SEMGLEE 100U / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Semglee 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen

Ein ml enthält 100 Einheiten Insulin glargin* (entsprechend 3,64 mg).

Ein Pen enthält 3 ml Injektionslösung, entsprechend 300 Einheiten.

*Insulin glargin wird mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Pichia pastorishergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einem Fertigpen.

Klare, farblose Lösung.

Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von2 Jahren und älter.

Semglee enthält Insulin glargin, ein Insulinanalogon mit einer lang anhaltenden Wirkdauer.

Es sollte einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit, verabreichtwerden.

Der Fertigpen gibt Insulin in Schritten von 1 Einheit bis zu einer maximalen Einzeldosis von80 Einheiten ab.

Dosierung und Zeitpunkt der Verabreichung sollten individuell festgelegt werden. Bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes kann Semglee auch zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden.

Die Wirkstärke dieses Arzneimittels ist in Einheiten angegeben. Diese Einheiten beziehen sichausschließlich auf Semglee und sind nicht identisch mit I.E. oder den Einheiten anderer Insulinanaloga(siehe Abschnitt 5.1).

Bei älteren Patienten kann eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion zu einer

Abnahme des Insulinbedarfs führen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund des verminderten

Insulinstoffwechsels verringert sein.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund der verringerten

Glukoneogenese-Kapazität und des verminderten Insulinabbaus herabgesetzt sein.

* Jugendliche und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semglee bei Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahrenund älter ist erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Das Dosierungsschema (Dosis und Zeitpunkt) sollteindividuell angepasst werden.

* Kinder unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semglee bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Umstellung von anderen Insulinen auf Semglee

Wird von einem Behandlungsschema mit einem intermediär oder lang wirksamen Insulin auf ein

Schema mit Semglee umgestellt, kann eine Änderung der Dosis des Basalinsulins erforderlich werdensowie eine Anpassung der antidiabetischen Begleitmedikation (die Dosierung und

Applikationszeitpunkte von zusätzlich verabreichten Normalinsulinen oder rasch wirksamen

Insulinanaloga bzw. die Dosierung oraler Antidiabetika).

Umstellung von zweimal täglich verabreichtem NPH-Insulin auf Semglee

Um das Risiko nächtlicher und frühmorgendlicher Hypoglykämien zu verringern, sollten Patienten,die ihre Basalinsulinbehandlung von zweimal täglich verabreichtem NPH-Insulin auf einmal täglichverabreichtes Semglee umstellen, ihre tägliche Dosis Basalinsulin während der ersten

Behandlungswochen um 20-30 % reduzieren.

Umstellung von Insulin glargin 300 Einheiten/ml auf Semglee

Semglee und Insulin glargin 300 Einheiten/ml sind nicht bioäquivalent und nicht direkt austauschbar.

Um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, sollten Patienten, die ihre Basalinsulinbehandlungvon einem Behandlungsschema mit einmal täglich Insulin glargin 300 Einheiten/ml auf ein Schemamit einmal täglich Semglee umstellen, ihre Dosis etwa um 20 % reduzieren.

In den ersten Wochen sollte diese Reduzierung, zumindest zum Teil, durch höhere Dosen des

Mahlzeiteninsulins ausgeglichen werden, danach sollte das Behandlungsschema individuell angepasstwerden.

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach wird eine engmaschige

Stoffwechselüberwachung empfohlen.

Bei einer verbesserten Stoffwechsellage und der daraus resultierenden Zunahme der

Insulinempfindlichkeit kann eine weitere Dosisanpassung erforderlich werden. Eine Dosisanpassungkann auch dann notwendig werden, wenn sich zum Beispiel das Gewicht oder die Lebensweise des

Patienten ändert, wenn eine Änderung der Tageszeit, zu der das Insulin verabreicht wird,vorgenommen wird oder wenn sich andere Umstände ergeben, die eine verstärkte Neigung zu

Hypo- oder Hyperglykämien bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die aufgrund von Antikörperbildung gegen Humaninsulin hohe Insulindosen benötigen,kann es mit Semglee zu einer besseren Insulinwirkung kommen.

Semglee wird subkutan verabreicht.

Semglee darf nicht intravenös verabreicht werden. Die verlängerte Wirkdauer von Semglee hängt vondessen Injektion in subkutanes Gewebe ab. Die intravenöse Verabreichung der normalerweisesubkutan applizierten Dosis könnte zu einer schweren Hypoglykämie führen.

