SAPHNELO 300mg 150mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Saphnelo 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Anifrolumab*.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat enthält 300 mg Anifrolumab (150 mg/ml).

*Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa(IgG1κ)-Antikörper, dermittels rekombinanter DNA-Technologie in Maus-Myelomzellen (NS0) hergestellt wird.

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,9.

Saphnelo ist indiziert als Add-on-Therapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit moderatembis schwerem, aktivem Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), diebereits eine Standardtherapie erhalten.

Die Behandlung soll von einem Arzt initiiert und überwacht werden, der Erfahrung mit der

Behandlung des SLE hat.

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg und wird alle 4 Wochen über eine Dauer von 30 Minuten alsintravenöse Infusion gegeben.

Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen in der Anamnese kann vor einer Infusion von

Anifrolumab eine Prämedikation (z. B. ein Antihistaminikum) gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verpasste Dosis

Wenn eine geplante Infusion verpasst wurde, soll diese so bald wie möglich nachgeholt werden. Ein

Mindestabstand von 14 Tagen soll zwischen den Dosen eingehalten werden.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es liegen nur begrenzt Informationen bei Patienten im

Alter von ≥ 65 Jahren (n=33) vor; bei Patienten über 75 Jahren liegen keine Daten vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder mit terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saphnelo ist bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur intravenösen Anwendung.

Saphnelo darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.

Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) wird Saphnelo als

Infusion über 30 Minuten unter Verwendung eines Infusionsschlauchs gegeben, der einen sterilen 0,2bis 15 Mikrometer In-line-Filter oder Add-on-Filter mit geringer Proteinbindung enthält.

Die Infusionsgeschwindigkeit kann verlangsamt oder unterbrochen werden, wenn der Patient eine

Infusionsreaktion entwickelt.

Spülen Sie das Infusionsset nach dem Ende der Infusion mit 25 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Infusionslösung (9 mg/ml), um sicherzustellen, dass die gesamte Infusionslösung gegeben wurde.

Nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über denselben Infusionsschlauch geben.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Umstellung zwischen den Arten der Anwendung

Wenn ein Patient von der subkutanen Anwendung auf die intravenöse Anwendung umgestellt wird,sollte die erste intravenöse Infusion etwa 3 bis 4 Wochen nach der letzten subkutanen Dosisverabreicht werden.

Wenn ein Patient von der intravenösen Anwendung auf die subkutane Anwendung umgestellt wird,sollte die erste subkutane Injektion etwa 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreichtwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patientengruppen, die von den klinischen Studien ausgeschlossen waren

Anifrolumab wurde nicht in Kombination mit anderen Biologika-Therapien, einschließlich auf

B-Zellen zielgerichtete Therapien, untersucht. Die Anwendung von Anifrolumab in Kombination mit

Biologika-Therapien wird daher nicht empfohlen.

Anifrolumab wurde nicht bei Patienten mit schwerem aktivem Lupus des Zentralnervensystems oderschwerer aktiver Lupus Nephritis untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Nach der Anwendung von Anifrolumab wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen,einschließlich Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In den intravenösen und subkutanen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochenwurden bei 0,5 % der Patienten, die Anifrolumab erhielten, schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Angioödem) berichtet.

Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen und/oder Überempfindlichkeit in der Anamnese kannvor der Infusion von Anifrolumab eine Prämedikation (z. B. ein Antihistaminikum) gegeben werden(siehe Abschnitt 4.2).

Wenn eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion (z. B.

Anaphylaxie) auftritt, soll die Gabe von Anifrolumab umgehend abgebrochen und eine geeignete

Therapie eingeleitet werden.

Anifrolumab erhöht das Risiko für Atemwegsinfektionen und Herpes Zoster (Fälle vondisseminiertem Herpes Zoster wurden beobachtet), siehe Abschnitt 4.8. SLE-Patienten, die auch

Immunsuppressiva einnehmen, haben möglicherweise ein höheres Risiko für Herpes-Zoster-

In kontrollierten klinischen Studien traten schwerwiegende und zum Teil tödlich verlaufende

Infektionen (einschließlich Pneumonie) auf, einschließlich bei Patienten, die Anifrolumab erhielten.

Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Anifrolumab bei Patienten mit einer chronischen Infektion,mit rezidivierenden Infektionen in der Anamnese oder bekannten Risikofaktoren für eine Infektion mit

Vorsicht angewendet werden. Eine Therapie mit Anifrolumab soll bei Patienten mit einer klinischsignifikanten aktiven Infektion nicht begonnen werden, bevor die Infektion abgeheilt ist oderentsprechend behandelt wird. Die Patienten sollen angewiesen werden, medizinische Hilfe in

Anspruch zu nehmen, wenn Anzeichen oder Symptome einer klinisch signifikanten Infektionauftreten. Wenn ein Patient eine Infektion entwickelt oder auf die Standardtherapie nicht anspricht,soll er engmaschig überwacht werden und es soll sorgfältig geprüft werden, ob die Therapie mit

Anifrolumab unterbrochen werden soll, bis die Infektion abgeheilt ist.

Es wurden keine Studien bei Patienten mit einer primären Immundefizienz in der Anamnesedurchgeführt.

In den placebokontrollierten klinischen Studien waren Patienten mit einer aktiven Tuberkulose(tuberculosis, TBC) oder einer latenten TBC in der Anamnese, bei denen ein adäquater

Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden konnte, ausgeschlossen. Vor Einleitung einer Behandlungmit Anifrolumab bei Patienten mit unbehandelter latenter TBC soll eine Anti-Tuberkulose(Anti-TBC)-

Therapie in Erwägung gezogen werden. Anifrolumab soll nicht bei Patienten mit aktiver TBCangewendet werden.

Vor Beginn der Behandlung sollte darauf geachtet werden, dass alle entsprechenden Schutzimpfungengemäß den aktuellen Schutzimpfungs-Empfehlungen abgeschlossen wurden. Eine gleichzeitige

Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Impfstoffen soll bei Patienten, die mit Anifrolumabbehandelt werden, vermieden werden.

Immunantworten auf Totimpfstoffe wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten untersucht (siehe

Abschnitt 4.5).

Malignität

Der Einfluss einer Behandlung mit Anifrolumab auf die potenzielle Entwicklung von Malignomen istnicht bekannt. Es wurden keine Studien bei Patienten mit Malignomen in der Anamnese durchgeführt.

Patienten mit Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen und Gebärmutterhalskrebs, die entwederoperativ vollständig entfernt oder ausreichend behandelt worden waren, durften jedoch in dieklinischen SLE-Studien aufgenommen werden.

In den intravenösen und subkutanen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochenwurden maligne Neoplasmen (einschließlich nicht-melanotischer Hautkrebs) bei 1,1 % der Patientenberichtet, die Anifrolumab erhielten, im Vergleich zu 0,5 % der Patienten, die Placebo erhielten(expositionsbereinigte Inzidenzrate [EAIR]: 1,1 bzw. 0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [PY]).

Malignome, ausgenommen nicht-melanotischer Hautkrebs, wurden bei 0,5 % bzw. 0,5 % der

Patienten beobachtet, die Anifrolumab bzw. Placebo erhielten. Bei den Patienten, die Anifrolumaberhielten, wurden Brust- und Plattenepithelkarzinome bei mehr als einem Patienten beobachtet.

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung oder das Wiederauftreten eines

Malignoms soll das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden. Bei Patienten, beidenen sich ein Malignom entwickelt hat, soll die Entscheidung zur Fortführung der Therapie sorgfältigabgewogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Durchstechflasche, entsprechend0,5 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es ist nicht davon auszugehen, dass die Metabolisierung von Anifrolumab durch Leberenzyme oderdie Ausscheidung über die Nieren erfolgt.

Bei einer chronischen Entzündung wird die Bildung einiger CYP450-Enzyme durch den Anstiegbestimmter Zytokine unterdrückt. Anifrolumab unterdrückt moderat die Spiegel einiger Zytokine; die

Auswirkungen auf die CYP450-Aktivität ist nicht bekannt. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten,bei denen es sich um CYP-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite handelt und deren

Dosis individuell angepasst wird (z. B. Warfarin), wird eine therapeutische Überwachung empfohlen.

Immunantwort

Totimpfstoffe

In einer explorativen Studie wurde bei einer kleinen Anzahl erwachsener Patienten mit moderatem bisschwerem SLE die Immunantwort auf einen saisonalen Influenza-Totimpfstoff untersucht. Die durcheine saisonale Influenzavirus-Impfung ausgelösten humoralen Antikörperreaktionen waren numerischvergleichbar zwischen Patienten, die Anifrolumab zusätzlich zur Standardbehandlung erhielten, unddenen, die nur die Standardbehandlung erhielten.

Die gleichzeitige Anwendung von Anifrolumab mit Lebendimpfstoffen und attenuierten

Lebendimpfstoffen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangeschaftsverläufe) mit der

Anwendung von Saphnelo bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien sind nicht eindeutig in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Saphnelo während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn der mögliche Nutzen rechtfertigt das potenzielle

Risiko.

