SEEBRI BREEZHALER 44mcg kapseln mit inhalationspulver merkblatt medikamente

Seebri Breezhaler 44 Mikrogramm, Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Jede Kapsel enthält 63 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid, entsprechend 50 Mikrogramm

Glycopyrronium.

Jede abgegebene Dosis (d. h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird)enthält 55 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid, entsprechend 44 Mikrogramm Glycopyrronium.

Jede Kapsel enthält 23,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation).

Transparente orangefarbene Kapseln, die ein weißes Pulver enthalten. Die Kapseln sind schwarzbedruckt mit einem Balken, dem Produktcode 'GPL50“ darüber und dem Firmenlogo ( ) darunter.

Seebri Breezhaler ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung beierwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.

Die empfohlene Dosis besteht aus der einmal täglichen Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit dem

Seebri Breezhaler Inhalator.

Es wird empfohlen, Seebri Breezhaler jeden Tag zur gleichen Tageszeit anzuwenden. Wenn eine

Dosis ausgelassen wurde, ist die nächste Dosis so bald wie möglich anzuwenden. Der Patient istanzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Bei älteren Patienten (ab 75 Jahren) kann Seebri Breezhaler in der empfohlenen Dosierungangewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann Seebri Breezhaler in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oderterminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Seebri Breezhaler nur anzuwenden, wenn dererwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, da die systemische Exposition gegenüber

Glycopyrronium in dieser Patientengruppe erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Studien vor. Glycopyrronium wirdvorwiegend renal ausgeschieden, daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keinewesentliche Erhöhung der Wirkstoffexposition zu erwarten. Für Patienten mit Leberfunktionsstörungist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Seebri Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen (unter18 Jahren) in der Indikation COPD.

Nur zur Inhalation.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Seebri Breezhaler Inhalator angewendet werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Die Kapseln dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnommen werden.

Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Der Patient ist in die sachgerechte Anwendung des Arzneimittels einzuweisen. Patienten, die keine

Verbesserung bei der Atmung feststellen, sollten befragt werden, ob sie das Arzneimittel schluckenanstatt es zu inhalieren.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Nicht zur Akuttherapie

Seebri Breezhaler ist zur einmal täglichen Anwendung als Langzeit-Erhaltungstherapie bestimmt undnicht zur Initialtherapie akuter Episoden von Bronchospasmen im Sinne einer Notfallmedikation.

Es wurde über plötzliche Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Verabreichung von Seebri

Breezhaler berichtet. Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten,insbesondere Angioödeme (einschließlich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, ein

Anschwellen von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlungsofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

In klinischen Studien mit Seebri Breezhaler wurden keine Fälle von paradoxem Bronchospasmusbeobachtet. Unter anderen Inhalationstherapien sind jedoch paradoxe Bronchospasmen aufgetreten;diese können lebensbedrohlich sein. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die

Behandlung sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Anticholinerge Wirkung

Seebri Breezhaler ist bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnverhalt nur unter besonderer

Vorsicht anzuwenden.

Die Patienten sind über die Krankheitszeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukomsaufzuklären und anzuweisen, die Anwendung von Seebri Breezhaler sofort zu beenden und ärztliche

Hilfe zu suchen, sobald sie eines dieser Krankheitszeichen oder Symptome bei sich bemerken.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war eine moderate mittlere

Erhöhung der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis auf das 1,4-Fache, bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz bis auf das 2,2-Fache zubeobachten. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2), einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, ist Seebri Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen

Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind engmaschig auf eventuelle

Nebenwirkungen zu überwachen.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte

Patienten mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, linksventrikulärer Herzinsuffizienz, früherem

Myokardinfarkt, Arrhythmien (mit Ausnahme von chronisch stabilem Vorhofflimmern), früherem

Long-QT-Syndrom oder verlängerter QT-Zeit nach der Fridericia-Methode (>450 ms für Männer oder>470 ms für Frauen) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, weshalb die Erfahrungen mitdiesen Patientengruppen limitiert sind. Seebri Breezhaler ist bei diesen Patientengruppen mit Vorsichteinzusetzen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten Seebri Breezhaler nicht anwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Seebri Breezhaler und anderen Anticholinergika enthaltenden

Arzneimitteln ist nicht untersucht worden und wird daher nicht empfohlen.

