Abschnitt 4.5);

- mit Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.

Eine Überwachung im Hinblick auf eine Auswirkung auf das QTc-Intervall ist ratsam. Eine

Elektrokardiographie ist vor Beginn der Behandlung mit Signifor, eine Woche nach

Behandlungsbeginn und danach, wenn klinisch indiziert, durchzuführen. Hypokaliämie und/oder

Hypomagnesiämie müssen vor Behandlung mit Signifor behoben werden und sollten während der

Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Hypokortisolismus

Die Behandlung mit Signifor führt zu einer raschen Unterdrückung der ACTH (adrenokortikotropes

Hormon)-Sekretion bei Patienten mit Morbus Cushing. Eine rasche, vollständige oder fast vollständige

Unterdrückung von ACTH kann zu einer Abnahme der Konzentration des zirkulierenden Kortisolsund potenziell zu einem vorübergehenden Hypokortisolismus/Hypoadrenalismus führen.

Es ist daher erforderlich, die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die mit einem

Hypokortisolismus einhergehen (z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen,

Hypotonie, Hyperkalämie, Hyponatriämie, Hypoglykämie), hinzuweisen und entsprechend zuüberwachen. Im Falle eines nachgewiesenen Hypokortisolismus kann eine vorübergehende

Ersatztherapie mit einem exogenen Steroid (Glukokortikoid) und/oder eine Dosisreduktion oder eine

Unterbrechung der Signifor-Therapie erforderlich sein.

Gallenblase und damit in Beziehung stehende Ereignisse

Cholelithiasis (Gallensteine) ist eine bekannte, mit der langfristigen Anwendung von Somatostatin-

Analoga verbundene Nebenwirkung und wurde häufig in klinischen Studien mit Pasireotid berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten unter Signifor gab es Post-Marketing-Fälle von Entzündungen der

Gallenwege, die in der Mehrheit der Fälle als eine Komplikation von Gallensteinen eingeordnetwurden. Es wird daher zu einer Ultraschalluntersuchung der Gallenblase vor der Signifor-Behandlungund während der Behandlung in Abständen von 6 bis 12 Monaten geraten. Gallensteine bei mit

Signifor behandelten Patienten sind weitgehend asymptomatisch. Symptomatische Steine sindentsprechend der üblichen klinischen Praxis zu behandeln.

Hypophysenhormone

Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid diejenige von Somatostatin imitiert, kann die

Hemmung weiterer Hypophysenhormone außer ACTH nicht ausgeschlossen werden. Eine

Überwachung der Hypophysenfunktion (z. B. TSH/freies T4, GH/IGF-1) vor und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung mit Signifor ist daher in Erwägung zu ziehen, wenn klinischangemessen.

Wirkung auf die weibliche Fertilität

Der therapeutische Nutzen einer Reduktion oder Normalisierung des Kortisolspiegels bei Frauen mit

Morbus Cushing kann eventuell zu einer Wiederherstellung der Fertilität führen. Frauen imgebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Signifor eineangemessene Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Aufgrund der Zunahme der Exposition gegenüber dem ungebundenen Wirkstoff sollte Signifor bei

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mit terminalen Nierenversagen mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Zu erwartende pharmakokinetische Interaktionen aufgrund der Wirkungen von Pasireotid

Der Einfluss des P-gp-Inhibitors Verapamil auf die Pharmakokinetik von subkutan verabreichtem

Pasireotid wurde in einer Wechselwirkungsstudie bei gesunden Freiwilligen untersucht. Es wurdekeine Änderung der Pharmakokinetik (Rate oder Ausmaß der Exposition) von Pasireotid beobachtet.

Zu erwartende pharmakokinetische Interaktionen mit Auswirkungen auf andere Arzneimittel

Pasireotid könnte die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Pasireotid und Ciclosporin kann eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlichsein, um therapeutische Spiegel aufrechtzuerhalten.