Es ist nicht bekannt, ob Anifrolumab in die Muttermilch übergeht. Anifrolumab wurde in der Milchweiblicher Cynomolgus-Affen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es ist eine Entscheidung darüber zu treffen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung mit Saphnelo verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Anifrolumab auf indirekte

Fertilitätsmesswerte (siehe Abschnitt 5.3).

Saphnelo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Anifrolumab waren

Infektionen der oberen Atemwege (31 %), Bronchitis (10 %), infusionsbedingte Reaktionen (9,4 %)und Herpes Zoster (6,0 %). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Herpes Zoster (0,4 %).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien sowie nach Markteinführung berichtet wurden, sind nach

MedDRA-Systemorganklassen (system organ class, SOC) klassifiziert, siehe Tabelle 1. Innerhalbjeder SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem

Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

MedDRA SOC MedDRA-bevorzugter Begriff Häufigkeit

Infektionen und Infektion der oberen Atemwege* Sehr häufigparasitäre Erkrankungen Bronchitis* Sehr häufig

Herpes Zoster Häufig

Atemwegsinfektion* Häufig

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Gelegentlich§

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Nicht bekannt

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Verletzung, Vergiftung Infusionsbedingte Reaktion‡ Häufigund durch Eingriffebedingte

Komplikationen

* Gruppierte Begriffe: Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Infektion der oberen Atemwege,

Nasopharyngitis, Pharyngitis); Bronchitis (einschließlich Bronchitis, virale Bronchitis, Tracheobronchitis);

Atemwegsinfektion (einschließlich Atemwegsinfektion, Virusinfektion der Atemwege, bakterielle

Atemwegsinfektion).§ Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4.‡ Trifft nur auf die Anwendung als intravenöse Infusion zu.

Patienten, die die Studien 1 und 2 (die intravenösen Phase-III-Studien) bis Woche 52 abgeschlossenhatten, waren berechtigt, die Behandlung in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Langzeitverlängerungsstudie (long-term extension, LTE) für weitere 3 Jahrefortzusetzen (siehe Abschnitt 5.1). Insgesamt war das Langzeitsicherheitsprofil von intravenösangewendetem Anifrolumab mit dem der 52-wöchigen Studien konsistent.

In den kontrollierten intravenösen und subkutanen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von52 Wochen betrug die Inzidenz der Überempfindlichkeitsreaktionen 2,5 % in der Anifrolumab-Gruppeund 0,5 % in der Placebogruppe. Die Überempfindlichkeitsreaktionen waren überwiegend vonleichtem bis mittlerem Schweregrad. In der subkutanen Studie führte ein Fall von Überempfindlichkeitzum Absetzen von Anifrolumab.

In den intravenösen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochen wurden alle

Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb des Zeitraums der ersten 6 Infusionen berichtet. Eineschwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei einem Patienten während der ersten

Infusion berichtet. Der Patient erhielt weiterhin Anifrolumab, wobei vor den nachfolgenden

Infusionen jeweils eine Prämedikation gegeben wurde.

Im SLE-Entwicklungsprogramm wurde bei einem Patienten eine anaphylaktische Reaktion berichtet,die nach der intravenösen Gabe von 150 mg Anifrolumab auftrat; der Patient wurde behandelt underholte sich (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten intravenösen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochenbetrug die Inzidenz der infusionsbedingten Reaktionen 9,4 % in der Anifrolumab-Gruppe und 7,1 % inder Placebogruppe. Die infusionsbedingten Reaktionen waren von leichtem bis mittlerem

Schweregrad (die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,

Ermüdung/Fatigue und Schwindelgefühl). Keine dieser Reaktionen war schwerwiegend und keineführte zum Absetzen von Anifrolumab. Infusionsbedingte Reaktionen wurden am häufigsten zu

Beginn der Behandlung, bei der ersten und zweiten Infusion und seltener bei den nachfolgenden

Infusionen berichtet.

Atemwegsinfektionen

In den kontrollierten intravenösen und subkutanen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von52 Wochen betrugen die Inzidenzraten für Anifrolumab im Vergleich zu Placebo: Infektionen deroberen Atemwege (30,9 % vs. 20,3 %), Bronchitis (10,2 % vs. 5,2 %) und Infektionen der Atemwege(3,0 % vs. 1,4 %). Die Infektionen waren überwiegend nicht schwerwiegend, von leichter bis mittlerer

Ausprägung und klangen ohne Absetzen der Anifrolumab-Therapie ab (siehe Abschnitt 4.4).

