RYZODEG 100U / ml (2.56mg+1.05mg) injektionslösung in einer patrone merkblatt medikamente

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart* im Verhältnis 70/30 (entsprechend2,56 mg Insulin degludec und 1,05 mg Insulin aspart).

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart in 3 ml Lösung.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart in 3 ml Lösung.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Eine Patrone enthält 300 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart in 3 ml Lösung.

*Gentechnisch hergestellt mit Hilfe von rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Injektionslösung.

Klare, farblose, neutrale Lösung.

Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von2 Jahren.

Dieses Arzneimittel ist ein lösliches Insulinarzneimittel bestehend aus dem Basalinsulin Insulindegludec und dem schnell wirkenden mahlzeitenbezogenen Insulin aspart.

Die Wirkstärke von Insulinanaloga, einschließlich Ryzodeg, wird in Einheiten ausgedrückt. Eine(1) Einheit dieses Insulins entspricht 1 Internationalen Einheit Humaninsulin, 1 Einheit Insulin glargin,1 Einheit Insulin detemir oder 1 Einheit biphasischem Insulin aspart.

Ryzodeg muss entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten dosiert werden.

Dosisanpassungen sollten sich nach den Nüchternplasmaglucosemessungen richten.

Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der

Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.

Ryzodeg kann einmal oder zweimal täglich mit der (den) Hauptmahlzeit(en) allein, in Kombinationmit oralen Antidiabetika und in Kombination mit Bolusinsulin (siehe Abschnitt 5.1) angewendetwerden. Wenn Ryzodeg einmal täglich angewendet wird, sollte eine Umstellung auf eine zweimaltägliche Gabe in Betracht gezogen werden, sobald höhere Dosen erforderlich sind, um z. B.

Hypoglykämien zu vermeiden. Die Dosis sollte basierend auf dem individuellen Bedarf des Patientenaufgeteilt werden und zu den Hauptmahlzeiten angewendet werden.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Ryzodeg kann einmal täglich zur Mahlzeit in Kombination mit kurz/schnell wirkendem Insulin zu denübrigen Mahlzeiten angewendet werden.

Flexibilität beim Zeitpunkt der Anwendung

Bei Ryzodeg ist eine flexible Anpassung der Zeit der Insulinanwendung möglich, sofern es immer zur(zu den) Hauptmahlzeit(en) angewendet wird.

Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels versehentlich ausgelassen, kann sich der Patient dieausgelassene Dosis mit der nächsten Hauptmahlzeit am selben Tag geben und anschließend zumgewohnten Dosierungsschema zurückkehren. Patienten dürfen sich wegen einer vergessenen Dosiskeine Extradosis geben.

Anfangsphase

Die empfohlene anfängliche Gesamtdosis pro Tag liegt bei 10 Einheiten zur (zu) den Mahlzeit(en),gefolgt von einer individuellen Anpassung der Dosis.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Die empfohlene anfängliche Dosis von Ryzodeg liegt bei 60-70 % des täglichen Gesamtbedarfs an

Insulin.

Dieses Arzneimittel muss einmal täglich zur Mahlzeit in Kombination mit kurz/schnell wirkendem

Insulin zu den übrigen Mahlzeiten angewendet werden, gefolgt von einer individuellen Anpassung der

Dosis.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den nachfolgenden

Wochen wird empfohlen. Dosis und Zeitpunkt der Gabe gleichzeitig angewendeter schnell oder kurzwirkender Insulinarzneimittel oder einer anderen begleitenden antidiabetischen Behandlung müsseneventuell angepasst werden.

Patienten, die von einer Behandlung mit Basal- oder Mischinsulin mit einmal täglicher Gabe zu

Ryzodeg wechseln, können eins zu eins auf eine einmal oder zweimal tägliche Gabe derselben

Gesamtinsulindosis in Einheiten wie vorher umgestellt werden.

Patienten, die von einer Behandlung mit Basal- oder Mischinsulin mit mehrmals täglicher Gabe zu

Ryzodeg wechseln, können eins zu eins auf eine einmal oder zweimal tägliche Gabe derselben

Gesamtinsulindosis in Einheiten wie vorher umgestellt werden.