Zu erwartende pharmakodynamische Interaktionen

Pasireotid sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten,die das QT-Intervall verlängern, wie Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid,

Disopyramid), Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),bestimmte Antibiotika (Erythromycin intravenös, Pentamidin zur Injektion, Clarithromycin,

Moxifloxacin), bestimmte Psychopharmaka (z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Pimozid,

Haloperidol, Tiaprid, Amisulprid, Sertindol, Methadon), bestimmte Antihistamine (z. B. Terfenadin,

Astemizol, Mizolastin), Arzneimittel gegen Malaria (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Lumefantrin),bestimmte Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (Ketoconazol, außer in Shampoos) (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die Bradykardien auslösen können

Eine klinische Überwachung der Herzfrequenz, vor allem zu Behandlungsbeginn, wird bei Patientenempfohlen, die Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln erhalten, die Bradykardien auslösen können,wie Beta-Blocker (z. B. Metoprolol, Carteolol, Propranolol, Sotalol), Acetylcholinesterase-Inhibitoren(z. B. Rivastigmin, Physostigmin), bestimmte Calciumkanalblocker (z. B. Verapamil, Diltiazem,

Bepridil), bestimmte Antiarrhytmika (siehe auch Abschnitt 4.4).

Insulin und Arzneimittel gegen Diabetes

Eine Dosisanpassung (Verringerung oder Erhöhung) von Insulin oder Arzneimitteln gegen Diabetes(z. B. Metformin, Liraglutid, Vildagliptin, Nateglinid) könnte erforderlich sein, wenn diesegleichzeitig mit Pasireotid gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pasireotid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Pasireotid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Datenzeigten bei Ratten, dass Pasireotid in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Das Stillen sollwährend der Behandlung mit Signifor unterbrochen werden.

Studien mit Ratten haben Auswirkungen auf weibliche Reproduktionsparameter gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Signifor kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn siefahren oder Maschinen bedienen, falls während der Behandlung mit Signifor Müdigkeit, Schwindeloder Kopfschmerzen auftreten.

Insgesamt erhielten 201 Morbus-Cushing-Patienten Signifor in Studien der Phasen II und III. Das

Sicherheitsprofil für Signifor stimmte mit dem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit

Ausnahme des Auftretens von Hypokortisolismus und dem Grad der Hyperglykämie.

Die nachfolgenden Daten beschreiben das Ergebnis der Behandlung von 162 Morbus-Cushing-

Patienten mit Signifor in der Phase-III-Studie. Bei Studienbeginn erhielten die Patienten nach

Randomisierung entweder eine Dosis von 0,6 mg oder 0,9 mg Signifor zweimal täglich. Die Patientenwaren im Mittel ungefähr 40 Jahre alt und die Mehrzahl (77,8%) war weiblich. Die meisten (83,3%)

Patienten litten an persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing. In beiden

Behandlungsgruppen hatten nur wenige (≤5%) zuvor eine Hypophysenbestrahlung erhalten. Diemediane Behandlungsdauer mit dem Arzneimittel bis zur primären Analyse der Wirksamkeit und

Unbedenklichkeit betrug 10,37 Monate (0,03-37,8). 66,0% der Patienten wurden über mindestens6 Monate behandelt.

Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 oder 2 wurden bei 57,4% der Patienten berichtet.

Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 wurden bei 35,8% und mit Schweregrad 4 bei 2,5% der Patientenberichtet. Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 standen meist in Zusammenhang mit einer

Hyperglykämie. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥10%) waren Durchfall, Übelkeit,

Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Reaktionen an der Injektionsstelle, Hyperglykämie, Diabetesmellitus, Erschöpfung und ein Anstieg des glykosylierten Hämoglobins.

Nebenwirkungen, die bis zum Stichtag der Analyse berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die

Nebenwirkungen sind gemäß dem MedDRA-Organklassensystem aufgeführt. Innerhalb einer jeden

Organklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet. Innerhalb der Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet. Die Häufigkeiten sindfolgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000,<1/100); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen während der Phase-III-Studie und aus Post-Marketing-

Erfahrungen mit Morbus-Cushing-Patienten

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nichtbekannt

Erkrankungen des Anämie

Blutes und des

Lymphsystems

Endokrine Nebenniereninsuffizienz

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Hyperglykämie, Verminderter Appetit, Diabetische

Ernährungsstörungen Diabetes mellitus Diabetes mellitus Typ 2, Ketoazidosverminderte e

Glucosetoleranz

Erkrankungen des Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindel

Herzerkrankungen Sinus-Bradykardie, QT-

Verlängerung

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkrankungen des Durchfall, Erbrechen, Schmerzen Steatorrhoe

Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, im Oberbauch Stuhlverfär

Übelkeit bung

Leber- und Cholelithiasis Cholezystitis*,

Gallenerkrankungen Cholestase

Erkrankungen der Haarausfall, Pruritus

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Myalgie, Arthralgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Reaktion an der