Herpes Zoster

In den kontrollierten intravenösen und subkutanen klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von52 Wochen betrug die Inzidenz von Herpes-Zoster-Infektionen 6,0 % in der Anifrolumab-Gruppe und1,4 % in der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.4). Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug bei

Patienten, die Anifrolumab erhielten, 129 Tage (Bereich 2 - 351 Tage).

Die Inzidenzraten nahmen in der LTE (intravenöse Anwendung) im Laufe der Zeit ab.

Die Herpes-Zoster-Infektionen manifestierten sich vorwiegend auf der Haut, waren von leichter bismittlerer Ausprägung und klangen ohne Absetzen der Anifrolumab-Therapie ab. Es wurden Fälle mitmultidermatomaler Beteiligung und Fälle mit disseminierter Erkrankung (einschließlich Beteiligungdes Zentralnervensystems) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In den intravenösen Phase-III-Studien wurden bei 6 von 352 (1,7 %) der mit Anifrolumab in derempfohlenen Dosierung behandelten Patienten behandlungsbedingte Anti-Wirkstoff-Antikörper(antidrug antibodies, ADA) während des 60-wöchigen Studienzeitraums nachgewiesen.

In der LTE (Behandlungsjahre 2 bis 4) wurden bei weiteren 5 Patienten, die mit Anifrolumabbehandelt wurden, behandlungsbedingte Anti-Wirkstoff-Antikörper nachgewiesen.

Aufgrund methodischer Limitationen ist die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden SLE-Patienten Dosen von bis zu 1 000 mg intravenös gegeben, ohne

Hinweise auf dosislimitierende Toxizitäten.

Es gibt keine spezielle Therapie bei einer Überdosierung mit Anifrolumab. Wenn es zu einer

Überdosierung kommt, soll der Patient unterstützend behandelt und falls erforderlich entsprechendüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG11

Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper, der mit hoher

Spezifität und Affinität an die Untereinheit 1 des Typ-I-Interferonrezeptors (IFNAR1) bindet. Diese

Bindung hemmt die Typ-I-IFN-Signaltransduktion und blockiert so die biologische Aktivität von

Typ-I-Interferonen. Anifrolumab induziert außerdem die Internalisierung von IFNAR1 und reduziertso die IFNAR1-Anzahl auf der Zelloberfläche, die für die Rezeptorbindung zur Verfügung steht. Die

Blockade der rezeptorvermittelten Typ-I-IFN-Signaltransduktion hemmt die Expression des

Interferon-stimulierten Gens sowie die nachgelagerten inflammatorischen und immunologischen

Prozesse. Die Hemmung des Typ-I-IFN blockiert die Plasmazelldifferenzierung und normalisiert die

Untergruppen der peripheren T-Zellen, wodurch das Gleichgewicht zwischen adaptiver undangeborener Immunität, das bei SLE fehlreguliert ist, wiederhergestellt wird.

Bei erwachsenen Patienten mit SLE zeigte die Anwendung von Anifrolumab in Dosen ≥ 300 mg alsintravenöse Infusion alle 4 Wochen eine anhaltende Neutralisation (≥ 80 %) derpharmakodynamischen Typ-1-Interferon-Signatur von 21 Genen im Blut. Diese Suppression zeigtesich bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und blieb während des 52-wöchigen

Behandlungszeitraums entweder erhalten oder verstärkte sich weiter. In den klinischen SLE-Studienging die pharmakodynamische Typ-I-IFN-Gen-Signatur in den Blutproben nach Absetzen von

Anifrolumab am Ende des 52-wöchigen Behandlungszeitraums innerhalb von 8 bis 12 Wochen zurückauf die Ausgangswerte. Anifrolumab 150 mg intravenös zeigte zu frühen Zeitpunkten eine Gen-

Signatur-Suppression unter 20 %, die bis zum Ende des Behandlungszeitraums eine maximale

Suppression von unter 60 % erreichte.

Bei SLE-Patienten, die bei Baseline einen positiven Nachweis auf Anti-Doppelstrang-DNA-

Antikörper (Anti-dsDNA-Antikörper) hatten, führte die Behandlung mit Anifrolumab 300 mg zu einernumerischen Reduktion der Anti-dsDNA-Antikörper über die Zeit bis Woche 52.

Bei Patienten mit niedrigem Komplement (C3 und C4) wurde bis Woche 52 ein Anstieg der

Komplement-Konzentrationen bei den mit Anifrolumab 300 mg behandelten Patienten beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anifrolumab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien über einen Behandlungszeitraum von jeweils52 Wochen untersucht (Studie 1 [TULIP 1] und Studie 2 [TULIP 2]). Bei den Patienten wurde SLEgemäß den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (1997) diagnostiziert.

