SAMSCA 30mg tablette merkblatt medikamente

Samsca 7,5 mg Tabletten

Samsca 15 mg Tabletten

Samsca 30 mg Tabletten

Samsca 7,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 7,5 mg Tolvaptan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung51 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Samsca 15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung35 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Samsca 30 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung70 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Samsca 7,5 mg Tabletten

Blaue, rechteckige, flach-konvexe Tabletten mit den Abmessungen 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, mit Prägung'OTSUKA“ und '7.5“ auf einer Seite.

Samsca 15 mg Tabletten

Blaue, dreieckige, flach-konvexe, Tabletten mit den Abmessungen 6,58 × 6,2 × 2,7 mm mit Prägung'OTSUKA“ und '15“ auf einer Seite.

Samsca 30 mg Tabletten

Blaue, runde, flach-konvexe, Tabletten mit den Abmessungen Ø8 × 3,0 mm mit Prägung 'OTSUKA“und '30“ auf einer Seite.

Samsca wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Hyponatriämie als sekundäre Folgedes Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Da eine Dosistitrationsphase mit engmaschiger Überwachung des Serumnatriumspiegels und des

Volumenstatus notwendig ist (siehe Abschnitt 4.4), muss die Behandlung mit Samsca im Krankenhauseingeleitet werden.

Die Behandlung mit Tolvaptan muss mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich eingeleitet werden. Die

Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um dengewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.

Bei Patienten für die ein Risiko für eine zu rasche Korrektur des Natriumspiegels besteht, z. B.

Patienten, die an onkologischen Vorerkrankungen leiden, die sehr niedrige Ausgangs-Natriumspiegelaufweisen, Diuretika einnehmen oder ergänzende Natriumpräparate einnehmen, sollte eine Dosierungvon 7,5 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In der Titrationsphase sind die Patienten auf Serumnatrium und Volumenstatus zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4). Falls sich der Serumnatriumspiegel nicht ausreichend bessert, sind andere

Behandlungsoptionen statt Tolvaptan oder zusätzlich zu Tolvaptan in Erwägung zu ziehen. Die

Anwendung von Tolvaptan in Kombination mit anderen Optionen kann eine Steigerung des Risikoseiner zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels bewirken (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Bei

Patienten mit angemessenem Anstieg des Serumnatriumspiegels sind die Grunderkrankung und der

Serumnatriumspiegel regelmäßig zu überwachen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten

Behandlung mit Tolvaptan bewerten zu können. Bei Hyponatriämie hängt die Behandlungsdauer vonder Grunderkrankung und ihrer Behandlung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit

Tolvaptan andauert, bis die Grunderkrankung angemessen behandelt wurde oder bis die

Hyponatriämie kein klinisches Problem mehr darstellt.

Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tolvaptan wurde nochnicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit indieser Population ist nicht ausreichend belegt.

Auf Basis der vorhandenen Daten ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienzkeine Dosisanpassung notwendig.

Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C)vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben und Elektrolythaushalt und

Volumenstatus sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (Child-Pugh Klassen A und B).

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Samsca wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.

Zum Einnehmen.

Die Anwendung erfolgt vorzugsweise morgens, unabhängig von den Mahlzeiten. Die Tablettenmüssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe Abschnitt 4.4).

* Anurie

* Volumendepletion

* Hypovolämische Hyponatriämie

* Hypernatriämie

* Patienten ohne Durstgefühl

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Dringende Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts

Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des

Serumnatriumwerts noch nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss eine alternative Behandlung in

Erwägung gezogen werden.

Zugang zu Wasser

Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z. B. Durst,

Mundtrockenheit und Dehydration (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb müssen die Patienten Zugang zu

Wasser haben und in der Lage sein, Wasser in ausreichender Menge zu trinken. Wenn Patienten mit

Flüssigkeitsrestriktion mit Tolvaptan behandelt werden, ist extra große Vorsicht geboten, umsicherzustellen, dass die Patienten nicht zu stark dehydrieren.

Dehydration

Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weildie Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für

Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene

Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosisvon Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr.

Harnausflussobstruktion

Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung,beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risikofür eine akute Retention auf.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit

Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann zu rasche

Anstiege der Serumnatriumspiegel verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalbmuss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4 bis 6 Stunden nach

Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1 bis 2 Tagen und bis zur Stabilisierungder Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle6 Stunden überwacht werden.

Zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels

Bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko für eine zuschnelle Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen.

Eine zu rasche Korrektur von Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu osmotischer

Demyelinisierung und so zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen,spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Deshalb müssen die Patienten nach

Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden(siehe oben).

Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegelweniger als 10 mmol/l/24 Stunden bis 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stundenansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.

Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l inden ersten 6 bis 12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in

Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden unddie Verabreichung einer hypotonischen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der

Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden undanschließend ist eine hypotonische Flüssigkeit zu verabreichen.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Demyelinisierungssyndrome, z. B. Hypoxie, Alkoholismus oder

Fehlernährung, kann die angemessene Natriumkorrekturrate geringer sein als bei Patienten ohne

Risikofaktoren; diese Patienten sollen sehr sorgfältig behandelt werden.

Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder

Arzneimittel erhielten, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen (siehe

Abschnitt 4.5), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko für eine zu schnelle Korrekturder Serumnatriumspiegel in den ersten 1 bis 2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrundvon potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.

Es wird nicht empfohlen, Samsca während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patientenmit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln gleichzeitig mit anderen Hyponatriämie-

Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen,zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können Pseudohyponatriämiezeigen. Dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen. Tolvaptankann Hyperglykämie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptanbehandelt werden, vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mitunzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.

Idiosynkratische Hepatotoxizität

Eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung wurde in klinischen Studien beobachtet, in denendie Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (autosomale dominantepolyzystische Nierenerkrankung [ADPKD]) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikationuntersucht wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes

Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte (siehe Abschnitt 4.8).

In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante

Anstiege (mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalbereichs, Upper Limit of Normal [ULN])von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als 2 × ULN) von

Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienteneine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT [4,4 % (42/958)] im Vergleich zu Placebo[1,0 % (5/484)] beobachtet. Ein Anstieg (> 3× ULN) von Aspartataminotransferase (AST) im Serumwurde bei 3,1 % (30/958) Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) Patienten unter Placebobeobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonatenbeobachtet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befundekönnen ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan das Potential zur Auslösung einer irreversiblen undpotentiell tödlichen Leberschädigung hat.

In einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämieals sekundäre Folge des SIADH wurden mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten

Transaminasewerten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden und über Symptome klagen, die auf eine

Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden imrechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführtwerden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt werden, eineangemessene Behandlung eingeleitet werden und Untersuchungen zur Bestimmung derwahrscheinlichen Ursache durchgeführt werden. Die Behandlung mit Tolvaptan darf bei den Patientenerst wieder eingeleitet werden, wenn definitiv feststeht, dass die Ursache für die beobachtete

Leberschädigung nicht mit der Behandlung mit Tolvaptan in Zusammenhang steht.

Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von

Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) berichtet.

Während der Behandlung müssen Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, dienachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril,

Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sieüberempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die

Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da

Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist (siehe Abschnitt 4.3), darf die Behandlung nach eineranaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wiederaufgenommen werden.

Samsca enthält Lactose als einen sonstigen Bestandteil. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Hyponatriämie-Therapien und Arzneimitteln, die zu einer

Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen

Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Samsca und anderen Hyponatriämie-

Therapien, wie z. B. hypertone Natriumchloridlösung, orale Natriumformulierungen und Arzneimittel,die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor.

Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmtenatriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen können ebenfalls die Natriumkonzentration im

Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Samsca mit anderen Hyponatriämie-Therapienoder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kanndas Risiko für eine zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels erhöhen (siehe Abschnitt 4.4) undwird daher nicht empfohlen während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mitsehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln, bei denen eine rasche Korrektur ein Risiko fürosmotische Demyelinisierung darstellen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan

Die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan stiegen nach Verabreichung von starken CYP3A4-

Hemmern um das bis zu 5,4-fache der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) an. Beigleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Makrolid-Antibiotika,

Diltiazem) und Tolvaptan ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Verabreichung von Grapefruitsaftund Tolvaptan erhöhte die Exposition gegenüber Tolvaptan um das 1,8-fache. Patienten, die mit

Tolvaptan behandelt werden, sollten auf Grapefruitsaft verzichten.

Die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan wurden nach Verabreichung von CYP3A4-Induktoren umbis zu 87 % (AUC) verringert. Eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z. B.