Patienten, die von einer Behandlung mit Basal-/Bolusinsulin zu Ryzodeg wechseln, müssen ihre Dosisje nach individuellem Bedarf anpassen. Im Allgemeinen erhalten die Patienten in der Anfangsphasedieselbe Anzahl an Basaleinheiten.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Die für Ryzodeg empfohlene Anfangsdosis liegt bei 60-70 % des täglichen Gesamtbedarfs an Insulinin Kombination mit kurz/schnell wirkendem Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten, gefolgt voneiner individuellen Anpassung der Dosis.

Ryzodeg kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers mussintensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Ryzodeg kann bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Die

Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden(siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern unter2 Jahren vor.

Dieses Arzneimittel kann bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 2 Jahren angewendetwerden (siehe Abschnitt 5.1). Wenn von einer anderen Insulintherapie auf Ryzodeg umgestellt wird,muss eine Dosisreduktion der Gesamtinsulindosis auf individueller Basis in Betracht gezogen werden,um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Ryzodeg sollte bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden, dadie Daten der klinischen Studie auf ein höheres Riskio einer schweren Hypoglykämie bei Kinderndieser Altersgruppe hinweisen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Nur zur subkutanen Anwendung.

Dieses Arzneimittel darf nicht intravenös angewendet werden, da dies zu schweren Hypoglykämienführen kann.

Dieses Arzneimittel darf nicht intramuskulär angewendet werden, da dies die Resorption verändernkönnte.

Dieses Arzneimittel darf nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Ryzodeg wird subkutan mittels Injektion in die Bauchdecke, den Oberarm oder den Oberschenkelverabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, umdas Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4.und 4.8).

Die Patienten müssen angewiesen werden, immer eine neue Nadel zu verwenden. Die

Wiederverwendung von Nadeln eines Insulinpens erhöht das Risiko von verstopften Nadeln, was eine

Unter- oder Überdosierung verursachen kann. Im Falle von vestopften Nadeln müssen Patienten den

Anweisungen in der Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe

Abschnitt 6.6).

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Ryzodeg wird in einem Fertigpen geliefert, der für die Anwendung mit NovoFine oder NovoTwist

Injektionsnadeln vorgesehen ist. Der Fertigpen gibt 1-80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Ryzodeg wird in einem Fertigpen geliefert, der für die Anwendung mit NovoFine oder NovoTwist

Injektionsnadeln vorgesehen ist. Der Fertigpen gibt 1-60 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Ryzodeg wird in einer Patrone geliefert, die zur Anwendung mit Insulininjektionssystemen von Novo

Nordisk und mit NovoFine oder NovoTwist Injektionsnadeln vorgesehen ist.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer

Hypoglykämie führen.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist(siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.8 und 4.9).

Bei Kindern sollte besonders darauf geachtet werden, dass die Insulindosis mit der Nahrungsaufnahmeund den körperlichen Aktivitäten abgestimmt ist, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren.

Ryzodeg kann bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren,im Vergleich zu einer Basal-Bolus-Therapie mit einem häufigeren Auftreten von schweren

Hypoglykämien verbunden sein (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Altersgruppe sollte Ryzodeg auf einerindividuellen Basis in Betracht gezogen werden.

Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapiedeutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen undmüssen dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetesmellitus verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und Fieber, erhöhen in der Regel den Insulinbedarfdes Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder Erkrankungen mit Einfluss auf

Nebennieren, Hirnanhangs- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlichmachen.

Wie bei anderen Basalinsulinarzneimitteln oder Insulinarzneimitteln mit einer basalen Komponentekann die länger anhaltende Wirkung von Ryzodeg die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

Bei Fällen von schwerer Hyperglykämie wird die Anwendung von schnell wirkendem Insulinempfohlen.

Eine unzureichende Dosierung und/oder das Unterbrechen der Therapie kann bei Patienten, die Insulinbenötigen, zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen. Darüber hinauskönnen auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurcheinen erhöhten Insulinbedarf bewirken.

Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich allmählich über Stunden bzw.

Tage. Dazu gehören Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit,gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem. Bei

Diabetes mellitus Typ 1 können unbehandelte Hyperglykämien zu diabetischer Ketoazidose führen,die tödlich sein kann.

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechselder Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachungdes Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogenwerden.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp, -hersteller oder eine andere

Insulinmarke muss unter medizinischer Überwachung erfolgen und kann eine Veränderung der Dosiserforderlich machen.

Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulininsbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz gegeben wurde.

Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und Ryzodegerwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichenund Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden.

Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellungkann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein,während eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung das Risiko für ein Fortschreiten derdiabetischen Retinopathie mindert.