Alle Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und hatten eine mittelschwere bis schwere Erkrankung gemäß

SLE-Krankheitsaktivitätsindex 2000 (SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) von≥ 6 Punkten, eine Organsystembeteiligung gemäß dem British Isles Lupus Assessment Group Index(BILAG-Index) und einen Physician’s Global Assessment Score (PGA-Score) ≥ 1, trotz Erhalt einer

SLE-Standardtherapie bei Baseline, bestehend aus entweder einem oder einer Kombination mehrereroraler Corticosteroide (oral corticosteroids, OCS), Antimalariamittel und/oder Immunsuppressiva. Mit

Ausnahme der OCS (Prednison oder Äquivalent), für die eine schrittweise Reduktion im Protokollvorgesehen war, wurde bei den Patienten die bestehende SLE-Therapie in gleicher Dosierung währendder klinischen Studien fortgeführt. Patienten mit schwerer aktiver Lupus Nephritis und Patienten mitschwerem aktivem Lupus des Zentralnervensystems waren ausgeschlossen. Die Anwendung anderer

Biologika sowie Cyclophosphamid war während der klinischen Studien nicht erlaubt. Patienten, dieandere Biologika-Therapien erhielten, mussten vor Studieneinschluss eine Auswaschphase vonmindestens 5 Halbwertszeiten einhalten. Beide Studien wurden in Nordamerika, Europa, Südamerikaund Asien durchgeführt. Die Patienten erhielten Anifrolumab oder Placebo als intravenöse Infusionalle 4 Wochen.

Das Design der Studie 1 (N=457) und das der Studie 2 (N=362) war ähnlich.

In Studie 1 war der primäre Endpunkt das Ansprechen im SLE-Responder-Index (SRI-4), definiert alsdas Erreichen jedes der folgenden Kriterien in Woche 52 im Vergleich zur Baseline:

* Verringerung um ≥ 4 Punkte im SLEDAI-2K im Vergleich zur Baseline;

* Keine neue Organsystembeteiligung, definiert als 1 oder mehr BILAG A Items oder 2 odermehr BILAG B Items im Vergleich zur Baseline;

* Keine Verschlechterung der Lupus-Krankheitsaktivität im Vergleich zur Baseline, definiert alsein Anstieg von ≥ 0,30 Punkten auf der 3-Punkt-PGA visuellen Analogskala (VAS);

* Keine Anwendung anwendungsbeschränkter Arzneimittel gemäß Studienprotokoll über die im

Studienprotokoll festgelegten Grenzwerte hinaus;

* Kein Therapieabbruch.

In Studie 2 war der primäre Endpunkt das Ansprechen im British Isles Lupus Assessment Group-based

Composite Lupus Assessment (BICLA) in Woche 52, definiert als Verbesserung in allen

Organdomänen, die eine moderate oder schwere Krankheitsaktivität bei Baseline aufwiesen:

* Verringerung aller zur Baseline bestandenen BILAG A Items auf B/C/D und zur Baselinebestandenen BILAG B Items auf C/D und keine BILAG-Verschlechterung in anderen

Organsystemen, definiert als ≥ 1 neues BILAG A Item oder ≥ 2 neue BILAG B Items;

* Keine Verschlechterung im SLEDAI-2K im Vergleich zur Baseline, wobei Verschlechterungdefiniert ist als ein Anstieg von > 0 Punkten im Vergleich zur Baseline;

* Keine Verschlechterung der Lupus-Krankheitsaktivität im Vergleich zur Baseline, wobei

Verschlechterung definiert ist als ein Anstieg von ≥ 0,30 Punkten auf der 3-Punkt-PGA-VAS;

* Keine Anwendung anwendungsbeschränkter Arzneimittel gemäß Studienprotokoll über die im

Studienprotokoll festgelegten Grenzwerte hinaus;

* Kein Therapieabbruch.

Die in beiden Studien erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Aufrechterhaltung der

OCS-Reduktion und die jährliche Schubrate. Beide Studien untersuchten die Wirksamkeit von

Anifrolumab 300 mg im Vergleich zu Placebo.

Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Studien generell vergleichbar; in den

Studien 1 bzw. 2 betrug das mediane Alter 41,3 bzw. 42,1 Jahre (Bereich 18 - 69 Jahre), 4,4 % bzw.

1,7 % waren ≥ 65 Jahre, 92 % bzw. 93 % waren weiblich, 71 % bzw. 60 % waren Weiß, 14 % bzw.

