SAXENDA 6mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Saxenda 6 mg/ml Injektionslösung im Fertigpen

1 ml Lösung enthält 6 mg Liraglutid*. Ein Fertigpen enthält 18 mg Liraglutid in 3 ml.

*Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durchrekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose oder nahezu farblose, isotonische Lösung; pH = 8,15.

Saxenda wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher

Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-Body-

Mass-Index (BMI) von:

* ≥ 30 kg/m² (Adipositas) oder

* ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m² (Übergewicht), bei denen mindestens eine gewichtsbedingte

Begleiterkrankung, wie z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder

Diabetes mellitus Typ 2), Hypertonie, Dyslipidämie oder obstruktive Schlafapnoe, vorliegt.

Saxenda ist nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag abzusetzen, wenn die

Patienten nicht mindestens 5 % ihres ursprünglichen Körpergewichts verloren haben.

Saxenda kann als Ergänzung zu einer gesunden Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur

Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren oder älter verwendet werdenbei:

* Adipositas (BMI entsprechend ≥ 30 kg/m2 für Erwachsene nach internationalen Cut-off-

Punkten)* und

* einem Körpergewicht über 60 kg.

Saxenda ist nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag oder der maximalvertragenen Dosis abzusetzen, wenn die Patienten nicht mindestens 4 % ihres BMI oder BMI-z-Scoresverloren haben.

*BMI-Cut-off-Punkte der IOTF für Adipositas nach Geschlecht zwischen 12 und 18 Jahren (siehe

Tabelle 1):

Tabelle 1 BMI-Cut-off-Punkte der IOTF für Adipositas nach Geschlecht zwischen 12 und18 Jahren

Alter BMI entsprechend 30 kg/m2 für Erwachsene nach(Jahre) internationalen Cut-off-Punkten.

Männliche Personen Weibliche Personen12 26,02 26,6712,5 26,43 27,2413 26,84 27,7613,5 27,25 28,2014 27,63 28,5714,5 27,98 28,8715 28,30 29,1115,5 28,60 29,2916 28,88 29,4316,5 29,14 29,5617 29,41 29,6917,5 29,70 29,8418 30,00 30,00

Die Anfangsdosis beträgt 0,6 mg einmal pro Tag. Die Dosis sollte auf 3,0 mg einmal pro Tag erhöhtwerden. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit sollte dies in Abstufungen von0,6 mg jeweils im Abstand von mindestens einer Woche erfolgen (siehe Tabelle 2). Wird die

Dosissteigerung auf die nächste Dosisstufe in zwei aufeinanderfolgenden Wochen nicht vertragen, istein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen. Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nichtempfohlen.

Tabelle 2 Dosiseskalationsschema

Dosis Woche0,6 mg 1

Dosiseskalation 1,2 mg 14 Wochen 1,8 mg 12,4 mg 1

Erhaltungsdosis 3,0 mg

Für Jugendliche im Alter ab 12 Jahren bis unter 18 Jahren ist ein Dosiseskalationsschemaanzuwenden, das demjenigen von Erwachsenen entspricht (siehe Tabelle 2). Die Dosis sollte bis auf3,0 mg (Erhaltungsdosis) oder bis zum Erreichen der maximal vertragenen Dosis erhöht werden.

Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nicht empfohlen.

Wird eine Dosis vergessen und es sind weniger als 12 Stunden seit dem ursprünglichen

Anwendungszeitpunkt vergangen, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich nachholen.

Verbleiben weniger als 12 Stunden bis zur nächsten Dosis, sollte der Patient die vergessene Dosisnicht nachholen, sondern mit der nächsten Dosis zu seinem gewohnten einmal täglichen

Dosierungsschema zurückkehren. In diesem Fall sollte keine Extra-Dosis gespritzt oder die nächste

Dosis erhöht werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Saxenda darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden.

Wenn die Behandlung mit Saxenda begonnen wird, sollte eine Dosisreduktion von gleichzeitigangewendetem Insulin oder Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe) erwogen werden, um das

Risiko einer Hypoglykämie zu senken. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten istnotwendig, um die Dosis von Insulin oder Insulinsekretagoga anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind dietherapeutischen Erfahrungen begrenzt und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Saxenda wird nicht zur Anwendung bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einschließlich

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Saxenda wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen und muss bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

Für Jugendliche im Alter von 12 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxenda bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht erwiesen(siehe Abschnitt 5.1).

Saxenda ist nur für die subkutane Anwendung bestimmt. Es darf nicht intravenös oder intramuskulärangewendet werden.

Saxenda wird einmal täglich zu einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeitengegeben. Die Injektion sollte in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die Injektionsstelleund der Zeitpunkt der Gabe können ohne Dosisanpassung geändert werden. Saxenda sollte jedochvorzugsweise in etwa zum gleichen Tageszeitpunkt injiziert werden, sobald der geeignetste

Tageszeitpunkt gewählt wurde. Die Injektionsstellen sollten immer gewechselt werden, um das Risikovon Amyloidablagerungen an der Injektionsstelle zu reduzieren (Siehe Abschnitt 4.8).

Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Liraglutid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart

Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Liraglutid bei diesen Patientennicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Liraglutid zur Gewichtsregulierung sind nicht erwiesen bei

Patienten:- im Alter von 75 Jahren und mehr- die mit anderen Produkten zur Gewichtsregulierung behandelt werden- mit einer Adipositas als Folge endokrinologischer Störungen oder Essstörungen oder der

Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Gewichtszunahme verursachen können- mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion- mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion.

Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Da Liraglutid nicht zur Gewichtsregulierung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Einschränkung der Leberfunktion untersucht wurde, muss es bei diesen Patienten mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte

Erfahrungen vor. Die Anwendung von Liraglutid wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mitvorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall, verbunden ist.

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patientensollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine

Pankreatitis vermutet, ist Liraglutid abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die

Behandlung mit Liraglutid nicht wieder aufzunehmen.

In klinischen Studien zur Gewichtsregulierung wurde bei Patienten, die mit Liraglutid behandeltwurden, ein häufigeres Auftreten von Cholelithiasis und Cholezystitis beobachtet als bei den mit

Placebo behandelten Patienten. Die Tatsache, dass starker Gewichtsverlust mit einem erhöhten Risikofür Cholelithiasis und dadurch auch für Cholezystitis einhergehen kann, erklärte nur teilweise dashäufigere Auftreten mit Liraglutid. Cholelithiasis und Cholezystitis können eine stationäre

Behandlung und Cholezystektomie erforderlich machen. Patienten sollten über die charakteristischen

Symptome von Cholelithiasis und Cholezystitis informiert werden.

In klinischen Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde über unerwünschte Ereignisse in

Zusammenhang mit der Schilddrüse wie Struma, insbesondere bei Patienten mit bestehender

Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Liraglutid sollte deshalb bei Patienten mit

Schilddrüsenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Erhöhung der Herzfrequenz wurde mit Liraglutid in klinischen Studien beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1). Die Herzfrequenz sollte gemäß der gängigen klinischen Praxis in regelmäßigen

Abständen überprüft werden. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer erhöhten

Herzfrequenz (Palpitationen oder gefühltes Herzrasen im Ruhezustand) informiert werden. Bei

Patienten, bei denen es zu einer klinisch relevanten anhaltenden Erhöhung der Herzfrequenz im

Ruhezustand kommt, sollte Liraglutid abgesetzt werden.

Bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, wurde über Anzeichen und

Symptome von Dehydrierung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem

Nierenversagen berichtet. Patienten, die mit Liraglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle

Dehydrierungs-Risiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesenwerden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Liraglutid in Kombination mit Insulin und/oder

Sulfonylharnstoff erhalten, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risikoeiner Hypoglykämie kann durch Reduktion der Insulin- und/oder Sulfonylharnstoff-Dosis gesenktwerden.

Bei Jugendlichen (≥ 12 Jahre), die mit Liraglutid behandelt wurden, wurde über Episoden klinischsignifikanter Hypoglykämie berichtet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptomeeiner Hypoglykämie und die entsprechenden Maßnahmen informiert werden.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus darf Saxenda nicht als Ersatz für Insulin angewendet werden. Esliegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzenoder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Abschnitt 4.2).

Saxenda enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. das Arzneimittelist nahezu 'natriumfrei“.

In vitro zeigte Liraglutid ein sehr geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mitanderen Wirkstoffen in Bezug auf Cytochrom P450 (CYP) und die Plasmaproteinbindung.

Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oralangewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante

Verzögerung der Resorption, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Interaktionsstudien wurden mit 1,8 mg Liraglutid durchgeführt. Die Wirkung auf die

Geschwindigkeit der Magenentleerung war bei 1,8 mg und 3,0 mg Liraglutid gleich (Paracetamol

AUC0-300 min). Einige mit Liraglutid behandelte Patienten berichteten von mindestens einer schweren

Durchfall-Episode. Diarrhö kann die Resorption von begleitend oral gegebenen Arzneimittelnbeeinträchtigen.

Es wurde keine Interaktionsstudie durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit

Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereichhaben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-

Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Liraglutid eine häufigere

Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.

Nach einer Einzeldosis von 1 000 mg Paracetamol führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert, die mittleretmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von Atorvastatinerforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die Cmax von

Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während diemittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mitgeringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.

Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer

Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mittlere tmax von

Digoxin war um 1 bis 1,5 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine

Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.

Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer

Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit Liraglutid war diemittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine

Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.

Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von

Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 % bzw. 13 %. Die tmax war mit Liraglutid bei beiden

Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die

Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass diekontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen nur begrenzte Daten für die Anwendung von Liraglutid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Liraglutid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientinschwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Liraglutidabgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Liraglutid in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien habengezeigt, dass der Übergang von Liraglutid und strukturell eng verwandten Metaboliten in die

Muttermilch gering ist. Präklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine

Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundmangelnder Erfahrung soll Saxenda nicht in der Stillzeit angewendet werden.

Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten tierexperimentelle Studienbezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Saxenda hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann jedoch, hauptsächlich während der ersten 3 Monateder Behandlung mit Saxenda, Schwindel auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von

Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, falls Schwindel auftritt.

Die Sicherheit von Saxenda wurde in 5 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studienbeurteilt, an denen 5 813 erwachsene adipöse Patienten oder erwachsene übergewichtige Patienten, diemindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung aufwiesen, teilnahmen. Insgesamt warengastrointestinale Nebenwirkungen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (67,9 %) (siehe

Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

In Tabelle 3 sind für Erwachsene gemeldete Nebenwirkungen aufgeführt. Die Nebenwirkungen sindnach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen inabsteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.

