Merkblatt SAXENDA 6mg / ml injektionslösung in einem fertigpen
Angewendet bei: Typ-2-Diabetes; Adipositas
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: Liraglutid (GLP-1-Rezeptoragonist)
ATC: A10BJ02 (ALIMENTÄRES SYSTEM UND STOFFWECHSEL | ANTIDIABETIKA, EXKL. INSULINE | Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Analoga)
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Liraglutid ist ein Medikament, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas eingesetzt wird. Es ist ein Analogon des Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1), das die Insulinsekretion stimuliert, die Glukagonsekretion reduziert und die Magenentleerung verlangsamt, wodurch der Blutzuckerspiegel gesenkt und der Appetit reduziert wird.
Liraglutid wird als subkutane Injektion verabreicht, in der Regel einmal täglich, und wird entweder zur Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes oder zur Gewichtsreduktion bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht in Verbindung mit anderen Erkrankungen (wie Bluthochdruck oder Dyslipidämie) eingesetzt.
Nebenwirkungen können Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen oder in seltenen Fällen Pankreatitis sein. Es kann auch den Appetit unterdrücken und zu Gewichtsverlust führen. Es ist wichtig, das Medikament gemäß den Anweisungen des Arztes zu verwenden, und die Patienten sollten überwacht werden, um Komplikationen zu vermeiden.
Allgemeine Daten zu SAXENDA 6mg / ml
- Substanz: Liraglutid
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Handelsgesetzbuch: W67457002
- Konzentration: 6mg / ml
- Pharmazeutisches Formblatt: injektionslösung in einem fertigpen
- Quantität: 3
- Produktart: original
- Preis: 591.08 RON
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Merkblatt SAXENDA 6mg/ml
Kombinationen mit anderen Stoffen
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels SAXENDA 6mg / ml injektionslösung in einem fertigpen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Saxenda 6 mg/ml Injektionslösung im Fertigpen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält 6 mg Liraglutid*. Ein Fertigpen enthält 18 mg Liraglutid in 3 ml.
*Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durchrekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Klare und farblose oder nahezu farblose, isotonische Lösung; pH = 8,15.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Saxenda wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher
Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-Body-
Mass-Index (BMI) von:
* ≥ 30 kg/m² (Adipositas) oder
* ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m² (Übergewicht), bei denen mindestens eine gewichtsbedingte
Begleiterkrankung, wie z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder
Diabetes mellitus Typ 2), Hypertonie, Dyslipidämie oder obstruktive Schlafapnoe, vorliegt.
Saxenda ist nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag abzusetzen, wenn die
Patienten nicht mindestens 5 % ihres ursprünglichen Körpergewichts verloren haben.
Jugendliche (≥ 12 Jahre)Saxenda kann als Ergänzung zu einer gesunden Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur
Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren oder älter verwendet werdenbei:
* Adipositas (BMI entsprechend ≥ 30 kg/m2 für Erwachsene nach internationalen Cut-off-
Punkten)* und
* einem Körpergewicht über 60 kg.
Saxenda ist nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag oder der maximalvertragenen Dosis abzusetzen, wenn die Patienten nicht mindestens 4 % ihres BMI oder BMI-z-Scoresverloren haben.
*BMI-Cut-off-Punkte der IOTF für Adipositas nach Geschlecht zwischen 12 und 18 Jahren (siehe
Tabelle 1), gemäß Studiendesign der Studie 4180, siehe Abschnitt 5.1.
Tabelle 1 BMI-Cut-off-Punkte der IOTF für Adipositas nach Geschlecht zwischen 12 und18 Jahren
Alter BMI entsprechend 30 kg/m2 für Erwachsene nach(Jahre) internationalen Cut-off-Punkten.
Männliche Personen Weibliche Personen12 26,02 26,6712,5 26,43 27,2413 26,84 27,7613,5 27,25 28,2014 27,63 28,5714,5 27,98 28,8715 28,30 29,1115,5 28,60 29,2916 28,88 29,4316,5 29,14 29,5617 29,41 29,6917,5 29,70 29,8418 30,00 30,00
Kinder (6 bis < 12 Jahre)
Saxenda kann als Ergänzung zu einer gesunden Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur
Gewichtsregulierung bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren angewendet werden bei
* Adipositas (BMI ≥ 95. Perzentile)* und
* einem Körpergewicht ≥ 45 kg.
Die Therapie mit Saxenda ist abzusetzen und neu zu bewerten, wenn die Patienten nach 12-wöchiger
Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag oder der maximal vertragenen Dosis nicht mindestens4 % ihres BMI oder BMI-z-Scores verloren haben.
*BMI-Cut-off-Punkte der CDC für Adipositas (≥ 95. Perzentile) nach Geschlecht zwischen 6 bis < 12
Jahre (siehe Tabelle 2), gemäß Studiendesign der Studie 4392, siehe Abschnitt 5.1.
Tabelle 2 BMI Cut-off-Punkte (Gewicht in kg/Größe in m2) für Adipositas (≥ 95. Perzentile)nach Geschlecht für Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren
Adipositas
Alter (Jahre) BMI ≥ 95. Perzentile
Männliche
Personen Weibliche Personen6 18,41 18,846,5 18,76 19,237 19,15 19,687,5 19,59 20,178 20,07 20,708,5 20,57 21,259 21,09 21,829,5 21,62 22,4010 22,15 22,9810,5 22,69 23,57
Adipositas
Alter (Jahre) BMI ≥ 95. Perzentile
Männliche
Personen Weibliche Personen11 23,21 24,1411,5 23,73 24,71
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene
Die Anfangsdosis beträgt 0,6 mg einmal pro Tag. Die Dosis sollte auf 3,0 mg einmal pro Tag erhöhtwerden. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit sollte dies in Abstufungen von0,6 mg jeweils im Abstand von mindestens einer Woche erfolgen (siehe Tabelle 3). Wird die
Dosissteigerung auf die nächste Dosisstufe in zwei aufeinanderfolgenden Wochen nicht vertragen, istein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen. Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nichtempfohlen.
Tabelle 3 Dosiseskalationsschema
Dosis Woche0,6 mg 1
Dosiseskalation 1,2 mg 14 Wochen 1,8 mg 12,4 mg 1
Erhaltungsdosis 3,0 mg
Jugendliche (≥ 12 Jahre)Für Jugendliche im Alter ab 12 Jahren bis unter 18 Jahren ist ein Dosiseskalationsschemaanzuwenden, das demjenigen von Erwachsenen entspricht (siehe Tabelle 2). Die Dosis sollte bis auf3,0 mg (Erhaltungsdosis) oder bis zum Erreichen der maximal vertragenen Dosis erhöht werden.
Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nicht empfohlen.