Obwohl keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, wurde Seebri Breezhaler ohneklinischen Nachweis von Arzneimittelwechselwirkungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, diehäufig bei der Behandlung von COPD eingesetzt werden, angewendet. Dazu gehörensympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine und orale sowie inhalative Steroide.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Cimetidin - ein Inhibitor des organischen

Kationentransports, der mutmaßlich an der renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beteiligt ist -eine Erhöhung der Gesamtexposition (AUC) von Glycopyrronium um 22 % und eine Verringerungder renalen Clearance um 23 %. Basierend auf dem Ausmaß dieser Veränderungen sind beigleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren desorganischen Kationentransports keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Glycopyrronium und oral inhaliertem Indacaterol, einem beta2-adrenergen Agonisten, zeigte unter Steady-State-Bedingungen beider Wirkstoffe keinenwechselseitigen Einfluss auf die Pharmakokinetik der beiden Arzneimittel.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Seebri Breezhaler bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Glycopyrronium istwährend der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin daspotenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Glycopyrroniumbromid in die Muttermilch übergeht. Jedoch ging

Glycopyrroniumbromid (einschließlich seiner Metaboliten) in die Milch laktierender Ratten über(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Glycopyrronium bei stillenden Frauen ist nur in Betrachtzu ziehen, wenn der erwartete Nutzen für die Frau größer ist als alle eventuellen Risiken für den

Säugling (siehe Abschnitt 5.3).

Studien zur Reproduktionstoxizität und andere tierexperimentelle Daten geben keine Hinweise auf

Bedenken hinsichtlich der männlichen oder weiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Glycopyrronium hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigste anticholinerge Nebenwirkung war Mundtrockenheit (2,4 %). Für die Mehrheit dergemeldeten Fälle von Mundtrockenheit wurde ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel vermutet undder Schweregrad als gering eingestuft. Schwerwiegende Fälle wurden nicht gemeldet.

Auch darüber hinaus wird das Sicherheitsprofil durch Symptome gekennzeichnet, die mit deranticholinergen Wirkung zusammenhängen, einschließlich Anzeichen für Harnverhalt, diegelegentlich auftraten. Gastrointestinale Auswirkungen, einschließlich Gastroenteritis und Dyspepsie,wurden ebenfalls beobachtet. Als Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der lokalen Verträglichkeittraten Reizungen im Rachenraum, Nasopharyngitis, Rhinitis und Sinusitis auf.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die in den ersten 6 Monaten zweier zusammengefasster pivotaler Phase-III-

Studien von 6 bzw. 12 Monaten Dauer beobachtet wurden, sind nachstehend nach MedDRA-

Organsystemklassen geordnet aufgeführt (Tabelle 1). Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die

Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihrer Häufigkeit angegeben. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihres Schweregradesangegeben. Dabei basieren die jeweiligen Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen auf folgender

Konvention: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten(≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

Nasopharyngitis1) Häufig

Rhinitis Gelegentlich

Zystitis Gelegentlich

Überempfindlichkeit Gelegentlich

Angioödeme2) Gelegentlich

Hyperglykämie Gelegentlich

Schlaflosigkeit Häufig

Kopfschmerzen3) Häufig

Hypoästhesie Gelegentlich

Vorhofflimmern Gelegentlich

Palpitationen Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Sinus-Sekretstauung Gelegentlich

Husten mit Auswurf Gelegentlich

Rachenreizung Gelegentlich

Epistaxis Gelegentlich

Dysphonie2) Gelegentlich

Paradoxer Bronchospasmus2) Nicht bekannt

Mundtrockenheit Häufig

Gastroenteritis Häufig

Übelkeit2) Gelegentlich

Erbrechen1) 2) Gelegentlich

Dyspepsie Gelegentlich

Karies Gelegentlich

Ausschlag Gelegentlich

Pruritus2) Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Schmerzen des Bewegungsapparats1) 2) Häufig

Schmerz in einer Extremität Gelegentlich

Brustschmerzen die Skelettmuskeln betreffend Gelegentlich

Harnwegsinfektion3) Häufig

Dysurie Gelegentlich

Harnretention Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Ermüdung Gelegentlich

Asthenie Gelegentlich1) Nur in der 12-Monats-Datenbank häufiger unter Glycopyrronium als unter Placebo.

