SHINGRIX pulver+suspension zur herstellung einer injektionssuspension merkblatt medikamente

Shingrix Pulver und Suspension zur Herstellung einer Injektionssuspension

Herpes-Zoster-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)

Nach der Rekonstitution enthält eine Dosis (0,5 ml):

Varicella-Zoster-Virus1-Glykoprotein-E-Antigen2,3 50 Mikrogramm1 Varicella-Zoster-Virus = VZV2 adjuvantiert mit AS01B; dieses enthält:

Pflanzenextrakt aus Quillaja saponaria Molina, Fraktion 21 (QS-21) 50 Mikrogramm3-O-Desacyl-4’-monophosphoryl-Lipid A (MPL) aus Salmonella minnesota 50 Mikrogramm3 Glykoprotein E (gE) hergestellt in immortalisierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-

Zellen) mittels rekombinanter DNA-Technologie

Jede Dosis enthält 0,08 Milligramm Polysorbat 80 (E 433) (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Suspension zur Herstellung einer Injektionssuspension

Das Pulver ist weiß.

Die Suspension ist eine opaleszente, farblose bis blass bräunliche Flüssigkeit.

Shingrix ist indiziert zur Vorbeugung von Herpes Zoster (HZ) und postzosterischer Neuralgie (PZN)bei:

* Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter;

* Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit erhöhtem Risiko für HZ.

Die Anwendung von Shingrix sollte gemäß offiziellen Empfehlungen erfolgen.

Das Grundimmunisierungsschema besteht aus zwei Dosen zu je 0,5 ml: Einer ersten Startdosis gefolgtvon einer zweiten Dosis 2 Monate später.

Falls es erforderlich ist, das Impfschema flexibel zu handhaben, kann die zweite Dosis im Abstandvon 2 bis 6 Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Personen, die krankheitsbedingt oder durch eine Therapie immundefizient oder immunsupprimiertsind oder werden könnten und die von einem kürzeren Impfschema profitieren würden, kann diezweite Dosis 1 bis 2 Monate nach der ersten Dosis verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Notwendigkeit von Auffrischimpfungen nach Abschluss der Grundimmunisierung liegen keine

Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Shingrix kann bei Personen, die früher mit einem attenuierten Herpes-Zoster-Lebendimpfstoff geimpftwurden, nach demselben Impfschema verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Shingrix ist nicht indiziert zur Vorbeugung einer primären Varizelleninfektion (Windpocken).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Shingrix bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Shingrix ist ausschließlich intramuskulär zu injizieren, vorzugsweise in den M. deltoideus.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Vor der Impfung

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach

Verabreichung des Impfstoffes stets entsprechende medizinische Behandlungs- und Überwachungs-möglichkeiten sofort verfügbar sein.

Wie bei anderen Impfstoffen sollte die Impfung mit Shingrix bei Personen, die an einer akuten,schweren, mit Fieber einhergehenden Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschobenwerden. Jedoch sollte die Impfung nicht wegen eines leichten Infekts wie z. B. einer Erkältungzurückgestellt werden.

Wie bei jedem Impfstoff wird möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende

Immunantwort erzielt.

Der Impfstoff ist ausschließlich zur prophylaktischen Anwendung bestimmt und ist nicht zur

Behandlung bereits bestehender Erkrankungen vorgesehen.

Shingrix darf nicht intravasal oder intradermal verabreicht werden.

Die subkutane Verabreichung wird nicht empfohlen.

Eine unsachgemäße Verabreichung auf subkutanem Weg kann zu einer Zunahme vorübergehenderlokaler Reaktionen führen.

Bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung ist Shingrix mit Vorsicht zuverabreichen, da es bei diesen Personen nach intramuskulärer Injektion zu Blutungen kommen kann.

Es kann als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer

Synkope (Ohnmacht) kommen. Diese kann während der Erholungsphase von verschiedenenneurologischen Symptomen wie vorübergehender Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen

Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Es ist wichtig, Maßnahmen zu ergreifen, um

Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die die Austauschbarkeiteiner Shingrix-Dosis durch eine Dosis eines anderen HZ-Impfstoffes belegen.

Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 0,08 mg Polysorbat 80 pro Dosis. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h. es istnahezu 'kaliumfrei“.

Shingrix kann gleichzeitig mit einem saisonalen Grippeimpfstoff (inaktiviert, nicht-adjuvantiert), 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23), 13-valenten Pneumokokken-Konjugat-

Impfstoff (PCV13), Diphtherie-Tetanus-azellulären Pertussis-Impfstoff mit reduziertem Antigengehalt(dTpa), Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19)-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Impfstoff oder

Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV)-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert) verabreicht werden.

Die Impfstoffe sollten in verschiedene Gliedmaßen verabreicht werden.

Die Nebenwirkungen Fieber und Schüttelfrost traten häufiger auf, wenn der PPV23-Impfstoffgleichzeitig mit Shingrix verabreicht wurde (16 % bzw. 21 %), verglichen mit der alleinigen

Verabreichung von Shingrix (7 % für beide Nebenwirkungen).

Bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter wurden systemische Nebenwirkungen, die nachalleiniger Verabreichung von Shingrix sehr häufig berichtet wurden (siehe Tabelle 1; z. B. Myalgie32,9 %, Müdigkeit 32,2 % und Kopfschmerzen 26,3 %) sowie Arthralgie, die nach alleiniger

Verabreichung von Shingrix gelegentlich berichtet wurde, mit erhöhter Häufigkeit berichtet, wenn

Shingrix zusammen mit einem COVID-19-mRNA-Impfstoff verabreicht wurde (Myalgie 64 %,

Müdigkeit 51,7 %, Kopfschmerzen 39 %, Arthralgie 30,3 %).

Die gleichzeitige Verabreichung von Shingrix mit anderen als den oben aufgeführten Impfstoffenwurde nicht untersucht.

Es liegen keine Daten zur Verabreichung von Shingrix bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder diepostnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Shingrix während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Die Auswirkung einer Verabreichung von Shingrix bei stillenden Müttern auf deren Säuglinge wurdenicht untersucht.

Es ist nicht bekannt, ob Shingrix in die Muttermilch übergeht.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen in Bezugauf die Fertilität von Männern und Frauen (siehe Abschnitt 5.3).

Shingrix kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung haben. Nach der Verabreichung können

Müdigkeit und Unwohlsein auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter waren die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (insgesamt 68,1 %/Dosis; schwere 3,8 %/Dosis),

Myalgie (insgesamt 32,9 %/Dosis; schwere 2,9 %/Dosis), Müdigkeit (insgesamt 32,2 %/Dosis;schwere 3,0 %/Dosis) und Kopfschmerzen (insgesamt 26,3 %/Dosis; schwere 1,9 %/Dosis). Diemeisten dieser Reaktionen waren nicht langanhaltend (mediane Dauer von 2 bis 3 Tagen). Die

Reaktionen, die als schwer berichtet wurden, dauerten 1 bis 2 Tage an.

Bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter, die krankheitsbedingt oder durch eine Therapieimmundefizient oder immunsupprimiert sind (im weiteren als immungeschwächt bezeichnet), stimmtedas Nebenwirkungsprofil mit dem überein, das bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älterbeobachtet wurde. Es liegen nur begrenzte Daten für Erwachsene im Alter von 18 bis 49 Jahren miterhöhtem Risiko für HZ vor, die nicht immungeschwächt sind.

Insgesamt traten einige Nebenwirkungen in jüngeren Altersgruppen häufiger auf:

- In Studien bei immungeschwächten Erwachsenen ab 18 Jahren (gepoolte Analyse) war die

Häufigkeit von Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Myalgie, Kopfschmerzen,

Schüttelfrost und Fieber bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren höher als bei

Erwachsenen ab 50 Jahren.

- In Studien bei Erwachsenen ab 50 Jahren (gepoolte Analyse) war die Häufigkeit von Myalgie,

Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber und gastrointestinaler Beschwerden bei

Erwachsenen im Alter von 50 bis 69 Jahren höher als bei Erwachsenen ab 70 Jahren.

Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf einer gepoolten Analyse von Daten, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei 5 887 Erwachsenen im Alter von 50 bis 69 Jahren und 8 758

Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter erhoben wurden. Von diesen 14 645 Erwachsenenwurden 7 408 in eine anschließende Langzeit-Nachbeobachtungsstudie über eine

Nachbeobachtungszeit von etwa 11 Jahren nach der Impfung einbezogen.

In klinischen Studien bei immungeschwächten Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter (1 587

Studienteilnehmende) stimmte das Nebenwirkungsprofil mit den folgenden Daten in Tabelle 1überein.

Nebenwirkungen, die während der Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden, sindebenfalls aufgelistet.

Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen ist wie folgt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse1 Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich Lymphadenopathie

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Hautausschlag, Urtikaria,

Angioödem2

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Sehr selten Guillain-Barré-Syndrom3

Erkrankungen des Sehr häufig gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinaltrakts (einschließlich Übelkeit, Erbrechen,

Durchfall und/oder Bauchschmerzen)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Myalgieund Knochenerkrankungen

Gelegentlich Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle (wie

Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen, Rötung, Schwellung),

Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber

Häufig Pruritus an der Injektionsstelle,

Unwohlsein

Gelegentlich Verhärtung an der Injektionsstelle1 Entsprechend der MedDRA (medical dictionary for regulatory activities)-Terminologie2 Nebenwirkungen aus Spontanberichten3 Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beobachtungsstudien nach der Markteinführung zum Risiko des Guillain-Barré-Syndroms

In zwei ähnlichen, nach der Markteinführung in den USA durchgeführten Beobachtungsstudien bei

Personen im Alter von 65 Jahren oder älter wurde innerhalb von 42 Tagen nach jeder Dosis von

Shingrix ein erhöhtes Risiko für das Guillain-Barré-Syndrom (geschätzte 3 bis 7 zusätzliche Fälle proeine Million verabreichter Dosen) beobachtet. In weiteren Analysen wurde das erhöhte Risiko nachder ersten Dosis von Shingrix festgestellt (geschätzte 6 bis 12 zusätzliche Fälle des Guillain-Barré-

Syndroms pro eine Million verabreichter Dosen), während nach der zweiten Dosis kein erhöhtes

Risiko festgestellt wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Varicella-Zoster-Impfstoffe, ATC-Code: J07BK03

Shingrix wurde durch die Kombination des VZV-spezifischen Antigens (gE) mit einem

Adjuvanssystem (AS01B) entwickelt, um eine antigenspezifische, zelluläre und humorale

Immunantwort bei Personen nach VZV-Infektion in der Kindheit zu induzieren.

Präklinische Daten zeigen, dass AS01B eine lokale und vorübergehende Aktivierung des angeborenen

Immunsystems durch spezifische molekulare Signalwege induziert. Dies erleichtert die Rekrutierungund Aktivierung von gE-Antigenpräsentierenden Zellen in die Lymphknoten und führt zur Bildungvon gE-spezifischen CD4-positiven T-Zellen und Antikörpern. Der Adjuvans-Effekt von AS01Bresultiert aus dem Zusammenwirken von MPL und QS-21, die in Liposomen formuliert wurden.

Klinische Wirksamkeit von Shingrix

Wirksamkeit gegen Herpes Zoster (HZ) und postzosterische Neuralgie (PZN)

Zwei Placebo-kontrollierte, Beobachter-verblindete Phase-III-Wirksamkeitsstudien wurden mit

Shingrix bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter durchgeführt, die 2 Dosen im Abstand von2 Monaten erhielten:

- In Studie ZOE-50 (Zoster-006) bestand die geimpfte Gesamtkohorte (TVC = 'Total Vaccinated

Cohort“) aus 15 405 Studienteilnehmenden im Alter von 50 Jahren und älter, die mindestenseine Dosis entweder Shingrix (N = 7 695) oder Placebo (N = 7 710) erhielten,

- In Studie ZOE-70 (Zoster-022) bestand die TVC aus 13 900 Studienteilnehmenden im Alter von70 Jahren und älter, die mindestens eine Dosis entweder Shingrix (N = 6 950) oder Placebo(N = 6 950) erhielten.

Die Studien waren nicht konzipiert, um die Wirksamkeit in Untergruppen von gebrechlichen

Personen, einschließlich Patienten mit multiplen Komorbiditäten, nachzuweisen. Diese Personenwurden jedoch nicht von den Studien ausgeschlossen.

Zwei Placebo-kontrollierte, Beobachter-verblindete Phase-III-Studien zur Untersuchung der

Wirksamkeit von Shingrix wurden bei immungeschwächten Erwachsenen im Alter von 18 Jahren undälter durchgeführt, die 2 Dosen im Abstand von 1 bis 2 Monaten erhielten:

- In Studie Zoster-002 bestand die TVC aus 1 846 Empfängern von autologen hämatopoetischen

Stammzelltransplantationen (aHSZT), die mindestens eine Dosis entweder Shingrix (N = 922)oder Placebo (N = 924) 50 bis 70 Tage nach der Transplantation erhielten. 21,3 % (Shingrix)bzw. 20,5 % (Placebo) der Studienteilnehmenden erhielten von der HSZT bis zu 30 Tage nachder zweiten Dosis mindestens eine immunsuppressive Behandlung (für die Dauer vonmindestens einem Tag) (TVC). Das Verhältnis der Studienteilnehmenden aufgeteilt nach

Grunderkrankungen betrug 53,1 % (Shingrix) bzw. 53,4 % (Placebo) mit multiplem Myelom(MM) zu 46,9 % (Shingrix) bzw. 46,6 % (Placebo) mit anderen Diagnosen.