12 % waren Schwarz/Afroamerikaner und 5 % bzw. 17 % waren Asiaten. In beiden Studien hatten72 % der Patienten eine hohe Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K-Score ≥ 10 Punkte). In den Studien 1bzw. 2 hatten 48 % bzw. 49 % eine schwere Erkrankung (BILAG A) in mindestens einem

Organsystem und 46 % bzw. 47 % der Patienten hatten eine mittelschwere Erkrankung (BILAG B) inmindestens zwei Organsystemen. Die am häufigsten beteiligten Organsysteme (BILAG A oder B bei

Baseline) waren das mukokutane (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) und das muskuloskelettale System(Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %).

In den Studien 1 bzw. 2 waren 90 % der Patienten (in beiden Studien) seropositiv auf antinukleäre

Antikörper (ANA) und 45 % bzw. 44 % auf Anti-dsDNA-Antikörper; 34 % bzw. 40 % der Patientenhatten niedrige C3-, 21 % bzw. 26 % hatten niedrige C4-Konzentrationen.

Die Standardtherapie bei Baseline umfasste orale Corticosteroide (Studie 1: 83 %, Studie 2: 81 %),

Antimalariamittel (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) und Immunsuppressiva (Studie 1: 47 %, Studie 2:

48 %, einschließlich Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat und Mizoribin). Bei den Patienten, diebei Baseline OCS (Prednison oder Äquivalent) erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 12,3 mg in

Studie 1 und 10,7 mg in Studie 2. Während der Wochen 8 - 40 sollten Patienten mit einer OCS-Dosisvon ≥ 10 mg/Tag bei Baseline ihre OCS-Dosis auf ≤ 7,5 mg/Tag schrittweise reduzieren, es sei denn,es kam zu einer Verschlechterung des Krankheitszustandes.

Patienten, die die Behandlung vor Woche 52 beendeten, wurden in Bezug auf das Ansprechen im

BICLA und SRI-4 als Non-Responder gewertet. In Studie 1 bzw. Studie 2 beendeten 35 (19 %) bzw.

27 (15 %) der Patienten, die Anifrolumab erhielten, und 38 (21 %) bzw. 52 (29 %) der Patienten, die

Placebo erhielten, die Behandlung vor Woche 52. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse bei Erwachsenen mit SLE in Studie 1 und Studie 2

Studie 1 Studie 2

Anifrolumab Placebo Anifrolumab Placebo300 mg 300 mg

BICLA-Response in Woche 52*

Ansprechrate in % (n/N) 47,1 30,2 47,8 31,5(85/180) (55/184) (86/180) (57/182)

Differenz in % (95%-KI) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3)

Komponenten der BICLA-

Response:

BILAG-Verbesserung, n (%) † 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4)

Keine Verschlechterung des 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6)

SLEDAI-2K, n (%) †

Keine Verschlechterung des PGA, 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2)n (%) †

Kein Therapieabbruch, n (%) 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4)

Keine Anwendung 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6)anwendungsbeschränkter

Arzneimittel gemäß

Studie 1 Studie 2

Anifrolumab Placebo Anifrolumab Placebo300 mg 300 mg

Studienprotokoll über die im

Studienprotokoll festgelegten

Grenzwerte hinaus, n (%)

SRI-4-Response in Woche 52*

Ansprechrate in % (n/N) † 49,0 43,0 55,5 37,3(88/180) (79/184) (100/180) (68/182)

Differenz in % (95%-KI) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3)

Andauernde OCS-Reduktion ‡

Ansprechrate in % (n/N) † 49,7 33,1 51,5 30,2(51/103) (34/102) (45/87) (25/83)

Differenz in % (95%-KI) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7)

Schubrate

Geschätzte jährliche Schubrate, 0,57 0,68 0,43 0,64(95%-KI) (0,43; 0,76) (0,52; 0,90) (0,31; 0,59) (0,47; 0,86)

Geschätzte Rate-Ratio (95%-KI) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94)

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus

Assessment Group; PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease

Activity Index 2000; SRI-4: SLE-Responder-Index.

Alle Patienten erhielten eine Standardtherapie.

* BICLA und SRI-4 basieren auf der zusammengesetzten Annäherung des Behandlungseffektes (Composite

Estimand), welche Therapieabbruch oder die Anwendung anwendungsbeschränkter Arzneimittel als Teil der

Response-Kriterien beinhaltet.

† Patienten, die die Therapie abgesetzt oder anwendungsbeschränkte Arzneimittel gemäß Studienprotokollüber den im Studienprotokoll festgelegten Grenzwert hinaus angewendet haben, gelten als Non-Responder.‡ Subgruppe der Patienten mit OCS ≥ 10 mg/Tag bei Baseline. Responder waren definiert als Patienten miteiner OCS-Reduktion auf ≤ 7,5 mg/Tag in Woche 40, anhaltend bis Woche 52.