2) Nach der Markteinführung wurden Berichte in Verbindung mit der Anwendung von Seebri

Breezhaler erhalten. Dies waren Spontanberichte aus einer Population unbekannter Größe und daherist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen oder den Nachweis eines kausalen

Zusammenhangs zur Anwendung eines Arzneimittels zu erbringen. Daher wurde die Häufigkeitbasierend auf den Daten klinischer Studien berechnet.

3) Nur bei älteren Patienten (>75 Jahre) häufiger beobachtet unter Glycopyrronium als unter

Placebo.

In der zusammengefassten 6-Monats-Datenbank betrugen unter Seebri Breezhaler gegenüber Placebodie Häufigkeiten von Mundtrockenheit 2,2 % bzw. 1,1 %, von Insomnie 1,0 % bzw. 0,8 % und von

Gastroenteritis 1,4 % bzw. 0,9 %.

Mundtrockenheit wurde vor allem während der ersten 4 Wochen der Behandlung beobachtet, dabeibetrug die durchschnittliche Dauer bei der Mehrheit der Patienten 4 Wochen. In 40 % der Fälle hieltendie Symptome jedoch über den gesamten Zeitraum von 6 Monaten an. Im 7. bis 12. Monat traten keineneuen Fälle von Mundtrockenheit auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.

Hohe Dosen von Glycopyrronium können zu anticholinergen Anzeichen und Symptomen führen, fürdie eine symptomatische Behandlung angezeigt sein kann.

Eine akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme der Seebri Breezhaler Kapseln istunwahrscheinlich, da die orale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gering ist (rund 5 %).

Der Spitzen-Plasmaspiegel und die systemische Gesamtexposition nach intravenöser Gabe von150 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 Mikrogramm Glycopyrronium) betrugen beigesunden Probanden etwa das 50- bzw. 6-Fache der entsprechenden Steady-State-Werte derempfohlenen Dosis Seebri Breezhaler (44 Mikrogramm einmal täglich) und wurden gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika,

ATC-Code: R03BB06

Glycopyrronium ist ein inhalativer, langwirksamer Muskarinrezeptorantagonist (Anticholinergikum)zur einmal täglichen bronchialerweiternden Erhaltungstherapie bei COPD. Die parasympathischen

Nervenbahnen sind der wichtigste Signalpfad für die Bronchokonstriktion in den Atemwegen, und dercholinerge Tonus ist die maßgebliche reversible Komponente der Atemwegsobstruktion bei COPD.

Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von

Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwegegeweitet werden.

Glycopyrroniumbromid ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors. In Radioligand-

Bindungsstudien wurde nachgewiesen, dass der Wirkstoff eine mehr als 4-fach erhöhte Selektivität fürden menschlichen M3-Rezeptor im Vergleich zum menschlichen M2-Rezeptor besitzt.

Glycopyrroniumbromid hat einen schnellen Wirkungseintritt, der durch die beobachteten kinetischen

Parameter der Rezeptor-Assoziation und -Dissoziation sowie den schnellen Wirkungseintritt nach

Inhalation in klinischen Studien belegt ist.

Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf die anhaltend hohe Wirkstoffkonzentration in der Lungezurückzuführen, die sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von

Glycopyrronium nach Inhalation mit dem Seebri Breezhaler Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeitnach intravenöser Anwendung widerspiegelt (siehe Abschnitt 5.2).

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III umfasste zwei Phase-III-Studien: eine 6-monatigeplacebokontrollierte Studie und eine 12-monatige placebo- und aktiv kontrollierte Studie (nichtverblindetes Tiotropium 18 Mikrogramm einmal täglich), beide mit Patienten mit klinischdiagnostizierter mittelschwerer bis schwerer COPD.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

Seebri Breezhaler 44 Mikrogramm einmal täglich bewirkte in mehreren klinischen Studiendurchgängig statistisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion (forciertes exspiratorisches

Volumen in einer Sekunde, FEV1, forcierte Vitalkapazität, FVK und inspiratorische Kapazität, IK). Inden Phase-III-Studien setzte die bronchodilatatorische Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach derersten Dosis ein und hielt ab der ersten Dosis über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall an.