- In Studie Zoster-039 bestand die TVC aus 562 Patienten mit malignen hämatologischen

Erkrankungen, die mindestens eine Dosis entweder Shingrix (N = 283) oder Placebo (N = 279)während einer Krebstherapie (37 %) oder nach Abschluss der Krebstherapie (63 %) erhielten.

Das Verhältnis der Studienteilnehmenden aufgeteilt nach Grunderkrankungen betrug 70,7 %(Shingrix) bzw. 71,3 % (Placebo) mit MM und anderen Krankheiten zu 14,5 % (Shingrix) bzw.

14,0 % (Placebo) mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) und 14,8 % (Shingrix) bzw.

14,7 % (Placebo) mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL).

Diese Studien waren nicht konzipiert, um die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung einerimmunsuppressiven Therapie auf die Wirksamkeit des Impfstoffes oder die Auswirkungenspezifischer immunsuppressiver Behandlungen auf die Wirksamkeit des Impfstoffes zu untersuchen.

Die meisten Geimpften erhielten zum Zeitpunkt der Impfung keine immunsuppressive Therapie (sieheoben). In den untersuchten Populationen wurden nicht alle Methoden der immunsuppressiven

Therapien angewendet.

Die Häufigkeit des Auftretens von HZ und PZN sowie die Wirksamkeit des Impfstoffes wurden in dermodifizierten geimpften Gesamtkohorte (mTVC = 'modified Total Vaccinated Cohort“) untersucht.

Studienteilnehmende, die entweder keine zweite Impfstoffdosis erhielten oder eine bestätigte HZ-

Diagnose innerhalb eines Monats nach der zweiten Dosis hatten, wurden von der Analyseausgeschlossen.

Shingrix senkte die Häufigkeit von HZ im Vergleich zu Placebo signifikant bei:

- Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter (ZOE-50): 6 Fälle gegenüber 210 Fällen;

- Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter (gepoolte Analyse von ZOE-50 und ZOE-70):

25 Fälle gegenüber 284 Fällen;

- Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit aHSZT (Zoster-002): 49 Fälle gegenüber135 Fällen;

- Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit malignen hämatologischen Erkrankungen(Zoster-039): 2 Fälle gegenüber 14 Fällen. Die Wirksamkeit des Impfstoffes wurde post-hocermittelt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit des Impfstoffes gegen HZ sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Wirksamkeit von Shingrix gegen HZ (mTVC)

Shingrix Placebo

Anzahl der Anzahl der

Inzidenz- Inzidenz- des

Alter auswert- auswert-

Anzahl rate pro Anzahl rate pro Impfstoffes(Jahre) baren barenan HZ- 1 000 an HZ- 1 000 (%)

Studien- Studien-

Fällen Personen Fällen Personen [95 % KI]teilnehmen teilnehmen

- jahre -jahreden den

ZOE-50*97,2≥ 50 7 344 6 0,3 7 415 210 9,1[93,7; 99,0]96,650 - 59 3 492 3 0,3 3 525 87 7,8[89,6; 99,4]97,6≥ 60 3 852 3 0,2 3 890 123 10,2[92,7; 99,6]97,460 - 69 2 141 2 0,3 2 166 75 10,8[90,1; 99,7]

ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt**91,3≥ 70 8 250 25 0,8 8 346 284 9,3[86,8; 94,5]91,370 - 79 6 468 19 0,8 6 554 216 8,9[86,0; 94,9]91,4≥ 80 1 782 6 1,0 1 792 68 11,1[80,2; 97,0]

Zoster-002*** (aHSZT-Empfänger#)68,2≥ 18 870 49 30,0 851 135 94,3[55,5; 77,6]71,818 - 49 213 9 21,5 212 29 76,0[38,7; 88,3]67,3≥ 50 657 40 33,0 639 106 100,9[52,6; 77,9]

Zoster-039 (Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen#)87,2****≥ 18 259 2 8,5 256 14 66,2[44,2; 98,6]

KI Konfidenzintervall

* Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,1 Jahren

** Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren

Daten von Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter stammen aus den vorabfestgelegten gepoolten Analysen von ZOE-50 und ZOE-70 (mTVC), da diese Analysen dierobustesten Schätzwerte für die Wirksamkeit des Impfstoffes in dieser Altersgruppe liefern.

*** Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten

**** Ermittlung der Wirksamkeit des Impfstoffes erfolgte post-hoc; mediane Nachbeobachtungszeitvon 11,1 Monaten# Antivirale Prophylaxe gemäß dem lokalen Therapiestandard war zulässig

Es wurden ungefähr 13 000 Studienteilnehmende mit Grunderkrankungen in die Studien ZOE-50 und

ZOE-70 aufgenommen. Darin eingeschlossen waren Studienteilnehmende mit Erkrankungen, die miteinem höheren Risiko für einen HZ verbunden sind. Eine Post-hoc-Analyse der Wirksamkeit gegenbestätigten HZ, die bei Patienten mit häufigen Erkrankungen (chronische Nierenerkrankung,chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, koronare Herzkrankheit, Depression oder Diabetes mellitus)durchgeführt wurde, zeigt, dass die Wirksamkeit des Impfstoffes der Gesamtwirksamkeit gegen HZentspricht.

Shingrix senkte die Häufigkeit von PZN im Vergleich zu Placebo signifikant bei:

- Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter (ZOE-50): 0 Fälle gegenüber 18 Fällen;

- Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter (gepoolte Analyse von ZOE-50 und ZOE-70):

4 Fälle gegenüber 36 Fällen;

- Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit aHSZT (Zoster-002): 1 Fall gegenüber9 Fällen.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit des Impfstoffes gegen PZN sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeit von Shingrix gegen PZN (mTVC)

Shingrix Placebo

Anzahl der Anzahl der

Inzidenz- Inzidenz- des

Alter auswert- Anzahl auswert- Anzahlrate pro rate pro Impfstoffes(Jahre) baren an baren an1 000 1 000 (%)

Studien- PZN*- Studien- PZN*-

Personen Personen [95 % KI]teilnehmen Fällen teilnehmen Fällen

- jahre -jahreden den

ZOE-50**≥ 50 7 340 0 0,0 7 413 18 0,6[77,1; 100]50 - 59 3 491 0 0,0 3 523 8 0,6[40,8; 100]≥ 60 3 849 0 0,0 3 890 10 0,7[55,2; 100]100§60 - 69 2 140 0 0,0 2 166 2 0,2[< 0; 100]

ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt***88,8≥ 70 8 250 4 0,1 8 346 36 1,2[68,7; 97,1]93,070 - 79 6 468 2 0,1 6 554 29 1,2[72,4; 99,2]71,2§≥ 80 1 782 2 0,3 1 792 7 1,1[< 0; 97,1]

Zoster-002**** (aHSZT-Empfänger#)89,3≥ 18 870 1 0,5 851 9 4,9[22,5; 99,8]100,0§18 - 49 213 0 0,0 212 1 2,2[< 0; 100,0]88,0≥ 50 657 1 0,7 639 8 5,8[10,4; 99,8]

* PZN wurde definiert als Zoster-assoziierter Schmerz, bewertet mit ≥ 3 (auf einer Skala von 0 -10), persistierend oder nach mehr als 90 Tagen nach Ausbruch des Zoster-Hautausschlagsauftretend, unter Verwendung des 'Zoster Brief Pain Inventory“ (ZBPI)

KI Konfidenzintervall

** Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren

*** Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren

Daten von Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter stammen aus den vorabfestgelegten gepoolten Analysen von ZOE-50 und ZOE-70 (mTVC), da diese Analysen dierobustesten Schätzwerte für die Wirksamkeit des Impfstoffes in dieser Altersgruppe liefern.

**** Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten§ statistisch nicht signifikant# Antivirale Prophylaxe gemäß dem lokalen Therapiestandard war zulässig

Der Nutzen von Shingrix bei der Vorbeugung von PZN kann auf die Wirkung des Impfstoffes zur

Vorbeugung von HZ zurückgeführt werden. Eine weitere Verringerung der PZN-Häufigkeit bei

Studienteilnehmenden mit bestätigtem HZ konnte aufgrund der begrenzten Anzahl von HZ-Fällen inder Impfstoffgruppe nicht nachgewiesen werden.

Im vierten Jahr nach der Impfung war die Wirksamkeit gegen HZ bei Studienteilnehmenden im Altervon 50 Jahren und älter (ZOE-50) 93,1 % (95 % KI: 81,2; 98,2) und bei Studienteilnehmenden im

Alter von 70 Jahren und älter (ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt) 87,9 % (95 % KI: 73,3; 95,4).

In Studie Zoster-002 betrug die Wirksamkeit gegen HZ während einer Nachbeobachtungszeit, die1 Monat nach der zweiten Dosis begann (entspricht etwa 6 Monate nach aHSZT) und bis 1 Jahr nachder aHSZT, wenn das Risiko für HZ am höchsten ist, dauerte, 76,2 % (95 % KI: 61,1; 86,0).

Wirksamkeit gegen andere HZ-bedingte Komplikationen neben PZN

Es wurden folgende andere HZ-bedingte Komplikationen (neben PZN) ausgewertet: HZ-Vaskulitis,

Dissemination, Augenerkrankung, neurologische Erkrankung einschließlich Schlaganfall und viszerale

Erkrankung. In der gepoolten Analyse von ZOE-50 und ZOE-70 reduzierte Shingrix diese HZ-bedingten Komplikationen signifikant bei Studienteilnehmenden im Alter von 50 Jahren und älter um93,7 % (1 Fall gegenüber 16 Fällen; 95 % KI: 59,5; 99,9) sowie bei Studienteilnehmenden im Altervon 70 Jahren und älter um 91,6 % (1 Fall gegenüber 12 Fällen; 95 % KI: 43,3; 99,8). Während dieser

Studien wurden keine Fälle von viszeraler Erkrankung oder Schlaganfall berichtet.

In Studie Zoster-002 reduzierte Shingrix die HZ-bedingten Komplikationen bei aHSZT-Empfängernim Alter von 18 Jahren und älter signifikant um 77,8 % (95 % KI: 19,0; 96,0) (3 Fälle gegenüber13 Fällen).

Darüber hinaus reduzierte Shingrix in Studie Zoster-002 die HZ-bedingten Krankenhausaufenthaltesignifikant um 84,7 % (95 % KI: 32,1; 96,6) (2 Fälle gegenüber 13 Fällen).

Wirkung von Shingrix auf HZ-bedingte Schmerzen

Insgesamt zeigte sich in den Studien ZOE-50 und ZOE-70 bei den mit Shingrix geimpften

Studienteilnehmenden ein allgemeiner Trend zu weniger schwerwiegenden HZ-bedingten Schmerzenim Vergleich zu Studienteilnehmenden, die Placebo erhielten. Infolge der hohen Impfstoffwirksamkeitgegen HZ kam es nur zu einer geringen Anzahl von Durchbruchserkrankungen, so dass keineeindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Studienziele gemacht werden konnten.

Bei Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter mit mindestens einer bestätigten HZ-

Episode (ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt) reduzierte Shingrix signifikant den Einsatz HZ-bedingter

Schmerzmedikation um 39,0 % (95 % KI: 11,9; 63,3) sowie die Dauer des Einsatzes von

Schmerzmitteln um 50,6 % (95 % KI: 8,8; 73,2). Die mediane Dauer des Schmerzmitteleinsatzes beibestätigten HZ-Episoden betrug 32,0 Tage in der Shingrix-Gruppe und 44,0 Tage in der Placebo-

Gruppe.

Bei Studienteilnehmenden mit mindestens einer bestätigten HZ-Episode reduzierte Shingrixsignifikant den maximalen durchschnittlichen Schmerzwert gegenüber Placebo über die gesamte HZ-

Episode (Mittelwert bei Studienteilnehmenden im Alter von 50 Jahren und älter (ZOE-50) = 3,9gegenüber 5,5; P-Wert = 0,049 sowie Mittelwert bei Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahrenund älter (ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt) = 4,5 gegenüber 5,6; P-Wert = 0,043). Darüber hinausreduzierte Shingrix bei Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter (ZOE-50 und ZOE-70gepoolt) signifikant den maximalen schlechtesten Schmerzwert gegenüber Placebo über die gesamte

HZ-Episode (Mittelwert = 5,7 gegenüber 7,0; P-Wert = 0,032).

Der Wert für die Krankheitslast ('Burden of illness“ = BOI) verbindet die Häufigkeit von HZ mit der

Schwere und Dauer akuter und chronischer HZ-bedingter Schmerzen über einen Zeitraum von6 Monaten nach Beginn des Ausschlags.

Die Wirksamkeit von Shingrix bei der Reduktion der Krankheitslast betrug 98,4 % (95 % KI: 92,2;100) bei Studienteilnehmenden im Alter von 50 Jahren und älter (ZOE-50) sowie 92,1 % (95 % KI:

90,4; 93,8) bei Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter (ZOE-50 und ZOE-70gepoolt).

In Studie Zoster-002 reduzierte Shingrix die Dauer schwerwiegender 'schlimmster“ HZ-assoziierter

Schmerzen bei aHSZT-Empfängern im Alter von 18 Jahren und älter mit mindestens einer bestätigten

HZ-Episode signifikant um 38,5 % (95 % KI: 11,0; 57,6). Shingrix reduzierte signifikant denmaximalen durchschnittlichen Schmerzwert gegenüber Placebo über die gesamte HZ-Episode(Mittelwert = 4,7 gegenüber 5,7; P-Wert = 0,018) und den maximalen schlechtesten Schmerzwertgegenüber Placebo über die gesamte HZ-Episode (Mittelwert = 5,8 gegenüber 7,1; P-Wert = 0,011).

