SAPROPTERINA DIPHARMA 100mg lösliche tabletten merkblatt medikamente

Sapropterin Dipharma 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Jede Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterindihydrochlorid(sapropterin dihydrochloride) entsprechend 77 mg Sapropterin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Weiße bis cremefarbene, ca. 10 mm x 3,65 mm große, runde Tablette mit der Prägung '11' auf dereinen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe ist nicht zum Brechen der Tablette gedacht.

Sapropterin Dipharma ist für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten aller Altersgruppen mit Phenylketonurie (PKU) indiziert, die nachweislich aufeine solche Behandlung ansprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Sapropterin Dipharma ist auch für die Behandlung der Hyperphenylalaninämie (HPA) beierwachsenen und pädiatrischen Patienten aller Altersgruppen mit Tetrahydrobiopterin (BH4) -Mangelindiziert, die nachweislich auf eine solche Behandlung ansprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie mit Sapropterindihydrochlorid sollte von einem in der Behandlung der PKU und des

BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.

Während der Einnahme dieses Arzneimittels ist eine aktive Steuerung der Phenylalanin- und

Gesamteiweißzufuhr mit der Nahrung erforderlich, um eine angemessene Kontrolle des

Phenylalaninspiegels im Blut und ein ausgewogenes Ernährungsverhalten sicherzustellen.

Da es sich bei HPA aufgrund von PKU oder BH4-Mangel um eine chronische Erkrankung handelt, ist

Sapropterin Dipharma, sobald ein Ansprechen nachgewiesen ist, für die Langzeitanwendungvorgesehen (siehe Abschnitt 5.1).

PKU

Die Anfangsdosis von Sapropterindihydrochlorid beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patientenmit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis20 mg/kg/Tag eingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielenund aufrechtzuerhalten.

BH4-Mangel

Die anfängliche Gesamttagesdosis von Sapropterindihydrochlorid beträgt bei erwachsenen undpädiatrischen Patientenm it BH4-Mangel 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann insgesamtauf bis zu 20 mg/kg pro Tag angepasst werden.

Sapropterin Dipharma wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach

Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum

Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4

Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundetwerden, was 5 Tabletten entspricht.

Die Behandlung mit Sapropterin kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschtentherapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Dosis von Sapropterindihydrochlorid oder

Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegelim erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel sind, besonders bei Kindern, ein oder zwei Wochen nach jeder

Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran, nach Anweisung des behandelnden Arztes,regelmäßig zu überwachen.

Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit

Sapropterindihydrochlorid beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliancedes Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin in Erwägung gezogenwird.

Eine Unterbrechung der Behandlung sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann einehäufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine

Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschtentherapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten.

Ermittlung des Ansprechens

Es ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftretenvon irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen

Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund vonanhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.

Das Ansprechen auf dieses Arzneimittel wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blutermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten vor Beginn der Anwendung von

Sapropterindihydrochlorid und eine Woche nach der Anwendung von Sapropterindihydrochlorid inder empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufriedenstellende Senkung der

Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tagerhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel übereinen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraumkonstant gehalten werden.

Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥ 30 % oder einvom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer

Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die während der beschriebenen einmonatigen Testphase nichtin diesem Maß ansprechen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten nicht mit

Sapropterindihydrochlorid behandelt werden und die Anwendung von Sapropterindihydrochloridsollte eingestellt werden.

Wird ein positives Ansprechen auf das Arzneimittel erzielt, sollte die Dosis je nach Ansprechen auf die

Therapie zwischen 5 bis 20 mg/kg/Tag festgelegt werden.

Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder

Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran unter Anleitung des behandelnden Arztesregelmäßig zu überwachen.

Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen weiter eine restriktive

Phenylalanindiät einhalten und sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolleder Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen

Entwicklung).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterindihydrochlorid bei Patienten über 65 Jahren ist nichterwiesen. Bei einer Verschreibung für ältere Patienten ist Vorsicht angezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterindihydrochlorid bei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion ist nicht erwiesen. Bei einer Verschreibung für solche Patienten ist

Vorsicht angezeigt.

Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ist gleich.

Zum Einnehmen.

Sapropterin Dipharma Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Resorptionzu erhöhen.