Eine Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung mit der Zeit war weder in der 6- noch in der12-monatigen Studie zu beobachten. Das Ausmaß des Effekts war abhängig vom ursprünglichen Gradder Reversibilität der Atemwegseinschränkung (diese wurde durch Gabe eines kurzwirksamenbronchialerweiternden Muskarinantagonisten getestet): Patienten mit dem geringsten ursprünglichen

Grad der Reversibilität (<5 %) zeigten im Allgemeinen eine geringere bronchodilatatorische Reaktionals Patienten mit einem ursprünglich höheren Grad der Reversibilität (≥5 %). Nach 12 Wochen(primärer Endpunkt) bewirkte Seebri Breezhaler im Vergleich zu Placebo (beide p < 0,05) eine

Erhöhung des Trough-FEV1 um 72 ml bei Patienten mit dem geringsten Grad der Reversibilität(<5 %) und um 113 ml bei Patienten mit einem höheren ursprünglichen Grad der Reversibilität(≥5 %).

In der 6-monatigen Studie bewirkte Seebri Breezhaler nach der ersten Dosis 5 Minuten nach der

Anwendung einen Anstieg des FEV1 um 93 ml und nach 15 Minuten um 144 ml gegenüber Placebo(beide p < 0,001). In der 12-monatigen Studie betrug die Verbesserung 87 ml nach 5 Minuten und143 ml nach 15 Minuten (beide p < 0,001). In der 12-monatigen Studie bewirkte Seebri Breezhaler inden ersten 4 Stunden nach der Anwendung an Tag 1 und in Woche 26 statistisch signifikant bessere

FEV1-Werte als Tiotropium. Des Weiteren waren die absoluten FEV1-Werte in den ersten 4 Stundennach der Anwendung in Woche 12 und Woche 52 höher als unter Tiotropium.

Die FEV1-Werte am Ende des Dosierungsintervalls (24 h nach der Anwendung) waren nach der ersten

Anwendung ähnlich wie nach einjähriger Anwendung. Nach 12 Wochen (primärer Endpunkt)bewirkte Seebri Breezhaler im Vergleich zu Placebo in der 6-monatigen Studie eine Erhöhung des

Trough-FEV1 um 108 ml und in der 12-monatigen Studie um 97 ml (beide p < 0,001). In der12-monatigen Studie betrug die Verbesserung unter Tiotropium gegenüber Placebo 83 ml (p < 0,001).

Auswirkungen auf die Symptomatik

Seebri Breezhaler bewirkte in der Dosierung von 44 Mikrogramm einmal täglich eine statistischsignifikante Besserung der Kurzatmigkeit, gemessen am TDI (Transitional Dyspnoea Index). In einerzusammengefassten Analyse der 6- und 12-monatigen pivotalen Studien sprach in Woche 26 einstatistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die Seebri Breezhaler erhielten, mit einer

Verbesserung des TDI-Focal-Scores um 1 Punkt oder mehr auf die Behandlung an als unter Placebo(58,4 % bzw. 46,4 %; p < 0,001). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit denen der mit Tiotropiumbehandelten Patienten, von denen 53,4 % mit einer Verbesserung um 1 Punkt oder mehr auf die

Behandlung ansprachen (p = 0,009 im Vergleich zu Placebo).

Seebri Breezhaler einmal täglich hat gemäß Auswertungen des SGRQ (St. George's Respiratory

Questionnaire) außerdem statistisch signifikante Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene

Lebensqualität gezeigt. In einer zusammengefassten Analyse der 6- und 12-monatigen pivotalen

Studien sprach in Woche 26 ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die Seebri

Breezhaler erhielten, mit einer Verbesserung des SGRQ-Scores um 4 Punkte oder mehr auf die

Behandlung an als unter Placebo (57,8 % bzw. 47,6 %; p < 0,001). Von den mit Tiotropiumbehandelten Patienten sprachen 61,0 % mit einer Verbesserung des SGRQ-Scores um 4 Punkte odermehr auf die Behandlung an (p = 0,004 im Vergleich zu Placebo).