Langzeitverlängerung

Patienten, die die Studien 1 und 2 (Feeder-Studien) bis Woche 52 abgeschlossen hatten, warenberechtigt, die Behandlung in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten LTE-Studieüber 3 Jahre fortzusetzen. Patienten, die in den Studien 1 und 2 entweder 150 mg oder 300 mg

Anifrolumab erhalten hatten, erhielten 300 mg Anifrolumab in der LTE. Patienten, die in den

Studien 1 und 2 Placebo erhalten hatten, wurden 1:1 re-randomisiert, um entweder 300 mg

Anifrolumab oder Placebo zu erhalten, was einem ungefähren Verhältnis von Anifrolumab 300 mg zu

Placebo von 4:1 in der LTE entspricht.

Die Langzeitwirksamkeit wurde bei Patienten untersucht, die in einer Feeder-Studie 300 mg

Anifrolumab oder Placebo erhielten und die in der LTE weiterhin die gleiche Behandlung erhielten(Anifrolumab N=257; Placebo N=112). Von diesen schlossen 69 % der Patienten, die Anifrolumaberhielten (177/257), und 46 % der Patienten, die Placebo erhielten (52/112), die Behandlung überinsgesamt 4 Jahre ab. In Woche 208 betrug der mittlere SLEDAI-2K-Score (Standardfehler [SE])3,4 (0,25) und 4,0 (0,46) bei Patienten, die Anifrolumab (n=140) bzw. Placebo (n=44) erhielten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Anifrolumab eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von systemischem Lupus erythematodes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Anifrolumab wurde bei erwachsenen SLE-Patienten nach Gabeintravenöser Dosen zwischen 100 und 1000 mg, angewendet einmal alle 4 Wochen, und subkutanenwöchentlichen Dosen von 120 mg und bei gesunden Freiwilligen nach Gabe einer intravenösen odersubkutanen Einmaldosis untersucht.

Anifrolumab weist im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1000 mg eine nichtlineare Pharmakokinetikauf. Die PK-Exposition nahm bei Dosen unterhalb von 300 mg alle 4 Wochen (empfohleneintravenöse Dosis) schneller ab.

Anifrolumab wird als intravenöse Infusion gegeben.

Auf Grundlage einer Populations-PK-Analyse betrugen die geschätzten zentralen bzw. peripheren

Verteilungsvolumina für Anifrolumab 3,48 Liter bzw. 1,72 Liter bei einem Patienten mit einem

Körpergewicht von 68 kg.

Da Anifrolumab ein Protein ist, wurden keine speziellen Studien zur Metabolisierung durchgeführt.

Anifrolumab wird gezielt über den IFNAR-vermittelten Eliminationsweg und über dasretikuloendotheliale System eliminiert. Es wird davon ausgegangen, dass Anifrolumab dort durch im

Körper weit verbreitete proteolytische Enzyme in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebautwird.

Aufgrund der Sättigung der IFNAR1-vermittelten Clearance bei höheren Dosen sind die Anstiege der

Exposition überproportional zur Dosis.

Auf Grundlage der Populations-PK-Modelle betrug die geschätzte typische systemische Clearance(CL) 0,146 Liter/Tag. Nach Langzeitbeobachtungen wurde festgestellt, dass die Clearance von

Anifrolumab in den Behandlungsjahren 2 bis 4 stabil war.

Auf Grundlage der Populations-PK-Analyse lagen die Serumkonzentrationen bei der Mehrzahl der

Patienten (95 %) etwa 16 Wochen nach der letzten Anifrolumab-Dosis unterhalb der Nachweisgrenze,wenn Anifrolumab für ein Jahr gegeben wurde.

Es zeigte sich kein klinisch bedeutsamer Unterschied bei der systemischen Clearance auf Grundlagevon Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Region, Geschlecht, IFN-Status oder Körpergewicht, der eine

Dosisanpassung erforderlich machen würde.

Auf Grundlage der Populations-PK-Analyse hatte das Lebensalter (Bereich 18 - 70 Jahre) keinen

Einfluss auf die Clearance von Anifrolumab; der Populations-PK-Datensatz umfasste 33 (3 %)

Patienten, die ≥ 65 Jahre waren.