Tabelle 3 Gemeldete Nebenwirkungen bei Erwachsenen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklassen gemäß bekannt

MedDRA

Erkrankungen des Anaphylak-

Immunsystems tische

Reaktion

Stoffwechsel- und Hypoglykämie* Dehydrierung

Ernährungs-störungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit**

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel

Nervensystems Geschmacksstörung

Herzerkrankungen Tachykardie

Erkrankungen des Übelkeit Mundtrockenheit Pankreatitis*** Darm-

Gastrointestinal- Erbrechen Dyspepsie Verzögerte ver-trakts Durchfall Gastritis Magenentleerung**** schluss†

Obstipation Gastroösophageale

Refluxkrankheit

Oberbauch-schmerzen

Flatulenz

Aufstoßen

Abdominelles

Spannungsgefühl

Leber- und Gallen- Cholelithiasis*** Cholezystitis***erkrankungen

Erkrankungen der Ausschlag Urtikaria Kutane

Haut und des Amy-

Unterhautgewebes loidose

Erkrankungen der Akutes

Nieren und Nieren-

Harnwege versagen

Beein-trächtigungder Nieren-funktion

Allgemeine Reaktionen an der Unwohlsein

Erkrankungen und Injektionsstelle

Beschwerden am Asthenie

Verabreichungsort Erschöpfung

Untersuchungen Erhöhte Lipase

Erhöhte Amylase

*Hypoglykämie (basierend auf Symptomen, die von den Patienten selbst berichtet und nicht anhand von

Blutzuckermessungen bestätigt wurden) berichtet bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda in

Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden. Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ für weitere Informationen.

**Schlaflosigkeit wurde hauptsächlich während der ersten 3 Behandlungsmonate beobachtet.

***Siehe Abschnitt 4.4.

****Aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen 2, 3a und 3b.†ADR Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Meldung nach Markteinführung.

In klinischen Studien mit übergewichtigen oder adipösen Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, diemit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurden keineschweren hypoglykämischen Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigt hätte) berichtet.

Symptome hypoglykämischer Ereignisse wurden von 1,6 % der mit Saxenda behandelten Patientenund von 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; diese Ereignisse wurden jedoch nichtdurch Blutzuckermessungen bestätigt. Die meisten dieser Ereignisse waren leichter Natur.

In einer klinischen Studie mit übergewichtigen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2,die mit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurdenschwere hypoglykämische Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigte) von 0,7 % der mit

Saxenda behandelten Patienten berichtet, aber nur bei Patienten, die gleichzeitig auch mit

Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Darüber hinaus wurde bei diesen Patienten eine dokumentiertesymptomatische Hypoglykämie von 43,6 % der mit Saxenda behandelten Patienten und von 27,3 %der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Von den nicht gleichzeitig mit Sulfonylharnstoffbehandelten Patienten berichteten 15,7 % der mit Saxenda behandelten Patienten und 7,6 % der mit

Placebo behandelten Patienten über dokumentierte symptomatische hypoglykämische Ereignisse(definiert durch einen Plasmaglucosewert von ≤ 3,9 mmol/l begleitet von Symptomen).

In einer klinischen Studie mit übergewichtigen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2,die mit Insulin und Liraglutid 3,0 mg/Tag in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität und biszu 2 OAD behandelt wurden, wurden schwere hypoglykämische Ereignisse (für die der Patient

Fremdhilfe benötigte) von 1,5 % der mit Liraglutid 3,0 mg/Tag behandelten Patienten berichtet. Indieser Studie wurde eine dokumentierte symptomatische Hypoglykämie (definiert durch einen

Plasmaglucosewert von ≤ 3,9 mmol/l begleitet von Symptomen) von 47,2 % der mit Liraglutid3,0 mg/Tag behandelten Patienten und von 51,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Von den gleichzeitig mit Sulfonylharnstoff behandelten Patienten berichteten 60,9 % der mit

Liraglutid 3,0 mg/Tag behandelten Patienten und 60,0 % der mit Placebo behandelten Patienten überdokumentierte symptomatische hypoglykämische Ereignisse.

Die meisten Episoden von gastrointestinalen Ereignissen waren leicht bis mittelschwer undvorübergehend und führten größtenteils nicht zum Abbruch der Behandlung. Die Reaktionen traten inder Regel in den ersten Behandlungswochen auf und nahmen bei Fortsetzung der Behandlunginnerhalb weniger Tage oder Wochen ab.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre können bei Behandlung mit Saxenda häufiger gastrointestinale

Beschwerden auftreten.

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance≥ 30 ml/min) können unter der Behandlung mit Saxenda häufiger gastrointestinale Beschwerdenhaben.

Bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, wurde über akutes Nierenversagenberichtet. Die meisten der berichteten Ereignisse traten bei Patienten auf, bei denen es zu Übelkeit,

Erbrechen oder Durchfall mit anschließender Volumendepletion gekommen war (siehe Abschnitt 4.4).

Einige Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit Symptomen wie niedrigem Blutdruck, Herzklopfen,

Atemnot und Ödemen wurden bei der Anwendung von Liraglutid nach der Markteinführung gemeldet.

Anaphylaktische Reaktionen können potenziell lebensbedrohlich sein. Besteht der Verdacht auf eineanaphylaktische Reaktion, ist Liraglutid abzusetzen und die Behandlung nicht wieder aufzunehmen(siehe Abschnitt 4.3).

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei mit Saxenda behandelten Patienten berichtet. Diese

Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und die meisten verschwanden im Laufe der

In klinischen Studien wurde eine Tachykardie bei 0,6 % der Patienten, die mit Saxenda behandeltwurden, und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die meisten dieser

Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Natur. Die Ereignisse traten nur isoliert auf und diemeisten klangen im Laufe der Behandlung mit Saxenda ab.

Kutane Amyloidose

Kutane Amyloidose kann an der Injektionsstelle auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

In einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adipositas erhielten125 Patienten Saxenda über 56 Wochen.

Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen mit Adipositasvergleichbar mit den beim Erwachsenen-Kollektiv beobachteten. Erbrechen trat bei Jugendlichen 2-mal so häufig auf wie bei Erwachsenen.

Der Prozentsatz der Patienten, die über mindestens eine Episode einer klinisch signifikanten

Hypoglykämie berichteten, war unter Liraglutid (1,6 %) höher als unter Placebo (0,8 %). In der Studietraten keine schweren hypoglykämischen Episoden auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien und bei der Anwendung von Liraglutid nach Markteinführung wurden

Überdosierungen von bis zu 72 mg (das 24-Fache der für die Gewichtsregulierung empfohlenen

Dosis) berichtet. Die berichteten Ereignisse schließen schwere Übelkeit, starkes Erbrechen undschwere Hypoglykämie ein.

Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend denklinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Der Patient muss bezüglichklinischer Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel mussüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten.

ATC-Code: A10BJ02

Liraglutid ist ein acyliertes Analogon des humanen GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) mit einer97 %igen Aminosäurensequenz-Homologie zum endogenen humanen GLP-1. Liraglutid bindet an den

GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) und aktiviert diesen.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue

Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimentellen Studien führte dieperiphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die mit der

Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zueinem Anstieg der wichtigsten Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignaleführte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.

GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des

Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der

Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte

Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größebereits bestehender Plaques.

Liraglutid reduziert das Körpergewicht beim Menschen hauptsächlich durch eine Abnahme der

Fettmasse, wobei der relative Verlust an viszeralem Fett größer ist als der Verlust an subkutanem Fett.

Liraglutid reguliert den Appetit durch eine Steigerung des Völle- und Sättigungsgefühls und eine

Reduzierung des Hungergefühls und des Wunsches nach Nahrungsverzehr und führt so zu einergeringeren Nahrungsaufnahme. Liraglutid erhöht im Vergleich zu Placebo nicht den

Energieverbrauch.

Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion in einemglucoseabhängigen Mechanismus, was zu einer Senkung des postprandialen und des

Nüchternblutzuckers führt. Die blutzuckersenkende Wirkung ist bei Patienten mit Prädiabetes und

Diabetes stärker ausgeprägt als bei Patienten mit Blutzuckerwerten im Normbereich. Klinische

Studien legen nahe, dass Liraglutid die Betazellfunktion verbessert und unterstützt. Dabei wurden

Messungen wie HOMA-B und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrunde gelegt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid für die Gewichtsregulierung in Verbindung mit einerverminderten Kalorienzufuhr und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in vier randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien untersucht, an denen insgesamt5 358 erwachsene Patienten teilnahmen.

* Studie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): Insgesamt wurden 3 731 Patienten mit

Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2) mit Dyslipidämie und/oder

Hypertonie, nach ihrem Prädiabetes-Stadium zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung sowienach ihrem BMI bei Studienbeginn (≥ 30 kg/m² oder < 30 kg/m²), stratifiziert. Alle3 731 randomisierten Patienten erhielten eine 56-wöchige Behandlung, und 2 254 randomisierte

Patienten, mit einem vorhandenen Prädiabetes zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung,erhielten eine 160-wöchige Behandlung. Auf beide Behandlungszeiträume folgte eine12-wöchige Nachbeobachtungszeit ohne Arzneimittel/Placebo. Hintergrundtherapie für alle

Patienten war eine Lebensstilintervention in Form von einer energiereduzierten Diät sowie einer

Beratung hinsichtlich körperlicher Aktivität.

Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 wurde der Gewichtsverlust bei allen 3 731 randomisierten

Patienten bewertet (2 590 Patienten schlossen die Studie ab).

Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 wurde die Zeit bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus

Typ 2 in den 2 254 randomisierten Patienten mit einem bereits vorhandenen Prädiabetesbewertet (1 128 Patienten schlossen die Studie ab).

* Studie 2 (SCALE Diabetes - 1922): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung des

Gewichtsverlusts bei 846 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patienten(628 Patienten schlossen die Studie ab) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus

Typ 2 (HbA1c-Bereich 7-10 %). Die Standardtherapie bei Studienbeginn war entwederausschließlich Diät und körperliche Aktivität, Metformin, ein Sulfonylharnstoff oder ein

Glitazon, jeweils als Einzelwirkstoff oder in einer Kombination hiervon.

* Studie 3 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): Eine 32-wöchige Studie zur Bewertung des

Schweregrads der Schlafapnoe und des Gewichtsverlusts bei 359 randomisierten adipösen

Patienten (276 Patienten schlossen die Studie ab) mit mittelschwerer oder schwerer obstruktiver

Schlafapnoe.

* Studie 4 (SCALE Maintenance - 1923): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung der Erhaltungdes Körpergewichts und des Gewichtsverlusts bei 422 randomisierten adipösen undübergewichtigen Patienten (305 Patienten schlossen die Studie ab) mit Hypertonie oder

Dyslipidämie nach einer vorangegangenen Gewichtsabnahme von ≥ 5 % infolge einerkalorienarmen Diät.

Mit Liraglutid wurde bei adipösen/übergewichtigen Patienten in allen untersuchten Gruppen einhöherer Gewichtsverlust erzielt als mit Placebo. Mit Liraglutid erzielte eine größere Anzahl von

Patienten, in allen Studiengruppen, eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % und > 10 % als mit Placebo(Tabellen 4-6). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 erfolgte der Gewichtsverlust hauptsächlich imersten Jahr und wurde über 160 Wochen aufrechterhalten. In der Studie 4 konnten mehr Patienten mit

Liraglutid als mit Placebo die vor Behandlungsbeginn erzielte Gewichtsabnahme beibehalten (81,4 %bzw. 48,9 %). Die genauen Daten zu Gewichtsabnahme, Respondern, Zeitverlauf und kumulativer

Verteilung der Gewichtsveränderung (%) für die Studien 1-4 sind in den Tabellen 4-8 und den

Abbildungen 1, 2 und 3 dargestellt.