Erkrankungen und Injektionsstelle,

Beschwerden am Erschöpfung

Verabreichungsort

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nichtbekannt

Untersuchungen Glykosyliertes Gamma-

Hämoglobin erhöht Glutamyltransferaseerhöht, Alanin-

Aminotransferaseerhöht, Aspartat-

Aminotransferaseerhöht, Lipase erhöht,

Blutzucker erhöht,

Amylase im Bluterhöht, Prothrombinzeitverlängert

* Cholezystitis einschließlich akuter Cholezystitis

Störungen des Glucosestoffwechsels

Ein erhöhter Blutzuckerspiegel war die am häufigsten berichtete Abweichung eines Laborwerts mit

Schweregrad 3 (23,2% der Patienten) in der Phase-III-Studie mit Morbus-Cushing-Patienten. Die

Zunahme des mittleren HbA1c war bei zu Studienbeginn normoglykämischen Patienten (insgesamtn=62; 5,29% bzw. 5,22% zu Studienbeginn und 6,50% bzw. 6,75% nach 6 Monaten für die 0,6 bzw.0,9 mg zweimal täglich Dosisgruppen) weniger ausgeprägt als bei Patienten mit Prädiabetes(insgesamt n=38; 5,77% bzw. 5,71% zu Studienbeginn und 7,45% und 7,13% nach 6 Monaten) oder

Diabetes (insgesamt n=54; 6,50% und 6,42% zu Studienbeginn und 7,95% und 8,30% nach6 Monaten). Der mittlere Nüchternblutzuckerspiegel im Plasma stieg häufig im ersten

Behandlungsmonat an, um in den folgenden Monaten wieder abzunehmen und sich zu stabilisieren.

Der Nüchternblutzuckerspiegel und der HbA1c-Wert verringerten sich im Allgemeinen innerhalb von28 Tagen nach dem Absetzen von Pasireotid, blieben aber über dem Ausgangswert. Langzeitdatensind nicht verfügbar. Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert bei Behandlungsbeginn von ≥7% und bei

Patienten, die schon vor der Randomisierung mit Antidiabetika behandelt wurden, waren die mittleren

Veränderungen des Nüchternblutzuckerspiegels und des HbA1c-Werts tendenziell vergleichsweisestärker als bei anderen Patienten. Die Nebenwirkungen Hyperglykämie und Diabetes mellitus führtenbei 5 (3,1%) bzw. 4 (2,5%) Patienten zum Ausscheiden aus der Studie. Ein Fall einer Ketose und ein

Fall einer Ketoazidose wurde in einem Härtefallprogramm mit Signifor berichtet.

Bei Patienten, die mit Signifor behandelt werden, wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegelsempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Für Signifor wurden häufig gastrointestinale Störungen berichtet. Diese Ereignisse waren in der Regelvon geringem Schweregrad, erforderten keine Intervention und besserten sich während der

Fortsetzung der Behandlung.

Über Reaktionen an der Injektionsstelle wurde bei 13,6% der Patienten, die an der Phase-III-Studie bei

Morbus Cushing teilnahmen, berichtet. Reaktionen an der Injektionsstelle traten auch in klinischen

Studien mit anderen Patientengruppen auf. Die Ereignisse wurden meist als lokale Schmerzen,

Erythem, Hämatom, Blutung und Pruritus berichtet. Sie bildeten sich spontan zurück und bedurftenkeiner Behandlung.

Leberenzyme

Es wurde über vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme bei Anwendung von Somatostatin-

Analoga berichtet. Diese wurden auch bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien Pasireotiderhielten. Die Erhöhungen waren meist asymptomatisch, geringgradig und bildeten sich beifortgesetzter Behandlung zurück. Selten wurden gleichzeitige Erhöhungen der ALAT auf größer3 x ULN und von Bilirubin auf größer 2 x ULN beobachtet. Alle Fälle einer gleichzeitigen Erhöhungwurden innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Signifor identifiziert. Die Patientenerholten sich ohne klinische Folgen, und die Ergebnisse der Leberfunktionstests kehrten nach

Absetzen auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück.

Die Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Behandlung mit Signifor wird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4), wie jeweils klinisch angemessen.