Vermeidung von versehentlichen Verwechslungen

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zuüberprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Ryzodeg und anderen Insulinarzneimittelnzu vermeiden.

Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen.

Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist also, dass dieser die Dosisanzeige aufdem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immervon einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerätgeschult wurde.

Um Dosierungsfehler und eine potentielle Überdosierung zu vermeiden, dürfen Patienten undmedizinisches Fachpersonal niemals eine Spritze zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Patrone im

Fertigpen verwenden.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, dieder Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).

Insulin-Antikörper

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällenkann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper eine Anpassung der Insulindosis zur Korrektur der

Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlich machen.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Von etlichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf senken

Orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer),

Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole

Steroide und Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf erhöhen

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,

Wachstumshormon und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangerenvor.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenitätkeinen Unterschied zwischen Insulin degludec und Humaninsulin gezeigt.

Generell sollten Frauen mit Diabetes, die eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind,intensiver überwacht und die Blutzuckerkontrolle sollte intensiviert werden. Im ersten Trimenonnimmt gewöhnlich der Insulinbedarf ab, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten

Trimenon wieder an. Nach der Entbindung kehrt der Insulinbedarf gewöhnlich schnell wieder auf das

Niveau vor der Schwangerschaft zurück.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Ryzodeg während der Stillzeit vor.

Bei Ratten ging Insulin degludec in die Milch über; die Konzentration in der Milch war jedochgeringer als im Plasma.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec/Insulin aspart beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Es wird angenommen, dass keine Auswirkungen auf den Stoffwechsel des gestillten

Neugeborenen/Säuglings bestehen.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Insulin degludec keine Auswirkungen auf die

Fertilität gezeigt.

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Eine Hypoglykämie kann jedoch die Konzentrations-und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese

Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von

Maschinen) ein Risiko darstellen.

Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämienbeim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episodenoder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonderswichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie (siehe

Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).

Die unten dargestellten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind nach

Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach derfolgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeit

Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypoglykämie

Erkrankungen der Haut und des Nicht bekannt Lipodystrophie

Unterhautzellgewebes Kutane Amyloidose†

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Peripheres Ödem† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Bei der Anwendung von Insulinpräparaten kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Allergische

Sofortreaktionen auf das Insulin selbst oder die sonstigen Bestandteile können lebensbedrohlich sein.

Bei der Anwendung von Ryzodeg wurden selten Fälle von Überempfindlichkeit (manifestiert durch

Anschwellen der Zunge und Lippen, Diarrhoe, Übelkeit, Müdigkeit und Juckreiz) und Urtikariagemeldet.

Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist.

Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einervorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die

Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können sein: kalter Schweiß,kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder

Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen,

Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der

Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der

Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zureduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die mit Ryzodeg behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle(einschließlich Hämatomen, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen, Schwellungen,

Verfärbungen, Juckreiz, Wärme und Ablagerungen an der Injektionsstelle) auf. Diese Reaktionen sindin der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.

Ryzodeg wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren angewendet, um diepharmakokinetischen Eigenschaften zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und

Wirksamkeit wurden in einer Studie bei Kindern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren gezeigt. Die

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen weisen nicht auf

Unterschiede zu den Erfahrungen in der Gesamtbevölkerung mit Diabetes hin; mit der Ausnahme von

Anzeichen erhöhten Auftretens einer schweren Hypoglykämie bei Kindern und Jugendlichen im

Vergleich zu einer Basal-Bolus-Therapie, besonders bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Andere spezielle Populationen

Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien weisen Häufigkeit, Art und Schwere derbeobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen nicht auf einen Unterschied zu den allgemeinen Erfahrungen in der

Gesamtbevölkerung hin.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden. Eine Hypoglykämie kann sichjedoch stufenweise entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosengegeben werden:

* Leichte Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen

Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer glucosehaltige Lebensmittelbei sich haben.

* Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können mit

Injektion von Glucagon oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arzt behandeltwerden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucoseintravenös zu geben. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die orale

Gabe von Kohlenhydraten, um einen Rückfall zu vermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär oderlang wirkend kombiniert mit schnell wirkend, ATC-Code: A10AD06.

Insulin degludec und Insulin aspart binden spezifisch an den Humaninsulinrezeptor und führen zurselben pharmakologischen Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach

Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmungder Freisetzung von Glucose aus der Leber.

