SEGLUROMET 2.5mg / 1000mg tablets merkblatt medikamente

Segluromet 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Segluromet 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Segluromet 7,5 mg/850 mg Filmtabletten

Segluromet 7,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Segluromet 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Ertugliflozin-Pidolsäure, entsprechend 2,5 mg Ertugliflozin und 850 mg

Metforminhydrochlorid.

Segluromet 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Ertugliflozin-Pidolsäure, entsprechend 2,5 mg Ertugliflozin und 1 000 mg

Metforminhydrochlorid.

Segluromet 7,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Ertugliflozin-Pidolsäure, entsprechend 7,5 mg Ertugliflozin und 850 mg

Metforminhydrochlorid.

Segluromet 7,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Ertugliflozin-Pidolsäure, entsprechend 7,5 mg Ertugliflozin und 1 000 mg

Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Segluromet 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Beige, 18 x 10 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '2.5/850“ auf einer Seite und glatt aufder anderen Seite.

Segluromet 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Pinke, 19,1 x 10,6 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '2.5/1000“ auf einer Seite und glattauf der anderen Seite.

Segluromet 7,5 mg/850 mg Filmtabletten

Dunkelbraune, 18 x 10 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '7.5/850“ auf einer Seite undglatt auf der anderen Seite.

Segluromet 7,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Rote, 19,1 x 10,6 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '7.5/1000“ auf einer Seite und glattauf der anderen Seite.

Segluromet ist bei Erwachsenen zur Behandlung des Typ-2 Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und

Bewegung angezeigt:

* bei Patienten, deren Blutzucker unter der maximal tolerierten Dosis Metformin alleinunzureichend gesenkt werden kann

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, welcher unzureichendkontrolliert ist unter der Einnahme von Metformin und diesen Arzneimitteln

* bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Ertugliflozin und Metformin in Form voneinzelnen Tabletten behandelt werden.

Zu Studienergebnissen im Hinblick auf die Kombinationen von Therapien, die Wirkung auf die

Blutzuckerkontrolle, die kardiovaskulären Ereignisse und die untersuchten Populationen, siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 90 ml/min)

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosis sollte individuell für den

Patienten auf Basis der bestehenden Gesamttherapie, der Wirksamkeit und Verträglichkeit derempfohlenen täglichen Dosis von 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin festgelegt werden, ohne jedoch diemaximal empfohlene Tagesdosis für Metformin zu überschreiten.

Bei Patienten mit einer Hypovolämie wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit

Segluromet entsprechend zu korrigieren (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die unter Metformin (entweder alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur

Behandlung von Diabetes) unzureichend eingestellt sind

Die empfohlene Anfangsdosis für Segluromet ergibt sich aus Ertugliflozin in einer Dosierung vonzweimal täglich 2,5 mg (5 mg Gesamttagesdosis) sowie einer Metformindosis, die etwa der bisherigen

Dosis entspricht. Sofern eine zusätzliche Blutzuckersenkung notwendig ist, kann die Gesamttagesdosisbei Patienten, die 5 mg Ertugliflozin als Gesamttagesdosis vertragen, auf 15 mg Ertugliflozin erhöhtwerden.

Patienten, die von den entsprechenden Monopräparaten mit Ertugliflozin und Metformin umgestelltwerden

Patienten, die von den entsprechenden Monopräparaten mit Ertugliflozin (5 mg oder 15 mg

Gesamttagesdosis) und Metformin auf Segluromet umgestellt werden, sollten die gleiche bisherige

Gesamttagesdosis Ertugliflozin und Metformin oder die therapeutisch nächstliegende Metformindosis,erhalten.

Wenn Segluromet in Kombination mit Insulin oder mit einem Insulin-Sekretagogum (einem

Arzneimittel zur Anregung der Insulinsekretion) angewendet wird, kann es notwendig sein, die Dosisdes Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risiko einer Hypoglykämie zureduzieren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient daran denkt.

Die Patienten sollten nicht die doppelte Dosis Segluromet zur gleichen Zeit einnehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmaljährlich sollte die GFR bestimmt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren

Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger,z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit diesem Arzneimittel wird bei Patienten mit einer GFR unter45 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Da die blutzuckersenkende Wirkung von Ertugliflozin bei Patienten mit moderater Einschränkung der

Nierenfunktion verringert und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktionwahrscheinlich nicht vorhanden ist, sollte, falls eine weitere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, diezusätzliche Gabe anderer antihyperglykämischer Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die maximale Gesamttagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2-3 Dosen pro Tag aufgeteiltwerden. Bevor die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min begonnenwird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4),überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Segluromet erhältlich ist, sollten statt der fixen Kombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

GFR (ml/min) Metformin Ertugliflozin60-89 Die maximale Gesamttagesdosis Die maximale Gesamttagesdosisbeträgt 3 000 mg. beträgt 15 mg.

Eine Dosisreduktion kann in Beginn einer Behandlung mit

Abhängigkeit von der Abnahme 5 mg.der Nierenfunktion in Betracht Zur Blutzuckerkontrolle bei Bedarfgezogen werden. auf 15 mg hochtitrieren.

45-59 Die maximale Gesamttagesdosis Die maximale Gesamttagesdosisbeträgt 2 000 mg. beträgt 15 mg.

Die Anfangsdosis beträgt Beginn einer Behandlung mithöchstens die Hälfte der 5 mg.

Maximaldosis. Zur Blutzuckerkontrolle bei Bedarfauf 15 mg hochtitrieren.

30-44 Die maximale Gesamttagesdosis Der Beginn einer Behandlung wirdbeträgt 1 000 mg. nicht empfohlen.

Die Anfangsdosis beträgthöchstens die Hälfte der

Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert. Nicht empfohlen.

Segluromet ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.4).

Die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist bei älteren Patienten höher. Da

Abweichungen der Nierenfunktion nach Beginn der Behandlung mit Ertugliflozin auftreten könnenund Metformin bekanntermaßen vornehmlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte Seglurometbei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die regelmäßige Überprüfung der

Nierenfunktion ist generell und insbesondere bei älteren Patienten notwendig um einer Metformin-assoziierten Laktatazidose besser vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.4). Die Nierenfunktion und das

Risiko einer Hypovolämie sollten beachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). ).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Segluromet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Segluromet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um das Auftretengastrointestinaler Nebenwirkungen durch Metformin zu verringern. Bei Schluckbeschwerden kann die

Tablette zerteilt oder zermahlen werden, da es sich um eine Darreichungsform mit sofortiger

Wirkstofffreisetzung handelt.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

* jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose[DKA]);

* diabetisches Präkoma;

* schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min), terminale Niereninsuffizienz (end stage renaldisease, ESRD) oder dialysepflichtige Patienten (siehe Abschnitt 4.4);

* akute Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z. B.:

o Dehydratation,o schwere Infektionen,o Schock;

* akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie z. B.:o Herz- oder Lungeninsuffizienz,o kürzlich erlittener Myokardinfarkt,o Schock;

* eingeschränkte Leberfunktion;

* akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus.

Segluromet sollte nicht bei Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus angewendet werden. Es kann das

Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) bei diesen Patienten erhöhen.

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, diedas Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerem Erbrechen oder Diarrhö, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und Nichtsteroidale Antirheumatika [NSARs]), sollte bei mit Metforminbehandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidosesind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose,langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendungvon Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Segluromet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin hinsichtlich der Blutzuckersenkung hängt von der Nierenfunktionab, sodass die glykämische Wirksamkeit bei Patienten mit moderater Einschränkung der

Nierenfunktion verringert ist, und wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion ausbleibt (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Behandlung mit Segluromet sollte bei Patienten mit einer GFR unter 45 ml/min nicht begonnenwerden. Die Behandlung mit Segluromet sollte bei einer GFR anhaltend unter 45 ml/min abgebrochenwerden.

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen bestimmt werden(siehe Abschnitt 4.2). Eine häufigere Kontrolle der Nierenfunktion wird bei Patienten mit einer GFRunter 60 ml/min empfohlen. Die Anwendung von Metformin ist bei Patienten mit einer GFR< 30 ml/min kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern,vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Segluromet muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Hypotonie/Hypovolämie

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einem intravaskulären Volumenmangelführen kann. Demzufolge kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit

Segluromet (siehe Abschnitt 4.8) insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 oder einer Kreatinin-Clearance [CrCl] unter 60 ml/min), bei älteren

Patienten (≥ 65 Jahre), bei Patienten, die Diuretika einnehmen, oder bei Patienten unter

Antihypertonika mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit

Segluromet sollte der Volumenstatus überprüft und, sofern angezeigt, korrigiert werden. Die Patientensind auf entsprechende Anzeichen und Symptome einer Hypotonie/Hypovolämie nach Therapiebeginnzu überwachen.