Bei Patienten mit PKU sollte Sapropterin Dipharma als einmalige Tagesdosis verabreicht werden, undzwar jeden Tag zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen.

Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die gesamte Tagesdosis auf 2 oder 3 Verabreichungen über den Tagverteilt aufzuteilen.

Die verordnete Anzahl von Tabletten wird in ein Glas oder eine Tasse mit Wasser oder Apfelsaftgegeben und umgerührt, bis sie sich auflösen. Es kann ein paar Minuten dauern, bis sich die Tablettenauflösen. Damit sich die Tabletten schneller auflösen, können sie zerkleinert werden. In der Lösungkönnen kleine Partikel sichtbar sein, die die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht beeinträchtigen. Die

Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.

Sapropterin Dipharma Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen können auchzerkleinert und dann mit einer kleinen Menge an weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus oder

Pudding vermischt werden.

Die verschriebene Dosis von Sapropterin Dipharma-Tabletten, die wie oben beschrieben in Wasseraufgelöst wurden, kann über eine Sonde zur enteralen Ernährung ≥4 Fr (französische Katheterskala)verabreicht werden. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers der Sonde zur enteralen Ernährung,um das Arzneimittel zu verabreichen. Um eine angemessene Dosierung sicherzustellen, muss die

Sonde zur enteralen Ernährung nach Verabreichung der oralen Lösung mit Wasser gespült werden.

Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 6.6.

Patienten mit einem Gewicht über 20 kg

Die verordnete Anzahl an Tabletten ist in ein Glas oder einen Becher mit 60 bis 240 ml Wasser oder

Apfelsaft zu geben und solange zu rühren, bis sie sich aufgelöst haben.

Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Die für die Gabe an Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 20 kg benötigten Dosierhilfen (d. h.

Messbecher mit Markierungen bei 20, 40, 60, 80 ml; 10-ml- und 20-ml-Applikationsspritze für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 1-ml-Markierungen) sind nicht in der Packung von Sapropterin

Dipharma enthalten. Diese Dosierhilfen werden an die spezialisierten pädiatrischen Zentren fürangeborene Stoffwechselstörungen geliefert, wo sie an die Pflegepersonen der Patientenweitergegeben werden.

Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl an Tabletten in einer Menge Wasser oder

Apfelsaft entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zugebenden Lösung auf Grundlage der gesamten verordneten Tagesdosis berechnet wird. Dieverordnete Anzahl an Tabletten für eine Dosis von 2, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag sollte zusammen mit derin den Tabellen 1- 4 angegebenen Menge an Wasser oder Apfelsaft in einen Messbecher gegebenwerden (der die entsprechenden Markierungen für 20, 40, 60 und 80 ml aufweist) und es sollte solangegerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben. Bei einer Dosierung von 100 mg und

Vielfachen von 100 mg können die löslichen Tabletten auch in eine kleine Menge weicher

Nahrungsmittel wie Apfelmus oder Pudding gemischt werden.

Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösungmit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen entnommen werden. Die Lösungkann dann in ein anderes Gefäß zur Einnahme des Arzneimittels überführt werden. Bei Kleinkindernkann eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Für die Gabeeiner Dosis von ≤ 10 ml sollte eine 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen undfür die Gabe einer Dosis von > 10 ml eine 20-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum

Einnehmen verwendet werden.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten (nur Stärke volumen (ml) Lösungsvolumen100 mg) (ml)*2 4 1 80 33 6 1 80 54 8 1 80 65 10 1 80 86 12 1 80 107 14 1 80 118 16 1 80 139 18 1 80 1410 20 1 80 1611 22 1 80 1812 24 1 80 1913 26 1 80 2114 28 1 80 2215 30 1 80 2416 32 1 80 2617 34 1 80 2718 36 1 80 2919 38 1 80 3020 40 1 80 32

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten (nur Stärke volumen (ml) Lösungsvolumen100 mg) (ml)*2 10 1 40 43 15 1 40 64 20 1 40 85 25 1 40 106 30 1 40 127 35 1 40 148 40 1 40 169 45 1 40 1810 50 1 40 2011 55 1 40 2212 60 1 40 2413 65 1 40 2614 70 1 40 2815 75 1 40 3016 80 1 40 3217 85 1 40 3418 90 1 40 3619 95 1 40 3820 100 1 40 40