Kinder (6 bis < 12 Jahre)
Für Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren ist ein Dosiseskalationsschema anzuwenden, dasdemjenigen von Erwachsenen ähnelt (siehe Tabelle 3). Die Dosis sollte bis auf 3,0 mg(Erhaltungsdosis) oder bis zum Erreichen der maximal vertragenen Dosis erhöht werden. Höhere
Tagsdosen als 3,0 mg werden nicht empfohlen. Die Behandlung von Kindern mit Liraglutid sollte voneinem Arzt initiert werden, der Erfahrung mit dem Management von Adipositas bei Kindern hat.
Vergessene DosisWird eine Dosis vergessen und es sind weniger als 12 Stunden seit dem ursprünglichen
Anwendungszeitpunkt vergangen, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich nachholen.
Verbleiben weniger als 12 Stunden bis zur nächsten Dosis, sollte der Patient die vergessene Dosisnicht nachholen, sondern mit der nächsten Dosis zu seinem gewohnten einmal täglichen
Dosierungsschema zurückkehren. In diesem Fall sollte keine Extra-Dosis gespritzt oder die nächste
Dosis erhöht werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2Saxenda darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden.
Wenn die Behandlung mit Saxenda begonnen wird, sollte eine Dosisreduktion von gleichzeitigangewendetem Insulin oder Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe) erwogen werden, um das
Risiko einer Hypoglykämie zu senken. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten istnotwendig, um die Dosis von Insulin oder Insulinsekretagoga anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle PopulationenÄltere Patienten (≥ 65 Jahre alt)
Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind dietherapeutischen Erfahrungen begrenzt und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-
Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Saxenda wird nicht zur Anwendung bei
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einschließlich
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird keine
Dosisanpassung empfohlen. Saxenda wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer
Leberfunktionsstörung empfohlen und muss bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer
Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).
Kinder und JugendlicheFür Jugendliche und Kinder im Alter von 6 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxenda bei Kindern unter 6 Jahren sind noch nicht erwiesen(siehe Abschnitt 5.1).
Art der AnwendungSaxenda ist nur für die subkutane Anwendung bestimmt. Es darf nicht intravenös oder intramuskulärangewendet werden.
Saxenda wird einmal täglich zu einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeitengegeben. Die Injektion sollte in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die Injektionsstelleund der Zeitpunkt der Gabe können ohne Dosisanpassung geändert werden. Saxenda sollte jedochvorzugsweise in etwa zum gleichen Tageszeitpunkt injiziert werden, sobald der geeignetste
Tageszeitpunkt gewählt wurde. Die Injektionsstellen sollten immer gewechselt werden, um das Risikovon Amyloidablagerungen an der Injektionsstelle zu reduzieren (Siehe Abschnitt 4.8).
Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Liraglutid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung
Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen
Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte
Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe
Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer
Sedierung.
RückverfolgbarkeitUm die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Patienten mit HerzinsuffizienzEs gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart
Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Liraglutid bei diesen Patientennicht empfohlen.
Spezielle PopulationenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Liraglutid zur Gewichtsregulierung sind nicht erwiesen bei
Patienten:- im Alter von 75 Jahren und mehr- die mit anderen Produkten zur Gewichtsregulierung behandelt werden- mit einer Adipositas als Folge endokrinologischer Störungen oder Essstörungen oder der
Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Gewichtszunahme verursachen können- mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion- mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion.
Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Da Liraglutid nicht zur Gewichtsregulierung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer
Einschränkung der Leberfunktion untersucht wurde, muss es bei diesen Patienten mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte
Erfahrungen vor. Die Anwendung von Liraglutid wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mitvorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und
Durchfall, verbunden ist.
PankreatitisAkute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patientensollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine
Pankreatitis vermutet, ist Liraglutid abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die
Behandlung mit Liraglutid nicht wieder aufzunehmen.
Cholelithiasis und CholezystitisIn klinischen Studien zur Gewichtsregulierung wurde bei Patienten, die mit Liraglutid behandeltwurden, ein häufigeres Auftreten von Cholelithiasis und Cholezystitis beobachtet als bei den mit
Placebo behandelten Patienten. Die Tatsache, dass starker Gewichtsverlust mit einem erhöhten Risikofür Cholelithiasis und dadurch auch für Cholezystitis einhergehen kann, erklärte nur teilweise dashäufigere Auftreten mit Liraglutid. Cholelithiasis und Cholezystitis können eine stationäre
Behandlung und Cholezystektomie erforderlich machen. Patienten sollten über die charakteristischen
Symptome von Cholelithiasis und Cholezystitis informiert werden.
SchilddrüsenerkrankungenIn klinischen Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde über unerwünschte Ereignisse in
Zusammenhang mit der Schilddrüse wie Struma, insbesondere bei Patienten mit bestehender
Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Liraglutid sollte deshalb bei Patienten mit
Schilddrüsenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
HerzfrequenzEine Erhöhung der Herzfrequenz wurde mit Liraglutid in klinischen Studien beobachtet (siehe
Abschnitt 5.1). Die Herzfrequenz sollte gemäß der gängigen klinischen Praxis in regelmäßigen
Abständen überprüft werden. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer erhöhten
Herzfrequenz (Palpitationen oder gefühltes Herzrasen im Ruhezustand) informiert werden. Bei
Patienten, bei denen es zu einer klinisch relevanten anhaltenden Erhöhung der Herzfrequenz im
Ruhezustand kommt, sollte Liraglutid abgesetzt werden.
DehydrierungBei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, wurde über Anzeichen und
Symptome von Dehydrierung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem
Nierenversagen berichtet. Patienten, die mit Liraglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle
Dehydrierungs-Risiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesenwerden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.
Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Liraglutid in Kombination mit Insulin und/oder
Sulfonylharnstoff erhalten, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risikoeiner Hypoglykämie kann durch Reduktion der Insulin- und/oder Sulfonylharnstoff-Dosis gesenktwerden.
Kinder und JugendlicheBei Jugendlichen (≥ 12 Jahre), die mit Liraglutid behandelt wurden, wurde über Episoden klinischsignifikanter Hypoglykämie berichtet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptomeeiner Hypoglykämie und die entsprechenden Maßnahmen informiert werden.
Hyperglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt werdenBei Patienten mit Diabetes mellitus darf Saxenda nicht als Ersatz für Insulin angewendet werden. Esliegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzenoder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige BestandteileSaxenda enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. das Arzneimittelist nahezu 'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In vitro zeigte Liraglutid ein sehr geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mitanderen Wirkstoffen in Bezug auf Cytochrom P450 (CYP) und die Plasmaproteinbindung.
Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oralangewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante
Verzögerung der Resorption, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Interaktionsstudien wurden mit 1,8 mg Liraglutid durchgeführt. Die Wirkung auf die
Geschwindigkeit der Magenentleerung war bei 1,8 mg und 3,0 mg Liraglutid gleich (Paracetamol
AUC0-300 min). Einige mit Liraglutid behandelte Patienten berichteten von mindestens einer schweren
Durchfall-Episode. Diarrhö kann die Resorption von begleitend oral gegebenen Arzneimittelnbeeinträchtigen.
Warfarin und andere Cumarin-DerivateEs wurde keine Interaktionsstudie durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit
Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereichhaben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-
Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Liraglutid eine häufigere
Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
Paracetamol (Acetaminophen)Nach einer Einzeldosis von 1 000 mg Paracetamol führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der
Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert, die mittleretmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
AtorvastatinNach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der
Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von Atorvastatinerforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die Cmax von
Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.
GriseofulvinNach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der
Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während diemittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mitgeringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.
DigoxinDie Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer
Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mittlere tmax von
Digoxin war um 1 bis 1,5 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine
Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.
LisinoprilDie Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer
Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit Liraglutid war diemittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine
Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.
Orale KontrazeptivaNach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von
Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 % bzw. 13 %. Die tmax war mit Liraglutid bei beiden
Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die
Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass diekontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.
Kinder und JugendlicheStudien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen nur begrenzte Daten für die Anwendung von Liraglutid bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Liraglutid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientinschwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Liraglutidabgebrochen werden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Liraglutid in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien habengezeigt, dass der Übergang von Liraglutid und strukturell eng verwandten Metaboliten in die
Muttermilch gering ist. Präklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine
Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundmangelnder Erfahrung soll Saxenda nicht in der Stillzeit angewendet werden.
FertilitätAbgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten tierexperimentelle Studienbezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Saxenda hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann jedoch, hauptsächlich während der ersten 3 Monateder Behandlung mit Saxenda, Schwindel auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von
Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, falls Schwindel auftritt.
4.8 Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Saxenda wurde in 5 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studienbeurteilt, an denen 5 813 erwachsene adipöse Patienten oder erwachsene übergewichtige Patienten, diemindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung aufwiesen, teilnahmen. Insgesamt warengastrointestinale Nebenwirkungen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (67,9 %) (siehe
Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn Tabelle 4 sind für Erwachsene gemeldete Nebenwirkungen aufgeführt. Die Nebenwirkungen sindnach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen inabsteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.
Tabelle 4 Gemeldete Nebenwirkungen bei Erwachsenen
Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklassen gemäß bekannt
MedDRA
Erkrankungen des Anaphylak-
Immunsystems tische
Reaktion
Stoffwechsel- und Hypoglykämie* Dehydrierung
Ernährungs-störungen
Psychiatrische Schlaflosigkeit**
Erkrankungen
Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel
Nervensystems Geschmacksstörung
Herzerkrankungen Tachykardie
Erkrankungen des Übelkeit Mundtrockenheit Pankreatitis*** Darm-
Gastrointestinal- Erbrechen Dyspepsie Verzögerte ver-trakts Durchfall Gastritis Magenentleerung**** schluss†
Obstipation Gastroösophageale
Refluxkrankheit
Oberbauch-schmerzen
Flatulenz
Aufstoßen
Abdominelles
Spannungsgefühl
Leber- und Gallen- Cholelithiasis*** Cholezystitis***erkrankungen
Erkrankungen der Ausschlag Urtikaria Kutane
Haut und des Amy-
Unterhautgewebes loidose
Erkrankungen der Akutes
Nieren und Nieren-
Harnwege versagen
Beein-trächtigungder Nieren-funktion
Allgemeine Reaktionen an der Unwohlsein
Erkrankungen und Injektionsstelle
Beschwerden am Asthenie
Verabreichungsort Erschöpfung
Untersuchungen Erhöhte Lipase
Erhöhte Amylase
*Hypoglykämie (basierend auf Symptomen, die von den Patienten selbst berichtet und nicht anhand von
Blutzuckermessungen bestätigt wurden) berichtet bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda in
Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden. Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter
Nebenwirkungen“ für weitere Informationen.
**Schlaflosigkeit wurde hauptsächlich während der ersten 3 Behandlungsmonate beobachtet.
***Siehe Abschnitt 4.4.
****Aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen 2, 3a und 3b.†ADR Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Meldung nach Markteinführung.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHypoglykämie bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2
In klinischen Studien mit übergewichtigen oder adipösen Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, diemit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurden keineschweren hypoglykämischen Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigt hätte) berichtet.
Symptome hypoglykämischer Ereignisse wurden von 1,6 % der mit Saxenda behandelten Patientenund von 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; diese Ereignisse wurden jedoch nichtdurch Blutzuckermessungen bestätigt. Die meisten dieser Ereignisse waren leichter Natur.
Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2In einer klinischen Studie mit übergewichtigen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2,die mit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurdenschwere hypoglykämische Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigte) von 0,7 % der mit
Saxenda behandelten Patienten berichtet, aber nur bei Patienten, die gleichzeitig auch mit
Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Darüber hinaus wurde bei diesen Patienten eine dokumentiertesymptomatische Hypoglykämie von 43,6 % der mit Saxenda behandelten Patienten und von 27,3 %der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Von den nicht gleichzeitig mit Sulfonylharnstoffbehandelten Patienten berichteten 15,7 % der mit Saxenda behandelten Patienten und 7,6 % der mit
Placebo behandelten Patienten über dokumentierte symptomatische hypoglykämische Ereignisse(definiert durch einen Plasmaglucosewert von ≤ 3,9 mmol/l begleitet von Symptomen).
Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Insulin behandelt wurdenIn einer klinischen Studie mit übergewichtigen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2,die mit Insulin und Liraglutid 3,0 mg/Tag in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität und biszu 2 OAD behandelt wurden, wurden schwere hypoglykämische Ereignisse (für die der Patient
Fremdhilfe benötigte) von 1,5 % der mit Liraglutid 3,0 mg/Tag behandelten Patienten berichtet. Indieser Studie wurde eine dokumentierte symptomatische Hypoglykämie (definiert durch einen
Plasmaglucosewert von ≤ 3,9 mmol/l begleitet von Symptomen) von 47,2 % der mit Liraglutid3,0 mg/Tag behandelten Patienten und von 51,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Von den gleichzeitig mit Sulfonylharnstoff behandelten Patienten berichteten 60,9 % der mit
Liraglutid 3,0 mg/Tag behandelten Patienten und 60,0 % der mit Placebo behandelten Patienten überdokumentierte symptomatische hypoglykämische Ereignisse.
Gastrointestinale NebenwirkungenDie meisten Episoden von gastrointestinalen Ereignissen waren leicht bis mittelschwer undvorübergehend und führten größtenteils nicht zum Abbruch der Behandlung. Die Reaktionen traten inder Regel in den ersten Behandlungswochen auf und nahmen bei Fortsetzung der Behandlunginnerhalb weniger Tage oder Wochen ab.