Aufgrund des Wirkmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese und führt zu einem

Anstieg des Serumkreatinins und einer Abnahme der eGFR. Anstieg des Serumkreatinins und

Abnahme der eGFR waren bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion stärkerausgeprägt (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall von Erkrankungen, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale

Erkrankungen), wird empfohlen, die Patienten, die Ertugliflozin erhalten, sorgfältig hinsichtlich ihres

Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Laboruntersuchungeneinschließlich Bestimmung des Hämatokriten) und ihrer Elektrolytwerte zu überwachen. Einevorübergehende Unterbrechung der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden bis der

Flüssigkeitsverlust korrigiert wurde.

Seltene Fälle von DKA, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden in klinischen

Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Natrium-Glucose-

Co-Transporter 2(SGLT2)-Inhibitoren, einschließlich Ertugliflozin, erhielten.. In einer Reihe von

Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von

Ertugliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer DKA muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen,

Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit,ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom

Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit Segluromet sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer

Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wirdeine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der

Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die

Behandlung mit Segluromet kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkonzentrationnormal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Segluromet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihnfür eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2 Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen,die unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn,es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Segluromet bei Patienten mit Typ-1 Diabetes ist bisher nichtbelegt und Segluromet sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1 Diabetes angewendetwerden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufigaufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1 Diabetes mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden.

Im Rahmen der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte (cardiovasularoutcome) VERTIS-CV (eValuation of ERTugliflozin efficacy an Safety, CardioVascular), einer Studiebei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer

Erkrankung, wurden hinsichtlich nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster

Linie von Zehen) mit einer Inzidenz von 2 % (0,57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 2,1 % (0,60

Ereignisse pro 100 Patientenjahre) bzw. 1,6 % (0,47 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) für die

Ertugliflozin 5 mg-, Ertugliflozin 15 mg- bzw. Placebogruppen beobachtet. Die Ereignisraten für

Amputationen der unteren Gliedmaßen waren 0,75 bzw. 0,96 versus 0,74 Ereignisse pro100 Patientenjahre für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg versus Placebo. Eine erhöhte

Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in klinischen

Langzeitstudien bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus mit SGLT2-Inhibitoren beobachtet worden.

Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt. Daher ist es wichtig Patienten mit Diabeteseine routinemäßige vorbeugende Fußpflege zu empfehlen.

Hypoglykämie bei gemeinsamer Anwendung mit Insulin und Insulin-Sekretagoga

Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn es gemeinsam mit Insulin und/odereinem Insulin-Sekretagogum angewendet wird, da diese bekanntlich Hypoglykämien verursachen(siehe Abschnitt 4.8). Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Segluromet notwendigsein die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risiko für eine

Hypoglykämie zu minimieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin erhöht das Risiko für genitale Pilzinfektionen. In klinischen Studien mit SGLT2-

Inhibitoren kam es bei Patienten mit Pilzinfektionen in der Vorgeschichte und bei Männern ohne

Beschneidung mit höherer Wahrscheinlichkeit zu genitalen Pilzinfektionen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Patienten sollten entsprechend überwacht und ggf. behandelt werden.

Die Glucoseausscheidung über den Urin kann mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektioneneinhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Behandlung einer Pyelonephritis oder einer Urosepsis sollteeine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit Ertugliflozin in Betracht gezogen werden.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-

Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenzielllebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit

Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Segluromet abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung(u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Hypovolämie und eine eingeschränkte

Nierenfunktion haben. Patienten über 65 Jahre, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, hatten einehöhere Inzidenz für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Hypovolämie als jüngere

Patienten. Das Risiko für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose nimmt mit dem Alter der Patientenzu, da ältere Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nieren-, Leber- oder

Herzfunktion haben als jüngere Patienten. In der Langzeitstudie zur Untersuchung derkardiovaskulären Endpunkte VERTIS-CV waren Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei Patienten,die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit Patienten unter 65 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Nierenfunktion sollte bei älteren Patienten häufiger kontrolliert werden.

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Ertugliflozin bei Patienten mit

Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse IV vor.

Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Ertugliflozin fallen Urintests auf Glucose bei mit Seglurometbehandelten Patienten positiv aus. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden angewendetwerden.

Einfluss auf den 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Assay

Die Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit Hilfe des 1,5-AG Assays wird aufgrundunzuverlässiger Messergebnisse des 1,5-AG Assays bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die

SGLT2-Inhibitoren enthalten, nicht empfohlen. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methodenangewendet werden.

Vitamin-B12-Mangel

Metformin kann die Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko niedriger Vitamin-B12-Spiegelsteigt mit zunehmender Metformindosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit

Risikofaktoren, die bekanntlich einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Im Falle eines Verdachts aufeinen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-

Serumspiegel überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangelkönnen regelmäßige Vitamin-B12-Kontrollen erforderlich sein. Die Metformin-Therapie solltefortgesetzt werden, solange sie vertragen wird und nicht kontraindiziert ist und eine entsprechend denaktuellen klinischen Leitlinien geeignete Behandlung zum Ausgleich des Vitamin-B12-Mangelsangeboten wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Seglurometdurchgeführt. Diese Studien wurden jedoch mit Ertugliflozin und Metformin, den in Seglurometenthaltenen Einzelwirkstoffen, durchgeführt.

Ertugliflozin

Ertugliflozin kann die diuretische Wirkung von Diuretika verstärken und so das Risiko für eine

Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga wie Sulfonylharnstoffe verursachen Hypoglykämien. Ertugliflozinkann das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen, sofern es gemeinsam mit Insulin oder einem Insulin-

Sekretagogum angewendet wird. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Seglurometnotwendig sein, die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risikofür eine Hypoglykämie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Ertugliflozin wird hauptsächlich mittels Metabolisierung durch UGT1A9 und UGT2B7ausgeschieden.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die

Pharmakokinetik von Ertugliflozin durch Sitagliptin, Metformin, Glimepirid oder Simvastatin nach

Einmalgabe nicht beeinflusst wird.

Die mehrfache Gabe von Rifampicin (ein Uridin-5´-trihydrogendiphosphat-Glukuronosyltransferase[UGT]- und Cytochrom P450 [CYP]-Induktor) führt zu einer Reduktion der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration(Cmax) von Ertugliflozin um 39 % bzw. 15 %. Diese Reduktion der Exposition wird als klinisch nichtrelevant erachtet, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Ein klinisch relevanter Einfluss durchandere Enzyminduktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Der Einfluss von UGT-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde klinisch nichtuntersucht. Ein möglicher Anstieg der Exposition von Ertugliflozin durch Hemmung von UGT wirdnicht als klinisch relevant angesehen.

Wirkungen von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Ertugliflozinkeinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, Metformin und

Glimepirid hat.

Die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Ertugliflozin führte zu einem Anstieg der AUC und

Cmax von Simvastatin um 24 % bzw. 19 % und zu einem Anstieg der AUC und Cmax von

Simvastatinsäure um 30 % bzw. 16 %. Der Mechanismus für den leichten Anstieg von Simvastatinund Simvastatinsäure ist nicht bekannt und wird nicht durch eine Hemmung vom Organo-Anion-

Transporter (OATP) durch Ertugliflozin verursacht. Diese Anstiege werden als klinisch nicht relevanterachtet.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Segluromet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden unddarf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die

Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

Angiotensin-Konversionsenzym(ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika,insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer

Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktionerforderlich.

Organische Kationen-Transporter (OCT)

Metformin ist ein Substrat für die beiden organischen Kationen-Transporter OCT1 und OCT2.

Die gemeinsame Anwendung von Metformin mit

* OCT1-Inhibitoren (wie z. B. Verapamil) können die Wirksamkeit von Metformin verringern.

* OCT1-Induktoren (wie z. B. Rifampicin) können die gastrointestinale Resorption und die

Wirksamkeit von Metformin erhöhen.

* OCT2-Inhibitoren (wie z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib,

Isavuconazol) können die renale Elimination von Metformin verringern und dadurch zu einem

Anstieg der Metformin Plasmaspiegel führen.

* Inhibitoren von sowohl OCT1 als auch OCT2 (wie z. B. Crizotinib, Olaparib) können die

Wirksamkeit und renale Elimination von Metformin verändern.