Die pharmakodynamische Wirkung von Ryzodeg ist deutlich unterschiedlich für die zwei

Komponenten (Abbildung 1) und das daraus resultierende Wirkprofil spiegelt die individuellen

Komponenten, das schnell wirkende Insulin aspart und die Basalkomponente Insulin degludec, wider.

Die Basalkomponente von Ryzodeg (Insulin degludec) bildet bei der subkutanen Injektion lösliche

Multihexamere. Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Insulin degludec inden Blutkreislauf resorbiert wird, wodurch eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkungentsteht. Diese Wirkung wird auch bei der Verbindung mit Insulin aspart beibehalten und beeinflusstdie Monomere des schnell wirkenden Insulin aspart nicht.

Ryzodeg hat einen schnellen Wirkungseintritt nach der Injektion und deckt die Mahlzeit ab, währenddie basale Komponente ein flaches und stabiles Wirkprofil aufweist und den Bedarf an Basalinsulingleichmäßig deckt. Die Wirkdauer einer Einzeldosis Ryzodeg liegt bei über 24 Stunden.

Zeit seit der Injektion (Stunden)

Behandlung IDegAsp 0,8 E/kg

Abbildung 1: Pharmakodynamik, Einzeldosis - Glucose-Infusionsrate im Mittel - Patienten mit

Typ 1 Diabetes - 0,8 E/kg Ryzodeg - Studie 3539

Sowohl die Gesamtwirkung als auch die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Ryzodeg steigenmit höheren Dosen linear an. Der Steady State wird nach 2 bis 3 Tagen der Anwendung erreicht.

Bei der pharmakodynamischen Wirkung dieses Arzneimittels besteht kein Unterschied zwischenälteren und jüngeren Patienten.

Es wurden sieben multinationale, randomisierte, kontrollierte, nicht verblindete klinische Treat-to-

Target-Studien mit einer Dauer zwischen 26 und 52 Wochen durchgeführt. Hierbei wurden insgesamt1.761 Patienten mit Diabetes mellitus (1 Studie mit 362 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 6

Studien mit 1.399 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2) mit Ryzodeg behandelt. Die Anwendung voneinmal täglich Ryzodeg wurde in zwei Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Insulin glargin(100 Einheiten/ml) (IGlar) (einmal täglich) verglichen (Tabelle 1). Ryzodeg zweimal täglich wurde inzwei Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit biphasischem Insulin aspart 30 (BIAsp 30) zweimaltäglich (Tabelle 2) und in einer Studie bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Insulin degludec (IDeg) einmaltäglich plus Insulin aspart (IAsp) 2-4-mal täglich verglichen. In einer Studie bei Diabetes mellitus Typ2 wurde Ryzodeg einmal täglich mit Insulin glargin (IGlar) einmal täglich plus IAsp einmal täglichverglichen. Nach 26 Wochen Behandlung konnte die Dosis von Ryzodeg auf zweimal täglichaufgeteilt werden. In allen Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 waren orale Antidiabetika (OAD)

Glucose-Infusionsrate (mg/(kg*min))erlaubt. Ryzodeg einmal täglich plus Insulin aspart (IAsp) wurde auch mit einmal täglich oderzweimal täglich Insulin detemir (IDet) plus IAsp bei Diabetes mellitus Typ 1 verglichen (Tabelle 3).

Die Nichtunterlegenheit der Veränderung des HbA1c vom Studienbeginn bis zum Studienende wurdein 6 der 7 Studien bei Treat-to-Target-Behandlung gegenüber allen Vergleichsmedikationen bestätigt,während die Nichtunterlegenheit in einer Studie (Vergleich von IDegAsp zweimal täglich mit IDegeinmal täglich plus IAsp 2-4-mal täglich) mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht bestätigt wurde.

Nach einer Langzeitbehandlung mit Ryzodeg besteht keine klinisch relevante Entwicklung von

Insulin-Antikörpern.

In zwei Studien, in denen Insulin sowohl bei Insulin-naiven Patienten (Ersttherapie mit Insulin) alsauch Insulin anwendenden Patienten (Intensivierung der Therapie) mit Diabetes mellitus Typ 2 miteiner OAD-Behandlung kombiniert wurde, zeigte Ryzodeg einmal täglich eine vergleichbare

Blutzuckereinstellung (HbA1c) wie IGlar (angewendet entsprechend der Zulassung) (Tabelle 1). Da

Ryzodeg ein schnell wirkendes mahlzeitenbezogenes Insulin (Insulin aspart) enthält, war die prandiale

Blutzuckerkontrolle bei der Mahlzeit, zu der die Dosis angewendet wurde, verbessert verglichen mitder alleinigen Gabe von Basalinsulin; siehe Studienergebnisse in Tabelle 1. Die Häufigkeit nächtlicher

Hypoglykämien (definiert als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr, in denen der

Plasmaglucosewert auf < 3,1 mmol/l sinkt oder der Patient Fremdhilfe benötigt) war bei Ryzodeg im

Vergleich mit IGlar geringer (Tabelle 1).