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre können bei Behandlung mit Saxenda häufiger gastrointestinale
Beschwerden auftreten.
Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance≥ 30 ml/min) können unter der Behandlung mit Saxenda häufiger gastrointestinale Beschwerdenhaben.
Akutes NierenversagenBei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, wurde über akutes Nierenversagenberichtet. Die meisten der berichteten Ereignisse traten bei Patienten auf, bei denen es zu Übelkeit,
Erbrechen oder Durchfall mit anschließender Volumendepletion gekommen war (siehe Abschnitt 4.4).
Allergische ReaktionenEinige Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit Symptomen wie niedrigem Blutdruck, Herzklopfen,
Atemnot und Ödemen wurden bei der Anwendung von Liraglutid nach der Markteinführung gemeldet.
Anaphylaktische Reaktionen können potenziell lebensbedrohlich sein. Besteht der Verdacht auf eineanaphylaktische Reaktion, ist Liraglutid abzusetzen und die Behandlung nicht wieder aufzunehmen(siehe Abschnitt 4.3).
Reaktionen an der InjektionsstelleReaktionen an der Injektionsstelle wurden bei mit Saxenda behandelten Patienten berichtet. Diese
Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und die meisten verschwanden im Laufe der
Behandlung.Tachykardie
In klinischen Studien wurde eine Tachykardie bei 0,6 % der Patienten, die mit Saxenda behandeltwurden, und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die meisten dieser
Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Natur. Die Ereignisse traten nur isoliert auf und diemeisten klangen im Laufe der Behandlung mit Saxenda ab.
Kutane Amyloidose
Kutane Amyloidose kann an der Injektionsstelle auftreten (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und JugendlicheIn einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adipositas erhielten125 Patienten Saxenda über 56 Wochen.
Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen mit Adipositasvergleichbar mit den beim Erwachsenen-Kollektiv beobachteten. Erbrechen trat bei Jugendlichen 2-mal so häufig auf wie bei Erwachsenen.
Der Prozentsatz der Patienten, die über mindestens eine Episode einer klinisch signifikanten
Hypoglykämie berichteten, war unter Liraglutid (1,6 %) höher als unter Placebo (0,8 %). In der Studietraten keine schweren hypoglykämischen Episoden auf.
In einer klinischen Studie, die mit Kindern von 6 bis unter 12 Jahren mit Adipositas durchgeführtwurde (Studie 4392), haben 56 Patienten für 56 Wochen Saxenda erhalten.
Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern mit Adipositasvergleichbar mit den beim Jugendlichen- und Erwachsenen-Kollektiv beobachteten Nebenwirkungen.
Sowohl in der Liraglutid- wie auch der Placebo-Gruppe berichteten Kinder über mehr gastrointestinale
Ereignisse verglichen mit Jugendlichen und Erwachsenen. Erbrechen wurde doppelt so häufigberichtet bei Kindern im Vergleich mit Jugendlichen.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien und bei der Anwendung von Liraglutid nach Markteinführung wurden
Überdosierungen von bis zu 72 mg (das 24-Fache der für die Gewichtsregulierung empfohlenen
Dosis) berichtet. Die berichteten Ereignisse schließen schwere Übelkeit, starkes Erbrechen undschwere Hypoglykämie ein.
Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend denklinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Der Patient muss bezüglichklinischer Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel mussüberwacht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten.
ATC-Code: A10BJ02
WirkmechanismusLiraglutid ist ein acyliertes Analogon des humanen GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) mit einer97 %igen Aminosäurensequenz-Homologie zum endogenen humanen GLP-1. Liraglutid bindet an den
GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) und aktiviert diesen.
GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue
Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimentellen Studien führte dieperiphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die mit der
Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zueinem Anstieg der wichtigsten Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignaleführte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.
GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des
Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der
Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte
Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größebereits bestehender Plaques.
Pharmakodynamische WirkungenLiraglutid reduziert das Körpergewicht beim Menschen hauptsächlich durch eine Abnahme der
Fettmasse, wobei der relative Verlust an viszeralem Fett größer ist als der Verlust an subkutanem Fett.
Liraglutid reguliert den Appetit durch eine Steigerung des Völle- und Sättigungsgefühls und eine
Reduzierung des Hungergefühls und des Wunsches nach Nahrungsverzehr und führt so zu einergeringeren Nahrungsaufnahme. Liraglutid erhöht im Vergleich zu Placebo nicht den
Energieverbrauch.
Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion in einemglucoseabhängigen Mechanismus, was zu einer Senkung des postprandialen und des
Nüchternblutzuckers führt. Die blutzuckersenkende Wirkung ist bei Patienten mit Prädiabetes und
Diabetes stärker ausgeprägt als bei Patienten mit Blutzuckerwerten im Normbereich. Klinische
Studien legen nahe, dass Liraglutid die Betazellfunktion verbessert und unterstützt. Dabei wurden
Messungen wie HOMA-B und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrunde gelegt.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid für die Gewichtsregulierung in Verbindung mit einerverminderten Kalorienzufuhr und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in vier randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien untersucht, an denen insgesamt5 358 erwachsene Patienten teilnahmen.
* Studie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): Insgesamt wurden 3 731 Patienten mit
Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2) mit Dyslipidämie und/oder
Hypertonie, nach ihrem Prädiabetes-Stadium zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung sowienach ihrem BMI bei Studienbeginn (≥ 30 kg/m² oder < 30 kg/m²), stratifiziert. Alle3 731 randomisierten Patienten erhielten eine 56-wöchige Behandlung, und 2 254 randomisierte
Patienten, mit einem vorhandenen Prädiabetes zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung,erhielten eine 160-wöchige Behandlung. Auf beide Behandlungszeiträume folgte eine12-wöchige Nachbeobachtungszeit ohne Arzneimittel/Placebo. Hintergrundtherapie für alle
Patienten war eine Lebensstilintervention in Form von einer energiereduzierten Diät sowie einer
Beratung hinsichtlich körperlicher Aktivität.
Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 wurde der Gewichtsverlust bei allen 3 731 randomisierten
Patienten bewertet (2 590 Patienten schlossen die Studie ab).
Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 wurde die Zeit bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus
Typ 2 in den 2 254 randomisierten Patienten mit einem bereits vorhandenen Prädiabetesbewertet (1 128 Patienten schlossen die Studie ab).
* Studie 2 (SCALE Diabetes - 1922): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung des
Gewichtsverlusts bei 846 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patienten(628 Patienten schlossen die Studie ab) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus
Typ 2 (HbA1c-Bereich 7-10 %). Die Standardtherapie bei Studienbeginn war entwederausschließlich Diät und körperliche Aktivität, Metformin, ein Sulfonylharnstoff oder ein
Glitazon, jeweils als Einzelwirkstoff oder in einer Kombination hiervon.