Demzufolge ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten, wenn diese

Arzneimittel gemeinsam mit Metformin angewendet werden, da die Metformin Plasmaspiegelansteigen können. Bei Bedarf können Dosisanpassungen von Metformin in Betracht gezogen werden,da OCT-Inhibitoren/Induktoren die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Glukokortikoide (systemisch und topisch), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsischehyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzucker solltehäufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit derartigen Arzneimitteln.

Falls erforderlich, sollte die Dosis des Antidiabetikums während der Therapie mit dem zusätzlichen

Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Segluromet bei Schwangeren vor.

Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei

Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist.

Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oderpostnatale Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Ertugliflozin bei Schwangeren vor.

Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und

Reifung der Nieren beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollte Segluromet während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ertugliflozin in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf gestillte

Neugeborene/Kinder oder auf die Milchbildung hat. Metformin geht in die Muttermilch über.

Ertugliflozin und Metformin gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Ertugliflozin hatte

Auswirkungen auf deren Nachkommen. Bei juvenilen Ratten wurden pharmakologisch vermittelte

Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Reifung der Nieren beim Menschen in der

Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre bei möglicher Exposition durch das Stillenstattfindet, kann ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Segluromet solltewährend der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Auswirkung von Segluromet auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Ertugliflozin oder Metformin auf die

Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Segluromet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden,dass bei Anwendung von Segluromet in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogumdas Risiko für eine Hypoglykämie besteht und das Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang miteiner Hypovolämie wie z. B. orthostatischer Schwindel erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Ertugliflozin und Metformin

Die Sicherheit von gemeinsam angewendetem Ertugliflozin und Metformin wurde im Rahmen vonzwei placebokontrollierten Studien bei insgesamt 1 083 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus übereinen Zeitraum von 26 Wochen untersucht: als Ertugliflozin Add-on-Therapie zu Metformin und als

Ertugliflozin Add-on-Therapie zu Sitagliptin und Metformin (siehe Abschnitt 5.1). Die Inzidenz und

Art der Nebenwirkungen, die im Rahmen dieser beiden Studien beobachtet wurden, sind mit den

Nebenwirkungen, die unter Behandlung mit den jeweiligen Monotherapien Ertugliflozin und

Metformin allein beobachtet wurden, vergleichbar, wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Ertugliflozin

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin wurde in 7 placebo- oder aktivkontrollierten

Studien bei insgesamt 3 409 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus untersucht, die mit Ertugliflozin5 mg oder 15 mg behandelt wurden. Zusätzlich wurde im Rahmen der VERTIS-CV Studie (siehe

Abschnitt 5.1) die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin bei insgesamt 5 493 Patienten mit

Typ-2 Diabetes und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung untersucht, die mit

Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg über einen mittleren Behandlungszeitraum von 2,9 Jahren behandeltwurden.

Gepoolte placebokontrollierten Studien

Die primäre Sicherheitsbewertung erfolgte anhand von drei gepoolten placebokontrollierten Studienüber jeweils 26 Wochen. Ertugliflozin wurde in einer der Studien als Monotherapie und in zwei der

Studien als Add-on-Therapie angewendet (siehe Abschnitt 5.1). Diese Daten umfassen die Expositionvon 1 029 Patienten mit Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die

Patienten erhielten 5 mg Ertugliflozin (N = 519), 15 mg Ertugliflozin (N = 510) oder Placebo(N = 515) einmal täglich.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen über das klinische Entwicklungsprogramm hinwegwaren Harnwegsinfektionen, vulvovaginale Pilzinfektionen und andere genitale Pilzinfektionen bei

Frauen. Schwerwiegende DKA traten selten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind gemäß ihrer Häufigkeit und der zugehörigen

Systemorganklasse (SOC) eingeteilt, innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien und

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Harnwegsinfektionen†,1

Vulvovaginale Pilzinfektion und andere genitale Pilzinfektionen bei

Frauen*,†,1

Häufig Candida-Balanitis und andere genitale Pilzinfektionen bei Männern*,†,1

Nicht bekannt Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)*

Häufig Hypoglykämie*,†,1, Vitamin B12 erniedrigt/Mangel*,2

Selten DKA*,†,1

Sehr selten Laktatazidose*,2

Häufig Geschmacksstörung2

Häufig Hypovolämie*,†,1

Sehr häufig Gastrointestinale Symptome§,2

Sehr selten Hepatitis2, Anormale Leberfunktionstests2

Sehr selten Erythem2, Pruritus2, Urtikaria2

Häufig Erhöhter Harndrang¶,1

Gelegentlich Dysurie1, Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert†,1

Häufig Vulvovaginaler Pruritus1

Häufig Durst#,1

Untersuchungen

Häufig Serumlipide verändertÞ,1, Hämoglobin erhöhtß,1, BUN erhöhtá,11 Nebenwirkung unter Ertugliflozin.2 Nebenwirkung unter Metformin.

* Siehe Abschnitt 4.4.† Siehe Unterabschnitte unten für weitere Informationen.§ Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Appetitverlust treten amhäufigsten bei Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.¶ Umfasst Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Urinausscheidung und Nykturie.# Umfasst Durst und Polydipsie.

Þ Die mittleren prozentualen Abweichungen vom Ausgangswert für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg im Vergleich zu Placebobetrugen für Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C) 5,8 % bzw. 8,4 % versus 3,2 %, für Gesamtcholesterin 2,8 %bzw. 5,7 % versus 1,1 %, für High Density Lipoprotein Cholesterin (HDL-C) jedoch 6,2 % bzw. 7,6 % versus 1,9 %. Diemedianen prozentualen Abweichungen vom Ausgangswert für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg im Vergleich zu Placebobetrugen für Triglyceride -3,9 % bzw. -1,7 % versus 4,5 %.

ß Der Anteil der Patienten, die mindestens einmal eine Erhöhung des Hämoglobins von > 2,0 g/dl hatten, war in den

Gruppen unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (4,7 % bzw. 4,1 %) im Vergleich zur Placebogruppe (0,6 %) erhöht.

á Der Anteil der Patienten mit einer Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff (BUN)-Werte im Blut um ≥ 50 % und Werten überden oberen Normwert (ULN) hinaus, war in den Gruppen unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (7,9 % bzw. 9,8 %) im

Vergleich zur Placebogruppe (5,1 %) numerisch erhöht, bzw. erhöht.

Ertugliflozin

Hypovolämie

Ertugliflozin induziert eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären Volumenkontraktion undzu Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Hypovolämie führen kann. Auf Datenbasis dergepoolten placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen in

Zusammenhang mit einer Hypovolämie (Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope,

Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) gering (< 2 %) und zwischen den

Patientengruppen unter Ertugliflozin oder Placebo nicht nennenswert unterschiedlich. Anhand desumfangreicheren Datenpools der Phase III Studien zeigte sich in den Subgruppenanalysen, dass

Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten, die

Diuretika einnahmen, in den Ertugliflozingruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine höhere

Inzidenz für eine Hypovolämie hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit einer eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 lag die Inzidenz bei 5,1 %, 2,6 % und 0,5 % in den Gruppen unter 5 mg

Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit einer eGFR von45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 lag die Inzidenz bei 6,4 %, 3,7 % und 0 % in den Gruppen unter 5 mg

Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe.

Auf Datenbasis der gepoolten placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit bestätigter

Hypoglykämien bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (5 % bzw. 4,5 %) im Vergleich zu

Placebo (2,9 %) erhöht. In dieser Population betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien in jeder

Subgruppe 0,4 %. Bei Anwendung von Ertugliflozin als Monotherapie lag die Inzidenz vonhypoglykämischen Ereignissen in beiden Ertugliflozingruppen bei 2,6 % und in der Placebogruppe bei0,7 %. Bei Anwendung als Add-on zu Metformin lag die Inzidenz von hypoglykämischen Ereignissenin der Gruppe unter 5 mg Ertugliflozin bei 7,2 %, in der Gruppe unter 15 mg Ertugliflozin bei 7,8 %und in der Placebogruppe bei 4,3 %.

Bei Anwendung von Ertugliflozin oder Sulfonylharnstoff als Add-on zu Metformin war die Inzidenzvon Hypoglykämien bei den Patienten unter Sulfonylharnstoff (27,2 %) höher als im Vergleich zu

Ertugliflozin (5,6 % und 8,2 % für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg).

Im Rahmen der VERTIS-CV Substudien, bei denen Ertugliflozin als Add-on zu Insulin mit oder ohne

Metformin gegeben wurde, lag die Inzidenz einer dokumentierten Hypoglykämie bei den Patientenunter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 39,4 %, 38,9 % bzw. 37,5 %. Bei Gabevon Ertugliflozin als Add-on zu Sulfonylharnstoffen lag die Inzidenz für eine Hypoglykämie bei

Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 7,3 %, 9,3 % bzw. 4,2 %. Bei

Gabe von Ertugliflozin als Add-on zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff lag die Inzidenz füreine Hypoglykämie bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei20 %, 26,5 % bzw. 14,5 %.

Bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion, die Insuline, Sulfonylharnstoffe oder

Glinide als Hintergrundarzneimittel einnahmen, wurden bestätigte Hypoglykämien bei 36 %, 27 %und 36 % der Patienten unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. Placebo beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie wurde eine Ketoazidose bei 19 (0,3 %) Patienten unter

Ertugliflozin und bei 2 (0,1 %) Patienten unter Placebo festgestellt. Über 7 andere Phase III Studiendes klinischen Ertugliflozin Entwicklungsprogramms hinweg wurde eine Ketoazidose bei3 (0,1 %) Patienten unter Ertugliflozin und bei 0 (0 %) der Patienten unter Vergleichsmedikationfestgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Kreatinin im Blut/Verminderte glomeruläre Filtrationsrate und renale Ereignisse

Initiale Erhöhungen des mittleren Kreatinins und Abnahmen der mittleren eGFR waren bei Patientenunter Ertugliflozin bei durchgängiger Behandlung im Allgemeinen vorübergehend. Patienten mitmoderater Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn hatten größere mittlere

Abweichungen, welche bis Woche 26 nicht wieder auf das Ausgangsniveau zurückgingen, sich nach

Absetzen der Behandlung aber wieder normalisierten.

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie war die Behandlung mit Ertugliflozin mit einer initialen

Abnahme der mittleren eGFR verbunden (in Woche 6 -2,7, -3,8 bzw. -0,4 ml/min/1,73 m2 bei

Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo) gefolgt von einer Rückkehr zum

Ausgangswert. Im Zusammenhang mit einer kontinuierlichen Langzeitbehandlung mit Ertugliflozinkam es zu einer langsameren Abnahme der mittleren eGFR im Vergleich zu Placebo (über einen

Zeitraum von bis zu 260 Wochen).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie lag die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen (z. B. akute

Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) bei den Patienten inder Gesamtpopulation unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 4,2 %, 4,3 %bzw. 4,7 % und betrug bei den Patienten mit einer eGFR von 30 bis kleiner 60 ml/min/1,73 m2 unter

Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo 9,7 %, 10 % bzw. 10,2 %.

Genitale Pilzinfektionen

Auf Datenbasis der drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden genitale

Pilzinfektionen bei Frauen (z. B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, Vaginalinfektion,

Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis) bei 9,1 %, 12 % bzw.3 % der Patientinnen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin und Placebo beobachtet. Die

Behandlung wurde bei Frauen aufgrund von genitalen Pilzinfektionen unter Ertugliflozin und Placebobei 0,6 % bzw. 0 % der Patientinnen abgebrochen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf gleicher Datenbasis lag die Inzidenz von genitalen Pilzinfektionen bei Männern (z. B. Candida-

Balanitis, Balanoposthitis, Genitalinfektion, genitale Pilzinfektion) unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg

Ertugliflozin und Placebo bei 3,7 %, 4,2 % bzw. 0,4 %. Genitale Pilzinfektionen traten bei Männernohne Beschneidung häufiger auf. Die Behandlung wurde bei Männern aufgrund von genitalen

Pilzinfektionen unter Ertugliflozin und Placebo bei 0,2 % bzw. 0 % der Patienten abgebrochen. Inseltenen Fällen wurde eine Phimose berichtet und in manchen Fällen wurde eine Beschneidungdurchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie traten Harnweginfektionen in 12,2 %, 12 % bzw. 10,2 % der

Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Die Inzidenz von schweren

Harnwegsinfektionen betrug 0,9 %, 0,4 % bzw. 0,8 % unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mgbzw. Placebo.

Über 7 andere klinische Phase III Studien aus dem Ertugliflozin Entwicklungsprogramm hinwegbetrug die Inzidenz für Harnwegsinfektionen 4 %, 4,1 % bzw. 3,9 % unter Ertugliflozin 5 mg,

Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo. Die meisten Ereignisse waren leicht bis moderat und keineschweren Fälle wurden berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung mit Segluromet sollten die üblichen unterstützenden Maßnahmen (z. B.

Elimination von noch nicht aufgenommenem Arzneimittel aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische

Überwachung des Patienten und Einleiten unterstützender Maßnahmen) gemäß dem klinischen

Allgemeinzustand des Patienten ergriffen werden.

Ertugliflozin

Bei gesunden Probanden gab es keinerlei Anzeichen von Toxizität bei der Einnahme von Ertugliflozinin Einzeldosen von bis zu 300 mg sowie Mehrfachdosen von bis zu 100 mg täglich über 2 Wochen. Eswurden keine potentiell akuten Symptome oder Anzeichen einer Überdosierung beobachtet. Die

Elimination von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Überdosierungen mit Metforminhydrochlorid haben sich in Verbindung mit der Einnahme von mehrals 50 g ereignet. Hypoglykämien ohne Kausalzusammenhang mit Metformin wurden in ca. 10 % der

Fälle berichtet. Laktatazidosen wurden in ca. 32 % der Fälle von einer Überdosierung mit Metforminberichtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss in einem

Krankenhaus behandelt werden. Metformin ist mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min bei gutenhämodynamischen Bedingungen dialysierbar. Demzufolge kann eine Hämodialyse zur Eliminationvon akkumuliertem Metformin bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung mit Metforminangewendet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD23.

Segluromet kombiniert zwei antidiabetische Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen zur

Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2 Diabetes: Ertugliflozin, ein SGLT2-

Inhibitor und Metforminhydrochlorid, ein Vertreter aus der Klasse der Biguanide.

Ertugliflozin

SGLT2 ist der Haupttransporter, der für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtratin den Kreislauf verantwortlich ist. Ertugliflozin ist ein potenter, selektiver und reversibler Inhibitorvon SGLT2. Durch die Hemmung von SGLT2 verringert Ertugliflozin die Rückresorption von renalfiltrierter Glucose und senkt die Nierenschwelle für Glucose ab und steigert somit die

Glucoseausscheidung im Urin.

Metformin ist ein blutzuckersenkender Wirkstoff, welcher die Glucosetoleranz bei Patienten mit

Typ-2 Diabetes verbessert und sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegelsenkt. Sein pharmakologischer Wirkmechanismus unterscheidet sich von denen der anderen

Wirkstoffklassen der oralen Antidiabetika. Metformin senkt die hepatische Glucoseproduktion, senktdie intestinale Glucoseresorption und verbessert die Insulinsensitivität durch Steigerung der peripheren

Glucoseaufnahme und -verwertung. Anders als die Sulfonylharnstoffe führt Metformin bei Patientenmit Typ-2 Diabetes oder gesunden Probanden nicht zu einer Hypoglykämie außer unter besonderen

Bedingungen (siehe Abschnitt 4.5) und nicht zu einer Hyperinsulinämie. Unter einer

Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, wobei der Nüchterninsulinspiegel und der

Insulinplasmaspiegel im Tagesverlauf möglicherweise sogar abnehmen können.

Ertugliflozin

Glucoseausscheidung im Urin und Urinvolumen

Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus konnte eine dosisabhängige

Steigerung der Glucoseausscheidung im Urin nach Einzel- und Mehrfachgabe von Ertugliflozinbeobachtet werden. Dosis-Wirkungs-Modelle zeigen, dass 5 mg und 15 mg Ertugliflozin bei Patientenmit Typ-2 Diabetes mellitus zu einer annähernd maximalen Glucoseausscheidung im Urin führen, was87 % bzw. 96 % der maximalen Hemmung entspricht.

Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch eine Reduktion der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität sind wesentliche Bestandteile bei der Behandlung des Typ-2 Diabetesmellitus.