Der Anteil der Studienteilnehmenden mit mindestens einer bestätigten HZ-Episode in Studie Zoster-002, die mindestens ein Schmerzmittel verwendeten, betrug 65,3 % in der Shingrix-Gruppe und69,6 % in der Placebo-Gruppe. Die mediane Dauer des Schmerzmitteleinsatzes betrug 21,5 Tage inder Shingrix-Gruppe und 47,5 Tage in der Placebo-Gruppe.

Darüber hinaus betrug in Studie Zoster-002 die Wirksamkeit von Shingrix bei der Reduktion der

Krankheitslast 82,5 % (95 % KI: 73,6; 91,4).

Langzeit-Wirksamkeit gegen HZ, PZN und andere HZ-bedingte Komplikationen neben PZN

Es wurde eine offene Phase-IIIb-Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Zoster-049) mit Shingrix bei

Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter durchgeführt, die an den Studien ZOE-50 und ZOE-70teilgenommen haben. Etwa 5 Jahre nach der Verabreichung von Shingrix in den Studien ZOE-50 oder

ZOE-70 wurden die Studienteilnehmenden aufgenommen. Erwachsene, die aufgrund von Krankheitoder Therapie immundefizient oder immunsupprimiert wurden, wurden vom Studieneintrittausgeschlossen. Die TVC für die Wirksamkeit umfasste 7 408 Studienteilnehmende (d. h. 50,6 % der14 645 Studienteilnehmenden, die in die TVC für die Wirksamkeit der Studien ZOE-50 und ZOE-70eingeschlossen waren). Die Persistenz der Wirksamkeit in derimmungeschwächten/immunsupprimierten Population bleibt unbekannt.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes wurde deskriptiv gegen HZ, PZN und andere HZ-bedingte

Komplikationen neben PZN in der mTVC berechnet (d. h. unter Ausschluss von

Studienteilnehmenden, die in den Primärstudien die zweite Dosis des Impfstoffes nicht erhielten oderinnerhalb eines Monats nach der zweiten Dosis einen bestätigten Fall von HZ entwickelten). Da die

Wirksamkeit in Bezug auf das erste oder einzige Ereignis eingeschätzt wurde, wurden Personen, beidenen während der Studien ZOE-50 und ZOE-70 HZ, PZN oder eine andere HZ-bedingte

Komplikation (neben PZN) auftrat, von den entsprechenden Wirksamkeitsanalysen über die Dauervon Studie Zoster-049 ausgeschlossen. Die Schätzungen der Inzidenzraten in der Kontrollgruppe zur

Bewertung der Wirksamkeit des Impfstoffes während der Studie Zoster-049 waren historisch undwurden aus den Placebo-Gruppen der Studien ZOE-50 und ZOE-70 abgeleitet.

Die Ergebnisse zur Langzeit-Wirksamkeit von Shingrix gegen HZ, von etwa 5 Jahren bis zu etwa11 Jahren nach der Impfung, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Langzeit-Wirksamkeit von Shingrix gegen HZ (mTVC) von etwa 5 Jahren bis zu etwa11 Jahren nach der Impfung

Shingrix Placebo/Historische Kontrolle*

Alter zum Wirksamkeit

Anzahl der Anzahl der

Zeitpunkt Inzidenz- Inzidenz- desauswert- auswert-der Anzahl rate pro Anzahl rate pro Impfstoffes**baren baren

Impfung an HZ- 1 000 an HZ- 1 000 (%)

Studien- Studien-(Jahre) Fällen Personen Fällen Personen [95 % KI]teilnehmen teilnehmen

- jahre -jahreden den

Über die Dauer von Zoster-04979,8≥ 50 7 258 69 1,8 7 258 341 8,7[73,7; 84,6]86,750 - 59 2 043 12 1,0 2 043 90 7,7[75,6; 93,4]87,160 - 69 1 242 9 1,3 1 242 70 10,1[74,2; 94,4]73,2≥ 70 3 973 48 2,4 3 973 179 8,8[62,9; 80,9]

KI Konfidenzintervall

* Die Placebo-Gruppe in Studie ZOE-50/ZOE-70 wurde für die Analyse von Jahr 1 bis Jahr 4verwendet und bildete die historische Kontrollgruppe für die Analyse ab Jahr 6 in Studie Zoster-

** Deskriptive Analyse der Wirksamkeit

Die mTVC in Studie Zoster-049 startete im Median 5,6 Jahre nach der Impfung in Studie ZOE-50 /

ZOE-70 und endete im Median 11,4 Jahre nach der Impfung.

Im elften Jahr nach der Impfung war die Wirksamkeit gegen HZ bei Studienteilnehmenden im Altervon 50 Jahren und älter (Shingrix-Gruppe: N = 5 849) 82,0 % (95 % KI: 63,0; 92,2), bei

Studienteilnehmenden zwischen 50 und 59 Jahren (Shingrix-Gruppe: N = 1 883) 86,7 % (95 % KI:

42,7; 98,5), bei Studienteilnehmenden zwischen 60 und 69 Jahren (Shingrix-Gruppe: N = 1 075)100,0 % (95 % KI: 65,1; 100,0) und bei Studienteilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter(Shingrix-Gruppe: N = 2 891) 72,0 % (95 % KI: 33,4; 89,8).

Die Ergebnisse zur Langzeit-Wirksamkeit von Shingrix gegen PZN, von etwa 5 Jahren bis zu etwa11 Jahren nach der Impfung, sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Langzeit-Wirksamkeit von Shingrix gegen PZN (mTVC) von etwa 5 Jahren bis zu etwa11 Jahren nach der Impfung

Shingrix Placebo/Historische Kontrolle*

Alter zum Wirksamkeit

Anzahl der Anzahl der

Zeitpunkt Inzidenz- Inzidenz- desauswert- Anzahl auswert- Anzahlder rate pro rate pro Impfstoffes***baren an baren an

Impfung 1 000 1 000 (%)

Studien- PZN**- Studien- PZN**-(Jahre) Personen Personen [95 % KI]teilnehmen Fällen teilnehmen Fällen

- jahre -jahreden den

Über die Dauer von Zoster-04987,5≥ 50 7 271 4 0,1 7 271 32 0,8[64,8; 96,8]50 - 59 2 046 0 0,0 2 046 7 0,6[46,6; 100]50,060 - 69 1 243 1 0,1 1 243 2 0,3[< 0; 99,2]87,0≥ 70 3 982 3 0,1 3 982 23 1,1[56,8; 97,5]

KI Konfidenzintervall

* Die Placebo-Gruppe in Studie ZOE-50/ZOE-70 wurde für die Analyse von Jahr 1 bis Jahr 4verwendet und bildete die historische Kontrollgruppe für die Analyse ab Jahr 6 in Studie Zoster-

** PZN wurde definiert als Zoster-assoziierter Schmerz, bewertet mit ≥ 3 (auf einer Skala von 0 -10), persistierend oder nach mehr als 90 Tagen nach Ausbruch des Zoster-Hautausschlagsauftretend, unter Verwendung des 'Zoster Brief Pain Inventory“ (ZBPI)

*** Deskriptive Analyse der Wirksamkeit

Die mTVC in Studie Zoster-049 startete im Median 5,6 Jahre nach der Impfung in Studie ZOE-50 /

ZOE-70 und endete im Median 11,4 Jahre nach der Impfung.