Als 'Early Responders“ wurden die Patienten definiert, die nach 12-wöchiger Therapie mit der

Behandlungsdosis von Liraglutid (4 Wochen Dosissteigerung und 12 Wochen Behandlungsdosis) eine

Gewichtsabnahme von ≥ 5 % erzielten. Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 erzielten 67,5 % eine

Gewichtsabnahme von ≥ 5 % nach 12 Wochen. In Studie 2 erzielten 50,4 % eine Gewichtsabnahmevon ≥ 5 % nach 12 Wochen. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Liraglutid erzielen voraussichtlich86,2 % dieser 'Early Responders“ nach 1 Jahr Behandlung eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % und51 % erzielen voraussichtlich eine Gewichtsabnahme von ≥ 10 %. Die voraussichtlichedurchschnittliche Gewichtsabnahme bei den 'Early Responders“, die 1 Jahr Behandlung durchlaufen,beträgt 11,2 % ihres Ausgangskörpergewichts (9,7 % bei Männern und 11,6 % bei Frauen). In der

Gruppe von Patienten, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutid eine

Gewichtsabnahme von < 5 % erreicht haben, beträgt der Anteil der Patienten, die eine

Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1 Jahr nicht erreichen, 93,4 %.

Die Behandlung mit Liraglutid verbesserte die glykämischen Parameter in allen Studienuntergruppenmit Normoglykämie, Prädiabetes und Diabetes mellitus Typ 2 signifikant. Im 56-wöchigen Teil der

Studie 1 entwickelten die mit Liraglutid behandelten Patienten weniger häufig einen Diabetes mellitus

Typ 2 als mit Placebo behandelte Patienten (0,2 % gegenüber 1,1 %). Ein bei Studienbeginnvorhandener Prädiabetes ging bei mehr Patienten unter Liraglutid als in der mit Placebo behandelten

Gruppe zurück (69,2 % gegenüber 32,7 %). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 war der primäre

Endpunkt der Studie der Anteil an Patienten, die einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickelten,gemessen an der Zeit bis zum Auftreten. In Woche 160, während der Behandlung, wurden 3 % der

Patienten, die mit Saxenda und 11 %, die mit Placebo behandelt wurden, mit einem Diabetes mellitus

Typ 2 diagnostiziert. Die geschätzte Zeit bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 war für

Patienten, die mit Liraglutid 3,0 mg behandelt wurden, 2,7-mal länger (95 % Konfidenzintervall von[1,9; 3,9]), und die Hazard Ratio für das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 war0,2 für Liraglutid gegenüber Placebo.

Die Behandlung mit Liraglutid verbesserte signifikant den systolischen Blutdruck und den

Taillenumfang im Vergleich zu Placebo (Tabellen 4, 5 und 6).

Die Behandlung mit Liraglutid reduzierte im Vergleich zu Placebo den Schweregrad der obstruktiven

Schlafapnoe signifikant, was als Veränderung des AHI gegenüber dem Ausgangswert gemessen undmit Placebo verglichen wurde (Tabelle 7).

Tabelle 4 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzuckerund kardiometabolischen Parametern in Woche 56

Saxenda (n=2437) Placebo (n=1225) Saxenda gegenüber

Placebo

Ausgangswert, kg (SA) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) -

Änderung im Mittel in Woche 56, % -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0)(95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 56, kg -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 %

Gewichtsabnahme in Woche 56, % 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 %

Gewichtsabnahme in Woche 56, % 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3)(95 % KI)

Blutzucker und Ausgangs- Änderung Ausgangs- Änderungkardiometabolische Faktoren wert wert

HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21)

NPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35)

Systolischer Blutdruck, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)

Diastolischer Blutdruck, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4)

Taillenumfang, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7)

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sinddie Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte

Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte

Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurdengeschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der

Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall.

NPG=Nüchternplasmaglucose. SA=Standardabweichung.

Tabelle 5 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzuckerund kardiometabolischen Parametern in Woche 160

Saxenda (n=1472) Placebo (n=738) Saxenda gegenüber

Placebo

Ausgangswert, kg (SA) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)

Änderung im Mittel in Woche 160, -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7)% (95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 160, -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9)kg (95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 %

Gewichtsabnahme in Woche 160, % 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 %

Gewichtsabnahme in Woche 160, % 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1)(95 % KI)

Blutzucker und Ausgangs- Änderung Ausgangs- Änderungkardiometabolische Faktoren wert wert

HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18)

NPG, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4)

Systolischer Blutdruck, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8)

Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1)

Taillenumfang, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8)

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sinddie Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 160 sind geschätzte

Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 160 sind geschätzte

Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurdengeschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der

Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall.

NPG=Nüchternplasmaglucose. SA=Standardabweichung.