Reduktion von COPD-Exazerbationen

Die COPD-Exazerbationsdaten wurden in den 6- und 12-monatigen Pivotalstudien gesammelt. Inbeiden Studien war der Anteil an Patienten, bei denen eine mittelschwere oder schwere Exazerbation(definiert als behandlungsbedürftig mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oderstationärer Behandlung) auftrat, vermindert. In der 6-monatigen Studie lag der Anteil an Patienten miteiner mittelschweren oder schweren Exazerbation bei 17,5 % unter Seebri Breezhaler und bei 24,2 %unter Placebo (Risikoquotient: 0,69, p = 0,023), und in der 12-monatigen Studie bei 32,8 % unter

Seebri Breezhaler und 40,2 % unter Placebo (Risikoquotient: 0,66, p = 0,001). In einerzusammenfassenden Analyse der ersten 6 Behandlungsmonate der 6- und 12-monatigen Studienbewirkte Seebri Breezhaler im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verlängerung des

Zeitraums bis zur ersten mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbation und reduzierte die Ratevon mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbationen (0,53 Exazerbationen/Jahr versus0,77 Exazerbationen/Jahr; p < 0,001). Die zusammenfassende Analyse ergab auch, dass unter Seebri

Breezhaler weniger Patienten mit einer Exazerbation eine stationäre Behandlung benötigten als unter

Placebo (1,7 % versus 4,2 %; p = 0,003).

Weitere Auswirkungen

Seebri Breezhaler einmal täglich war im Vergleich zu Placebo in der 6- und 12-monatigen Studie miteinem statistisch signifikant geringeren Bedarf an Notfallmedikation (Salbutamol) assoziiert, der

Verbrauch sank über 26 Wochen um 0,46 Hübe pro Tag (p = 0,005) bzw. über 52 Wochen um0,37 Hübe pro Tag (p = 0,039).

In einer 3-wöchigen Studie, in der die Belastungstoleranz mit dem Fahrradergometer untersubmaximaler Belastung (80 %) untersucht wurde (submaximaler Belastungstoleranztest), verringerte

Seebri Breezhaler nach morgendlicher Anwendung von der ersten Dosis an die dynamische

Überblähung und verlängerte die Zeit, über die die Belastung aufrecht erhalten werden konnte. Amersten Tag der Behandlung verbesserte sich die inspiratorische Kapazität unter Belastung um 230 mlund die Belastungsausdauer um 43 Sekunden (eine Steigerung um 10 %) im Vergleich zu Placebo.

Nach 3-wöchiger Behandlung war die Verbesserung der inspiratorischen Kapazität unter Seebri

Breezhaler im Vergleich zu Placebo ähnlich wie am ersten Tag (200 ml), während die

Belastungsausdauer um 89 Sekunden verlängert war (eine Steigerung um 21 %). Gemäß Messung mitder Borg-Skala verringerte Seebri Breezhaler Dyspnoe und Beinermüdung unter Belastung. Ebensobewirkte Seebri Breezhaler gemäß TDI-Score eine Verringerung der Dyspnoe in Ruhe.

Sekundäre pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde keine Veränderung der mittleren Herzfrequenz oder des QTc-Intervalls nach Anwendungvon Seebri Breezhaler in Dosierungen bis zu 176 Mikrogramm bei COPD-Patienten beobachtet. Ineiner umfassenden QT-Studie an 73 gesunden Probanden bewirkte eine einzelne inhalierte Dosis von352 Mikrogramm Glycopyrronium (dem 8-Fachen der therapeutischen Dosis) im Vergleich zu

Placebo keine Verlängerung der QTc-Zeit und eine leichte Verringerung der Herzfrequenz (maximaler

Effekt: -5,9 Schläge/min; durchschnittlicher Effekt über 24 Stunden: -2,8 Schläge/min). Die

Auswirkung von 150 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 Mikrogramm

Glycopyrronium) auf Herzfrequenz und QTc-Intervall nach intravenöser Anwendung wurde beijungen gesunden Probanden untersucht. Die erreichten Spitzenkonzentrationen (Cmax) betrugen etwadas 50-Fache der Exposition nach Inhalation von 44 Mikrogramm Glycopyrronium im Steady Stateund gingen weder mit Tachykardie noch Verlängerung der QTc-Zeit einher. Eine leichte Reduktionder Herzfrequenz (mittlere Differenz über 24 h: -2 Schläge/min im Vergleich zu Placebo) wurdebeobachtet; dies ist eine bekannte Auswirkung von geringen Anticholinergika-Konzentrationen beijungen gesunden Personen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Seebri Breezhaler eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in COPDgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Inhalation mit dem Seebri Breezhaler Inhalator wurde Glycopyrronium rasch resorbiert,der Spitzen-Plasmaspiegel wurde 5 Minuten nach der Gabe erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Glycopyrronium nach Inhalation von Seebri Breezhaler wurde auf45 % der verabreichten Dosis geschätzt. Die systemische Exposition nach Inhalation ist zu 90 % auf

Resorption in der Lunge und zu 10 % auf gastrointestinale Resorption zurückzuführen.