* Studie 3 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): Eine 32-wöchige Studie zur Bewertung des
Schweregrads der Schlafapnoe und des Gewichtsverlusts bei 359 randomisierten adipösen
Patienten (276 Patienten schlossen die Studie ab) mit mittelschwerer oder schwerer obstruktiver
Schlafapnoe.
* Studie 4 (SCALE Maintenance - 1923): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung der Erhaltungdes Körpergewichts und des Gewichtsverlusts bei 422 randomisierten adipösen undübergewichtigen Patienten (305 Patienten schlossen die Studie ab) mit Hypertonie oder
Dyslipidämie nach einer vorangegangenen Gewichtsabnahme von ≥ 5 % infolge einerkalorienarmen Diät.
KörpergewichtMit Liraglutid wurde bei adipösen/übergewichtigen Patienten in allen untersuchten Gruppen einhöherer Gewichtsverlust erzielt als mit Placebo. Mit Liraglutid erzielte eine größere Anzahl von
Patienten, in allen Studiengruppen, eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % und > 10 % als mit Placebo(Tabellen 5-7). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 erfolgte der Gewichtsverlust hauptsächlich imersten Jahr und wurde über 160 Wochen aufrechterhalten. In der Studie 4 konnten mehr Patienten mit
Liraglutid als mit Placebo die vor Behandlungsbeginn erzielte Gewichtsabnahme beibehalten (81,4 %bzw. 48,9 %). Die genauen Daten zu Gewichtsabnahme, Respondern, Zeitverlauf und kumulativer
Verteilung der Gewichtsveränderung (%) für die Studien 1-4 sind in den Tabellen 5-9 und den
Abbildungen 1, 2 und 3 dargestellt.
Gewichtsabnahme nach 12-wöchiger Behandlung mit Liraglutid (3,0 mg)Als 'Early Responders“ wurden die Patienten definiert, die nach 12-wöchiger Therapie mit der
Behandlungsdosis von Liraglutid (4 Wochen Dosissteigerung und 12 Wochen Behandlungsdosis) eine
Gewichtsabnahme von ≥ 5 % erzielten. Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 erzielten 67,5 % eine
Gewichtsabnahme von ≥ 5 % nach 12 Wochen. In Studie 2 erzielten 50,4 % eine Gewichtsabnahmevon ≥ 5 % nach 12 Wochen. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Liraglutid erzielen voraussichtlich86,2 % dieser 'Early Responders“ nach 1 Jahr Behandlung eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % und51 % erzielen voraussichtlich eine Gewichtsabnahme von ≥ 10 %. Die voraussichtlichedurchschnittliche Gewichtsabnahme bei den 'Early Responders“, die 1 Jahr Behandlung durchlaufen,beträgt 11,2 % ihres Ausgangskörpergewichts (9,7 % bei Männern und 11,6 % bei Frauen). In der
Gruppe von Patienten, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutid eine
Gewichtsabnahme von < 5 % erreicht haben, beträgt der Anteil der Patienten, die eine
Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1 Jahr nicht erreichen, 93,4 %.
Glykämische KontrolleDie Behandlung mit Liraglutid verbesserte die glykämischen Parameter in allen Studienuntergruppenmit Normoglykämie, Prädiabetes und Diabetes mellitus Typ 2 signifikant. Im 56-wöchigen Teil der
Studie 1 entwickelten die mit Liraglutid behandelten Patienten weniger häufig einen Diabetes mellitus
Typ 2 als mit Placebo behandelte Patienten (0,2 % gegenüber 1,1 %). Ein bei Studienbeginnvorhandener Prädiabetes ging bei mehr Patienten unter Liraglutid als in der mit Placebo behandelten
Gruppe zurück (69,2 % gegenüber 32,7 %). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 war der primäre
Endpunkt der Studie der Anteil an Patienten, die einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickelten,gemessen an der Zeit bis zum Auftreten. In Woche 160, während der Behandlung, wurden 3 % der
Patienten, die mit Saxenda und 11 %, die mit Placebo behandelt wurden, mit einem Diabetes mellitus
Typ 2 diagnostiziert. Die geschätzte Zeit bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 war für
Patienten, die mit Liraglutid 3,0 mg behandelt wurden, 2,7-mal länger (95 % Konfidenzintervall von[1,9; 3,9]), und die Hazard Ratio für das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 war0,2 für Liraglutid gegenüber Placebo.
Kardiometabolische RisikofaktorenDie Behandlung mit Liraglutid verbesserte signifikant den systolischen Blutdruck und den
Taillenumfang im Vergleich zu Placebo (Tabellen 5, 6 und 7).
Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI)Die Behandlung mit Liraglutid reduzierte im Vergleich zu Placebo den Schweregrad der obstruktiven
Schlafapnoe signifikant, was als Veränderung des AHI gegenüber dem Ausgangswert gemessen undmit Placebo verglichen wurde (Tabelle 8).
Tabelle 5 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzuckerund kardiometabolischen Parametern in Woche 56
Saxenda (n=2437) Placebo (n=1225) Saxenda gegenüber
Placebo
KörpergewichtAusgangswert, kg (SA) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) -
Änderung im Mittel in Woche 56, % -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0)(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 56, kg -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 %
Gewichtsabnahme in Woche 56, % 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 %
Gewichtsabnahme in Woche 56, % 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3)(95 % KI)
Blutzucker und Ausgangs- Änderung Ausgangs- Änderungkardiometabolische Faktoren wert wert
HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21)
NPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35)
Systolischer Blutdruck, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)
Diastolischer Blutdruck, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4)
Taillenumfang, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7)
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sinddie Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte
Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte
Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurdengeschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der
Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall.
NPG=Nüchternplasmaglucose. SA=Standardabweichung.
Tabelle 6 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzuckerund kardiometabolischen Parametern in Woche 160
Saxenda (n=1472) Placebo (n=738) Saxenda gegenüber
Placebo
KörpergewichtAusgangswert, kg (SA) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)
Änderung im Mittel in Woche 160, -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7)% (95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 160, -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9)kg (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 %
Gewichtsabnahme in Woche 160, % 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 %
Gewichtsabnahme in Woche 160, % 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1)(95 % KI)
Blutzucker und Ausgangs- Änderung Ausgangs- Änderungkardiometabolische Faktoren wert wert
HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18)
NPG, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4)
Systolischer Blutdruck, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8)
Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1)
Taillenumfang, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8)
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sinddie Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 160 sind geschätzte
Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 160 sind geschätzte
Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurdengeschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der
Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall.
NPG=Nüchternplasmaglucose. SA=Standardabweichung.