Die Wirksamkeit von Shingrix gegen andere HZ-bedingte Komplikationen neben PZN betrug über die

Dauer von Studie Zoster-049 91,7 % (95 % KI: 43,7; 99,8) bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahrenund älter (1 Fall gegenüber 12 Fällen) und 88,9 % (95 % KI: 19,8; 99,8) bei Erwachsenen im Altervon 70 Jahren und älter (1 Fall gegenüber 9 Fällen).

Studienteilnehmende mit HZ vor der Impfung in der Anamnese

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, Beobachter-verblindeten, multizentrischen klinischen

Phase-III-Studie (Zoster-062) wurden Studienteilnehmende im Alter von 50 Jahren und älter mit HZin der Anamnese (abgeklungen mehr als 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie) eingeschlossen,die 2 Dosen Shingrix oder Placebo im Abstand von 2 bis 6 Monaten erhielten. 1 426

Studienteilnehmende erhielten mindestens eine Dosis Shingrix (N = 714) oder Placebo (N = 712) und1 286 Studienteilnehmende schlossen die Studie mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von26 Monaten ab.

Die Häufigkeit des Wiederauftretens von HZ (Shingrix vs. Placebo) wurde im modifizierten Exposed

Set (mES; N = 1 350) untersucht, die die Studienteilnehmenden einschloss, die zwei Dosen Shingrix(N = 668) oder Placebo (N = 682) erhielten und innerhalb von 30 Tagen nach der zweiten Dosiskeinen bestätigten HZ hatten. Die Daten dieser Studie deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für das

Wiederauftreten von HZ nach einer Shingrix-Impfung bei Personen mit der Erkrankung in der

Anamnese hin (0 HZ-Fälle in der Shingrix-Gruppe vs. 8 HZ-Fälle in der Placebo-Gruppe. Die

Inzidenzrate des Wiederauftretens von HZ [Shingrix vs. Placebo] beträgt 0,00 [95 % KI: 0,00; 0,46]).

Immunogenität von Shingrix

Ein immunologisches Schutz-Korrelat ist nicht etabliert. Die Höhe der Immunantwort, der Schutzgegen HZ bietet, ist daher nicht bekannt.

Bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter wurde die Immunantwort auf 2 Dosen Shingrix,verabreicht im Abstand von 2 Monaten, in einer Untergruppe von Studienteilnehmenden aus den

Phase-III-Wirksamkeitsstudien ZOE-50 (humorale Immunogenität und zellvermittelte Immunogenität)und ZOE-70 (humorale Immunogenität) untersucht.

Die durch Shingrix hervorgerufenen gE-spezifischen humoralen und zellvermittelten Immunantwortensind in Tabelle 6 bzw. Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 6: Humorale Immunogenität von Shingrix bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter(ATP-Kohorte für Immunogenität)

Anti-gE-Immunantwort^

Monat 3* Monat 38**

Mediane Mediane

Alters- Erhöhung der Erhöhung dergruppe GMC Konzentrationen GMC Konzentrationen(Jahre) N (mIE/ml) gegenüber dem N (mIE/ml) gegenüber dem(95 % KI) Zeitpunkt vor (95 % KI) Zeitpunkt vorder Impfung der Impfung(Q1; Q3) (Q1; Q3)

ZOE-5052 376,6 11 919,641,9 9,3≥ 50 1 070 (50 264,1; 967 (11 345,6;(20,8; 86,9) (4,9; 19,5)54 577,9) 12 522,7)

ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt49 691,5 10 507,734,3 7,2≥ 70 742 (47 250,8; 648 (9 899,2;(16,7; 68,5) (3,5; 14,5)52 258,2) 11 153,6)

ATP 'According-To-Protocol“^ Anti-gE-Immunantwort = Anti-gE-Antikörperspiegel, gemessen durch Anti-gE 'enzyme-linked immunosorbent assay“ (gE ELISA)

* Monat 3 = 1 Monat nach der zweiten Dosis

** Monat 38 = 3 Jahre nach der zweiten Dosis

N Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmenden zum angegebenen Zeitpunkt (für die GMC)

KI Konfidenzintervall

GMC Geometrische mittlere Anti-gE-Antikörperkonzentration

Q1; Q3 erstes und drittes Quartil

Tabelle 7: Zellvermittelte Immunogenität von Shingrix bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren undälter (ATP-Kohorte für Immunogenität)gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort^

Monat 3* Monat 38**

Mediane Mediane

Alters- Erhöhung der Erhöhung dergruppe Mediane Häufigkeit Mediane Häufigkeit(Jahre) N Häufigkeit gegenüber dem N Häufigkeit gegenüber dem(Q1; Q3) Zeitpunkt vor (Q1; Q3) Zeitpunkt vorder Impfung der Impfung(Q1; Q3) (Q1; Q3)

ZOE-501 844,124,6 738,9 7,9≥ 50 164 (1 253,6; 152(9,9; 744,2) (355,7; 1 206,5) (2,7; 31,6)2 932,3)1 494,6 33,2 480,2 7,3≥ 70*** 52 46(922,9; 2 067,1) (10,0; 1 052,0) (196,1; 972,4) (1,7; 31,6)

ATP 'According-To-Protocol“^ gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort = gE-spezifische CD4+-T-Zellaktivität, gemessendurch intrazelluläre Cytokin-Färbung (ICS) (CD4[2+]-T-Zellen = CD4+-T-Zellen, diemindestens 2 von 4 ausgewählten Immunmarkern exprimieren)

* Monat 3 = 1 Monat nach der zweiten Dosis

** Monat 38 = 3 Jahre nach der zweiten Dosis

N Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmenden zum angegebenen Zeitpunkt (für die mediane

Häufigkeit)

Q1; Q3 erstes und drittes Quartil

*** die gE-spezifische CD4[2+]-Daten in der Altersgruppe der Studienteilnehmenden im Altervon 70 Jahren und älter wurden nur in ZOE-50 generiert, da die CD4+-T-Zellaktivität in ZOE-70 nicht untersucht wurde.