Bei Patienten mit COPD wurde der pharmakokinetische Steady State von Glycopyrronium innerhalbvon einer Woche nach Behandlungsbeginn erreicht. Die mittleren Spitzen- und Talplasmaspiegel im

Steady State von Glycopyrronium bei einem Dosierungsschema von 44 Mikrogramm einmal täglichbetrugen 166 Pikogramm/ml bzw. 8 Pikogramm/ml. Die Glycopyrronium-Exposition im Steady State(AUC über das 24-Stunden-Dosierungsintervall) war etwa 1,4- bis 1,7-mal höher als nach der ersten

Dosis.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady State83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase 376 Liter. Das scheinbare

Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation betrug fast das 20-Fache, was dieerheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrroniuman humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 Nanogramm/ml zwischen38 % und 41 %.

In-vitro-Studien zur Metabolisierung zeigten übereinstimmende Stoffwechselwege für

Glycopyrroniumbromid bei Tieren und Menschen. Beobachtet wurde eine Hydroxylierung, die zur

Bildung verschiedener mono- und dihydroxylierter Metaboliten führt, sowie eine direkte Hydrolyse,bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wird. In vivo entsteht M9 aus dem verschluckten

Anteil der inhalierten Glycopyrroniumbromid-Dosis. Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von

Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden, sieentsprachen rund 3 % der Dosis.

Zahlreiche CYP-Isoenzyme sind an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Hemmung oder Induktion der Verstoffwechselung von

Glycopyrronium zu relevanten Veränderungen der systemischen Wirkstoffexposition führt.

In-vitro-Studien zur Inhibition belegen, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante

Inhibitionskapazität für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder

CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OCT1 oder

OCT2 besitzt. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben keine Hinweise auf eine klinischrelevante Induktion von Zytochrom-P450-Isoenzymen, UGT1A1 und die Transporter MDR1 oder

MRP2 durch Glycopyrroniumbromid.

Nach intravenöser Verabreichung von [3H]-markiertem Glycopyrroniumbromid an Menschen betrugder mittlere Anteil der in 48 Stunden mit dem Urin ausgeschiedenen Radioaktivität 85 % der Dosis.

Weitere 5 % der Dosis waren in der Gallenflüssigkeit zu finden.

Die renale Elimination der Muttersubstanz ist für rund 60 bis 70 % der Gesamtclearance dessystemisch verfügbaren Glycopyrroniums verantwortlich, auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallenrund 30 bis 40 %. Die Elimination über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedochangenommen, dass die nicht-renale Clearance zum Großteil auf der Metabolisierung basiert.

Die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium nach Inhalation lag im Bereich von 17,4 bis24,4 Litern/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu23 % der verabreichten Dosis waren in unveränderter Form im Urin zu finden.

Der Plasmaspiegel von Glycopyrronium sinkt in mehreren Phasen. Die mittlere terminale

Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nachintravenöser (6,2 Stunden) oder oraler Gabe (2,8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet aufanhaltende Aufnahme aus der Lunge und/oder Transfer des Glycopyrroniums in den systemischen

Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Bei Patienten mit COPD nahmen sowohl die systemische Exposition als auch die Gesamtexkretion mitdem Urin von Glycopyrronium im pharmakokinetischen Steady State im Dosisbereich von 44 bis176 Mikrogramm ungefähr proportional zur Dosis zu.

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse der Daten von COPD-Patienten wurden

Körpergewicht und Alter als Faktoren identifiziert, die zur interindividuellen Variabilität dersystemischen Exposition beitragen. Seebri Breezhaler 44 Mikrogramm einmal täglich kann ohne

Bedenken bei jedem Alter und Körpergewicht angewendet werden.

Geschlecht, Tabakkonsum und FEV1-Ausgangswert hatten keinen erkennbaren Einfluss auf diesystemische Exposition.

Hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) nach Inhalation von Glycopyrroniumbromidbestanden keine größeren Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Teilnehmern. Zuweiteren ethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Die Eliminationvon Glycopyrronium aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion. Esist nicht anzunehmen, dass die Einschränkung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der

Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Wirkstoffexposition führt.