- 2,6
- 3,5
- 8,0
- 9,2
Zeit in Wochen
Saxenda Placebo LOCF-Werte (Last observation carried forward)
Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben
Abbildung 1 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 1 (0-56 Wochen)gegenüber dem Ausgangswert
Änderung des Körpergewichts (%)
Änderung des Körpergewichts (%)
Saxenda Placebo
LOCF-Werte (Last observation carried forward)
Abbildung 2 Kumulative Verteilung der Gewichtsänderung (%) nach 56 Behandlungswochen in
Studie 1Tabelle 7 Studie 2: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzuckerund kardiometabolischen Parametern in Woche 56
Saxenda (n=412) Placebo (n=211) Saxendagegenüber Placebo
KörpergewichtAusgangswert, kg (SA) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) -
Änderung im Mittel in Woche 56, % -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1)(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 56, kg -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 %
Gewichtsabnahme in Woche 56, % 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 %
Gewichtsabnahme in Woche 56, % 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8)(95 % KI)
Blutzucker und Ausgangs- Änderung Ausgangs- Änderungkardiometabolische Faktoren wert wert
HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8)
NPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4)
Systolischer Blutdruck, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6)
Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0)
Taillenumfang, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2)
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sinddie Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte
Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte
Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurdengeschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der
Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall.
NPG=Nüchternplasmaglucose. SA=Standardabweichung.
Kumulative Häufigkeit (%)
Tabelle 8 Studie 3: Änderungen des Körpergewichts und des Apnoe-Hypopnoe-Index in Woche32 gegenüber dem Ausgangswert
Saxenda (n=180) Placebo (n=179) Saxenda gegenüber
Placebo
KörpergewichtAusgangswert, kg (SA) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) -
Änderung im Mittel in Woche 32, % -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1)(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 32, kg -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 %
Gewichtsabnahme in Woche 32, % 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 %
Gewichtsabnahme in Woche 32, % 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1)(95 % KI)
Ausgangs Änderung Ausgangs- Änderung
- wert wert
Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2)
Ereignisse/Stunde
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegenüber den
Ausgangswerten in Woche 32 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und
Behandlungsunterschiede in Woche 32 sind geschätzte Behandlungsunterschiede (95 % KI). Für die Anteile der
Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet.
Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF)berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall. SA=Standardabweichung.
Tabelle 9 Studie 4: Änderungen des Körpergewichts in Woche 56 gegenüber dem Ausgangswert
Saxenda (n=207) Placebo (n=206) Saxenda gegenüber
Placebo
Ausgangswert, kg (SA) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) -
Änderung im Mittel in Woche 56, % -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6)(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 56, kg -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 %
Gewichtsabnahme in Woche 56, % 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0)(95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 %
Gewichtsabnahme in Woche 56, % 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7)(95 % KI)
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegenüber den
Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und
Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten,die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Wertenach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet.
** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall. SA=Standardabweichung.
0,0
- 0,1
- 50,19
- 65,89
Zeit in Wochen
Saxenda Placebo LOCF-Werte (Last observation carried forward)
Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben
Abbildung 3 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 4 gegenüber der
Randomisierung (Woche 0)
Vor Woche 0 bestand die Behandlung der Patienten nur aus kalorienarmer Diät und körperlicher
Aktivität. In Woche 0 wurden die Patienten randomisiert der Behandlungsgruppe mit Saxenda oder
Placebo zugeteilt.
ImmunogenitätEntsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen
Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Liraglutid gegen Liraglutid gerichtete
Antikörper bilden. In klinischen Studien haben 2,5 % der mit Liraglutid behandelten Patienten gegen
Liraglutid gerichtete Antikörper entwickelt. Die Bildung von Antikörpern ist nicht mit einerverminderten Wirksamkeit von Liraglutid verbunden.
Kardiovaskuläre BewertungSchwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) wurden von einer externen unabhängigen
Expertengruppe beurteilt und als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall undkardiovaskulärer Tod definiert. In allen Langzeitstudien mit Saxenda traten 6 MACE bei Patienten, diemit Liraglutid behandelt wurden, und 10 MACE bei mit Placebo behandelten Patienten auf. Die
Hazard Ratio und 95 % KI ist 0,33 [0,12; 0,90] für Liraglutid gegenüber Placebo. In klinischen Phase-3-Studien wurde bei Behandlung mit Liraglutid eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz gegenüberdem Ausgangswert in Höhe von 2,5 Schlägen pro Minute beobachtet (in allen Studien zwischen 1,6und 3,6 Schlägen pro Minute). Die Herzfrequenz erreichte nach etwa 6 Wochen einen Höchstwert. Dielangfristige klinische Auswirkung dieser durchschnittlichen Erhöhung der Herzfrequenz ist nichterwiesen. Die Herzfrequenzänderung war nach Absetzen von Liraglutid reversibel (siehe Abschnitt4.4).
In die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results(LEADER) Studie waren 9 340 Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabeteseingeschlossen. Die überwiegende Mehrheit hatte bereits eine bestehende kardiovaskuläre
Erkrankung. Die Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid, mit einer täglichen Dosis von biszu 1,8 mg (4 668), oder Placebo (4 672), beides vor dem Hintergrund einer Standardtherapie, zugeteilt.
Die Dauer des Beobachtungszeitraums lag zwischen 3,5 und 5 Jahren. Das Durchschnittsalter war64 Jahre und der durchschnittliche BMI 32,5 kg/m2. Der HbA1c-Ausgangswert war im Mittel 8,7 undhat sich nach 3 Jahren bei Patienten, die einer Behandlung mit Liraglutid zugeordnet waren, um 1,2 %verbessert und um 0,8 % bei Patienten, die einer Behandlung mit Placebo zugeordnet waren. Derprimäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.
Änderung des Körpergewichts (%)
Liraglutid reduzierte signifikant die Rate schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse(primäre Endpunkt-Ereignisse, MACE) gegenüber Placebo (3,41 gegenüber 3,90 pro100 Patientenjahre der Beobachtung in der Liraglutid- gegenüber der Placebogruppe) mit einer
Risikoreduktion von 13 %, HR (Hazard Ratio) 0,87, [0,78; 0,97] [95 % KI]) (p = 0,005) (siehe
Abbildung 4).
Placebo
Liraglutid
HR: 0,8795 % KI 0,78; 0,97p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheitp = 0,005 für Überlegenheit
Zeit seit der Randomisierung (Monate)
Risikopatienten
Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407
Liraglutid 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424
FAS: full analysis set (Gesamtgruppe)
Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum Auftreten eines ersten MACE - FAS
Population
Kinder und JugendlicheIn einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Saxenda versus Placebobezüglich Gewichtsreduktion bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit
Adipositas untersucht wurde, war Saxenda Placebo hinsichtlich der Gewichtsreduktion (beurteilt als
BMI-Standard-Deviation-Score) nach 56 Wochen Behandlung überlegen (Tabelle 10).