- 2,6

- 3,5

- 8,0

- 9,2

Zeit in Wochen

Saxenda Placebo LOCF-Werte (Last observation carried forward)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben

Abbildung 1 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 1 (0-56 Wochen)gegenüber dem Ausgangswert

Änderung des Körpergewichts (%)

Änderung des Körpergewichts (%)

Saxenda Placebo

LOCF-Werte (Last observation carried forward)

Abbildung 2 Kumulative Verteilung der Gewichtsänderung (%) nach 56 Behandlungswochen in

Tabelle 6 Studie 2: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzuckerund kardiometabolischen Parametern in Woche 56

Saxenda (n=412) Placebo (n=211) Saxendagegenüber Placebo

Ausgangswert, kg (SA) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) -

Änderung im Mittel in Woche 56, % -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1)(95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 56, kg -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 %

Gewichtsabnahme in Woche 56, % 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 %

Gewichtsabnahme in Woche 56, % 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8)(95 % KI)

Blutzucker und Ausgangs- Änderung Ausgangs- Änderungkardiometabolische Faktoren wert wert

HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8)

NPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4)

Systolischer Blutdruck, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6)

Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0)

Taillenumfang, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2)

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sinddie Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte

Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte

Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurdengeschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der

Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall.

NPG=Nüchternplasmaglucose. SA=Standardabweichung.

Kumulative Häufigkeit (%)

Tabelle 7 Studie 3: Änderungen des Körpergewichts und des Apnoe-Hypopnoe-Index in Woche32 gegenüber dem Ausgangswert

Saxenda (n=180) Placebo (n=179) Saxenda gegenüber

Placebo

Ausgangswert, kg (SA) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) -

Änderung im Mittel in Woche 32, % -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1)(95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 32, kg -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 %

Gewichtsabnahme in Woche 32, % 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 %

Gewichtsabnahme in Woche 32, % 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1)(95 % KI)

Ausgangs Änderung Ausgangs- Änderung

- wert wert

Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2)

Ereignisse/Stunde

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegenüber den

Ausgangswerten in Woche 32 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und

Behandlungsunterschiede in Woche 32 sind geschätzte Behandlungsunterschiede (95 % KI). Für die Anteile der

Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet.

Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF)berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall. SA=Standardabweichung.

Tabelle 8 Studie 4: Änderungen des Körpergewichts in Woche 56 gegenüber dem Ausgangswert

Saxenda (n=207) Placebo (n=206) Saxenda gegenüber

Placebo

Ausgangswert, kg (SA) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) -

Änderung im Mittel in Woche 56, % -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6)(95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 56, kg -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 %

Gewichtsabnahme in Woche 56, % 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0)(95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 %

Gewichtsabnahme in Woche 56, % 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7)(95 % KI)

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegenüber den

Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und

Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten,die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Wertenach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet.

** p < 0,0001. KI=Konfidenzintervall. SA=Standardabweichung.

0,0

- 0,1

- 50,19

- 65,89

Zeit in Wochen

Saxenda Placebo LOCF-Werte (Last observation carried forward)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben

Abbildung 3 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 4 gegenüber der

Randomisierung (Woche 0)

Vor Woche 0 bestand die Behandlung der Patienten nur aus kalorienarmer Diät und körperlicher

Aktivität. In Woche 0 wurden die Patienten randomisiert der Behandlungsgruppe mit Saxenda oder

Placebo zugeteilt.

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Liraglutid gegen Liraglutid gerichtete

Antikörper bilden. In klinischen Studien haben 2,5 % der mit Liraglutid behandelten Patienten gegen

Liraglutid gerichtete Antikörper entwickelt. Die Bildung von Antikörpern ist nicht mit einerverminderten Wirksamkeit von Liraglutid verbunden.

Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) wurden von einer externen unabhängigen

Expertengruppe beurteilt und als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall undkardiovaskulärer Tod definiert. In allen Langzeitstudien mit Saxenda traten 6 MACE bei Patienten, diemit Liraglutid behandelt wurden, und 10 MACE bei mit Placebo behandelten Patienten auf. Die

Hazard Ratio und 95 % KI ist 0,33 [0,12; 0,90] für Liraglutid gegenüber Placebo. In klinischen Phase-3-Studien wurde bei Behandlung mit Liraglutid eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz gegenüberdem Ausgangswert in Höhe von 2,5 Schlägen pro Minute beobachtet (in allen Studien zwischen 1,6und 3,6 Schlägen pro Minute). Die Herzfrequenz erreichte nach etwa 6 Wochen einen Höchstwert. Dielangfristige klinische Auswirkung dieser durchschnittlichen Erhöhung der Herzfrequenz ist nichterwiesen. Die Herzfrequenzänderung war nach Absetzen von Liraglutid reversibel (siehe Abschnitt4.4).

In die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results(LEADER) Studie waren 9 340 Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabeteseingeschlossen. Die überwiegende Mehrheit hatte bereits eine bestehende kardiovaskuläre

Erkrankung. Die Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid, mit einer täglichen Dosis von biszu 1,8 mg (4 668), oder Placebo (4 672), beides vor dem Hintergrund einer Standardtherapie, zugeteilt.

Die Dauer des Beobachtungszeitraums lag zwischen 3,5 und 5 Jahren. Das Durchschnittsalter war64 Jahre und der durchschnittliche BMI 32,5 kg/m2. Der HbA1c-Ausgangswert war im Mittel 8,7 undhat sich nach 3 Jahren bei Patienten, die einer Behandlung mit Liraglutid zugeordnet waren, um 1,2 %verbessert und um 0,8 % bei Patienten, die einer Behandlung mit Placebo zugeordnet waren. Derprimäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.

Änderung des Körpergewichts (%)

Liraglutid reduzierte signifikant die Rate schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse(primäre Endpunkt-Ereignisse, MACE) gegenüber Placebo (3,41 gegenüber 3,90 pro100 Patientenjahre der Beobachtung in der Liraglutid- gegenüber der Placebogruppe) mit einer

Risikoreduktion von 13 %, HR (Hazard Ratio) 0,87, [0,78; 0,97] [95 % KI]) (p = 0,005) (siehe

Abbildung 4).