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede der Insulin- oder Glukosespiegel im Serum nach

Injektion von Semglee in das Unterhautfettgewebe der Bauchwand, des Oberschenkels oder des

Deltamuskels. Die Injektionsstellen müssen innerhalb des gewählten Injektionsbereichs vor jeder

Injektion gewechselt werden, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zureduzieren (siehe Abschnitt 4.4. und 4.8).

Semglee darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder

Verdünnen kann sein Zeit-Wirk-Profil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Semglee in einem Fertigpen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer

Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Anwendung des Fertigpens müssen die Hinweise zur Handhabung in der Packungsbeilagesorgfältig gelesen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die

Chargennummer des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Warnhinweise

Semglee ist nicht das Insulin der Wahl für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose. In diesen

Fällen wird stattdessen die intravenöse Gabe eines Normalinsulins empfohlen.

Bei ungenügender Blutzuckereinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die

Einhaltung des verschriebenen Therapieschemas durch den Patienten, die Injektionsstellen und diekorrekte Injektionstechnik sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine

Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulinmarke mussunter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen. Jede Änderung hinsichtlich Stärke, Insulinmarke(Hersteller), Insulintyp (Normal, NPH, zinkverzögert, lang wirksam usw.), Ursprung (tierisches

Insulin, Humaninsulin oder Insulinanalogon) und/oder Herstellungsmethode kann eine Änderung der

Dosierung erforderlich machen.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der verwendeten Insuline abund kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas ändern. Aufgrund der längeranhaltenden Basalinsulin-Versorgung mit Semglee können weniger Hypoglykämien in der Nachtauftreten, aber eventuell mehr Hypoglykämien am frühen Morgen.

Besondere Vorsicht sowie eine verstärkte Überwachung des Blutzuckers ist bei Patientenempfehlenswert, bei denen hypoglykämische Episoden von besonderer klinischer Bedeutung seinkönnen, wie z. B. bei Patienten mit signifikanten Stenosen der Koronararterien oder derhirnversorgenden Blutgefäße (Risiko kardialer oder zerebraler Komplikationen bei Hypoglykämie)sowie bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist(Gefahr der vorübergehenden Erblindung infolge einer Hypoglykämie).

Den Patienten sollte bewusst gemacht werden, dass es Umstände gibt, bei denen die Warnsymptomeeiner Hypoglykämie vermindert sein können. Bei bestimmten Risikogruppen können die

Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert oder abgeschwächt sein oder ganz fehlen. Dazu zählen

Patienten,

- bei denen sich die Blutzuckereinstellung deutlich verbessert hat,

- bei denen sich eine Hypoglykämie langsam entwickelt,

- die älter sind,

- die von tierischem Insulin auf Humaninsulin umgestellt worden sind,

- bei denen eine autonome Neuropathie vorliegt,

- bei denen die Diabeteserkrankung schon lange besteht,

- die an einer psychiatrischen Erkrankung leiden,

- die gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Solche Situationen können zu einer schweren Hypoglykämie führen (und möglicherweise zum

Bewusstseinsverlust), bevor der Patient die hypoglykämische Stoffwechselentgleisung überhauptbemerkt.

Die verlängerte Wirkung von subkutan verabreichtem Insulin glargin kann die Erholung von einer

Hypoglykämie verzögern.

Wenn normale oder erniedrigte Werte für glykosyliertes Hämoglobin vorliegen, muss auch die

Möglichkeit wiederholter unerkannter (insbesondere nächtlicher) Hypoglykämien in Betracht gezogenwerden.

Das Einhalten des Dosierschemas und der Ernährungsempfehlungen, die korrekte

Insulinverabreichung und das Erkennen von Symptomen einer Hypoglykämie durch den Patientensind von zentraler Bedeutung, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken. Faktoren, die zu einer

Verstärkung der Hypoglykämieneigung führen, müssen besonders beachtet werden und können eine

Dosisanpassung erfordern. Dazu zählen:

- ein Wechsel des Injektionsgebietes. Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelleregelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zureduzieren. Es besteht das potenzielle Risiko einer verzögerten Insulinresorption und einerschlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Beieinem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurdedarüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel des

Injektionsbereichs wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine

Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden,

- eine Verbesserung der Insulinempfindlichkeit (z. B. wenn Stressfaktoren entfallen),