Mit Liraglutid erreichte ein größerer Anteil von Patienten BMI-Reduktionen ≥ 5 % und ≥ 10 % als mit
Placebo, sowie stärkere Reduktionen des mittleren BMI und Körpergewichts (Tabelle 10). 26 Wochennachdem das Studienpräparat abgesetzt wurde, wurde für Liraglutid gegenüber Placebo eine erneute
Gewichtszunahme beobachtet (Tabelle 10).
Tabelle 10 Studie 4180: Veränderungen des Körpergewichts und des BMI gegenüber dem
Ausgangswert nach 56 Wochen und Veränderung des BMI-SDS von Woche 56 bis Woche 82
Saxenda (N=125) Placebo (N=126) Saxenda vs. Placebo
BMI-SDS
Ausgangswert, BMI-SDS (SA) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77)
Mittlere Veränderung in Woche 56(95 % KI) -0,23 0,00 -0,22* (-0,37; -0,08)
Woche 56, BMI-SDS (SA) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98)
Mittlere Veränderung von Woche 56 **zu Woche 82, BMI-SDS (95 % KI) 0,22 0,07 0,15 (0,07; 0,23)
KörpergewichtAusgangswert, kg (SA) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) -
Mittlere Veränderung in Woche 56, % -2,65 2,37 -5,01** (-7,63; -2,39)(95 % KI)
Mittlere Veränderung in Woche 56, kg -2,26 2,25 -4,50** (-7,17; -1,84)(95 % KI)
BMI
Patienten mit Ereignis (%)
Ausgangswert, kg/m2 (SA) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) -
Mittlere Veränderung in Woche 56, -1,39 0,19 -1,58** (-2,47; -0,69)kg/m2 (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥5 %
Reduktion des Ausgangs-BMI in 43,25 18,73 3,31** (1,78; 6,16)
Woche 56, % (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥10 %
Reduktion des Ausgangs-BMI in 26,08 8,11 4,00** (1,81; 8,83)
Woche 56, % (95 % KI)
Vollständiges Auswertungskollektiv. Für den BMI-SDS, das Körpergewicht und den BMI handelt es sich beiden Ausgangswerten um Mittelwerte, die Veränderungen vom Ausgangswert bis Woche 56 sind geschätzte
Mittelwerte (kleinste Quadrate) und die Behandlungsvergleiche in Woche 56 sind geschätzte
Behandlungsunterschiede. Für den BMI-SDS sind die Werte in Woche 56 Mittelwerte, die Veränderungen von
Woche 56 bis Woche 82 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Quadrate) und die Behandlungsvergleiche in
Woche 82 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ihren Ausgangs-BMI≥ 5 %/≥ 10 % verringern, sind die geschätzten Odds Ratios angegeben. Fehlende Beobachtungen wurden vom
Placeboarm basierend auf dem multiplen (x100) Jump-to-Reference-Imputationsansatz fortgeschrieben.
*p<0,01, **p<0,001. KI=Konfidenzintervall. SA=Standardabweichung.
In Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöhten 103 Patienten (82,4 %) die Dosis und behielten eine
Dosis von 3,0 mg bei, 11 Patienten (8,8 %) erhöhten und behielten eine Dosis von 2,4 mg bei,4 Patienten (3,2 %) erhöhten und behielten eine Dosis von 1,8 mg bei, 4 Patienten (3,2 %) erhöhtenund behielten eine Dosis von 1,2 mg bei und 3 Patienten (2,4 %) blieben bei der Dosis von 0,6 mg.
Nach 56 Wochen Behandlung wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre
Entwicklung festgestellt.
Eine für 16 Wochen doppelblinde und für 36 Wochen unverblindete Studie wurde durchgeführt, umdie Wirksamkeit und Sicherheit von Saxenda bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndromund Adipositas zu beurteilen. Die Studie schloss 32 Patienten zwischen 12 bis < 18 Jahren (Teil A)und 24 Patienten zwischen 6 bis < 12 Jahren (Teil B) ein. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1randomisiert, um Saxenda oder Placebo zu erhalten. Patienten mit einem Körpergewicht von wenigerals 45 kg starteten die Dosiseskalation mit einer niedrigeren Dosis von 0,3 mg anstelle von 0,6 mg underhöhten die maximale Dosis auf 2,4 mg.
Die geschätzten Behandlungsunterschiede hinsichtlich des mittleren BMI-SDS in Woche 16(Teil A: -0,20 gegenüber -0,13; Teil B: -0,50 gegenüber -0,44) und Woche 52 (Teil A: -0,31gegenüber -0,17; Teil B: -0,73 gegenüber -0,67) waren für Saxenda und Placebo ähnlich.
In der Studie wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken beobachtet.
In einer doppelblinden Studie über 56 Wochen wurden 82 Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren mit
Adipositas 2:1 randomisiert, um einmal täglich Liraglutid 3,0 mg oder Placebo zu erhalten. Alle
Patienten erhielten Beratung in gesunder Ernährung und körperlicher Aktivität während der gesamten
Studie.
Am Ende der Behandlung (Woche 56) war die Verbesserung des BMIs mit Liraglutid im Vergleich zu
Placebo überlegen und klinisch signifikant (Siehe Tabelle 11). Des Weiteren erreichte ein höherer
Anteil an Patienten eine Reduktion des BMIs um ≥ 5 % mit Liraglutid verglichen mit Placebo (Siehe
Tabelle 11).
Tabelle 11 SCALE KIDS 4392: Ergebnisse in Woche 56
Saxenda Placebo Saxenda vs Placebo(N=56) (N=26)
BMI
Ausgangswert, mittlerer BMI, kg/m2 (SA) 30,9 (4,7) 31,3 (7,0)
Mittlere Veränderung gegenüber dem
Ausgangswert, % (95% KI) -5,80 1,60 -7,40 (-11,56, -3,24)
Anteil Patienten mit ≥ 5% Reduktion des
Ausgangs-BMI in Woche 56, Odds ratio 46,2% 8,7% 6,27 (1,36, 28,79)(95% KI)
KörpergewichtAusgangswert, mittleres Körpergewicht,kg (SA) 69,8 (17,7) 71,0 (23,2)
Mittlere Veränderung gegenüber dem
Ausgangswert, % (95% KI) 1,59 9,96 -8,37 (-13,39, -3,34)
BMI: Body mass index, SA: Standardabweichung, KI: Konfidenzintervall.
Für den BMI und das Körpergewicht handelt es sich bei den Ausgangswerten um Mittelwerte, die Veränderungen vom
Ausgangswert bis Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Quadrate) und die Behandlungsvergleiche in Woche 56sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ihren Ausgangs-BMI ≥5% verringern, sind diegeschätzen Odds Ratios angegeben.