Nierenfunktionsstörungen wirken sich auf die systemische Exposition von Glycopyrroniumbromidaus. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war eine moderate mittlere

Erhöhung der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis auf das 1,4-Fache, bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz bis auf das 2,2-Fache zubeobachten. Bei COPD-Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) kann Seebri Breezhaler in der empfohlenen

Dosierung angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR<30 ml/min/1,73 m2), einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, ist

Seebri Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt(siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenziallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Auswirkungen, die den muskarinrezeptorantagonistischen Eigenschaften von Glycopyrroniumbromidzuzuschreiben sind, beinhalteten leichte bis moderate Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden,

Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit verringerter

Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der

Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, dieausreichend über der zu erwartenden humantherapeutischen Exposition lagen.

Glycopyrronium zeigte bei Ratten und Kaninchen nach inhalativer Anwendung keine teratogenen

Wirkungen. Fertilität sowie prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten nicht in signifikantem Ausmaß die

Plazentaschranke bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden. Glycopyrroniumbromid(einschließlich seiner Metaboliten) ging in die Milch laktierender Ratten über und erreichte in der

Milch Konzentrationen, die bis zu 10-mal höher waren als die im Blut des Muttertieres.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von

Glycopyrroniumbromid. Karzinogenitätsstudien an transgenen Mäusen bei oraler Verabreichungsowie an Ratten bei inhalativer Verabreichung ergaben keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkungbei systemischen Expositionen (AUC), die bei den Mäusen etwa 53-fach höher und bei den Rattenetwa 75-fach höher waren als die humantherapeutisch empfohlene Höchstdosis von einmal täglich44 Mikrogramm.

Inhalt der Kapsel

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Der Inhalator der Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung verbraucht sind.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit immer in der Blisterpackung aufbewahrt werden.

Die Kapseln dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden.

Seebri Breezhaler ist ein Inhalator für Einzeldosen. Inhalatorgehäuse und Schutzkappe bestehen aus

Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Drucktasten bestehen aus Methylmethacrylat-Acrylnitril-

Butadien-Styrol. Nadeln und Federn bestehen aus Edelstahl. Jede Blisterpackung enthält entweder 6oder 10 Hartkapseln.

PA/Al/PVC-Al-perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen

Packungen mit 6x1, 10x1, 12x1 oder 30x1 Hartkapseln und einem Inhalator.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30x1) Hartkapseln und 3 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 96 (4 Packungen mit 24x1) Hartkapseln und 4 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10x1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (25 Packungen mit 6x1) Hartkapseln und 25 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mit Anbruch jeder neuen Packung ist der darin enthaltene Inhalator zu verwenden. Der Inhalator der

Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung verbraucht sind.

Anleitung zur Handhabung und Anwendung

Bitte lesen Sie die Gebrauchsanweisung vollständig durch, bevor Sie den Seebri Breezhalerverwenden.

Einlegen Durchstechen und Tief inhalieren Kontrolle, ob dieloslassen Kapsel entleert ist

Kont1 2 3rolle

Schritt 1a: Schritt 2a: Schritt 3a: Kontrollieren Sie, ob die

Schutzkappe abziehen Durchstechen Sie die Atmen Sie vollständig Kapsel entleert ist.

Kapsel einmal. aus. Öffnen Sie den Inhalator,

Halten Sie den Inhalator Blasen Sie nicht in den um zu sehen, ob nochnach oben. Inhalator. Pulver in der Kapsel

Durchstechen Sie die verblieben ist.

Kapsel, indem Sie beide

Seitentasten gleichzeitigfest drücken.

Wenn die Kapsel Wenn Pulver in der Kapseldurchstochen wird, verblieben ist:

sollten Sie ein Klicken - Schließen Sie denhören. Inhalator.

Durchstechen Sie die - Wiederholen Sie die

Kapsel nur einmal. Schritte 3a bis 3c.

Schritt 1b: Schritt 3b:

Inhalator öffnen Das Arzneimittel tief

Pulver Entleertinhalierenverblieben

Halten Sie den Inhalatorwie im Bild gezeigt.

Nehmen Sie das

Mundstück in den Mund

Schritt 2b: und schließen Sie die

Lassen Sie die Lippen fest darum.

Seitentasten los. Drücken Sie nicht auf die

Seitentasten.

Atmen Sie rasch und sotief wie Sie können ein.