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörungauf Anifrolumab durchgeführt. Auf Grundlage der Populations-PK-Analysen waren die Werte der

Anifrolumab-Clearance bei SLE-Patienten mit leicht (60-89 ml/min/1,73 m2) und moderat verringertereGFR (30-59 ml/min/1,73 m2) mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion(≥ 90 ml/min/1,73 m2) vergleichbar. SLE-Patienten mit starker Verringerung der eGFR oderterminaler Niereninsuffizienz (< 30 ml/min/1,73 m2) waren von den klinischen Studienausgeschlossen; Anifrolumab wird nicht über die Nieren abgebaut.

Patienten mit einem Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (urine protein/creatinine ratio, UPCR) von> 2 mg/mg waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Auf Grundlage der Populations-PK-

Analysen hatte ein erhöhter UPCR-Wert keinen signifikanten Einfluss auf die Anifrolumab-Clearance.

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörungauf Anifrolumab durchgeführt.

Da Anifrolumab als monoklonaler IgG1-Antikörper hauptsächlich über den Katabolismus eliminiertund vermutlich nicht über Leberenzyme verstoffwechselt wird, haben Veränderungen der

Leberfunktion wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Elimination von Anifrolumab. Auf

Grundlage der Populations-PK-Analysen zeigten die zur Baseline gemessenen Biomarker für die

Leberfunktion (ALT und AST ≤ 2,0 × ULN sowie Gesamtbilirubin) keine klinisch relevanten

Auswirkungen auf die Anifrolumab-Clearance.

Basierend auf Populations-PK-Analysen hatte die gleichzeitige Anwendung von oralen

Corticosteroiden, Antimalariamitteln, Immunsuppressiva (einschließlich Azathioprin, Methotrexat,

Mycophenolat und Mizoribin), NSAR, ACE-Hemmern und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren keinenwesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Anifrolumab.

Präklinik

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität beiwiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

Mutagenität und Karzinogenität

Anifrolumab ist ein monoklonaler Antikörper, daher wurden keine Studien zur Genotoxizität und zumkanzerogenen Potenzial durchgeführt.

In Nager-Modellen mit IFNAR1-Blockade wurde ein erhöhtes kanzerogenes Potenzial beobachtet. Dieklinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Cynomolgus-Affen war die Inzidenz embryo-fetaler Verluste erhöht; die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte undwar statistisch nicht signifikant. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Eswurden keine maternalen oder postnatalen Entwicklungseffekte bei Expositionen beobachtet, die auf

Grundlage der AUC dem bis zu etwa 28-Fachen der empfohlenen maximalen Dosis beim Menschen(maximum recommended human dose, MRHD) entsprachen. Auf Grundlage der verfügbaren Datenkann eine mögliche Auswirkung von Anifrolumab auf die Konzeption und Nidation nichtausgeschlossen werden.

Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studiennicht direkt untersucht. In der 9-monatigen Studie mit wiederholter Gabe zeigten sich bei

Cynomolgus-Affen beim ungefähr 58-Fachen der intravenösen MRHD und 52-Fachen der subkutanen

MRHD auf Basis der AUC keine Anifrolumab-bezogenen Auswirkungen auf indirekte Messwerte fürdie männliche oder weibliche Fertilität, basierend auf Samenanalyse, Spermatogenese-Stadien,

Menstruationszyklus, Organgewichten und histopathologischen Befunden in den

Reproduktionsorganen.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Lysinhydrochlorid

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C undfür 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die gebrauchsfertige Lösung umgehend verwendet werden. Wenn diegebrauchsfertige Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der

Aufbewahrung vor Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer sollnormalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C betragen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren, schütteln oder Hitze aussetzen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

2,0 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Klarglas mit einem Gummistopfen(Elastomer) und einem grauen Aluminiumverschluss mit einer Flip-off-Kappe.

Packungsgröße zu je 1 Durchstechflasche.

Saphnelo wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert. Die Infusionslösung soll wie folgt vonmedizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen vorbereitet und verabreicht werden:

Zubereitung der Lösung1. Überprüfen Sie die Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbung. Saphnelo ist eineklare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung. Verwerfen Sie die Durchstechflasche,wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel sichtbar sind. Schütteln Sie die Flaschenicht.

2. Verdünnen Sie 2,0 ml Saphnelo-Infusionslösungskonzentrat in einem 50-ml- oder 100-ml-

Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml).

3. Mischen Sie die Lösung durch behutsames Umschwenken. Nicht schütteln.

4. In der Durchstechflasche verbliebenes Konzentrat muss verworfen werden.

5. Es wird empfohlen, die Infusionslösung unmittelbar nach der Zubereitung zu verabreichen.

Wenn die Infusionslösung in einem Kühlschrank aufbewahrt wurde (siehe Abschnitt 6.3), lassen

Sie sie vor der Verabreichung Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) erreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Schweden

EU/1/21/1623/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.