Bei immungeschwächten Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter wurden die humorale

Immunogenität und zellvermittelte Immunogenität von 2 Dosen Shingrix, verabreicht im Abstand von1 bis 2 Monaten, wie folgt untersucht:

- In der Phase I/II-Studie Zoster-015 bei HIV-infizierten Studienteilnehmenden, von denen die

Mehrzahl (76,42 %) unter antiretroviraler Therapie (mindestens ein Jahr lang) mit einer CD4-T-

Zellzahl von ≥ 200/mm3 stabil war;

- In der Phase II/III-Studie Zoster-028 bei Patienten mit soliden Tumoren, die sich einer

Chemotherapie unterzogen;

- In den drei Phase-III-Studien Zoster-002 bei aHSZT-Empfängern, die nach der Transplantationgeimpft wurden, Zoster-039 bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, diewährend der Krebstherapie oder nach Abschluss der Krebstherapie geimpft wurden und Zoster-041 bei Nierentransplantat-Empfängern, die zum Zeitpunkt der Impfung eine chronischeimmunsuppressive Behandlung erhielten.

Die durch Shingrix hervorgerufenen gE-spezifischen humoralen und zellvermittelten Immunantwortenin allen untersuchten, immungeschwächten Populationen sind in Tabelle 8 bzw. Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 8: Humorale Immunogenität von Shingrix bei immungeschwächten Erwachsenen im Altervon 18 Jahren und älter (ATP-Kohorte für Immunogenität)

Anti-gE-Immunantwort^

Monat 3 Monat 13/18/25

Mediane Mediane

Erhöhung der Erhöhung der

Konzentrationen Konzentrationen

GMC (mIE/ml) GMC (mIE/ml)

N gegenüber dem N gegenüber dem(95 % KI) (95 % KI)

Zeitpunkt vor der Zeitpunkt vor der

Impfung Impfung(Q1; Q3) (Q1; Q3)

Zoster-002 (aHSZT-Empfänger)

Monat 13: Monat 13:

54 3 183,8 2,712 753,214,1 (1 869,8; 5 421,2) (1,0; 24,0)82 (7 973,0;(1,7; 137,0)20 399,4) Monat 25: Monat 25:

39 2 819,0 1,3(1 387,1; 5 729,1) (0,6; 44,7)

Zoster-028 (Patienten mit soliden Tumoren)18 291,7 Monat 13: Monat 13:21,587 (14 432,1; 68 4 477,3 4,1(7,0; 45,2)23 183,5) (3 482,4; 5 756,3) (2,1; 7,9)

Zoster-039 (Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen)13 445,6 Monat 13: Monat 13:17,2217 (10 158,9; 167 5 202,7 5,1(1,4; 87,4)17 795,6) (4 074,8; 6 642,8) (1,1; 17,0)

Zoster-041 (Nierentransplantat-Empfänger)

Monat 13:19 163,8 Monat 13:

15,1 8 545,1121 (15 041,5; 111 6,5(6,1; 35,0) (6 753,7;24 416,0) (3,1; 13,3)10 811,5)

Zoster-015 (HIV-infizierte Studienteilnehmende)

Monat 18:42 723,6 Monat 18:

40,9 25 242,253 (31 233,0; 49 24,0(18,8; 93,0) (19 618,9;58 441,6) (9,8; 39,7)32 477,3)

ATP 'According-To-Protocol“^ Anti-gE-Immunantwort = Anti-gE-Antikörperspiegel, gemessen durch Anti-gE 'enzyme-linked immunosorbent assay“ (gE ELISA)

N Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmenden zum angegebenen Zeitpunkt (für die GMC)

KI Konfidenzintervall

GMC Geometrische mittlere Anti-gE-Antikörperkonzentration

Q1; Q3 erstes und drittes Quartil

In Studie Zoster-028 betrug die GMC 1 Monat nach der zweiten Dosis 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5)in der Gruppe, die die erste Dosis Shingrix mindestens 10 Tage vor Beginn eines

Chemotherapiezyklus erhielt (PreChemo-Gruppe), und 9 328,0 (4 492,5; 19 368,2) in der Gruppe, diedie erste Dosis Shingrix gleichzeitig mit dem Chemotherapiezyklus erhielt (OnChemo-Gruppe).

In Studie Zoster-039 betrug die GMC 1 Monat nach der zweiten Dosis 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2)in der Gruppe, die die erste Dosis Shingrix nach Abschluss der Krebstherapie erhielt, und 5 777,4(3 342,5; 9 985,9) in der Gruppe, die die erste Dosis Shingrix während der Krebstherapie erhielt.

Die klinische Relevanz hinsichtlich der kurz- und langfristigen Auswirkungen auf die Wirksamkeit istnicht bekannt.

Tabelle 9: Zellvermittelte Immunogenität von Shingrix bei immungeschwächten Erwachsenen im

Alter von 18 Jahren und älter (ATP-Kohorte für Immunogenität)gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort^

Monat 3 Monat 13/18/25

Mediane Mediane

Erhöhung der Erhöhung der

Mediane Häufigkeit Mediane Häufigkeit

N Häufigkeit gegenüber dem N Häufigkeit gegenüber dem(Q1; Q3) Zeitpunkt vor der (Q1; Q3) Zeitpunkt vor der

Impfung Impfung(Q1; Q3) (Q1; Q3)

Zoster-002 (aHSZT-Empfänger)

Monat 13: Monat 13:

32 1 706,4 43,66 644,9109,0 (591,4; 5 207,0) (13,1; 977,8)51 (1 438,3;(34,4; 2 716,4)13 298,6) Monat 25: Monat 25:

30 2 294,4 50,9(455,2; 3 633,2) (15,3; 515,2)

Zoster-028* (Patienten mit soliden Tumoren)

Monat 13: Monat 13:778,8 4,922 18 332,9 2,0(393,1; 1 098,2) (1,7; 33,0)(114,9; 604,6) (1,3; 5,2)

Zoster-039 (Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen)

Monat 13: Monat 13:3 081,9 45,953 44 1 006,7 21,4(1 766,2; 7 413,6) (16,4; 2 221,9)(416,0; 3 284,5) (7,5; 351,4)

Zoster-041 (Nierentransplantat-Empfänger)

Monat 13: Monat 13:2 149,0 47,732 33 1 066,3 16,9(569,4; 3 695,1) (14,7; 439,6)(424,8; 1 481,5) (5,9; 211,4)

Zoster-015 (HIV-infizierte Studienteilnehmende)

Monat 18: Monat 18:2 809,7 23,441 49 1 533,0 12,0(1 554,5; 4 663,7) (8,5; 604,1)(770,0; 2 643,1) (5,7; 507,0)

ATP 'According-To-Protocol“^ gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort = gE-spezifische CD4+-T-Zellaktivität, gemessendurch intrazelluläre Cytokin-Färbung (ICS) (CD4[2+]-T-Zellen = CD4+-T-Zellen, diemindestens 2 von 4 ausgewählten Immunmarkern exprimieren)

N Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmenden zum angegebenen Zeitpunkt (für die mediane

Häufigkeit)

Q1; Q3 erstes und drittes Quartil

* Blut für die zellvermittelte Immunogenität wurde nur von der Gruppe von

Studienteilnehmenden gesammelt, die 8 bis 30 Tage vor Beginn eines Chemotherapiezyklusdie erste Dosis Shingrix erhielten (welche die größte Gruppe der Studie war).