Während der Inhalationwerden Sie einschwirrendes Geräuschhören.

Sie werden das

Arzneimittelmöglicherweise bei der

Inhalation schmecken.

Schritt 1c: Entleerte Kapsel

Kapsel entnehmen entfernen

Trennen Sie eine Entsorgen Sie die

Blisterzelle von der entleerte Kapsel in den

Blisterpackung ab. Haushaltsabfall.

Öffnen Sie die Blisterzelle Schließen Sie dendurch Abziehen der Folie Inhalator und setzen Sieund entnehmen Sie die

Schritt 3c: die Schutzkappe wieder

Kapsel.

Atem anhalten auf.

Drücken Sie die Kapsel

Halten Sie Ihren Atemnicht durch die Folie.

bis zu 5 Sekunden an.

Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

Wichtige Informationen

- Seebri Breezhaler

Kapseln müssen stets inder Blisterverpackungaufbewahrt und dürfenerst unmittelbar vor der

Schritt 1d: Anwendung entnommen

Kapsel einlegen werden.

Legen Sie niemals eine - Drücken Sie die Kapsel

Kapsel direkt in das nicht durch die Folie, um

Mundstück. sie aus der Blisterzellezu entnehmen.

- Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

- Verwenden Sie die

Seebri Breezhaler

Kapseln nicht mit einemanderen Inhalator.

- Verwenden Sie den

Schritt 1e: Seebri Breezhaler

Inhalator schließen Inhalator nichtzusammen mit anderen

Arzneimittel-Kapseln.

- Stecken Sie die Kapselniemals in Ihren Mundoder in das Mundstückdes Inhalators.

- Drücken Sie die

Seitentasten nicht öfterals einmal.

- Blasen Sie nicht in das

Mundstück.

- Drücken Sie nicht aufdie Seitentasten,während Sie durch das

Mundstück inhalieren.

- Fassen Sie die Kapselnnicht mit nassen Händenan.

- Spülen Sie Ihren

Inhalator niemals mit

Wasser.

Ihre Seebri Breezhaler Inhalator-Packung enthält: Häufig gestellte Fragen Reinigung des Inhalators

- Einen Seebri Breezhaler Inhalator Wischen Sie das

- Eine oder mehrere Blisterpackungen mit jeweils Warum hat der Mundstück innen und6 oder 10 Seebri Breezhaler Kapseln, die Inhalator beim Einatmen außen mit einem sauberen,zusammen mit dem Inhalator angewendet werden kein Geräusch gemacht? trockenen, fusselfreien

Die Kapsel ist Tuch ab, um Pulverreste zu

Kapselfach Mundstück möglicherweise im entfernen. Halten Sie den

Schutzkappe Kapselfach eingeklemmt. Inhalator trocken. Reinigen

Wenn dies der Fall ist, Sie Ihren Inhalator niemals

Filterklopfen Sie leicht an das mit Wasser.

Seitentasten

Basisteil des Inhalators,

Blisterzelle um die Kapsel vorsichtig

Basisteilzu lösen. Inhalieren Sie

Inhalator Inhalator- Blisterpackung

Basisteil das Arzneimittel nochmalsdurch Wiederholung der Entsorgung des

Schritte 3a bis 3c. Inhalators nach

Gebrauch

Was soll ich tun, wenn Jeder Inhalator sollte nachnoch Pulver in der Gebrauch aller Kapseln

Kapsel verblieben ist? entsorgt werden. Fragen

Sie haben noch nicht Sie Ihren Apotheker, wiegenug Ihres Arzneimittels Sie nicht mehr benötigteerhalten. Schließen Sie den Arzneimittel und

Inhalator und wiederholen Inhalatoren entsorgen

Sie die Schritte 3a bis 3c. können.

Ich habe nach dem

Einatmen gehustet -spielt das eine Rolle?

Dies kann passieren.

Solange die Kapsel leer ist,haben Sie genug von

Ihrem Arzneimittelerhalten.

Ich habe kleine Stückeder Kapsel auf meiner

Zunge gefühlt - spielt daseine Rolle?

Das kann passieren. Es istnicht schädlich. Die

Wahrscheinlichkeit, dassdie Kapsel in kleine Stückezerbricht, wird erhöht,wenn die Kapsel mehr alseinmal durchstochen wird.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/12/788/001-008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. September 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juli 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.