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten (nur Stärke volumen (ml) Lösungsvolumen100 mg) (ml)*2 20 1 20 43 30 1 20 64 40 1 20 85 50 1 20 106 60 1 20 127 70 1 20 148 80 1 20 169 90 1 20 1810 100 1 20 2011 110 2 40 2212 120 2 40 2413 130 2 40 2614 140 2 40 2815 150 2 40 3016 160 2 40 3217 170 2 40 3418 180 2 40 3619 190 2 40 3820 200 2 40 40

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten (nur Stärke volumen (ml) Lösungsvolumen100 mg) (ml)*2 40 1 20 83 60 1 20 124 80 1 20 165 100 1 20 206 120 2 40 247 140 2 40 288 160 2 40 329 180 2 40 3610 200 2 40 4011 220 3 60 4412 240 3 60 4813 260 3 60 5214 280 3 60 5615 300 3 60 6016 320 4 80 6417 340 4 80 6818 360 4 80 7219 380 4 80 7620 400 4 80 80

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Zur Reinigung den Kolben aus dem Zylinder der Applikationsspritze für Zubereitungen zum

Einnehmen herausziehen. Die beiden Teile der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmensowie den Messbecher mit warmem Wasser waschen und an der Luft trocknen lassen. Wenn die

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen trocken ist, den Kolben wieder in den Zylinderstecken. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und den Messbecher bis zurnächsten Anwendung aufbewahren.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Diätetische Zufuhr

Patienten, die mit Sapropterindihydrochlorid behandelt werden, müssen weiterhin eine eingeschränkte

Phenylalanindiät einhalten und sich regelmäßigen klinischen Untersuchungen unterziehen (z. B.

Überwachung der Phenylalanin- und Tyrosinwerte im Blut, der Nährstoffaufnahme und derpsychomotorischen Entwicklung).

Niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel

Eine anhaltende oder wiederkehrende Störung des Phenylalanin-Tyrosin-Dihydroxy-L-Phenylalanin(DOPA)-Stoffwechsels kann zu einer mangelhaften Synthese von Körperproteinen und

Neurotransmittern führen. Eine längere Exposition gegenüber niedrigen Phenylalanin- und

Tyrosinspiegeln im Blut während des Säuglingsalters wurde mit einer Beeinträchtigung derneurologischen Entwicklung in Verbindung gebracht. Während der Einnahme von

Sapropterindihydrochlorid ist eine aktive Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinaufnahme mit der

Nahrung erforderlich, um eine angemessene Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinwerte im Blutund eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.

Gesundheitliche Störungen

Es wird empfohlen, während einer Erkrankung einen Arzt zu konsultieren, da die Phenylalaninwerteim Blut ansteigen können.

Bei der Verschreibung von Sapropterindihydrochlorid an Patienten, die mit Levodopa behandeltwerden, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Levodopa und Sapropterin wurdenbei Patienten mit BH4-Mangel Fälle von Krampfanfällen, Verschlimmerung von Krampfanfällen,erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Behandlung

Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Rebound kommen, d. h. zu einem Anstieg der

Phenylalaninwerte im Blut über die Werte vor der Behandlung.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu‚natriumfrei‘.

Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Hemmstoffen der Dihydrofolatreduktase (z. B.

Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht wurde, können solche Arzneimittel den BH4-

Stoffwechsel beeinträchtigen. Bei der Anwendung solcher Arzneimittel während der Einnahme von

Sapropterindihydrochlorid ist Vorsicht geboten.

BH4 ist ein Kofaktor für die Stickstoffmonoxid-Synthetase. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen

Anwendung von Sapropterindihydrochlorid mit allen Arzneimitteln, die eine Vasodilatation bewirken,einschließlich solcher, die topisch verabreicht werden, indem sie den Stoffwechsel oder die Wirkungvon Stickstoffmonoxid (NO) beeinflussen, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B.

Glyceryltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Natriumnitroprussid (SNP), Molsidomin),

Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE-5) und Minoxidil.