Placebo

Liraglutid

HR: 0,8795 % KI 0,78; 0,97p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheitp = 0,005 für Überlegenheit

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Risikopatienten

Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407

Liraglutid 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424

FAS: full analysis set (Gesamtgruppe)

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum Auftreten eines ersten MACE - FAS

Population

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Saxenda eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von Adipositas gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

In einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Saxenda versus Placebobezüglich Gewichtsreduktion bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit

Adipositas untersucht wurde, war Saxenda Placebo hinsichtlich der Gewichtsreduktion (beurteilt als

BMI-Standard-Deviation-Score) nach 56 Wochen Behandlung überlegen (Tabelle 9).

Mit Liraglutid erreichte ein größerer Anteil von Patienten BMI-Reduktionen ≥ 5 % und ≥ 10 % als mit

Placebo, sowie stärkere Reduktionen des mittleren BMI und Körpergewichts (Tabelle 9). 26 Wochennachdem das Studienpräparat abgesetzt wurde, wurde für Liraglutid gegenüber Placebo eine erneute

Gewichtszunahme beobachtet (Tabelle 9).

Tabelle 9 Studie 4180: Veränderungen des Körpergewichts und des BMI gegenüber dem

Ausgangswert nach 56 Wochen und Veränderung des BMI-SDS von Woche 56 bis Woche 82

Saxenda (N=125) Placebo (N=126) Saxenda vs. Placebo

BMI-SDS

Ausgangswert, BMI-SDS (SA) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77)

Mittlere Veränderung in Woche 56

*(95 % KI) -0,23 0,00 -0,22 (-0,37; -0,08)

Woche 56, BMI-SDS (SA) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98)

Mittlere Veränderung von Woche 56 **zu Woche 82, BMI-SDS (95 % KI) 0,22 0,07 0,15 (0,07; 0,23)

Ausgangswert, kg (SA) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) -

Patienten mit Ereignis (%)

Saxenda (N=125) Placebo (N=126) Saxenda vs. Placebo

Mittlere Veränderung in Woche 56, % -2,65 2,37 -5,01** (-7,63; -2,39)(95 % KI)

Mittlere Veränderung in Woche 56, kg -2,26 2,25 -4,50** (-7,17; -1,84)(95 % KI)

BMI

Ausgangswert, kg/m2 (SA) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) -

Mittlere Veränderung in Woche 56, -1,39 0,19 -1,58** (-2,47; -0,69)kg/m2 (95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥5 %

Reduktion des Ausgangs-BMI in 43,25 18,73 3,31** (1,78; 6,16)

Woche 56, % (95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥10 %

Reduktion des Ausgangs-BMI in 26,08 8,11 4,00** (1,81; 8,83)

Woche 56, % (95 % KI)

Vollständiges Auswertungskollektiv. Für den BMI-SDS, das Körpergewicht und den BMI handelt es sich beiden Ausgangswerten um Mittelwerte, die Veränderungen vom Ausgangswert bis Woche 56 sind geschätzte

Mittelwerte (kleinste Quadrate) und die Behandlungsvergleiche in Woche 56 sind geschätzte

Behandlungsunterschiede. Für den BMI-SDS sind die Werte in Woche 56 Mittelwerte, die Veränderungen von

Woche 56 bis Woche 82 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Quadrate) und die Behandlungsvergleiche in

Woche 82 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ihren Ausgangs-BMI≥ 5 %/≥ 10 % verringern, sind die geschätzten Odds Ratios angegeben. Fehlende Beobachtungen wurden vom

Placeboarm basierend auf dem multiplen (x100) Jump-to-Reference-Imputationsansatz fortgeschrieben.

*p<0,01, **p<0,001. KI=Konfidenzintervall. SA=Standardabweichung.

In Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöhten 103 Patienten (82,4 %) die Dosis und behielten eine

Dosis von 3,0 mg bei, 11 Patienten (8,8 %) erhöhten und behielten eine Dosis von 2,4 mg bei,4 Patienten (3,2 %) erhöhten und behielten eine Dosis von 1,8 mg bei, 4 Patienten (3,2 %) erhöhtenund behielten eine Dosis von 1,2 mg bei und 3 Patienten (2,4 %) blieben bei der Dosis von 0,6 mg.

Nach 56 Wochen Behandlung wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre

Entwicklung festgestellt.

Eine für 16 Wochen doppelblinde und für 36 Wochen unverblindete Studie wurde durchgeführt, umdie Wirksamkeit und Sicherheit von Saxenda bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndromund Adipositas zu beurteilen. Die Studie schloss 32 Patienten zwischen 12 bis < 18 Jahren (Teil A)und 24 Patienten zwischen 6 bis < 12 Jahren (Teil B) ein. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1randomisiert, um Saxenda oder Placebo zu erhalten. Patienten mit einem Körpergewicht von wenigerals 45 kg starteten die Dosiseskalation mit einer niedrigeren Dosis von 0,3 mg anstelle von 0,6 mg underhöhten die maximale Dosis auf 2,4 mg.

Die geschätzten Behandlungsunterschiede hinsichtlich des mittleren BMI-SDS in Woche 16(Teil A: -0,20 gegenüber -0,13; Teil B: -0,50 gegenüber -0,44) und Woche 52 (Teil A: -0,31gegenüber -0,17; Teil B: -0,73 gegenüber -0,67) waren für Saxenda und Placebo ähnlich.

In der Studie wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken beobachtet.