- eine ungewohnte, stärkere oder längere körperliche Anstrengung,

- interkurrierende Erkrankungen (z. B. Erbrechen, Durchfall),

- unzureichende Nahrungsaufnahme,

- ausgelassene Mahlzeiten,

- Alkoholkonsum,

- bestimmte unkompensierte Störungen des endokrinen Systems (z. B. Unterfunktion der

Schilddrüse, des Hypophysenvorderlappens oder Nebennierenrindeninsuffizienz),

- gleichzeitige Gabe bestimmter anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Interkurrente Erkrankungen erfordern eine verstärkte Stoffwechselüberwachung. In vielen Fällen sind

Ketonbestimmungen im Urin angezeigt, und oft ist eine Anpassung der Insulindosis erforderlich. Der

Insulinbedarf ist häufig erhöht. Patienten mit einem Typ-1-Diabetes müssen regelmäßig zumindestkleine Mengen Kohlenhydrate zu sich nehmen, auch wenn sie nicht oder nur wenig essen können,erbrechen o. Ä., und sie dürfen das Insulin nie ganz weglassen.

Insulin-Antikörper

Die Verabreichung von Insulin kann im Körper die Bildung von Insulin-Antikörpern auslösen. Inseltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper die Anpassung der Insulindosiserforderlich machen, um eine Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien auszugleichen (siehe Abschnitt5.1).

Handhabung des Fertigpens

Semglee in einem Fertigpen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer

Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vor der Anwendung des Semglee-Fertigpens müssen die Hinweise zur Handhabung in der

Packungsbeilage sorgfältig gelesen werden.

Der Semglee-Fertigpen muss, wie in diesen Hinweisen zur Handhabung beschrieben, angewendetwerden (siehe Abschnitt 6.6).

Es wurde von Anwendungsfehlern berichtet, bei denen anstelle von Insulin glargin versehentlichandere Insuline, insbesondere kurz wirksame Insuline, verabreicht wurden. Die Bezeichnung des

Insulins muss stets vor jeder Injektion überprüft werden, um Verwechslungen zwischen Insulin glarginund anderen Insulinen zu vermeiden.

Kombination von Semglee mit Pioglitazon

Bei der Anwendung von Pioglitazon in Kombination mit Insulin wurden Fälle von Herzinsuffizienzberichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.

Dies muss berücksichtigt werden, wenn eine Behandlung mit Pioglitazon zusammen mit Semgleeerwogen wird. Patienten, die mit dieser Kombination behandelt werden, müssen bezüglich Anzeichenund Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Im Falleeiner Verschlechterung der kardialen Symptomatik muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Eine Reihe von Substanzen beeinflusst den Glukosestoffwechsel und kann eine Dosisanpassung von

Insulin glargin erforderlich machen.

Zu den Substanzen, die eine Verstärkung der Blutzuckersenkung und eine Erhöhung der Anfälligkeitfür Hypoglykämien verursachen können, gehören z. B. orale Antidiabetika, Angiotensin-Converting-

Enzym-(ACE-)Hemmer, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin, Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmer,

Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylate und Sulfonamid-Antibiotika.

Zu den Substanzen, die den blutzuckersenkenden Effekt abschwächen können, gehören z. B.

Kortikosteroide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, Östrogene und Progestagene,

Phenothiazin-Abkömmlinge, Somatropin, Sympathomimetika (z. B. Epinephrin [Adrenalin],

Salbutamol, Terbutalin), Schilddrüsenhormone, atypische Antipsychotika (z. B. Clozapin und

Olanzapin) und Proteaseinhibitoren.

Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze oder Alkohol können sowohl zu einer Verstärkung als auch zueiner Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin führen. Pentamidin kann eine

Hypoglykämie verursachen, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie.

Zusätzlich können unter der Wirkung von Sympatholytika wie Betablocker, Clonidin, Guanethidinund Reserpin die Symptome der adrenergen Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Für Insulin glargin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere aus kontrolliertenklinischen Studien vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten weder auf substanzspezifische schädliche Auswirkungenvon Insulin glargin auf die Schwangerschaft noch auf ein substanzspezifisches Fehlbildungsrisiko odereine fetale/neonatale Toxizität von Insulin glargin hin. Tierexperimentelle Daten ergaben keine

Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.