Rifampicin, Barbiturate) und Tolvaptan muss vorsichtig erfolgen.

Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Bei gesunden Probanden hatte Tolvaptan, ein CYP3A4-Substrat, keine Wirkung auf die

Plasmakonzentrationen einiger anderer CYP3A4-Substrate (z. B. Warfarin oder Amiodaron).

Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel von Lovastatin um das 1,3-fache bis 1,5-fache. Obwohl dieser

Anstieg keine klinische Relevanz hat, weist er darauf hin, dass Tolvaptan die Exposition gegenüber

CYP3A4-Substraten potentiell erhöhen kann.

Transporter-Substrate

P-Glykoprotein-Substrate

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-

Glykoprotein ist (P-gp). Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger

Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung dermaximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Daher müssen Patienten, die

Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame P-gp-Substrate (z. B. Dabigatranetexilat) erhalten,vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptanbehandelt werden.

BCRP und OCT1

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-

Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate(z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtigbehandelt und auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.

Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabeivorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermäßige Wirkungen dieser

Arzneimittel untersucht werden.

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keinesynergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zuschwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei

Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung sind angemessene Maßnahmen zu ergreifen,wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der

Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher

Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga

Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-

Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. Von-Willebrand-Faktor) aus den

Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur

Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die

Wirkung von Vasopressin-Analoga, wie Desmopressin, abgeschwächt werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca ist während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen währendder Behandlung mit Tolvaptan eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Tolvaptan in die Muttermilchübergeht (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca istwährend der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Samsca hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von von

Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Synkopeauftreten können.

Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studien-Datenbankmit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Diepharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst,

Mundtrockenheit und Pollakisurie. Sie treten bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aus klinischen Studien entsprechen sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kannnicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen als 'nicht bekannt' bezeichnet.

Systemorganklasse Häufigkeit

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Ana-

Immunsystems phylaktischer

Schock,

Generalisierter

Stoffwechsel- und Polydipsie,

Ernährungs- Dehydration,störungen Hyperkaliämie,

Hyperglykämie,

Hypoglykämie1,

Hypernatriämie1,

Hyperurikämie1,verminderter

Appetit

Erkrankungen des Synkope1, Dysgeusie

Nervensystems Kopfschmerzen1,

Schwindelgefühl

Gefäßerkrankungen Orthostatische

Erkrankungen des Übelkeit Obstipation,

Gastrointestinal- Diarrhoe1,trakts Mundtrockenheit

Erkrankungen der Ecchymosis, Juckender

Haut und des Pruritus Ausschlag1

Unterhaut-zellgewebes

Erkrankungen der Pollakisurie, Nieren-

Nieren und Polyurie funktions-

Harnwege störung

Allgemeine Durst Asthenie,

Erkrankungen und Pyrexie,

Beschwerden am Unwohlsein1

Verabreichungsort

Leber- und Erkrankungen

Gallenerkrankungen der Leber2,

Akutes

Leberversagen3

Untersuchungen Blut im Urin Bilirubin erhöht Transaminasennachweisbar1, (siehe erhöht2

Alaninaminotran Abschnitt 4.4)1sferase erhöht(siehe

Abschnitt 4.4)1,

Aspartataminotransferase erhöht(siehe

Abschnitt 4.4)1,

Kreatinin im

Blut erhöht

Systemorganklasse Häufigkeit

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Chirurgische und Rasche Hypo-medizinische natriämie-

Eingriffe Korrektur, diemanchmal zuneurologischen

Symptomenführt1 in klinischen Studien, in denen andere Indikationen untersucht wurden beobachtet.2 aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie alssekundäre Folge des SIADH.3 nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet.

Lebertransplantation war notwendig.

Rasche Korrektur der Hyponatriämie

Bei einer großen Zahl von Patienten mit Tumoren (insbesondere kleinzelligem Bronchialkarzinom),

Patienten mit niedrigem Ausgangs-Serumnatriumspiegel sowie Patienten, die gleichzeitig Diuretikaund/oder eine Natriumchloridlösung anwendeten, war die in einer nach der Zulassung durchgeführten

Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH beobachtete

Inzidenz einer raschen Korrektur der Hyponatriämie höher als in klinischen Studien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen bis zu 480 mg und mehrfache Dosen bis zu 300 mg pro Tag für 5 Tage wurden inklinischen Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine

Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptomeeiner akuten Überdosis denen einer übermäßigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstiegder Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie (ausgeprägteund anhaltende Aquarese).