Die glykämische Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin wurdeim Rahmen von 4 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten,klinischen Phase III Studien an insgesamt 3 643 Patienten mit Typ-2 Diabetes untersucht. Über dievier Studien hinweg waren von den eingeschlossenen Patienten 66,2 % bis 80,3 % kaukasischer,10,6 % bis 20,3 % asiatischer, 1,9 % bis 10,3 %schwarzafrikanischer und 4,5 % bis 7,4 % sonstigerethnischer Herkunft. Patienten mit hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft waren in der

Gesamtpopulation zu 15,6 % bis 34,5 % vertreten. Über die vier Studien hinweg hatten die Patientenein Durchschnittsalter von 55,1 bis 59,1 Jahren (Spanne 21 Jahre bis 86 Jahre), 15,6 % bis 29,9 % der

Patienten waren ≥ 65 Jahre und 0,6 % bis 3,8 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 621 Patienten mit Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Metformin-Monotherapie(≥ 1 500 mg/Tag) nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen einerrandomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur

Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformineingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer fortgesetzten Hintergrundtherapie mit

Metformin randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe

Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie über 26 Wochen zur Untersuchungvon Ertugliflozin in Kombination mit Metformin*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209

Ausgangswert (Mittelwert) 8,1 8,1 8,2

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -0,7 -0,9 -0,0

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,9‡ (-1,1; -0,7)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 73 (35,3)§ 82 (40,0)§ 33 (15,8)

Körpergewicht (kg) N = 207 N = 205 N = 209

Ausgangswert (Mittelwert) 84,9 85,3 84,5

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -3,0 -2,9 -1,3

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -1,7‡ (-2,2; -1,1) -1,6‡ (-2,2; -1,0)

* N beinhaltet alle randomisiert behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, vorheriger Antidiabetika, eGFR-Ausgangswert, Stratum bei

Randomisierung bzgl. Menopausenstatus und der Behandlung-Zeit-Interaktion.‡ p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placebo.§ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds Ratios eines logistischen

Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Faktorielle Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-

Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1 233 Patienten mit Typ-2 Diabetes wurden im Rahmen einer randomisierten,doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit 100 mg

Sitagliptin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten eingeschlossen. Die Patienten mit

Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Metformin-Monotherapie (≥ 1 500 mg/Tag) nichtausreichend kontrolliert werden konnte, wurden randomisiert einem der fünf aktiven

Behandlungsarme zugeteilt: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, 100 mg Sitagliptin oder 100 mg

Sitagliptin in Kombination mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, jeweils zur einmal täglichen Einnahmezusätzlich zur Fortsetzung einer Hintergrundtherapie mit Metformin (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse einer faktoriellen Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin im

Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Sitagliptin Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg5 mg 15 mg 100 mg + Sitagliptin 100 mg + Sitagliptin 100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Ausgangswert8,6 8,6 8,5 8,6 8,6(Mittelwert)

Abweichung vom Ausgangswert

- 1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5(LS-Mittelwert†)

Differenz zu

Sitagliptin -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3)

Ertugliflozin 5 mg -0,5‡ (-0,6; -0,3)

Ertugliflozin 15 mg -0,4‡ (-0,6; -0,3)(LS-Mittelwert†, 95 % KI)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3)§ 120 (49,2)§

Körpergewicht (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Ausgangswert88,6 88,0 89,8 89,5 87,5(Mittelwert)

Abweichung vom Ausgangswert

- 2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9(LS-Mittelwert†)

Differenz zu Sitagliptin

- 1,8‡ (-2,5; -1,2) -2,3‡ (-2,9; -1,6)(LS-Mittelwert†, 95 % KI)

* N beinhaltet alle randomisiert behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, eGFR-Ausgangswert und der Behandlung-Zeit-Interaktion.‡ p < 0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.§ p < 0,001 im Vergleich zur jeweiligen Ertugliflozin- bzw. Sitagliptindosis (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds

Ratios eines logistischen Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Therapie mit Metformin(≥ 1 500 mg/Tag) und einmal täglich 100 mg Sitagliptin nicht ausreichend kontrolliert werden konnte,wurden im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen,placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozineingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer fortgesetzten Hintergrundtherapie mit

Metformin und Sitagliptin randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder

Placebo (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse einer Add-on Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Ausgangswert (Mittelwert) 8,1 8,0 8,0

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -0,8 -0,9 -0,1

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17,0)

Körpergewicht (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Ausgangswert (Mittelwert) 87,6 86,6 86,5

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -3,3 -3,0 -1,3

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -2,0‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1)

* N beinhaltet alle randomisiert behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, vorheriger Antidiabetika, eGFR-Ausgangswert und der Behandlung-

Zeit-Interaktion.‡ p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placebo.§ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds Ratios eines logistischen

Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Aktivkontrollierte Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin im Vergleich zu Glimepirid als Add-on-

Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1 326 Patienten mit Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Metformin-Monotherapienicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen einer randomisierten,doppelblinden, multizentrischen, 52-wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin eingeschlossen. Die

Patienten erhielten zusätzlich zu einer fortgesetzten Hintergrundtherapie mit Metformin(≥ 1 500 mg/Tag) randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder

Glimepirid. Die Behandlung mit Glimepirid wurde mit 1 mg/Tag initiiert und bis zu einer

Maximaldosis von 6 bzw. 8 mg/Tag (abhängig von der im jeweiligen Land zugelassenen

Maximaldosis) oder der maximal verträglichen Dosis nach oben bzw. nach unten titriert, um

Hypoglykämien zu vermeiden oder zu kontrollieren. Die mittlere Tagesdosis lag bei 3 mg Glimepirid(siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse einer aktivkontrollierten Studie über 52 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin im Vergleich zu Glimepirid als Add-on-Therapie bei unzureichendkontrollierten Patienten unter Metformin*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Glimepirid

HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437

Ausgangswert (Mittelwert) 7,8 7,8 7,8

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -0,6 -0,6 -0,7

Differenz zu Glimepirid (LS-Mittelwert†, 95 % KI) 0,2 (0,1; 0,3) 0,1‡ (-0,0; 0,2)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5)

Körpergewicht (kg) N = 448 N = 440 N = 437

Ausgangswert (Mittelwert) 87,9 85,6 86,8

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -3,0 -3,4 0,9

Differenz zu Glimepirid (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -3,9 (-4,4; -3,4) -4,3§(-4,8; -3,8)

* N beinhaltet alle randomisiert behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, vorheriger Antidiabetika, eGFR-Ausgangswert und der Behandlung-

Zeit-Interaktion.‡ Nichtunterlegenheit trifft zu, wenn die Obergrenze des zweiseitigen 95 % Konfidenzintervalls (KI) für die mittlere

Differenz weniger als 0,3 % beträgt.§ p < 0,001 im Vergleich zu Glimepirid.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)

Im Rahmen einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrolliertenglykämischen Substudie der VERTIS-CV Studie wurden insgesamt 1 065 Patienten mit Typ-2

Diabetes mellitus und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung undunzureichender Blutzuckerkontrolle (Hämoglobin A1c [HbA1c] zwischen 7 % und 10,5 %) mit einer

Hintergrundtherapie mit Insulin ≥20 Einheiten/Tag (59 % der Patienten erhielten ebenfalls Metformin≥1 500 mg/Tag) eingeschlossen und erhielten randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg,

Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse einer Add-on Studie über 18 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) bei Patientenmit Typ-2 Diabetes mellitus*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347

Ausgangswert (Mittelwert) 8,4 8,4 8,4

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -0,8 -0,8 -0,2

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -0,6‡ (-0,7; -0,4) -0,6‡ (-0,8; -0,5)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 72 (20,7)§ 78 (21,1)§ 37 (10,7)

Körpergewicht (kg) N = 348 N = 370 N = 347

Ausgangswert (Mittelwert) 93,8 92,1 93,3

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -1,9 -2,1 -0,2

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -1,6‡ (-2,1; -1,1) -1,9‡ (-2,4; -1,4)

* N beinhaltet alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least squares (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, Insulin Stratum, eGFR-Ausgangswert und Behandlung-Zeit-

Interaktion.‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.§p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds Ratios eines logistischen

Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Ertugliflozin als Add-on Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff

Im Rahmen einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen,placebokontrollierten, glykämischen Substudie der VERTIS-CV Studie wurden insgesamt330 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer

Erkrankung und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c zwischen 7 % und 10,5 %) mit einer

Hintergrundtherapie mit Metformin ≥1 500 mg/Tag und einem Sulfonylharnstoff eingeschlossen underhielten randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe

Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on Studie über 18 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei

Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117

Ausgangswert (Mittelwert) 8,4 8,3 8,3

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -0,9 -1,0 -0,2

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -0,7‡ (-0,9; -0,4) -0,8‡ (-1,0; -0,5)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 37 (37,0)§ 37 (32,7)§ 15 (12,8)

Körpergewicht (kg) N = 100 N = 113 N = 117

Ausgangswert (Mittelwert) 92,1 92,9 90,5

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -2,0 -2,4 -0,5

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -1,6‡ (-2,3; -0,8) -1,9‡ (-2,6; -1,2)

* N beinhaltet alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least squares (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, eGFR-Ausgangswert und Behandlung-Zeit-Interaktion.‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.§p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds Ratios eines logistischen

Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Nüchternplasmaglucosespiegel

Im Rahmen von drei placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Ertugliflozin zu einerstatistisch signifikanten Senkung der Nüchternplasmaglucosespiegel (fasting plasma glucose, FPG).