Semglee kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sichtnotwendig ist.

Für Patientinnen mit vorbestehender Diabeteserkrankung oder einem Schwangerschaftsdiabetes isteine gute Stoffwechseleinstellung während der gesamten Schwangerschaft unbedingt erforderlich, umunerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperglykämie zu vermeiden. Der Insulinbedarfkann während des ersten Trimenons abfallen und steigt in der Regel während des zweiten und dritten

Trimenons an. Unmittelbar nach der Entbindung fällt der Insulinbedarf rasch ab (erhöhtes

Hypoglykämierisiko). Eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist daher besonderswichtig.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin glargin in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass oralaufgenommenes Insulin glargin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil

Insulin glargin als Peptid im menschlichen Magen-Darm-Trakt zu Aminosäuren abgebaut wird. Beistillenden Frauen kann eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung notwendig sein.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in

Bezug auf die Fertilität.

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypo- oder

Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, indenen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder beim Bedienenvon Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten ist zu raten, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Führen von

Kraftfahrzeugen zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oderfehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen oder häufigen Hypoglykämie-

Episoden. In diesen Fällen ist zu überlegen, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienenvon Maschinen ratsam ist.

Eine Hypoglykämie (sehr häufig), im Allgemeinen die häufigste Nebenwirkung der Insulintherapie,kann auftreten, wenn die Insulindosis den Bedarf überschreitet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die aus klinischen Studien bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgelistet,gruppiert nach Systemorganklassen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit ihres Auftretens (sehrhäufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000;sehr selten: < 1/10.000; nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegent- Selten Sehr selten Nichtgemäß lich bekannt

MedDRADatenbank

Erkrankungen des Allergische

Immunsystems Reaktionen

Stoffwechsel- und Hypoglykämie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Geschmacks-

Nervensystems störung

Augenerkrankungen Sehstörungen

Retinopathie

Erkrankungen der Lipo- Lipo- Kutane

Haut und des hypertrophie atrophie Amyloi-

Unterhautzell- dosegewebes

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochen-erkrankungen

Allgemeine Reaktionen Ödeme

Erkrankungen und an der

Beschwerden am Einstichstelle

Verabreichungsort

Schwere Hypoglykämien, insbesondere wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen

Schäden führen. Anhaltende oder schwere Hypoglykämien können lebensbedrohlich sein.

Bei vielen Patienten gehen die Zeichen der adrenergen Gegenregulation denen der Neuroglukopenievoraus. Im Allgemeinen sind diese Gegenregulation und ihre Symptome umso ausgeprägter, je stärkerund schneller der Blutzuckerspiegel fällt (siehe Abschnitt 4.4).

Allergische Reaktionen vom Soforttyp auf Insulin sind selten. Solche Reaktionen auf Insulin(einschließlich Insulin glargin) oder einen der Hilfsstoffe können z. B. mit generalisierten

Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Blutdruckabfall und Schock einhergehen undlebensbedrohlich sein.

Eine deutliche Veränderung der Blutzuckereinstellung kann vorübergehende Sehstörungenverursachen, die durch eine vorübergehende Veränderung des Quellungszustandes und damit der

Brechkraft der Augenlinse bedingt sind.

Eine über einen längeren Zeitraum verbesserte Blutzuckereinstellung mindert das Risiko des

Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit abrupter

Verbesserung des Blutzuckerspiegels kann jedoch zu einer vorübergehenden Verschlechterung einerdiabetischen Retinopathie führen. Bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenndiese nicht laserbehandelt ist, können schwere Hypoglykämie-Episoden zu vorübergehender

Erblindung führen.

Lipodystrophie und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale

Insulinresorption verzögern. Durch einen regelmäßigen Wechsel der Injektionsstelle innerhalb desjeweiligen Injektionsbereichs können diese Reaktionen reduziert oder verhindert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Einstichstelle können sich in Form von Rötung, Schmerz, Juckreiz, Quaddeln,

Schwellung oder Entzündung äußern. Die meisten leichteren Reaktionen auf Insulin an der

Injektionsstelle bilden sich in der Regel innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen zurück.

In seltenen Fällen kann Insulin eine Natriumretention und Ödeme verursachen, insbesondere wenneine zuvor schlechte Stoffwechseleinstellung durch Intensivierung der Insulintherapie verbessert wird.

Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (≤ 18 Jahre) ähnlich dem bei

Erwachsenen.

Die nach Markteinführung eingegangenen Berichte über unerwünschte Ereignisse betrafen bei

Kindern und Jugendlichen (≤ 18 Jahre) relativ häufiger Reaktionen an der Einstichstelle (Schmerz undlokale Reaktion an der Einstichstelle) und Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria) als bei Erwachsenen.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine Daten zur Sicherheit aus klinischen Prüfungen vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Insulin kann zu einer schweren, unter Umständen lang anhaltenden undlebensbedrohlichen Hypoglykämie führen.

Leichte hypoglykämische Episoden können in der Regel durch die orale Zufuhr von Kohlenhydratenausgeglichen werden. Es kann aber auch eine Anpassung der Insulindosis, der Ess- oder

Sportgewohnheiten erforderlich werden.

Schwerere Hypoglykämien mit diabetischem Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällenkönnen mit intramuskulären/subkutanen Glukagongaben oder intravenösen Gaben von konzentrierter

Glukoselösung behandelt werden. Wiederholte Kohlenhydrataufnahme und eine Überwachung könnenerforderlich sein, da die Hypoglykämie nach scheinbarer klinischer Erholung wieder auftreten kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend.

ATC-Code: A10A E04.

Semglee ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Insulin glargin ist ein Humaninsulinanalogon mit einer geringen Löslichkeit im neutralen pH-Bereich.

Im sauren pH-Bereich der Semglee-Injektionslösung (pH 4) ist es vollständig löslich. Nach der

Injektion in das Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zur Bildung von

Mikropräzipitaten führt, aus denen kontinuierlich geringe Mengen von Insulin glargin freigesetztwerden. Dies hat ein gleichmäßiges, berechenbares Konzentrations-Zeit-Profil ohne Spitzen und einelang anhaltende Wirkdauer zur Folge.

Insulin glargin wird in die zwei aktiven Metaboliten M1 und M2 (siehe Abschnitt 5.2)verstoffwechselt.

Insulinrezeptorbindung: In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Insulin glargin und seine Metaboliten

M1 und M2 eine ähnliche Affinität zum Humaninsulinrezeptor haben wie Humaninsulin.

IGF-1-Rezeptorbindung: Die Affinität von Insulin glargin zum Human-IGF-1-Rezeptor ist etwa 5- bis8-fach größer als die von Humaninsulin (aber etwa 70- bis 80-fach geringer als die von IGF-1),wohingegen M1 und M2 mit etwas geringerer Affinität an den IGF-1-Rezeptor binden als

Humaninsulin.

Die bei Typ-1-Diabetikern gefundene therapeutische Insulinkonzentration (Insulin glargin und seine

Metaboliten) war deutlich geringer als die Menge, die für eine halbmaximale Besetzung des

IGF-1-Rezeptors und die nachfolgend durch den Rezeptor initiierte Aktivierung des mitogen-proliferativen Signalwegs erforderlich wäre. Physiologische Konzentrationen an endogenem IGF-1können den mitogen-proliferativen Signalweg aktivieren. Dagegen sind die unter der Insulintherapie,einschließlich unter der Therapie mit Semglee, gefundenen therapeutischen Insulinkonzentrationendeutlich geringer als die pharmakologischen Konzentrationen, die für eine Aktivierung des IGF-1-

Signalwegs erforderlich sind.

Die primäre Wirkung von Insulin, einschließlich Insulin glargin, ist die Regulation des

Glukosestoffwechsels.

Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren

Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe, sowie durch eine

Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die

Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.

In klinischen pharmakologischen Studien konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes Insulinglargin und Humaninsulin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosen verabreichtwerden. Wie bei allen Insulinen kann der zeitliche Wirkverlauf von Insulin glargin durch körperliche

Aktivität und andere Parameter beeinflusst werden.

In euglykämischen Clamp-Studien mit Probanden oder Typ-1-Diabetikern trat die Wirkung vonsubkutan verabreichtem Insulin glargin langsamer ein als bei humanem NPH-Insulin. Das Wirkprofilvon Insulin glargin verlief gleichmäßig, ohne Spitzen, und seine Wirkdauer war lang anhaltend.

Abbildung 1 zeigt die Ergebnisse einer Untersuchung bei Patienten.

*ermittelt als Menge der infundierten Glukose, die zum Erhalt von konstanten Plasmaglukosespiegelnerforderlich ist (stündliche Mittelwerte).