Bei Patienten, die vermutlich eine Tolvaptan-Überdosis genommen haben, wird eine Untersuchungder Vitalzeichen, Elektrolytkonzentrationen, des Flüssigkeitsstatus und ein EKG empfohlen. Bis zum

Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführtwerden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität anmenschliches Plasmaprotein (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressinantagonisten, ATC-Code: C03XA01

Tolvaptan ist ein selektiver Vasopressinantagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin(AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von

Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8-mal größer als die von nativem AVP.

Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosenvon 7,5 mg bis 120 mg eine Zunahme der Harnausscheidung innerhalb von 2 Stunden nach

Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 mg bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden-

Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin-

Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei

Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der

Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere

Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptanüber längere Zeit vorliegen.

In 2 pivotalen, placebo-kontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patientenmit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrundverschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit

Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) in einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die

Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemasauf 30 mg/Tag und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahmein die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114 mÄq/l bis 136 mÄq/l).

Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderungder Serumnatriumkonzentration von der Ausgangswerterhebung bis Tag 4 und von der

Ausgangswerterhebung bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien bei beiden Zeiträumenüberlegen (p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mitschwerer (Serumnatrium: < 130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 mÄq/l bis < 135 mÄq/l)

Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z. B. Herzinsuffizienz, Zirrhose,

SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegelder mit Placebo behandelten Patienten.

Nach 3-tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei 5-mal soviel Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisierten als bei Placebo-Patienten(49 % versus 11 %). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als

Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60 % versus 27 %). Diese

Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse desselbst beurteilten Gesundheitszustands mit dem SF-12 Health Survey für mentale Scores zeigtenstatistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.

Die Daten zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Tolvaptan wurden bis zu 106 Wochen in einerklinischen Studie an Patienten (jede Ätiologie) beurteilt, die zuvor eine der pivotalen Hyponatriämie-

Studien abgeschlossen hatten. Insgesamt begannen 111 Patienten in einer offenen Verlängerungsstudiemit der Behandlung mit Tolvaptan, unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung.

Verbesserungen der Serumnatriumkonzentrationen zeigten sich schon am ersten Tag nach

Verabreichung der Dosis und hielten in Untersuchungen während der Behandlung bis Woche 106 an.

Bei Abbruch der Behandlung sanken die Serumnatriumkonzentrationen ungefähr auf die

Ausgangswerte, trotz Wiederherstellung der Standardtherapie.

In einer randomisierten (1:1:1), doppelblinden Pilotstudie mit 30 Patienten mit Hyponatriämie alssekundäre Folge des SIADH wurde die Pharmakodynamik von Tolvaptan nach Einzeldosen von3,75 mg, 7,5 mg und 15 mg untersucht. Die Ergebnisse waren äußerst variabel, wobei es zu großen

Überlappungen zwischen den Dosisgruppen kam. Die Änderungen wiesen keine signifikante

Korrelation mit der Tolvaptan-Exposition auf. Die mittleren maximalen Änderungen des

Serumnatriumspiegels waren nach der Dosis von 15 mg (7,9 mmol/l) am höchsten, mediane maximale

Änderungen waren jedoch bei der Dosis von 7,5 mg (6,0 mmol/l) am höchsten. Die jeweiligenmaximalen Anstiege des Serumnatriumspiegels korrelierten negativ mit dem

Flüssigkeitsgleichgewicht. Mittlere Änderungen im Flüssigkeitsgleichgewicht zeigten einedosisabhängige Senkung. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die mittleren Änderungen des

Sammelurinvolumens und der Urinausscheidungsraten unter der 15-mg-Dosis 2-mal höher als unterden 7,5-mg- und 3,75-mg-Dosen, welche beide zu einem ähnlichen Ansprechen führten.