Ryzodeg zweimal täglich zeigte eine vergleichbare Blutzuckereinstellung (HbA1c) wie BIAsp 30zweimal täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Es zeigt umfangreichere Verbesserungendes Nüchternblutzuckerwertes im Plasma verglichen mit Patienten, die mit BIAsp 30 behandeltwerden. Mit Ryzodeg ist die Anzahl der insgesamt sowie der nächtlich auftretenden Fälle von

Hypoglykämie geringer (Tabelle 2).

Ryzodeg zweimal täglich wurde mit IDeg einmal täglich plus IAsp (2-4 tägliche Injektionen) bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Basalinsulin behandelt wurden und eine

Behandlungsintensivierung mit Mahlzeiteninsulin benötigten, verglichen. Das Studiendesignbeinhaltete ein standardisiertes Behandlungsschema, aber erlaubte bestimmte Anpassungen, um denindividuellen Bedürfnissen zu entsprechen. Beide Behandlungen verbesserten die

Blutzuckereinstellung mit einer geschätzten mittleren Reduktion mit Ryzodeg (-1,23 %) gegenüber

IDeg plus IAsp (-1,42 %) für den primären Endpunkt der Änderung des HbA1c-Ausgangswerts nach26 Wochen. Damit wurde nicht die prä-spezifizierte Nichtunterlegenheitsgrenze von 0,4 %[0,18 (-0,04; 0,41)] erreicht. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden

Behandlungsgruppen.

In einer Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Basalinsulin behandelt wurden undeine Behandlungsintensivierung mit Mahlzeiteninsulin benötigten, wurde Ryzodeg einmal täglich mit

IGlar einmal täglich plus IAsp einmal täglich über 26 Wochen verglichen. Nach 26 Wochen konntedie Dosis von Ryzodeg im Ryzodeg-Studienarm auf eine zweimal tägliche Dosierung aufgeteiltwerden und im IGlar-Studienarm konnten zusätzliche Dosen von IAsp zu anderen Mahlzeiten (bis zudreimal täglich) angewendet werden. Das Studiendesign beinhaltete ein standardisiertes

Behandlungsschema, aber erlaubte bestimmte Anpassungen, um den individuellen Bedürfnissen zuentsprechen. Ryzodeg einmal täglich zeigte eine vergleichbare Blutzuckereinstellung (HbA1c) wie

IGlar einmal täglich plus IAsp einmal täglich nach 26 Wochen (die geschätzten mittleren Reduktionenbetragen -1,01 % gegenüber -1,09 %). Ryzodeg einmal täglich oder zweimal täglich zeigte einevergleichbare Blutzuckereinstellung (HbA1c) wie IGlar einmal täglich plus IAsp 1-3-mal täglich nach38 Wochen (die geschätzten mittleren Reduktionen betragen -1,17 % gegenüber -1,26 %). Ryzodegzeigte weniger nächtlich auftretende Fälle von Hypoglykämie verglichen mit IGlar einmal täglich plus

IAsp während 26 Wochen (0,42 gegenüber 0,76 geschätzte Raten pro Patientenjahr der Exposition)und 38 Wochen (0,51 gegenüber 0,83 geschätzte Raten pro Patientenjahr der Exposition).

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 zeigt die Anwendung von Ryzodeg einmal täglich plus IAspbei den übrigen Mahlzeiten eine vergleichbare Blutzuckereinstellung (HbA1c und Nüchternblutzucker)mit weniger nächtlich auftretenden Fällen von Hypoglykämie im Vergleich zu einer Basal-Bolus-

Therapie mit IDet plus IAsp bei allen Mahlzeiten (Tabelle 3).

Nach einer Langzeitbehandlung mit Ryzodeg besteht keine klinisch relevante Entwicklung von

Insulin-Antikörpern.