Die längere Wirkdauer von subkutanem Insulin glargin hängt direkt mit dessen verzögerter Resorptionzusammen und spricht für eine einmal tägliche Verabreichung. Der Zeit-Wirkungs-Verlauf bei Insulinund Insulinanaloga wie Insulin glargin kann inter- und intraindividuell erheblich verschieden sein.

In einer klinischen Studie waren nach der intravenösen Verabreichung von Insulin glargin und

Humaninsulin die Symptome einer Hypoglykämie bzw. die adrenerge Gegenreaktion sowohl beigesunden Freiwilligen als auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ähnlich.

In klinischen Studien wurden mit Humaninsulin und Insulin glargin kreuzreagierende Antikörper mitder gleichen Häufigkeit in den NPH-Insulin-und den Insulin-glargin-Behandlungsgruppen beobachtet.

Der Einfluss von Insulin glargin (einmal täglich) auf eine diabetische Retinopathie wurde in eineroffenen, fünfjährigen NPH-kontrollierten Studie (NPH zweimal täglich) an 1.024 Typ-2-Diabetikernuntersucht, bei denen eine Verschlechterung ihrer Retinopathie um 3 oder mehr Stufen auf der Skalader Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) mithilfe der Fundusfotografie bestimmtwurde. Es gab statistisch keinen Unterschied zwischen Insulin glargin und NPH-Insulin in Bezug aufeine Progression diabetischer Retinopathie.

Die ORIGIN-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) war eine multizentrische,randomisierte Studie mit einem 2 x 2-faktoriellen Design bei 12.537 Patienten mit einem hohenkardiovaskulären Risiko und gestörter Nüchternglukose (impaired fasting glucose, IFG) oderverminderter Glukosetoleranz (impaired glucose tolerance, IGT) (12 % der Patienten) odereinem Typ-2-Diabetes mellitus, der mit ≤ 1 oralen Antidiabetikum behandelt wurde (88 % der

Patienten). Die Studienteilnehmer wurden (1 : 1) randomisiert der Behandlung mit Insulin glargin(n=6.264) oder Standardtherapie (n=6.273) zugeteilt, wobei Insulin glargin auf einen

Nüchternblutzuckerspiegel (fasting plasma glucose, FPG) von ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l) titriert wurde.

Erster koprimärer Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem

Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Zweiter koprimärer

Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der ersten koprimären Ereignisseoder bis zur Durchführung eines Revaskularisierungsverfahrens (des Herzens, der Karotis oderperipher) oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.

Die sekundären Endpunkte waren unter anderem Gesamtmortalität und ein kombiniertermikrovaskulärer Endpunkt.

Durch Insulin glargin war im Vergleich zur Standardtherapie das relative Risiko für eine Herz-

Kreislauf-Erkrankung oder kardiovaskulären Tod nicht verändert. Es gab keine Unterschiede zwischen

Insulin glargin und Standardtherapie bezüglich der beiden koprimären Endpunkte, der

Einzelkomponenten dieser Endpunkte, der Gesamtmortalität oder bezüglich des kombiniertenmikrovaskulären Endpunkts.

Die durchschnittliche Insulin-glargin-Dosis betrug bei Studienende 0,42 E/kg. Bei Studienbeginnhatten die Teilnehmer einen medianen HbA1c-Wert von 6,4%, die medianen HbA1c-Werte unter der

Behandlung lagen während des gesamten Beobachtungszeitraums zwischen 5,9 und 6,4% in der

Insulin-glargin-Gruppe und zwischen 6,2 und 6,6% in der Standardtherapie-Gruppe.

Die Rate schwerer Hypoglykämien (betroffene Teilnehmer pro 100 Patientenjahre) betrug 1,05 in der

Insulin-glargin-Gruppe und 0,30 in der Standardtherapie-Gruppe, die Rate von bestätigten nichtschweren Hypoglykämien betrug 7,71 in der Insulin-glargin-Gruppe und 2,44 in der Standardtherapie-

Gruppe. Im Verlauf dieser 6-Jahres-Studie trat bei 42% der Insulin-glargin-Patienten überhaupt keine

Hypoglykämie auf.