Bei der Verschreibung von Sapropterindihydrochlorid an Patienten, die mit Levodopa behandeltwerden, ist Vorsicht geboten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Levodopa und Sapropterin bei

Patienten mit BH4-Mangel wurden Fälle von Krampfanfällen, Verschlimmerung von Krampfanfällen,erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit beobachtet.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sapropterindihydrochlorid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung.

Die verfügbaren Daten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study zumerkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofetalen Risiko für eine mäßige Anzahl an

Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300-1.000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt,dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz anneurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.

Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft strengkontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaftnicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlichüberwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten

Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.

Die Anwendung von Sapropterindihydrochlorid sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls einestrenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt. Bei der

Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder dessen Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Sapropterindihydrochlorid soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In präklinischen Studien wurden keine Auswirkungen von Sapropterin auf die männliche undweibliche Fertilität beobachtet.

Sapropterin Dipharma hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei etwa 35 % der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu

Sapropterindihydrochlorid mit Sapropterindihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt wordensind, traten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren

Kopfschmerzen und Rhinorrhö.

In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30 % der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit

Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren, erniedrigter Aminosäurespiegel“(Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.

In den klinischen Zulassungsstudien mit Sapropterin und in der Phase nach der Markteinführungwurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Schwere angegeben.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich schwerwiegender allergischer

Reaktionen) und Ausschlag

Häufig: Hypophenylalaninämie

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Sehr häufig: Rhinorrhö

Häufig: Laryngopharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten

Häufig: Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit

Nicht bekannt: Gastritis, Oesophagitis

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei

Erwachsenen vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach Einnahme von Sapropterindihydrochlorid oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20mg/kg/Tag, wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungensollten symptombezogen therapiert werden. Eine Verkürzung des QT-Intervalls (-8,32 ms) wurde ineiner Studie mit einer supratherapeutischen Einzeldosis von 100 mg/kg (dem 5-Fachen derempfohlenen Höchstdosis) beobachtet; dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit bestehendemverkürztem QT-Intervall (d. h. bei Patienten mit familiärem kurzem QT-Syndrom) berücksichtigtwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX07.

Bei der Hyperphenylalaninämie (HPA) handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der

Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven

Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie, PKU)kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)-

Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangelversteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Genmutationen oder -deletionen entstehen,die eines der fünf Enzyme codieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind.

In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden,was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.

Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der

Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.

Die Rationale der Anwendung von Sapropterindihydrochlorid bei Patienten mit PKU, die sich durch

BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen unddadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Maße zu steigern oderwiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrechtzuerhalten, einerweiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranzgegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von

Sapropterindihydrochlorid bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen, ist es, die unzureichenden

BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.

Das klinische Entwicklungsprogramm in Phase III für Sapropterin umfasste 2 randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien bei Patienten mit PKU. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirksamkeitvon Sapropterindihydrochlorid, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die

Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.

Bei 88 Studienteilnehmern mit schlecht kontrollierter PKU, die erhöhte Phenylalaninblutspiegel beider Voruntersuchung aufwiesen, reduzierte Sapropterindihydrochlorid in einer Dosierung von 10mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo signifikant die Phenylalaninblutspiegel. Die Ausgangswerte der

Phenylalaninblutspiegel in der mit Sapropterindihydrochlorid behandelten Gruppe und in der Placebo-

Gruppe waren ähnlich mit einem durchschnittlichen Ausgangswert ± SD für die

Phenylalaninblutspiegel von 843 ± 300 μmol/l beziehungsweise 888 ± 323 μmol/l. Diedurchschnittliche Abnahme ± SD gegenüber dem Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel am Endeder 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 μmol/l in der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n= 41) verglichen mit einer Zunahme von 2,9 ± 240 μmol/l in der Placebo-Gruppe (n = 47) (p < 0,001).

Unter den Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥ 600 µmol/l, hatten41,9 % (13/31) der mit Sapropterin Behandelten und 13,2 % (5/38) der mit Placebo Behandelten am

Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel < 600 µmol/l (p = 0,012).