Die Resorption von Liraglutid nach subkutaner Gabe war langsam, Maximalkonzentrationen wurdenungefähr 11 Stunden nach der Dosierung erreicht. Nach Anwendung von 3 mg Liraglutid bei adipösen

Patienten (BMI 30-40 kg/m2) erreichte die durchschnittliche Steady State-Konzentration (AUCτ/24)von Liraglutid etwa 31 nmol/l. Die Liraglutid-Exposition erhöhte sich proportional zur Dosis. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von Liraglutid nach subkutaner Gabe liegt bei ungefähr 55 %.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe beträgt 20-25 l (bei einer Person,die etwa 100 kg wiegt). Liraglutid ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 98 %).

In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von [3H]-Liraglutid bei gesunden Probanden warintaktes Liraglutid die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Nebenmetabolite wurden nachgewiesen(≤ 9 % und ≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma).

Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine endogen metabolisiert, ohne ein bestimmtes

Organ als Haupteliminationsweg. Nach einer Dosis [3H]-Liraglutid wurde kein intaktes Liraglutid in

Urin oder Fäzes nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als

Liraglutid-verwandte Metabolite in Urin oder Fäzes ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die Radioaktivitätin Urin und Fäzes wurde hauptsächlich in den ersten 6-8 Tagen ausgeschieden und stimmte jeweilsmit den drei Nebenmetaboliten überein.

Die mittlere Clearance nach subkutaner Gabe von Liraglutid beträgt ungefähr 0,9-1,4 l/h mit einer

Eliminationshalbwertszeit von ca. 13 Stunden.

Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Datenanalyse vonübergewichtigen und adipösen Patienten (18 bis 82 Jahre) hat das Alter keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschennicht erforderlich.

Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen haben Frauen eine um24 % niedrigere gewichtskorrigierte Clearance von Liraglutid als Männer. Ausgehend von den

Expositions-Wirkungs-Daten ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.

Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen bei übergewichtigen undadipösen weißen, schwarzen, asiatischen und lateinamerikanischen/nicht-lateinamerikanischen

Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Liraglutid.

Die Exposition gegenüber Liraglutid nimmt mit zunehmendem Ausgangskörpergewicht ab. Nach

Beurteilung der Expositions-Wirkungs-Daten der klinischen Studien ermöglichte die Tagesdosis von3,0 mg Liraglutid eine angemessene systemische Exposition in einem Körpergewichtsbereich von 60-234 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 234 kg wurde die Liraglutid-Exposition nichtuntersucht.

In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Patienten mitunterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probandenwar die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um13-23 % vermindert. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score> 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).

In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) war bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Liraglutid-

Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mitleichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer(CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer

Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 %vermindert.

Pharmakokinetische Eigenschaften für Liraglutid 3,0 mg wurden in klinischen Studien beijugendlichen Patienten mit Adipositas im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (134 Patienten,

Körpergewicht 62-178 kg) bewertet. Die Liraglutid-Exposition bei Jugendlichen (Alter 12 bis unter18 Jahre) war ähnlich der bei Erwachsenen mit Adipositas.

Außerdem wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in einer klinisch-pharmakologischen

Studie mit Jugendlichen im Alter von 7-11 Jahren beurteilt (13 Patienten, Körpergewicht 54-87 kg).

Es wurde festgestellt, dass die Exposition nach 3,0 mg Liraglutid zwischen Kindern im Alter von 7-11 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit Adipositas vergleichbar ist, wenn hinsichtlich des

Körpergewichtes adjustiert wurde.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten und Mäusen traten nichtletale C-Zelltumorender Schilddrüse auf. Bei Ratten wurde ein No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) nichtbeobachtet. Bei Affen, die 20 Monate lang behandelt wurden, wurden diese Tumoren nichtbeobachtet. Diese Befunde bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durchden GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglichsind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplettausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumorenfestgestellt.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber beider höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendungvon Liraglutid während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion desmütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippenvon Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutid war bei Rattendas neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeitnach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch einegeringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere

Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.

Bei juvenilen Ratten verursachte Liraglutid bei klinisch relevanten Expositionen eine Verzögerung dersexuellen Reifung bei männlichen wie auch weiblichen Tieren. Diese Verzögerungen hatten keine

Auswirkung auf die Fertilität und die Reproduktionskapazität beider Geschlechter, auch nicht auf die

Fähigkeit der weiblichen Tiere, eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Phenol

Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Werden Substanzen zu Saxenda hinzugefügt, können diese zu einer Degradation von Liraglutidführen. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate

Nach Anbruch: 1 Monat

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Nicht in der Nähe des Gefrierfachs lagern.

Nach Anbruch: Unter 30 °C lagern, oder im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Patrone aus Glas (Glasart I) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem laminierten

Gummiplättchen (Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus

Polypropylen, Polyacetal, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol.

Jeder Pen enthält 3 ml Lösung und ermöglicht die Abgabe von Dosen zu 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg,2,4 mg und 3,0 mg.

Packungsgrößen zu 1, 3 oder 5 Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Saxenda darf nicht mehr verwendet werden.

Der Pen ist für die Verwendung mit NovoFine oder NovoTwist Einwegnadeln mit einer Länge von biszu 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von 32 G vorgesehen.

Nadeln sind nicht enthalten.

Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen und den Pen ohneaufgeschraubte Injektionsnadel zu lagern. Dies beugt Kontamination, Infektion und Austreten von

Flüssigkeit vor. Außerdem wird dadurch eine genaue Dosierung sichergestellt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/15/992/001-003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Dezember 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.