In der Insulin-glargin-Gruppe kam es von Studienbeginn bis zum letzten Besuch unter der

Studienmedikation zu einer mittleren Zunahme des Körpergewichts von 1,4 kg und in der

Standardtherapie-Gruppe zu einer mittleren Abnahme von 0,8 kg.

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie wurden pädiatrische Patienten (6−15 Jahrealt) mit Typ-1-Diabetes (n = 349) 28 Wochen lang nach einem Basal-Bolus-Insulin-Regime mitnormalem Humaninsulin vor jeder Mahlzeit behandelt. Zusätzlich wurde Insulin glargin einmal täglichvor dem Schlafengehen verabreicht oder NPH-Humaninsulin ein- oder zweimal täglich. Beide

Gruppen verhielten sich ähnlich in Bezug auf glykosyliertes Hämoglobin und das Auftretensymptomatischer Hypoglykämien, jedoch wurden in der Insulin-glargin-Gruppe die Nüchtern-

Plasmaglukosewerte bezogen auf den Ausgangswert stärker gesenkt als in der NPH-Gruppe.

In der Insulin-glargin-Gruppe traten weniger schwere Hypoglykämien auf. 143 der mit Insulin glarginbehandelten Patienten dieser Studie führten die Behandlung mit Insulin glargin in einer nichtkontrollierten Fortsetzungsstudie mit einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 2 Jahren weiter.

Dabei wurden während dieser längeren Behandlungsdauer mit Insulin glargin keine neuensicherheitsrelevanten Hinweise gefunden.

Es wurde auch eine Studie im Cross-Over-Design mit 26 jugendlichen Typ-1-Diabetikern im Altervon 12-18 Jahren durchgeführt zum Vergleich von Insulin glargin und Insulin lispro mit NPH- undnormalem Humaninsulin (jede Behandlung wurde 16 Wochen lang durchgeführt, die Reihenfolge warzufällig). Wie in der weiter oben beschriebenen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurden in der

Insulin-glargin-Gruppe die Nüchtern-Plasmaglukosewerte bezogen auf den Ausgangswert stärkergesenkt als in der NPH-Gruppe.

Die Änderungen des HbA1c-Wertes bezogen auf den Ausgangswert waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich; die über Nacht gemessenen Blutzuckerwerte waren jedoch in der

Insulin-glargin/-lispro-Gruppe signifikant höher als in der NPH-/Normalinsulin-Gruppe, mit einemdurchschnittlichen Tiefstwert von 5,4 mM gegen 4,1 mM. Entsprechend betrug die Inzidenznächtlicher Hypoglykämien 32% in der Insulin-glargin/-lispro-Gruppe gegen 52% in der NPH-/Normalinsulin-Gruppe.

Eine 24-wöchige Parallelgruppenstudie wurde bei 125 Kindern mit Typ-1-Diabetes mellitus im Altervon 2 bis 6 Jahren durchgeführt. Es wurde die einmal tägliche Gabe von Insulin glargin am Morgenmit der einmal oder zweimal täglichen Gabe von NPH-Insulin als Basalinsulin verglichen. Beide

Gruppen erhielten vor den Mahlzeiten ein Bolus-Insulin.

Das primäre Ziel des Nachweises der Nichtunterlegenheit von Insulin glargin im Vergleich zu NPH-

Insulin bez. aller Hypoglykämien wurde nicht erreicht. Es gab tendenziell mehr

Hypoglykämieereignisse unter Insulin glargin [Verhältnis der Ereignisraten Insulin glargin: NPH-

Insulin (95 % CI) = 1,18 (0,97-1,44)].

Glykohämoglobin (HbA1c) und Blutzuckerschwankungen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Estraten in dieser Studie keine neuen Fragen zur Sicherheit auf.

Nach subkutaner Injektion von Insulin glargin wiesen die Insulinkonzentrationen im Serum bei

Probanden und Diabetikern auf eine im Vergleich zu humanem NPH-Insulin langsamere undwesentlich länger anhaltende Resorption hin und zeigten einen gleichförmigen Wirkverlauf ohne

Wirkgipfel. Die Konzentrationen stimmten demnach mit dem zeitlichen Verlauf derpharmakodynamischen Wirkung von Insulin glargin überein. Abbildung 1 zeigt die Wirkprofile von

Insulin glargin und NPH-Insulin im zeitlichen Verlauf.

Bei einmal täglicher Injektion von Insulin glargin werden 2-4 Tage nach der ersten Gabe Steady-State-

Spiegel erreicht.