Immunogenität bei Studienteilnehmenden, die 2 Dosen Shingrix im Abstand von 6 Monaten erhielten

Die Wirksamkeit von Shingrix wurde für das 0, 6-Monate-Impfschema nicht untersucht.

In einer unverblindeten klinischen Phase-III-Studie (Zoster-026) wurden 238 Studienteilnehmende im

Alter von 50 Jahren und älter randomisiert, die 2 Dosen Shingrix im Abstand von entweder 2 oder6 Monaten erhielten (0, 2-Monate- oder 0, 6-Monate-Impfschema). Es wurde gezeigt, dass diehumorale Immunantwort nach dem 0, 6-Monate-Impfschema der Antwort nach dem 0, 2-Monate-

Impfschema nicht unterlegen war. Die Anti-gE-Antikörperkonzentration betrug 1 Monat nach derletzten Impfstoffdosis 38 153,7 mIE/ml (95 % KI: 34 205,8; 42 557,3) nach dem 0, 6-Monate-

Impfschema sowie 44 376,3 mIE/ml (95 % KI: 39 697,0; 49 607,2) nach dem 0, 2-Monate-

Impfschema.

Immunogenität bei Personen, die früher mit einem attenuierten Herpes-Zoster (HZ)-Lebendimpfstoffgeimpft wurden

In einer unverblindeten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie (Zoster-048) wurde ein

Impfschema mit 2 Dosen Shingrix im Abstand von 2 Monaten bei 215 Studienteilnehmenden im Altervon 65 Jahren und älter mit früherer Impfung mit einem attenuierten HZ-Lebendimpfstoff fünf odermehr Jahre zuvor im Vergleich zu 215 entsprechenden Studienteilnehmenden untersucht, die nie zuvormit einem attenuierten HZ-Lebendimpfstoff geimpft wurden. Die Immunantwort auf Shingrix wurdedurch eine frühere Impfung mit einem attenuierten HZ-Lebendimpfstoff nicht beeinflusst.

Persistenz der Immunogenität

Die Persistenz der Immunogenität wurde in einer Untergruppe von Studienteilnehmenden in eineroffenen Phase-IIIb-Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Zoster-049) bei Erwachsenen im Alter von50 Jahren und älter untersucht, die an den Studien ZOE-50 und ZOE-70 teilgenommen haben. Im12. Jahr nach der Impfung war die Konzentration der anti-gE-Antikörper bei 435 auswertbaren

Studienteilnehmenden 5,8-fach höher (95 % KI: 5,2; 6,4) gegenüber der Konzentration zum Zeitpunktvor der Impfung (Mittlerer geometrischer Anstieg). Die mediane Häufigkeit der gE-spezifischen

CD4[2+]-T-Zellen blieb im 12. Jahr nach der Impfung bei 73 auswertbaren Studienteilnehmendenüber der Häufigkeit zum Zeitpunkt der Impfung.

Die Persistenz der Immunogenität wurde in einer offenen Phase-IIIb-Studie (Zoster-073) bei 68nierentransplantierten Personen im Alter von 18 Jahren und älter unter chronischer immunsuppressiver

Therapie untersucht, die an der Studie Zoster-041 teilgenommen haben. Die Zoster-073-Studie begann4 bis 6 Jahre nach der Impfung in Zoster-041. Nach 24 Monaten (etwa 6bis 8 Jahre nach der zweiten

Dosis) war die Konzentration der anti-gE-Antikörper bei 49 auswertbaren Studienteilnehmenden 2,4-fach höher (95 % KI: 1,6; 3,7) gegenüber der Konzentration zum Zeitpunkt vor der Impfung (Mittlerergeometrischer Anstieg). Die mediane Häufigkeit der gE-spezifischen CD4[2+]-T-Zellen blieb nach24 Monaten bei 19 auswertbaren Studienteilnehmenden in der CMI-Untergruppe über der Häufigkeitzum Zeitpunkt der Impfung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Shingrix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Vorbeugung von Varicella-Zoster-Virus-Reaktivierung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nicht zutreffend.

Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe,zur lokalen Verträglichkeit, zur kardiovaskulären bzw. respiratorischen Sicherheitspharmakologiesowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Pulver (gE-Antigen)

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat (E 339)

Kaliummonohydrogenphosphat (E 340)

Suspension (AS01B-Adjuvanssystem)

Colfosceriloleat (DOPC) (E 322)

Cholesterol

Natriumchlorid

Wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat (E 339)

Kaliumdihydrogenphosphat (E 340)

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvans siehe Abschnitt 2.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

42 Monate

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff sofort verwendet werden. Falls er nicht sofortverwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise 6 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

* Pulver für 1 Dosis in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Stopfen (Butylgummi)

* Suspension für 1 Dosis in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Stopfen (Butylgummi)

Shingrix ist in Packungsgrößen zu 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit

Suspension oder zu 10 Durchstechflaschen mit Pulver und 10 Durchstechflaschen mit Suspensionerhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Shingrix ist als Durchstechflasche mit einer braunen Verschlusskappe, die das Pulver (Antigen)enthält, und einer Durchstechflasche mit einer blau-grünen Verschlusskappe, die die Suspension(Adjuvans) enthält, verfügbar.

Das Pulver und die Suspension müssen vor der Verabreichung rekonstituiert werden.

Das Pulver und die Suspension sind per Augenschein auf Fremdpartikel und/oder Veränderungen des

Aussehens zu untersuchen. Falls solche Abweichungen beobachtet werden, darf der Impfstoff nichtrekonstituiert werden.

Wie Shingrix zubereitet wird

Shingrix ist vor der Verabreichung zu rekonstituieren.

1. Entnehmen Sie mit einer Spritze mit geeigneter Nadel (21G bis 25G) den gesamten Inhalt ausder Durchstechflasche mit der Suspension.

2. Geben Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die Durchstechflasche mit dem Pulver.

3. Schütteln Sie vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat.

Der rekonstituierte Impfstoff ist eine opaleszente, farblose bis blass bräunliche Flüssigkeit.

Der rekonstituierte Impfstoff ist per Augenschein auf Fremdpartikel und/oder Veränderungen des

Aussehens zu untersuchen. Falls solche Abweichungen beobachtet werden, darf der Impfstoff nichtverabreicht werden.

Nach der Rekonstitution sollte der Impfstoff umgehend verabreicht werden. Wenn dies nicht möglichist, sollte der Impfstoff im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahrt werden. Falls der Impfstoff nichtinnerhalb von 6 Stunden verabreicht wird, ist er zu verwerfen.

Vor der Verabreichung1. Entnehmen Sie mit einer Spritze den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche mit demrekonstituierten Impfstoff.

2. Wechseln Sie die Nadel, um den Impfstoff mit einer neuen Nadel zu verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Rue de l’Institut 891330 Rixensart

Belgien

EU/1/18/1272/001

EU/1/18/1272/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 5. Dezember 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.