Die jeweilige Senkung der FPG lag für Ertugliflozin 5 mg und 15 mg in Differenz zu Placebo in der

Monotherapie bei 1,92 mmol/l bzw. 2,44 mmol/l, bei Anwendung als Add-on zu Metformin bei1,48 mmol/l bzw. 2,12 mmol/l und bei Anwendung als Add-on zu Metformin und Sitagliptin bei1,40 mmol/l bzw. 1,74 mmol/l.

Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin zu einer Hintergrundtherapie mit

Metformin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Sitagliptin oder Ertugliflozin zu einersignifikant stärkeren Senkung der FPG. Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in

Kombination mit Sitagliptin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Ertugliflozin zu einerschrittweisen Senkung der FPG um 0,46 mmol/l und 0,65 mmol/l bzw. im Vergleich zur alleinigen

Anwendung von Sitagliptin um 1,02 mmol/l und 1,28 mmol/l.

Wirksamkeit bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9 %

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin bei

Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten von 7-10,5 % betrug die Senkung der HbA1c-Werte in der

Subgruppe der Patienten mit einem Ausgangswert von ≥ 9 % unter Behandlung mit Ertugliflozin 5 mgoder 15 mg in Differenz zu Placebo 1,31 % bzw. 1,43 %.

Im Rahmen der Studie bei Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten von 7,5-11 %, deren Blutzuckerdurch eine Therapie mit Metformin nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, betrug die Senkungder HbA1c-Werte in der Subgruppe der Patienten mit einem Ausgangswert von ≥ 10 % unter

Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 2,35 % bzw. 2,66 %,im Vergleich zu 2,10 %, 1,30 % und 1,82 % unter Behandlung mit den Einzelkomponenten

Ertugliflozin 5 mg, 15 mg bzw. Sitagliptin.

Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg als Add-on zu einer Hintergrundtherapie mit

Metformin führte zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP) in

Differenz zu Placebo von 3,7 mmHg bzw. 4,5 mmHg. Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder15 mg als Add-on zu einer Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin führte zu einerstatistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks in Differenz zu Placebo von 2,9 mmHgbzw. 3,9 mmHg.

Im Rahmen einer 52-wöchigen, aktivkontrollierten Studie vs. Glimepirid lag die Senkung dessystolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert für Ertugliflozin 5 mg und Ertugliflozin15 mg bei 2,2 mmHg bzw. 3,8 mmHg, während die Patienten unter Glimepirid einen Anstieg dessystolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert um 1,0 mmHg hatten.

Eine klinisch relevante Senkung der HbA1c-Werte konnte bei Patienten mit Typ-2 Diabetes unter

Ertugliflozin in Kombination mit Metformin über verschiedene Subgruppen hinweg, definiert nach

Alter, Geschlecht, ethnischer und geographischer Herkunft, Body Mass Index (BMI)-Ausgangswert,

HbA1c-Ausgangswert und Dauer der Typ-2 Diabeteserkrankung beobachtet werden.

Kardiovaskuläre Endpunkte

Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Typ-2

Diabetes mellitus und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung wurde im Rahmender VERTIS-CV Studie, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, endpunktbezogenen Studie, untersucht. Die Studie verglich das Risiko für das

Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular event, MACE)unter Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo als Add-on zu Standardtherapien zur Behandlung von

Diabetes und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen.

Insgesamt wurden 8 246 Patienten randomisiert (Placebo N = 2 747, Ertugliflozin 5 mg N = 2 752,

Ertugliflozin 15 mg N = 2 747) und im Median über 3 Jahre beobachtet. Das mittlere Alter lag bei64 Jahren und ca. 70 % waren Männer.

Alle in der Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn einen unzureichendkontrollierten Typ-2 Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 7 %). Die mittlere Dauer der Typ-2 Diabetes mellitus

Erkrankung lag bei 13 Jahren, der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2 % und die mittlere eGFRlag bei 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32 %) oder mehreren(67 %) blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Metformin (76 %), Insulin (47 %),

Sulfonylharnstoff (41 %), Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) Inhibitoren (11 %) und Glucagon-like-

Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonisten (3 %) behandelt.

Nahezu alle Patienten (99 %) hatten zu Studienbeginn eine bestehende atherosklerotischekardiovaskuläre Erkrankung. Ca. 24 % der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz in der

Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum erstmaligen

Auftreten eines MACE (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlicher Schlaganfall).

Ertugliflozin zeigte Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo hinsichtlich MACE (siehe

Tabelle 8). Die Ergebnisse der Gruppen unter 5 mg und 15 mg Ertugliflozin waren konsistent mit den

Ergebnissen der kombinierten Dosis-Gruppen.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Hospitalisierungsrate aufgrund einer

Herzinsuffizienz geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Tabelle 8 und

Abbildung 1).

Tabelle 8: Auswertung der VERTIS-CV Studie bezüglich MACE, deren Komponenten und

Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz*

Placebo (N = 2 747) Ertugliflozin (N = 5 499)

Endpunkt† N (%) Ereignisrate N (%) Ereignisrate Hazard Ratio(pro 100 (pro 100 vs Placebo

Patientenjahre) Patientenjahre) (KI)‡

MACE (CV Tod, nicht- 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97tödlicher MI oder nicht- (0,85; 1,11)tödlicher Schlaganfall)

Nicht-tödlicher MI 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86; 1,27)

Nicht-tödlicher Schlaganfall 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00(0,76; 1,32)

CV Tod 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11)

Hospitalisierung aufgrund 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70einer Herzinsuffizienz#(0,54; 0,90)

N = Anzahl der Patienten, KI = Konfidenzintervall, CV = kardiovaskulär, MI = Myokardinfarkt.

* Intent-to-Treat Population.† Der Endpunkt MACE wurde für Patienten ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation eingenommenhaben und für Patienten, die vor dem Studienende die Studienmedikation abgebrochen haben. Ereignisse, die nach mehrals 365 Tagen nach der letzten Einnahme der Studienmedikation auftraten wurden zensiert. Die anderen Endpunkte wurdenfür alle randomisierten Patienten ausgewertet und berücksichtigen alle Ereignisse, die zu jeder Zeit nach Einnahme derersten Dosis der Studienmedikation bis zum Datum des letzten Kontakts erfasst wurden. Die Gesamtzahl der ersten

Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.

‡ Für den Endpunkt MACE ist ein 95,6 %-iges KI dargestellt, für alle anderen Endpunkte ist ein 95 %-iges KI dargestellt.# Nicht nach statistischer Signifikanz ausgewertet, da es nicht Teil des vorab festgelegten sequenziellen Testverfahrens war.

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des Ereignisses Hospitalisierung aufgrundeiner Herzinsuffizienz

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Segluromet eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Typ-2 Diabetes mellitusgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Segluromet

Für Segluromet konnte Bioäquivalenz im Vergleich zur gemeinsamen Anwendung der entsprechenden

Dosen von Ertugliflozin- und Metformin-Tabletten nachgewiesen werden.

Ertugliflozin

Allgemeine Einführung

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2 Diabetesvergleichbar. Die mittlere Steady State-Plasma-AUC und Cmax lagen bei einmal täglicher Behandlungmit Ertugliflozin 5 mg bei 398 ng·h/ml bzw. 81 ng/ml und bei einmal täglicher Behandlung mit

Ertugliflozin 15 mg bei 1 193 ng·h/ml bzw. 268 ng/ml. Der Steady State wird bei einmal täglicher

Gabe von Ertugliflozin nach 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin zeigt keine zeitabhängige

Pharmakokinetik und akkumuliert im Plasma bis zu 10-40 % nach Mehrfachgabe.

Maximale Plasmaspiegel (mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration [ Tmax]) tretennüchtern 1 Stunde nach einmaliger oraler Gabe von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin auf. Plasma Cmaxund AUC steigen dosisproportional für Ertugliflozin bei einmaliger Gabe im Bereich von 0,5 mg bis300 mg und bei Mehrfachgabe im Bereich von 1 mg bis 100 mg. Die absolute orale Bioverfügbarkeitvon Ertugliflozin nach Gabe von 15 mg liegt bei annähernd 100 %.