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan-

Outcome-Studie mit Tolvaptan zur Untersuchung der Wirksamkeit von Vasopressinantagonismus bei

Herzinsuffizienz) war eine kontrollierte klinische Doppelblindstudie zur Untersuchung des

Langzeitresultats an Patienten, die wegen schlimmer werdender Herzinsuffizienz und Zeichen und

Symptomen einer Volumenüberlastung im Krankenhaus behandelt wurden. In der Studie zur

Untersuchung des Langzeitergebnisses erhielten insgesamt 2072 Patienten 30 mg Tolvaptan mit

Standardversorgung (SV) und 2061 erhielten Placebo mit SV. Das primäre Ziel der Studie war der

Vergleich der Wirkungen von Tolvaptan + SV mit Placebo + SV auf die Zeit bis zur Mortalität jeder

Ursache und auf die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärer (CV) Mortalität oderstationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz. Die Behandlung mit Tolvaptan hatte weder günstigenoch ungünstige statistisch signifikante Wirkungen auf das Gesamtüberleben oder den kombinierten

Endpunkt von CV-Mortalität oder stationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz und erbrachte keineüberzeugenden Belege für einen klinisch relevanten Vorteil.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien mit Samsca in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung von Verdünnungshyponatriämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die

Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %. Die gleichzeitige Verabreichung einer Dosis von60 mg mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Spitzenkonzentrationen auf das 1,4-fache, ohne dasses dabei zu Änderungen in der AUC oder der Urinausscheidung kommt. Nach oralen Einzeldosenvon ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, dasmöglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.

Tolvaptan bindet reversibel (98 %) an Plasmaproteine.

Tolvaptan wird umfangreich von der Leber verstoffwechselt. Weniger als 1 % des intakten Wirkstoffswerden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metabolit das Potenzialhaben könnten, OATP1B1-, OAT3-, BCRP- und OCT1-Transporter zu hemmen. Die Verabreichungvon Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden miterhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3)führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid.

Siehe Abschnitt 4.5.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 8 Stunden, und die Steady-State-

Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht.

Versuche mit radioaktiv markiertem Tolvaptan zeigten, dass 40 % der Radioaktivität im Urinwiedergefunden wurde, während 59 % in den Fäzes gefunden wurden, wo unverändertes Tolvaptan32 % der Radioaktivität ausmachte. Tolvaptan ist nur eine untergeordnete Komponente im Plasma(3 %).

Tolvaptan weist lineare Pharmakokinetik für Dosen von 7,5 mg bis 60 mg auf.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.

Die Wirkung einer leicht oder mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh Klassen A und B)auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen

Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 mg bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten

Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh

Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.

In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Wertevon Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh Klasse C) und leichter oder mäßiger (Child-

Pugh Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1-mal bzw. 2,3-mal so hoch wie bei gesunden Personen.

In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz unterschieden sichdie Konzentrationen von Tolvaptan bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [Ccr] 50 ml/min bis80 ml/min) oder mittelschwerer (Ccr 20 ml/min bis 50 ml/min) Niereninsuffizienz nicht signifikant vonden Konzentrationen von Tolvaptan bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Ccr 80 ml/min bis150 ml/min). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 10 ml wurde noch nicht untersucht und ist daher unbekannt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Kaninchen, die 1.000 mg/kg/Tag (3,9-fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von60 mg, basierend auf der AUC) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei300 mg/kg/Tag (bis zum 1,9-fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg,basierend auf der AUC) keine teratogenen Wirkungen beobachtet. In einer peri- und postnatalen

Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1.000 mg/kg/Tag verzögerte Ossifikation undverringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.

Zwei Fertilitätsstudien an Ratten zeigten Auswirkungen auf die Elterngeneration (reduzierte

Nahrungsaufnahme und reduzierte Zunahme des Körpergewichts, Speichelfluss), aber Tolvaptanbeeinträchtigte weder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen Tieren, noch wurden

Auswirkungen auf die Föten festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden in beiden Studien anomale

Östruszyklen beobachtet.

Der NOAEL-Wert (No Oberserved Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche

Wirkung) für Wirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Tieren (100 mg/kg/Tag) war etwa 6,7-mal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der 60 mg Dosis, basierend auf der AUC.

Maisstärke

Hyprolose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Nicht zutreffend.

Samsca 7,5 mg Tabletten5 Jahre

Samsca 15 mg Tabletten und Samsca 30 mg Tabletten4 Jahre

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Samsca 7,5 mg Tabletten10 Tabletten in Blisterpackungen aus PP/Al30 Tabletten in Blisterpackungen aus PP/Al10 × 1 Tablette in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/Al30 × 1 Tablette in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/Al

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. August 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juni 2014

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.