ANCOVA: Die Ergebnisse in Woche 56 wurden anhand eines Kovarianzanalyse-Modells mit randomisierter Behandlung,
Stratifikationsgruppen (Geschlecht und Tanner-Stadium bei Studienbeginn) und der Interaktion zwischen den
Stratifikationsgruppen als Faktoren und dem Ausgangswert des jeweiligens Endpunktes als Kovariate analysiert. RD-MI(retrieved dropout multiple imputation): Fehlende Beobachtungen wurden unabhängig vom randomisierten Behandlungsarmmehrfach (x1000) aus den gefundenen Teilnehmern imputiert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Resorption von Liraglutid nach subkutaner Gabe war langsam, Maximalkonzentrationen wurdenungefähr 11 Stunden nach der Dosierung erreicht. Nach Anwendung von 3 mg Liraglutid bei adipösen
Patienten (BMI 30-40 kg/m2) erreichte die durchschnittliche Steady State-Konzentration (AUCτ/24)von Liraglutid etwa 31 nmol/l. Die Liraglutid-Exposition erhöhte sich proportional zur Dosis. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von Liraglutid nach subkutaner Gabe liegt bei ungefähr 55 %.
VerteilungDas mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe beträgt 20-25 l (bei einer Person,die etwa 100 kg wiegt). Liraglutid ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 98 %).
BiotransformationIn den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von [3H]-Liraglutid bei gesunden Probanden warintaktes Liraglutid die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Nebenmetabolite wurden nachgewiesen(≤ 9 % und ≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma).
EliminationLiraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine endogen metabolisiert, ohne ein bestimmtes
Organ als Haupteliminationsweg. Nach einer Dosis [3H]-Liraglutid wurde kein intaktes Liraglutid in
Urin oder Fäzes nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als
Liraglutid-verwandte Metabolite in Urin oder Fäzes ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die Radioaktivitätin Urin und Fäzes wurde hauptsächlich in den ersten 6-8 Tagen ausgeschieden und stimmte jeweilsmit den drei Nebenmetaboliten überein.
Die mittlere Clearance nach subkutaner Gabe von Liraglutid beträgt ungefähr 0,9-1,4 l/h mit einer
Eliminationshalbwertszeit von ca. 13 Stunden.
Spezielle PopulationenÄltere Patienten
Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Datenanalyse vonübergewichtigen und adipösen Patienten (18 bis 82 Jahre) hat das Alter keine klinisch relevante
Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschennicht erforderlich.
GeschlechtAusgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen haben Frauen eine um24 % niedrigere gewichtskorrigierte Clearance von Liraglutid als Männer. Ausgehend von den
Expositions-Wirkungs-Daten ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.
Ethnische ZugehörigkeitAusgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen bei übergewichtigen undadipösen weißen, schwarzen, asiatischen und lateinamerikanischen/nicht-lateinamerikanischen
Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die
Pharmakokinetik von Liraglutid.
KörpergewichtDie Exposition gegenüber Liraglutid nimmt mit zunehmendem Ausgangskörpergewicht ab. Nach
Beurteilung der Expositions-Wirkungs-Daten der klinischen Studien ermöglichte die Tagesdosis von3,0 mg Liraglutid eine angemessene systemische Exposition in einem Körpergewichtsbereich von 60-234 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 234 kg wurde die Liraglutid-Exposition nichtuntersucht.
Eingeschränkte LeberfunktionIn einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Patienten mitunterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probandenwar die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um13-23 % vermindert. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score> 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).
Eingeschränkte NierenfunktionIn einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) war bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Liraglutid-
Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter(Kreatinin-Clearance, CrCl 50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer(CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer
Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 %vermindert.
Kinder und JugendlichePharmakokinetische Eigenschaften für Liraglutid 3,0 mg wurden in klinischen Studien beijugendlichen Patienten mit Adipositas im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (134 Patienten,
Körpergewicht 62-178 kg) bewertet. Die Liraglutid-Exposition bei Jugendlichen (Alter 12 bis unter18 Jahre) war ähnlich der bei Erwachsenen mit Adipositas.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Liraglutid 3,0 mg wurden in klinischen Studien auch bei
Kindern mit Adipositas im Alter von 6 bis unter 12 Jahren beurteilt (59 Patienten, Körpergewicht 35-114 kg). Die Liraglutid-Exposition bei Kindern (im Alter von 6 bis unter 12 Jahre) war höher als diebei Erwachsenen und Jugendlichen. Nach der Korrektur für das Körpergewicht war die Expositionähnlich wie die bei Erwachsenen und Jugendlichen.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.
Bei einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten und Mäusen traten nichtletale C-Zelltumorender Schilddrüse auf. Bei Ratten wurde ein No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) nichtbeobachtet. Bei Affen, die 20 Monate lang behandelt wurden, wurden diese Tumoren nichtbeobachtet. Diese Befunde bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durchden GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglichsind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplettausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumorenfestgestellt.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber beider höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendungvon Liraglutid während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion desmütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippenvon Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutid war bei Rattendas neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeitnach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch einegeringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere
Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.
Bei juvenilen Ratten verursachte Liraglutid bei klinisch relevanten Expositionen eine Verzögerung dersexuellen Reifung bei männlichen wie auch weiblichen Tieren. Diese Verzögerungen hatten keine
Auswirkung auf die Fertilität und die Reproduktionskapazität beider Geschlechter, auch nicht auf die
Fähigkeit der weiblichen Tiere, eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)
PropylenglycolPhenol
Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Werden Substanzen zu Saxenda hinzugefügt, können diese zu einer Degradation von Liraglutidführen. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
30 Monate
Nach Anbruch: 1 Monat
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Nicht in der Nähe des Gefrierfachs lagern.
Nach Anbruch: Unter 30 °C lagern, oder im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Patrone aus Glas (Glasart I) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem laminierten
Gummiplättchen (Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus
Polypropylen, Polyacetal, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol.
Jeder Pen enthält 3 ml Lösung und ermöglicht die Abgabe von Dosen zu 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg,2,4 mg und 3,0 mg.
Packungsgrößen zu 1, 3 oder 5 Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht.
Einmal gefrorenes Saxenda darf nicht mehr verwendet werden.
Der Pen ist für die Verwendung mit NovoFine oder NovoTwist Einwegnadeln mit einer Länge von biszu 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von 32 G vorgesehen.
Nadeln sind nicht enthalten.
Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen und den Pen ohneaufgeschraubte Injektionsnadel zu lagern. Dies beugt Kontamination, Infektion und Austreten von
Flüssigkeit vor. Außerdem wird dadurch eine genaue Dosierung sichergestellt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.