Tabelle 1 Ergebnis von zwei 26-wöchigen Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Ryzodegeinmal täglich

Ryzodeg IGlar Ryzodeg IGlar(einmal (einmal (einmal täglich)2 ( e i n m al täglich)2täglich)1 täglich)1 Insulin- Insulin-

Insulin-naiv Insulin-naiv Anwender Anwender

N 266 263 230 233

HbA1c im Mittel (%)

Studienende 7,2 7,2 7,3 7,4

Änderung im Mittel -1,65 -1,72 -0,98 -1,00

Unterschied: 0,03 [-0,14; 0,20] Unterschied: -0,03 [-0,20; 0,14]

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Studienende 6,8 6,3 6,3 6,0

Änderung im Mittel -3,32 -4,02 -1,68 -1,88

Unterschied: 0,51 [0,09; 0,93] Unterschied: 0,33 [-0,11; 0,77]

Erhöhung der prandialen Glucose (Plasma) 90 Minuten nach der Mahlzeit, zu der die Gabeerfolgte (mmol/l)

Studienende 1,9 3,4 1,2 2,6

Änderung im Mittel -1,5 -0,3 -1,5 -0,6

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr der Exposition)

Schwer 0,01 0,01 0,00 0,04

Bestätigt3 4,23 1,85 4,31 3,20

Verhältnis: 2,17 [1,59; 2,94] Verhältnis: 1,43 [1,07; 1,92]

Nächtlich bestätigt3 0,19 0,46 0,82 1,01

Verhältnis: 0,29 [0,13; 0,65] Verhältnis: 0,80 [0,49; 1,30]1 Einmal tägliche Gabe + Metformin2 Einmal tägliche Gabe + Metformin ± Pioglitazon ± DPP-4-Inhibitor3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 2 Ergebnis von zwei 26-wöchigen Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Ryzodegzweimal täglich

Ryzodeg BIAsp 30 Ryzodeg BIAsp 30(zweimal (zweimal (zweimal (zweimaltäglich)1 täglich)1 täglich)2 Insulin- täglich)2

Insulin- Insulin- Anwender Insulin-

Anwender Anwender Anwender

N 224 222 280 142

HbA1c im Mittel (%)

Studienende 7,1 7,1 7,1 7,0

Änderung im Mittel -1,28 -1,30 -1,38 -1,42

Unterschied: -0,03 [-0,18; 0,13] Unterschied: 0,05 [-0,10; 0,20]

Ryzodeg BIAsp 30 Ryzodeg BIAsp 30(zweimal (zweimal (zweimal (zweimaltäglich)1 täglich)1 täglich)2 Insulin- täglich)2

Insulin- Insulin- Anwender Insulin-

Anwender Anwender Anwender

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Studienende 5,8 6,8 5,4 6,5

Änderung im Mittel -3,09 -1,76 -2,55 -1,47

Unterschied: -1,14 [-1,53; -0,76] Unterschied: -1,06 [-1,43; -0,70]

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr der Exposition)

Schwer 0,09 0,25 0,05 0,03

Bestätigt3 9,72 13,96 9,56 9,52

Verhältnis: 0,68 [0,52; 0,89] Verhältnis: 1,00 [0,76; 1,32]

Nächtlich bestätigt3 0,74 2,53 1,11 1,55

Verhältnis: 0,27 [0,18; 0,41] Verhältnis: 0,67 [0,43; 1,06]1 Zweimal tägliche Gabe ± Metformin ± Pioglitazon ± DPP-4-Inhibitor2 Zweimal tägliche Gabe ± Metformin3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 3 Ergebnis einer 26-wöchigen Studie bei Diabetes mellitus Typ 1 mit Ryzodeg einmaltäglich

Ryzodeg (einmal täglich)1 IDet (einmal/zweimal täglich)2

N 366 182

HbA1c im Mittel (%)

Studienende 7,6 7,6

Änderung im Mittel -0,73 -0,68

Unterschied: -0,05 [-0,18; 0,08]

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Studienende 8,7 8,6

Änderung im Mittel -1,61 -2,41

Unterschied: 0,23 [-0,46; 0,91]

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr der Exposition)

Schwer 0,33 0,42

Bestätigt3 39,2 44,3

Verhältnis: 0,91 [0,76; 1,09]

Nächtlich bestätigt3 3,71 5,72

Verhältnis: 0,63 [0,49; 0,81]1 Einmal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs2 Einmal oder zweimal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

DEVOTE war eine randomisierte, doppelblinde und Ereignis-getriebene klinische Studie, die sich auf

Insulin degludec, die lang wirkende Komponente von Ryzodeg, fokussierte. Die Studie hatte einemittlere Dauer von 2 Jahren und verglich die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludecgegenüber Insulin glargin (100 Einheiten/ml) bei 7.637 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undeinem hohen kardiovaskulären Risiko.