Pankreasenzyme

Asymptomatische Erhöhungen der Lipase und der Amylase wurden bei Patienten beobachtet, die inklinischen Studien Pasireotid erhielten. Die Erhöhungen waren meist geringgradig und bildeten sichbei fortgesetzter Behandlung zurück. Pankreatitis ist wegen des Zusammenhangs zwischen

Cholelithiasis und akuter Pankreatitis eine mögliche Nebenwirkung von Somatostatin-Analoga.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei gesunden Freiwilligen wurden Dosen von bis zu 2,1 mg zweimal täglich gegeben. Dabei wurdenmit großer Häufigkeit Durchfälle als Nebenwirkungen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung wird, je nach klinischem Zustand des Patienten, die Einleitung einergeeigneten unterstützenden Behandlung bis zum Verschwinden der Symptome empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga,

Somatostatin und Analoga, ATC-Code: H01CB05

Pasireotid, ein injizierbares Somatostatin-Analogon, ist ein neues Cyclohexapeptid. Wie dienatürlichen Peptidhormone Somatostatin-14 und Somatostatin-28 (auch bekannt als somatotropinrelease inhibiting factor [SRIF]) und andere Somatostatin-Analoga entfaltet Pasireotid seinepharmakologische Wirkung über die Bindung an Somatostatin-Rezeptoren. Beim Menschen sind fünf

Somatostatin-Rezeptor-Subtypen bekannt: hsst1, 2, 3, 4 und 5. Diese Rezeptor-Subtypen werden inverschiedenen Geweben unter normalen physiologischen Bedingungen gebildet. Somatostatin-

Analoga binden unterschiedlich stark an hsst-Rezeptoren (siehe Tabelle 2). Pasireotid bindet mit hoher

Affinität an vier der fünf hsst-Rezeptoren.

Tabelle 2 Bindungsaffinitäten von Somatostatin (SRIF-14), Pasireotid, Octreotid und

Lanreotid an die fünf humanen Somatostatin-Rezeptor-Subtypen (hsst1-5)

Substanz hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5

Somatostatin 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04(SRIF-14)

Pasireotid 9,3±0,1 1,0±0,1 1,5±0,3 >1.000 0,16±0,01

Octreotid 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 >1.000 6,3±1,0

Lanreotid 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5

Die Ergebnisse sind Mittelwerte±Standardabweichung der IC50-Werte in nmol/l.

Somatostatin-Rezeptoren werden in vielen Geweben exprimiert, besonders aber in neuroendokrinen

Tumoren. Diese sezernieren übermäßig Hormone, einschließlich ACTH bei Morbus Cushing.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass kortikotrope Tumorzellen von Morbus-Cushing-Patienten einestarke Expression von hsst5 aufweisen, während die anderen Rezeptor-Subtypen entweder gar nichtoder in geringerer Konzentration exprimiert werden. Pasireotid bindet an vier der fünf hsst-

Rezeptoren, vor allem aber an hsst5 der kortikotropen Zellen von ACTH-produzierenden Adenomen,und aktiviert diese, wodurch es zur Hemmung der ACTH-Sekretion kommt.

Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Dosierungen von Signifor wurde einemultizentrische, randomisierte Phase-III-Studie durchgeführt. Die Studie wurde über einen

Behandlungszeitraum von 12 Monaten bei Patienten mit Morbus Cushing mit persistierender oderrezidivierender Krankheit oder bei neuerkrankten Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff nichtindiziert war oder die einen solchen ablehnten, durchgeführt.

In die Studie wurden 162 Patienten mit einem UFC-Wert >1,5 x ULN (Obergrenze des

Normalbereichs) aufgenommen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten subkutanentweder 0,6 mg oder 0,9 mg Signifor zweimal täglich. Nach dreimonatiger Behandlung wurde bei

Patienten mit einem mittleren 24-Stunden-UFC-Wert ≤2 x ULN, der höchstens dem Wert zu

Behandlungsbeginn entsprechen durfte, die verblindete Behandlung in der randomisiert zugewiesenen

Dosierung bis Monat 6 fortgesetzt. Patienten, auf die diese Kriterien nicht zutrafen, wurden entblindetund ihre Dosis wurde um 0,3 mg zweimal täglich erhöht. Nach den ersten 6 Studienmonaten traten die

Patienten in eine zusätzliche 6-monatige offene Behandlungsphase ein. Wenn in Monat 6 ein

Ansprechen nicht erreicht wurde oder wenn das Ansprechen während der offenen Behandlungsphasenicht aufrechterhalten wurde, konnte die Dosis um 0,3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei

Unverträglichkeit konnte die Dosierung während der Studie jederzeit stufenweise um jeweils 0,3 mgzweimal täglich gesenkt werden.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten in jedem Arm, die nach 6-monatiger

Behandlung eine Normalisierung der mittleren 24-Stunden-UFC-Spiegel (UFC ≤ULN) erreicht hatten,ohne dass bei ihnen während dieser Zeit eine Dosissteigerung (relativ zur randomisierten Dosis)vorgenommen wurde. Sekundäre Endpunkte waren u.a. Veränderungen gegenüber

Behandlungsbeginn in Bezug auf 24-Stunden-UFC, Plasma-ACTH, Serum-Kortisolspiegel undklinische Symptomatik des Morbus Cushing. Alle Analysen wurden auf der Basis der randomisierten

Dosisgruppen durchgeführt.

Die demographischen Merkmale der beiden randomisierten Gruppen waren zu Behandlungsbeginn gutvergleichbar und in Übereinstimmung mit der Epidemiologie der Erkrankung. Die Patienten waren im

Mittel etwa 40 Jahre alt und in der Mehrheit weiblich (77,8%). Die meisten Patienten (83,3%) litten anpersistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing, und nur wenige (≤5%) in beiden

Behandlungsgruppen hatten zuvor eine Strahlentherapie der Hypophyse erhalten.

Auch die Merkmale der beiden randomisierten Gruppen waren zu Behandlungsbeginn gutvergleichbar, abgesehen von deutlichen Unterschieden im Mittelwert des 24-Stunden-UFC-Wertes(1156 nmol/24 Stunden für die Gruppe, die 0,6 mg zweimal täglich erhielt, und 782 nmol/24 Stundenfür die Gruppe, die 0,9 mg zweimal täglich erhielt; Normalbereich: 30-145 nmol/24 Stunden).

In Monat 6 wurde eine Normalisierung der mittleren UFC-Werte bei 14,6% (95% KI 7,0-22,3) bzw.26,3% (95% KI 16,6-35,9) der Patienten beobachtet, die Pasireotid 0,6 mg bzw. 0,9 mg zweimaltäglich erhielten. Die Studie erreichte das primäre Wirksamkeitsziel für die Gruppe, die 0,9 mgzweimal täglich erhielt, da die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls oberhalb der vorherspezifizierten 15%-Grenze lag. Das Ansprechen im 0,9-mg-Arm schien bei Patienten mit niedrigerenmittleren UFC-Werten zu Behandlungsbeginn höher zu sein. Die Ansprechrate nach 12 Monatenentsprach ungefähr der Rate nach 6 Monaten und betrug 13,4% bzw. 25,0% in den Gruppen, die0,6 mg bzw. 0,9 mg zweimal täglich erhielten.

Es wurde eine unterstützende Wirksamkeitsanalyse durchgeführt, in der die Patienten in3 Wirksamkeitskategorien, ungeachtet einer eventuellen Dosiserhöhung in Monat 3, eingeteilt wurden:

Vollständig kontrolliert (UFC ≤1,0 x ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1,0 x ULN, aber mit einer

UFC-Abnahme von ≥50% gegenüber Behandlungsbeginn) oder nicht kontrolliert (UFC-Abnahme von<50%). Der Anteil an Patienten mit vollständiger oder teilweiser Kontrolle des mittleren UFC-Wertesnach 6 Monaten betrug 34% bzw. 41% der auf 0,6 mg bzw. 0,9 mg randomisierten Patienten.

Patienten, die sowohl in Monat 1 als auch in Monat 2 nicht kontrolliert waren, blieben mit großer

Wahrscheinlichkeit (90%) auch in den Monaten 6 und 12 nicht kontrolliert.

In beiden Dosisgruppen führte Signifor nach einem Behandlungsmonat zu einer Senkung des mittleren

UFC-Wertes, die im Zeitverlauf erhalten blieb.

Eine Abnahme zeigte auch die prozentuale Gesamtveränderung der mittleren und medianen UFC-

Spiegel in den Monaten 6 und 12 gegenüber den Ausgangswerten (siehe Tabelle 3). Es wurde aucheine Abnahme des Plasma-ACTH-Spiegels zu jedem Zeitpunkt für jede Dosisgruppe beobachtet.