An einer gesonderten 10-wöchigen, placebokontrollierten Studie nahmen 45 Patienten mit PKU teil,deren Phenylalaninblutspiegel durch eine phenylalaninrestriktive Ernährung (Phenylalaninblutspiegel≤ 480 μmol/l bei Aufnahme in die Studie) kontrolliert waren. Diese wurden im Verhältnis 3:1 zur

Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid 20 mg/kg/Tag (n = 33) oder mit Placebo (n = 12)randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid 20 mg/kg/Tag waren die

Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert; die durchschnittliche Abnahme ± SD bezogen auf den

Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).

Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen als auch die aus der

Placebo-Gruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische

Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöhtbzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel < 360 μmol/l aufrechtzuerhalten. Es zeigtesich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz in der mit Sapropterinbehandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die durchschnittliche Zunahme ± SD derdiätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit 20 mg/kg

Sapropterindihydrochlorid pro Tag behandelten Gruppe, verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der

Placebo-Gruppe (p = 0,006). In der mit Sapropterin behandelten Gruppe betrug die durchschnittlichediätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± SD 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag unter Behandlung mit 20mg/kg/Tag Sapropterindihydrochlorid verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Sapropterin wurden in zweioffenen Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von < 7 Jahren untersucht.

Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte

Studie an Kindern im Alter von < 4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose. Nach 1:1 Randomisierungerhielten 56 Kinder mit PKU im Alter von < 4 Jahren entweder eine Behandlung mit 10 mg/kg/Tag

Sapropterin in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät (n = 27) oder eine alleinigephenylalaninrestriktive Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen.

Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen

Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120-360 µmol/l(definiert als ≥ 120 bis < 360 µmol/l) aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4

Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um > 20 % gegenüber dem Studienbeginn angestiegen, wurdedie Sapropterindosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag

Sapropterin in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät im Vergleich zu einer alleinigendiätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel imbeabsichtigten Bereich (≥ 120 bis < 360 µmol/l) - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung derdiätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die eingestellte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lagin der Gruppe mit Sapropterin in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei 80,6mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p < 0,001) als die eingestellte mittlere diätetische

Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der

Behandlung mit Sapropterin in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische

Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahrennachgewiesen wurde.

Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur

Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von

Sapropterin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit

PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das

Ansprechen der Patienten auf Sapropterin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre

Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwertenbewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sapropterin Dipharma ansprachen,beobachtet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die

Studie aufgenommen.

Dreiundneunzig Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %)

Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.

Die Durchschnittindizes der diätetischen Kontrolle wurden für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunktzwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der

Bayley-III-Wert (102, SD = 9,1, n = 27), der WPPSI-III-Wert (101, SD = 11, n = 34) und der WISC-

IV-Wert (113, SD = 9,8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.

Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag dasuntere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2

Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der

Sapropterin- Langzeittherapie bei Kindern unter 7 Jahren zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen.

Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter unter 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden,wobei eine andere Formulierung des gleichen Wirkstoffes (Sapropterin) oder eine nicht zugelassene

BH4-Zubereitung verwendet wurde.

Sapropterin wird nach oraler Gabe der aufgelösten Tablette resorbiert und die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach Nüchterneinnahme erreicht. Die

Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Sapropterin werden durch Nahrung beeinflusst.

Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach

Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85 % höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sindnicht bekannt.

In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, die Nebennieren und in die

Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesenwurde. In Ratten wurde nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein

Übergang von Radioaktivität auf die Feten gefunden. Eine vollständige Ausscheidung des Biopterinsin die Milch wurde bei Ratten nach intravenöser Applikation nachgewiesen. Keine Zunahme der

Gesamtbiopterin-Konzentrationen, weder in den Feten noch in der Milch, zeigte sich bei Ratten nachoraler Gabe von 10 mg/kg Sapropterindihydrochlorid.

Sapropterindihydrochlorid wird primär in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterinverstoffwechselt. Da Sapropterindihydrochlorid eine synthetisch hergestellte Variante des natürlichvorkommenden 6R-BH4 ist, kann man begründet davon ausgehen, dass es demselben Metabolismusunterliegt, inklusive der zu 6R-BH4-Regeneration.

Bei Ratten wird Sapropterindihydrochlorid nach intravenöser Applikation hauptsächlich über den Urinausgeschieden. Nach oraler Applikation wird es hauptsächlich über den Faeces und nur eine kleine

Menge mit dem Urin ausgeschieden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin bei Patienten in einem Altersbereichvon Geburt bis 49 Jahren zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, diewesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.

In vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder

CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.

Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-

Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer

Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterinerforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin mit dermaximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer

Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro-und In-vivo- Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin diesystemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie (ZNS, respiratorisch,kardiovaskulär, urogenital) und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurde nach chronischer oraler Gabe von Sapropterindihydrochlorid bei Expositionen, dieder maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis entsprachen oder etwas darüber lagen, eineerhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Nierenmorphologie (Basophilie der

Sammelrohre) beobachtet.

Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen und ein Anstieg von

Chromosomenaberrationen wurde in Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamstersfestgestellt. Sapropterin zeigte jedoch keine genotoxischen Effekte im In-vitro-Test mit humanen

Lymphozyten sowie auch in In-vivo-Maus-Mikronukleustests.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag(entspricht dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereiches beim Menschen) wurde keinetumorigene Aktivität beobachtet.

Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die

Sapropterin enthielt, zurückgeführt.

Es konnte kein klarer Anhaltspunkt für Teratogenität bei Ratten und Kaninchen bei Dosierungen, dieungefähr dem 3- und 10-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, bezogenauf die Körperoberfläche, entsprachen, gefunden werden.

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Crospovidon Typ A

Copovidon K 28

Ascorbinsäure (E300)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Riboflavin (E101)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss mit Schraubdeckel,die ein Trockenmittel (Siliciumdioxid) enthalten.

Jede Flasche enthält 30 oder 120 Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.1 Flasche pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Vorbereitung und Handhabung

Sapropterin Dipharma lösliche Tabletten zum Einnehmen sollten in Wasser oder Apfelsaft gegebenund gerührt werden, bis sie sich auflösen. Die löslichen Tabletten können auch in eine kleine Mengeweicher Nahrungsmittel (wie Apfelmus oder Pudding) gemischt werden. Das Präparat sollte innerhalbvon 15 bis 20 Minuten nach dem Auflösen verabreicht werden.

Für die Gebrauchsanweisung siehe Abschnitt 4.2.

Verabreichung über eine Sonde zur enteralen Ernährung

Die verordnete Dosis von Sapropterin Dipharma lösliche Tabletten zum Einnehmen, aufgelöst in

Wasser, kann über eine Sonde zur enteralen Ernährung ≥4 Fr (französische Katheterskala) verabreichtwerden. Im Falle der Verabreichung über eine Sonde zur enteralen Ernährung sollte die medizinische

Fachkraft eine geeignete, im Handel erhältliche Sonde auswählen.

Nasogastrische Sonden zur Ernährung aus Polyvinylchlorid (PVC) und Polyurethan (PUR) sowie

PEG-Sonden aus Silikon haben sich als kompatibel mit der oralen Lösung erwiesen. Die für den

Verwendungszweck und die Altersgruppe geeignete Sondengröße beträgt 4 bis 18 Fr, d. h. kleine bismittlere Sonden für die Ernährung von Kindern und Erwachsenen. Für die Verabreichung des

Arzneimittels sind die Anweisungen des Herstellers der Sonde zur Ernährung zu befolgen. Um eineangemessene Dosierung zu gewährleisten, muss die Sonde zur enteralen Ernährung nach

Verabreichung der oralen Lösung mit Wasser gespült werden. Die empfohlene Größe der Sonde zurenteralen Ernährung und das Spülvolumen zur Erreichung einer vollständigen Dosis sind in dernachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle 5: Empfohlene Größe der Sonde zur enteralen Ernährung und Spülvolumen

Empfohlene Schlauchgröße (Durchmesser) Empfohlenes Spülvolumen (basierend auf dem

Schlauch mit einer Länge von)4 Fr 1 ml (50 cm)8 Fr 10 ml (125 cm)10 Fr 15 ml (100 cm)18 Fr 40 ml (125 cm)

Dipharma Arzneimittel GmbH

Offheimer Weg 3365549 Limburg a. d. Lahn

Deutschland

EU/1/21/1620/001

EU/1/21/1620/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16/02/2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http:///www.ema.europe.eu verfügbar.