Bei intravenöser Verabreichung waren die Eliminationshalbwertszeiten von Insulin glargin und

Humaninsulin vergleichbar.

Nach subkutaner Injektion von Semglee bei Diabetikern wird Insulin glargin rasch am Carboxy-Endeder Beta-Kette abgebaut, wodurch die zwei aktiven Metaboliten M1 (21A-Gly-Insulin) und M2(21A-Gly-des-30B-Thr-Insulin) entstehen. Im Plasma zirkuliert als Hauptbestandteil der Metabolit

M1. Der M1-Spiegel steigt mit der verabreichten Semglee-Dosis.

Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zeigen, dass die Wirkung der subkutanen

Injektion von Semglee in erster Linie auf der M1-Exposition beruht. Insulin glargin und der Metabolit

M2 waren bei der überwältigenden Mehrheit der Personen nicht nachweisbar, und wenn sienachweisbar waren, dann waren ihre Konzentrationen unabhängig von der verabreichten Semglee-

Dosis.

In klinischen Studien gaben Subgruppenanalysen nach Alter und Geschlecht keinen Hinweis auf einen

Unterschied bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen mit Insulin glargin behandelten Patientenund der gesamten Studienpopulation.

Die Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit Typ-1-Diabetes mellituswurde in einer klinischen Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bei den mit Insulin glarginbehandelten Kindern wurden Plasma-'Tal“-Spiegel von Insulin glargin und seinen Hauptmetaboliten

M1 und M2 gemessen. Sie zeigten ähnliche Muster in der Plasmakonzentration wie bei Erwachsenenund es gab keinen Hinweis auf eine Akkumulation von Insulin glargin oder seinen Metaboliten beidauerhafter Verabreichung.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Zinkchlorid

Metacresol (Ph. Eur.)

Glycerol

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit nach der ersten Verwendung des Pens

Das Arzneimittel kann maximal 4 Wochen lang bei einer Temperatur von nicht über 25 °C und vordirekter Hitzeeinwirkung und direktem Licht geschützt aufbewahrt werden.

In Gebrauch befindliche Pens dürfen nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Die Pen-Kappe muss nach jeder Injektion wieder auf den Pen gesetzt werden, um den Inhalt vor Lichtzu schützen.

Noch nicht verwendete Pens

Im Kühlschrank lagern (2 ºC-8 ºC).

Nicht einfrieren oder in der Nähe des Gefrierfachs oder eines Kühlelements aufbewahren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

In Gebrauch befindliche Pens

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Patrone (farbloses Glas, Typ 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einer Versiegelung mitlaminierter Dichtscheibe aus Brombutyl- und Polyisoprengummi. Die Patrone ist fest eingeschlossenin einem Einweg-Fertigpen.

Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung.

Packungen mit 1, 3, 5, 10 Fertigpens sowie Mehrstückpackungen mit 10 (2 x 5) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nadeln sind nicht in der Packung enthalten.

Vor dem ersten Gebrauch muss der Pen 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Die Patrone vor Gebrauch genau prüfen. Sie darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar undfarblos ist, keine sichtbaren Partikel enthält und von wässriger Konsistenz ist. Da Semglee eine

Lösung ist, ist ein Resuspendieren vor Gebrauch nicht erforderlich.

Semglee darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder

Verdünnen kann sein Zeit-Wirk-Profil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Leere Pens dürfen nicht wieder verwendet werden und müssen vorschriftsgemäß entsorgt werden.

Zur Vermeidung einer möglichen Übertragung von Krankheiten darf jeder Pen nur von ausschließlicheinem Patienten benutzt werden.

Die Bezeichnung des Insulins muss stets vor jeder Injektion überprüft werden, um Verwechslungenzwischen Insulin glargin und anderen Insulinen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Semglee in einem Fertigpen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer

Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Vor der Anwendung des Semglee-Fertigpens müssen die Hinweise zur Handhabung in der

Packungsbeilage sorgfältig gelesen werden.

Folgende Nadelgrößen sind mit diesem Fertigpen kompatibel:

- 31G, 5 mm

- 32G, 4-6 mm

- 34G, 4 mm

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irland

EU/1/18/1270/001

EU/1/18/1270/002

EU/1/18/1270/003

EU/1/18/1270/004

EU/1/18/1270/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23 März 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.