Tabelle 3 Prozentuale Veränderung der mittleren und medianen UFC-Spiegel in denrandomisierten Dosisgruppen in Monat 6 und 12, verglichen mit den Werten zu

Pasireotid 0,6 mg zweimal Pasireotid 0,9 mg zweimaltäglich täglich% Veränderung (n) % Veränderung (n)

Mittlere Veränderung Monat 6 -27,5* (52) -48,4 (51)des UFC (% gegenüber Monat 12 -41,3 (37) -54,5 (35)

Behandlungsbeginn)

Mediane Veränderung Monat 6 -47,9 (52) -47,9 (51)des UFC (% gegenüber Monat 12 -67,6 (37) -62,4 (35)

Behandlungsbeginn)

* Einschließlich ein Patient mit erheblich ausreißenden Werten, bei dem die prozentuale

Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn +542,2% betrug.

Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Sitzen, des Body-Mass-Index (BMI) unddes Gesamtcholesterins wurden in Monat 6 in beiden Dosisgruppen beobachtet. Die Abnahme dieser

Parameter wurde bei Patienten mit vollständiger oder teilweiser Kontrolle des mittleren UFC-Wertesbeobachtet, war aber insgesamt tendenziell bei Patienten größer, bei denen sich UFC normalisierte.

Ähnliche Trends zeigten sich in Monat 12.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Signifor eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hypophysärem

Morbus Cushing, Überproduktion von ACTH in der Hypophyse und hypophysärem

Hyperadrenokortizismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid rasch resorbiert. Die Plasma-Spitzenspiegel werdeninnerhalb von 0,25-0,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind nach Einzel- und Mehrfachgabeannähernd dosisproportional.

Es wurden keine Bioverfügbarkeitsstudien mit Pasireotid beim Menschen durchgeführt.

Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid weit verteilt und zeigt ein großes scheinbares

Verteilungsvolumen (Vz/F >100 Liter). Die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma istkonzentrationsunabhängig und zeigt, dass Pasireotid vor allem im Plasma vorhanden ist (91%). Die

Plasmaproteinbindung ist mäßig (88%) und konzentrationsunabhängig.

Ausgehend von In-vitro-Daten scheint Pasireotid ein Substrat des Effluxtransporters P-gp (P-

Glykoprotein) zu sein. Nach In-vitro-Daten ist Pasireotid kein Substrat des Effluxtransporters BCRP(breast cancer resistance protein) noch der Influxtransporters OCT1 (organic cation transporter 1)und OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. Bei therapeutischen

Dosierungen ist Pasireotid auch kein Inhibitor von UGT1A1, OATP, 1B1 oder 1B3, P-gp, BCRP,

MRP2 und BSEP.

Pasireotid ist äußerst stoffwechselstabil und In-vitro-Daten zeigen, dass Pasireotid weder Substrat,

Inhibitor noch Induktor irgendeines wichtigen Enzyms der CYP450-Familie ist. Bei gesunden

Freiwilligen wird Pasireotid vornehmlich in unveränderter Form in Plasma, Urin und Fäzeswiedergefunden.

Pasireotid wird hauptsächlich über die hepatische Clearance (biliäre Exkretion) und zu einem kleinen

Teil über die Nieren ausgeschieden. In einer ADME-Studie wurden beim Menschen 55,9±6,63% derradioaktiv markierten Dosis im Verlauf der ersten 10 Tage nach der Gabe wiedergefunden, und zwar48,3±8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63±2,03% im Urin.

Pasireotid hat eine niedrige Clearance (CL/F ~7,6 Liter/Stunde bei gesunden Freiwilligen und~3,8 Liter/Stunde bei Patienten mit Morbus Cushing). Ausgehend von den Akkumulierung der AUCbeträgt die berechnete effektive Halbwertszeit (t1/2,eff) bei gesunden Freiwilligen ca. 12 Stunden.

Linearität und Zeitabhängigkeit

Bei Patienten mit Morbus Cushing zeigt Pasireotid im Dosisbereich zwischen 0,3 mg und 1,2 mgzweimal täglich eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik. Eine pharmakokinetische

Populationsanalyse deutet darauf hin, dass auf der Grundlage von Cmax und AUC bei Patienten mit

Morbus Cushing 90% des Steady states nach ungefähr 1,5 und 15 Tagen erreicht wird.

Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Die renale Clearance hat einen kleinen Anteil an der Elimination von Pasireotid beim Menschen. Ineiner klinischen Studie hatte die einmalige subkutane Gabe von 900 µg Pasireotid bei Probanden mit

Nierenfunktionsstörungen (leicht, moderat oder schwer bzw. mit terminalem Nierenversagen (endstage renal disease, ESRD) keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtexposition von Pasireotid im

Plasma. Die Exposition gegenüber ungebundenem Pasireotid im Plasma (AUCinf,u) war bei Probandenmit Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe erhöht (leicht: 33%; moderat:25%, schwer: 99%, ESRD: 143%).

In einer klinischen Studie an Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, B und C) fand manstatistisch signifikante Unterschiede bei Patienten mit mittel bis stark eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh B und C). Bei Patienten mit mittleren und schweren Leberfunktionsstörungen war die

AUCinf um 60% bzw. 79% erhöht. Cmax war um 67% bzw. 69% erhöht und CL/F um 37% bzw. 44%erniedrigt.

Das Lebensalter erwies sich in der populationspharmakokinetischen Analyse von Morbus-Cushing-

Patienten als Kovarianz. Mit zunehmendem Alter nahm die Gesamtkörper-Clearance ab, und diepharmakokinetische Exposition stieg an. In der untersuchten Altersspanne von 18 bis 73 Jahren beträgtdie vorhergesagte Fläche unter der Kurve im Steady state für ein 12-Stunden-Dosierungsintervall(AUCss) zwischen 86% und 111% eines typischen Patienten mit 41 Jahren. Dies ist eine mäßige

Abweichung, der angesichts der weiten Altersspanne, über welche der Effekt beobachtet wurde,geringe Bedeutung beigemessen wird.

Daten von Morbus-Cushing-Patienten, die über 65 Jahre alt sind, sind begrenzt. Sie lassen keineklinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren

Patienten vermuten.

Demographie

Populationspharmakokinetische Analysen von Signifor lassen vermuten, dass ethnische Herkunft und

Geschlecht keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter haben.

Das Körpergewicht erwies sich in der populationspharmakokinetischen Analyse von Morbus-Cushing-

Patienten als Kovariate. Für den Bereich von 60-100 kg ergibt sich mit zunehmendem Gewicht eine

Abnahme der AUCss von ungefähr 27%. Diese Zunahme wird als moderat und von geringer klinischer

Bedeutung eingeschätzt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenziallassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die meisten Ergebnisse in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe waren reversibel und durch die

Pharmakologie von Pasireotid bedingt. Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionenbeobachtet, die erheblich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, so dass die

Relevanz für die klinische Anwendung als gering bewertet wird.

Pasireotid war bei In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen ergaben kein karzinogenes Potenzial.

Pasireotid hatte keine Auswirkung auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aber die Pharmakologievon Pasireotid erwarten lässt, zeigten weibliche Ratten anomale Zyklen oder eine Azyklizität und eineverringerte Anzahl von Corpora lutea und Implantationen. Eine Embryotoxizität wurde bei Ratten und

Kaninchen bei Dosen beobachtet, die auch für die Muttertiere toxisch waren. Ein teratogenes Potenzialwurde aber nicht festgestellt. In der prä- und postnatalen Studie bei Ratten hatte Pasireotid keinen

Einfluss auf den Geburtsvorgang. Es verursachte aber eine leichte Retardierung in der Entwicklung beider Ablösung der Ohrmuschel und ein verringertes Körpergewicht der Nachkommen.

Die verfügbaren Daten bei Tieren zeigten ein Ausscheiden von Pasireotid in die Milch.

Mannitol (Ph. Eur.)

Weinsäure (Ph. Eur.)

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

'One-point-cut“ farblose Typ-I-Glasampulle, die 1 ml Lösung enthält.

Jede Ampulle ist in einer Kartonschale verpackt, die in eine Faltschachtel eingelegt ist.

Packungen mit 6 Ampullen oder Bündelpackungen mit 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) oder60 (10 x 6) Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Signifor Injektionslösung muss frei von sichtbaren Partikeln, klar und farblos sein. Signifor nichtverwenden, wenn die Lösung nicht klar ist oder Partikel enthält.

Informationen zur Anwendung siehe am Ende der Gebrauchsinformation unter 'Wie Signifor zuinjizieren ist“.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52 avenue du Général de Gaulle92800 Puteaux

France

Signifor 0,3 mg Injektionslösung

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg Injektionslösung

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg Injektionslösung

EU/1/12/753/009-012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. April 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. November 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.