Die Einnahme von Ertugliflozin zu einer fettreichen und kalorienreichen Mahlzeit senkt die Cmax von

Ertugliflozin um 29 % und verlängert die Tmax von Ertugliflozin um 1 Stunde. Die AUC bleibt jedochim Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Der beobachtete Einfluss von Mahlzeiten auf die

Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet, so dass Ertugliflozinunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Im Rahmen der klinischen Phase III

Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und

Metformin sind bei Gabe in Form von Segluromet oder bei Gabe in Form der jeweiligen einzelnen

Tabletten vergleichbar. Die Anwendung von Segluromet zu den Mahlzeiten hatte keine relevante

Auswirkung auf die AUCinf von Ertugliflozin oder die AUCinf von Metformin, senkte jedoch im

Vergleich zum Nüchternzustand die mittlere Cmax von Ertugliflozin um ca. 41 % und die Cmax von

Metformin um ca. 29 %.

Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Protein(BCRP) Transporters.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State für Ertugliflozin liegt nach intravenöser Gabe bei86 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin liegt bei 93,6 % und ist unabhängig von der

Ertugliflozin Plasmakonzentration. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion nicht nennenswert verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisvon Ertugliflozin liegt bei 0,66.

Ertugliflozin ist kein Substrat von organischen Anionen-Transportern (OAT1, OAT3), organischen

Kationen-Transportern (OCT1, OCT2) oder organischen Anionen-transportierenden Polypeptiden(OATP1B1, OATP1B3) in vitro.

Ertugliflozin wird primär mittels Metabolisierung ausgeschieden. Ertugliflozin wird hauptsächlichdurch UGT1A9- und UGT2B7-vermittelte O-Glucuronidierung verstoffwechselt. Die zwei dabeientstehenden Glucuronide sind bei klinisch relevanten Konzentrationen pharmakologisch inaktiv. Die

CYP-vermittelte (oxidative) Verstoffwechselung von Ertugliflozin ist minimal (12 %).

Die mittlere systemische Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe von 100 µg lag bei 11 Liter/h. Diemittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2 Diabetikern mit normaler Nierenfunktion wurde auf

Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ermittelt und beträgt 17 Stunden. Bei gesunden

Probanden wurden nach der oralen Gabe einer [14C]-Ertugliflozin Lösung ca. 41 % und 50 % derwirkstoffbezogenen Radioaktivität über den Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Nur 1,5 % der gegebenen

Dosis wurden unverändert als Ertugliflozin über den Urin und 34 % unverändert als Ertugliflozin überden Fäzes ausgeschieden. Dies ist wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion der Glucuronidmetabolitenmit nachfolgender Hydrolyse zum ursprünglichen Wirkstoff zurückzuführen.

Im Rahmen einer Phase I Studie zur Untersuchung der klinischen Pharmakologie bei Patienten mit

Typ-2 Diabetes und leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (mittelseGFR bestimmt) betrug nach Einmalgabe von 15 mg Ertugliflozin der mittlere Anstieg der AUC von

Ertugliflozin das ≤ 1,7-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstiegder AUC von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Zwischen den Patientengruppenmit unterschiedlicher Nierenfunktion gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bzgl. der Cmax von

Ertugliflozin. Die Glucoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem

Schweregrad der Einschränkung der Nierenfunktion ab (siehe Abschnitt 4.4). Die

Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionunverändert.

Eine moderate Einschränkung der Leberfunktion (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) führte zu keinem

Anstieg der Exposition von Ertugliflozin. Die AUC und Cmax von Ertugliflozin nahm um ca. 13 %bzw. ca. 21 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ab. Diese Abnahme der

Exposition von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Es liegen keine klinischen

Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor.

Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit moderater Einschränkung der

Leberfunktion unverändert.

Es wurden keine Studien mit Ertugliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Herkunft

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter,

Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Herkunft keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Ertugliflozin.

In vitro Untersuchungen von Ertugliflozin

Im Rahmen von in vitro Studien zeigten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder eine

Hemmung oder Inaktivierung der CYP450 Isoenzyme CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide zeigtenkeine Hemmung der Aktivität von UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro. Ertugliflozin zeigte in höheren,klinisch nicht relevanten Konzentrationen eine leichte Hemmung von UGT1A1 und 1A4 in vitro.

Ertugliflozin-Glucuronide hatten keinen Einfluss auf diese Isoformen. Insgesamt ist esunwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, welche über diese Enzyme eliminiert werden, beeinflusst.

Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide zeigen in klinisch relevanten Konzentrationen keinerelevante Hemmung von P-gp, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transportern oder von transportierenden

Polypeptiden OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozindie Pharmakokinetik von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln, welche Substrate dieser

Transporter sind, beeinflusst.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach Gabe einer Tablette mit 500 mg Metforminhydrochlorid imnüchternen Zustand liegt bei ca. 50-60 %. Studien, in denen orale Einzeldosen in Form von Tablettenmit 500 mg bis 1 500 mg und 850 mg bis 2 550 mg Metforminhydrochlorid untersucht wurden, deutendarauf hin, dass bei steigenden Dosen keine Dosisproportionalität besteht, was auf einer verminderten

Resorption, nicht jedoch auf einer veränderten Elimination beruht. Metformin Steady-State-

Plasmaspiegel werden nach Gabe von Metformin Tabletten bei üblichen klinischen Dosierungen nach24-48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen bei <1 µg/ml. Im Rahmen von kontrolliertenklinischen Studien mit Metformin wurde selbst bei Maximaldosen ein maximaler Plasmaspiegel für

Metformin von 5 µg/ml nicht überschritten.

Die Einnahme von Metformin zu den Mahlzeiten senkt und verzögert leicht das Ausmaß der

Metformin Resorption. Nach Gabe einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid zu den

Mahlzeiten konnte im Vergleich zur Gabe der gleichen Tablettenstärke im Nüchternzustand eine umca. 40 % verringerte mittlere Cmax, eine um 25 % verringerte AUC und eine um 35 Minutenverlängerte Tmax gezeigt werden. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) für Metformin beträgt nach einmaliger oraler Gabe von850 mg Metforminhydrochlorid in Form von Tabletten durchschnittlich 654 ± 358 Liter. Metforminwird vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin liegt in Erythrozyten als

Verteilungskompartiment vor.

Metformin wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Es wurden keine Metabolite beim

Menschen identifiziert.

Die renale Clearance ist ca. 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance. Dies deutet darauf hin, dass

Metformin hauptsächlich mittels tubulärer Sekretion eliminiert wird. Nach oraler Gabe werden ca.90 % des resorbierten Metformins innerhalb der ersten 24 Stunden mit einer

Plasmaeliminationshalbwertszeit von ca. 6,2 Stunden renal eliminiert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Plasma- und Bluthalbwertszeit von

Metformin verlängert und die renale Clearance im Verhältnis zur Abnahme der eGFR verringert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Herkunft

Es liegen begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei älterengesunden Probanden vor. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass im Vergleich zu gesunden jüngeren

Probanden die Gesamt-Plasma-Clearance von Metformin verringert, die Halbwertszeit verlängert unddie Cmax erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von

Metformin mit zunehmendem Alter in erster Linie auf die Veränderung der Nierenfunktionzurückzuführen ist.

Bei einer Analyse der Daten von Patienten mit Typ-2 Diabetes und gesunden Probanden nach

Geschlecht unterschieden sich die pharmakokinetischen Parameter von Metformin nicht signifikantvoneinander. Ebenso war die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin im Rahmen vonkontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2 Diabetes bei Männern und Frauenvergleichbar.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung pharmakokinetischer Parameter von Metformin im

Hinblick auf die ethnische Herkunft durchgeführt. Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studienbei Patienten mit Typ-2 Diabetes war die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin bei Patientenmit kaukasischer (N = 249), schwarzafrikanischer (N = 51) und hispanischer Herkunft (N = 24)vergleichbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizitätbei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität allgemein

Ertugliflozin

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung wurden an Mäusen, Ratten und Hunden übereinen Zeitraum von 13, 26 bzw. 39 Wochen durchgeführt. Anzeichen von unerwünschter Toxizitätwurden im Allgemeinen bei Expositionen beobachtet, die mindestens 77-fach höher waren als beim

Menschen (AUC) bei einer für den Menschen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommendedhuman dose, MRHD) von 15 mg/Tag. Die meisten Fälle von Toxizität entsprachen der Pharmakologieund standen im Zusammenhang mit renalem Glucoseverlust. Dazu zählten vermindertes

Körpergewicht und Körperfett, gesteigerte Nahrungsaufnahme, Diarrhö, Dehydratation, erniedrigte

Serumglucosespiegel und Anstieg anderer Serumparameter, die auf einen erhöhten

Proteinstoffwechsel hindeuten, Gluconeogenese und Elektrolytungleichgewichte und Veränderungendes Urins wie Polyurie, Glucosurie und Hypercalciurie. Mikroskopische Veränderungen bzgl.