Die primäre Analyse umfasste die Zeit ab der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einesschweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE) mit 3 Komponenten, die alskardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall definiertwurden. Die Studie wurde als Nicht-Unterlegenheitsstudie entworfen, um eine prä-spezifizierte

Toleranzgrenze von 1,3 für den MACE-Hazard Ratio (HR) im Vergleich von Insulin degludec mit

Insulin glargin nicht zu überschreiten. Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec im

Vergleich mit Insulin glargin wurde bestätigt (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Abbildung 2).

Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen (z. B. nach Geschlecht, Dauer des Diabetes, KV

Risikogruppe und früherer Insulintherapie) bestätigten die primäre Analyse. Zu Beginn betrug der

HbA1c in beiden Behandlungsgruppen 8,4 % und nach 2 Jahren sowohl mit Insulin degludec als auchmit Insulin glargin 7,5 %.

Hazard Ratio Insulin degludec Insulin glargin(95% KI) N (%) N (%)

Primäre Analyse (3-Punkt MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32)

KV Tod 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72)

Nicht-tödlicher

Schlaganfall 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07)

Nicht-tödlicher MI 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43)

Todesfälle jeglicher 0,91 (0,76-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79)

Ursache0,7 0,9 1 1,1 1,3

Begünstigt Begünstigt

Insulin degludec Insulin glargin

N: Anzahl der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis während der Studie. %: Prozentsatz der Patienten mit einem ersten

EAC-bestätigten Ereignis im Verhältnis zur Anzahl der randomisierten Patienten. EAC: Event adjudication committee. KV: kardiovaskulär.

MI: Myokardinfarkt. KI: 95 % Konfidenz-Intervall.

Abbildung 2: Forest plot der Analyse des kombinierten 3-Punkt MACE und individuellerkardiovaskulärer Endpunkte in DEVOTE

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ryzodeg eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in den folgenden pädiatrischen Altersklassen gewährt:

* Neugeborene und Säuglinge von der Geburt bis zu einem Alter von unter 12 Monaten mit

Diabetes mellitus Typ 1.

* In allen pädiatrischen Altersklassen mit Diabetes mellitus Typ 2 (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ryzodeg wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetesmellitus Typ 1 in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie über einen Zeitraum von16 Wochen (n=362) untersucht. Patienten im Ryzodeg-Studienarm waren 40 Kinder im Alter von2-5 Jahren, 61 Kinder im Alter von 6-11 Jahren und 80 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren. Dieeinmal tägliche Gabe von Ryzodeg zusammen mit der Hauptmahlzeit zuzüglich der Gabe von Insulinaspart zusammen mit den übrigen Mahlzeiten zeigte eine ähnliche Senkung des HbA1c-Werts zum

Zeitpunkt Woche 16 und keine Unterschiede des Nüchternplasmaglucose- sowie des selbstgemessenen

Plasmaglucosewerts gegenüber dem Vergleichspräparat Insulin detemir, das einmal oder zweimaltäglich gegeben wurde, zuzüglich der mahlzeitenbezogenen Gabe von Insulin aspart. Zum Zeitpunkt

Woche 16 betrug die mittlere tägliche Gesamtinsulindosis 0,88 gegenüber 1,01 Einheiten/kg im

Ryzodeg bzw. Insulin detemir-Studienarm. Die Raten (Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition)bestätigter Hypoglykämien (ISPAD [Internationale Gesellschaft für Kinder- und

Jugenddiabetologie]-Definition 2009: 46,23 gegenüber 49,55) und nächtlicher bestätigter

Hypoglykämien (5,77 gegenüber 5,40) waren bei Ryzodeg und Insulin detemir vergleichbar, wobei die

Rate schwerer Hypoglykämien (0,26 gegenüber 0,07) im Ryzodeg-Studienarm höher war, obwohl der

Unterschied nicht statistisch signifikant war. Einige schwere Hypoglykämie-Episoden wurden inbeiden Gruppen berichtet; die beobachtete Rate schwerer Hypoglykämien war im