Glucosurie und/oder Hypercalciurie wurden nur bei Nagetieren beobachtet und schlossen eine

Dilatation der renalen Tubuli, Hypertrophie der Zona glomerulosa in den Nebennieren (Ratten) undeiner Zunahme der trabekulären Strukturen im Knochen (Ratten) ein. Außer Erbrechen gab es keine

Anzeichen unerwünschter Toxizität bei Hunden bei einer 379-fach höheren, ungebundenen Expositionals beim Menschen (AUC) bei einer MRHD von 15 mg/Tag.

Ertugliflozin

Im Rahmen der 2-jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei Mäusen wurde

Ertugliflozin in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Es gab keine

Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde bei Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag (was basierend auf der

AUC einer ca. 41-fach höheren ungebundenen Exposition als beim Menschen bei einer MRHD von15 mg/Tag entspricht). Im Rahmen der 2-jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei

Ratten wurde Ertugliflozin in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Beimännlichen Ratten kam es bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag zu Ertugliflozin-bedingtenneoplastischen Befunden wie einem Anstieg der Inzidenz benigner Phäochromozytome im

Nebennierenmark. Dieser Befund wurde auf eine unzureichende Kohlehydrataufnahme miteinhergehender veränderter Calciumhomöostase zurückgeführt und wurde als nicht relevantes Risikofür den Menschen erachtet. Die maximale nicht wirksame Dosis (no observed effect level, NOEL) für

Neoplasien betrug 5 mg/kg/Tag (ca. 16-fach höhere ungebundene Exposition als beim Menschen beieiner MRHD von 15 mg/Tag).

Langzeitstudien zur Untersuchung der Kanzerogenität wurden bei Ratten (Verabreichungszeitraumvon 104 Wochen) und Mäusen (Verabreichungszeitraum von 91 Wochen) mit Dosen von bis zu undeinschließlich 900 mg/kg/Tag bzw. 1 500 mg/kg/Tag durchgeführt. Basierend auf dem Vergleich derjeweiligen Körperoberflächen handelt es sich bei den beiden Dosen um ca. das 4-fache der maximalempfohlenen Tagesdosis beim Menschen von 2 000 mg. Es konnten keine Anzeichen für eine

Kanzerogenität von Metformin bei sowohl männlichen wie auch weiblichen Mäusen festgestelltwerden. Es konnte ebenso kein tumorerzeugendes Potential für Metformin bei männlichen Rattenbeobachtet werden. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch bei einer Verabreichung von 900 mg/kg/Tageine erhöhte Inzidenz für benigne Stromapolypen in der Gebärmutter festgestellt.

Ertugliflozin

Ertugliflozin war sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung weder in der mikrobiellen

Rückmutation, noch in zytogenetischen in vitro Tests (humane Lymphozyten) oder in in vivo

Mikronukleustests an Ratten mutagen oder clastogen.

Im Rahmen der folgenden Untersuchungen konnten keine Anzeichen für ein mutagenes Potential von

Metformin in vitro festgestellt werden: Ames-Test (S. typhimurium), Genmutationstest (Murine

Lymphomzellen) oder chromosomaler Aberrationstest (humane Lymphozyten). Die Ergebnisse des

Mikronukleustests bei Mäusen in vivo waren ebenfalls negativ.

Ertugliflozin

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der Fertilität und embryonalen Entwicklung bei männlichenund weiblichen Ratten, wurde Ertugliflozin in Dosen von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag verabreicht. Eswurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag beobachtet (wasbasierend auf der AUC einer ca. 386-fach höheren ungebundenen Exposition als beim Menschen beieiner MRHD von 15 mg/Tag entspricht). Die Entwicklung von Ratten und Kaninchen wurde durch

Ertugliflozin nach maternaler Exposition, die basierend auf der AUC 239- bzw. 1 069-fach höher warals die maximale klinische Dosis beim Menschen von 15 mg/Tag, nicht nachteilig beeinflusst. Beieiner für Ratten maternal toxischen Dosis (250 mg/kg/Tag), welche 510-fach höher als die maximaleklinische Dosis von 15 mg/Tag war, wurden eine verringerte fötale Lebensfähigkeit und eine erhöhte

Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen beobachtet.

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach

Verabreichung von Ertugliflozin ≥ 100 mg/kg/Tag (was basierend auf der AUC einer ca. 239-fachhöheren Exposition als beim Menschen bei einer maximalen klinischen Dosis von 15 mg/Tagentspricht) von Tag 6 der Trächtigkeit bis zu Tag 21 der Säugezeit ein verringertes postnatales

Wachstum und eine verminderte Entwicklung beobachtet. Bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag war die

Geschlechtsreife bei beiden Geschlechtern verzögert (was basierend auf der AUC einer ca. 620-fachhöheren Exposition als beim Menschen bei einer MRHD von 15 mg/Tag entspricht).

Bei der Verabreichung von Ertugliflozin an juvenile Ratten postnatal nach 21 bis 90 Tagen, einem

Zeitraum, in dem die Entwicklung der Nieren stattfindet und welcher dem späten zweiten und dritten

Trimester der Schwangerschaft beim Menschen entspricht, wurden bei einer Exposition, die basierendauf der AUC 13-fach höher als die maximale klinische Dosis beim Menschen von 15 mg/Tag war,erhöhtes Gewicht der Nieren, Dilatation der Nierenbecken und Nierentubuli und Mineralisation der

Nierentubuli beobachtet. Auswirkungen auf die Knochenentwicklung (Verkürzung des

Oberschenkelknochens und Erhöhung des trabekulären Knochenanteils im Oberschenkelknochen)sowie verzögerte Geschlechtsreife wurden bei einer Exposition, die basierend auf der AUC 817-fachhöher als beim Menschen bei einer MRHD von 15 mg/Tag war, beobachtet. Die Auswirkungen auf

Nieren- und Knochenentwicklung waren innerhalb der einmonatigen Erholungsphase nicht vollständigreversibel.

Die Fertilität von männlichen und weiblichen Raten war bei Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag

Metformin, basierend auf dem Vergleich der jeweiligen Körperoberflächen ca. das 3-fache dermaximal empfohlene Tagesdosis beim Menschen, unbeeinflusst. Die Entwicklung von Ratten und

Kaninchen wurde durch Metformin nach Verabreichung von Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag nichtnachteilig beeinflusst. Dies entspricht basierend auf einem Vergleich der Körperoberflächen von

Ratten und Kaninchen, einer 2-fach bzw. 6-fach höheren Exposition im Vergleich zur maximalempfohlenen Dosis beim Menschen von 2 000 mg. Aufgrund der Bestimmung der fötalen

Konzentrationen konnte für Metformin eine partielle Plazentaschranke nachgewiesen werden.

Povidon (K29-32) (E1201)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Crospovidon (E1202)

Natriumdodecylsulfat (E487)

Magnesiumstearat (E470b)

Segluromet 2,5 mg/850 mg Filmtabletten und Segluromet 7,5 mg/850 mg Filmtabletten

Hypromellose (E464)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs (E903)

Segluromet 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten und Segluromet 7,5 mg/1000 mg Filmtabletten

Hypromellose (E464)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs (E903)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/PVC/PA/Aluminium Blisterpackung.

Packungen zu 14, 28, 56, 60, 168, 180 und 196 Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

Packungen zu 30 x 1 Filmtabletten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

Segluromet 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/18/1265/001

EU/1/18/1265/002

EU/1/18/1265/003

EU/1/18/1265/004

EU/1/18/1265/005

EU/1/18/1265/006

EU/1/18/1265/007

EU/1/18/1265/029

Segluromet 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten

EU/1/18/1265/008

EU/1/18/1265/009

EU/1/18/1265/010

EU/1/18/1265/011

EU/1/18/1265/012

EU/1/18/1265/013

EU/1/18/1265/014

EU/1/18/1265/030

Segluromet 7,5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/18/1265/015

EU/1/18/1265/016

EU/1/18/1265/017

EU/1/18/1265/018

EU/1/18/1265/019

EU/1/18/1265/020

EU/1/18/1265/021

EU/1/18/1265/031

Segluromet 7,5 mg/1000 mg Filmtabletten

EU/1/18/1265/022

EU/1/18/1265/023

EU/1/18/1265/024

EU/1/18/1265/025

EU/1/18/1265/026

EU/1/18/1265/027

EU/1/18/1265/028

EU/1/18/1265/032

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.