Ryzodeg-Studienarm höher bei Studienteilnehmern im Alter von 2-5 Jahren verglichen mit

Studienteilnehmern zwischen 6-11 Jahren oder 12-17 Jahren (0,42 gegenüber 0,21 bzw. 0,21). Die

Wirksamkeit und Sicherheit für jugendliche Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde unter

Verwendung von Daten von jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 undvon erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt. Diese Beurteilung unterstützt die

Anwendung von Ryzodeg bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Nach der subkutanen Injektion bilden sich lösliche und stabile Multihexamere von Insulin degludec,wodurch im subkutanen Gewebe ein Insulindepot entsteht, aber die schnelle Freisetzung von Insulinaspart-Monomeren in den Blutkreislauf nicht beeinflusst wird. Die Insulin degludec-Monomere lösensich graduell von den Multihexameren, was zu einer langsamen und gleichmäßigen Abgabe von

Insulin degludec in den Blutkreislauf führt. Der Steady State der Serumkonzentration in der

Basalkomponente (Insulin degludec) wird nach 2-3 Tagen täglicher Anwendung von Ryzodegerreicht.

Die Eigenschaften des etablierten Insulin asparts zur schnellen Resorption sind bei Ryzodegunverändert. Das pharmakokinetische Profil von Insulin aspart erscheint 14 Minuten nach der

Injektion und die Maximalkonzentration nach 72 Minuten.

Die Affinität von Insulin degludec zu Serumalbumin entspricht einer Plasmaproteinbindung von> 99 % in menschlichem Plasma. Insulin aspart verfügt über eine niedrige Bindung an Plasmaproteine(< 10 %), die der von normalem Humaninsulin ähnelt.

Der Abbau von Insulin degludec und Insulin aspart erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Allegebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von Ryzodeg wird durch die Resorptionsrate aus demsubkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit der Basalkomponente (Insulin degludec) im Steady

State liegt unabhängig von der Dosis bei 25 Stunden.

Die totale Exposition mit Ryzodeg erhöht sich proportional zur steigenden Dosis der

Basalkomponente (Insulin degludec) und der mahlzeitenbezogenen Komponente (Insulin aspart) bei

Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.

Bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg gibt es keinen Unterschied zwischen den

Geschlechtern.

Ältere Patienten, verschiedene ethnische Herkunft, Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ryzodeg zwischen älterenund jüngeren erwachsenen Patienten, Patienten verschiedener ethnischer Herkunft oder zwischengesunden Probanden und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1wurden nach der Anwendung einer Einzeldosis bei Kindern (6-11 Jahre) und Jugendlichen(12-18 Jahre) untersucht und mit den Ergebnissen von Erwachsenen verglichen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Insulin degludec Komponente von Ryzodeg im Steady

State wurden in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Kindern ab dem Alter von 1 Jahruntersucht.

Die totale Exposition und die Maximalkonzentration von Insulin aspart waren bei Kindern höher alsbei Erwachsenen und bei Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin degludec bei Kindern (1-11 Jahre) und

Jugendlichen (12-18 Jahre) waren im Steady State vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen mit

Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die Gesamtexposition von Insulin degludec nach der

Anwendung einer Einzeldosis war bei Kindern und Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenenmit Diabetes mellitus Typ 1.

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das Verhältnis der mitogenen in Relation zur metabolischen Potenz bei Insulin degludec istvergleichbar mit dem von Humaninsulin.

Glycerol

Phenol

Natriumchlorid

Zinkacetat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Stoffe, die zu Ryzodeg hinzugefügt werden, können zum Abbau von Insulin degludec und/oder Insulinaspart führen.

Ryzodeg darf nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden.

30 Monate.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch/FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 4 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2°C - 8°C). Die

Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 4 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Die Patronen im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch/FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Patronen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einemlaminierten Gummiplättchen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpenaus Polypropylen.

Packungsgrößen von 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und eine Bündelpackung mit10 (2 Packungen zu je 5) (ohne Nadeln) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einemlaminierten Gummiplättchen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpenaus Polypropylen.

Packungsgrößen von 5 Fertigpens.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einemlaminierten Gummiplättchen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Umkarton.

Packungsgrößen von 5 und 10 Patronen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel darf nur von einer Person verwendet werden. Es darf nicht wieder aufgefülltwerden.

Ryzodeg darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Ryzodeg darf nicht mehr verwendet werden.

Vor jeder Verwendung muss immer eine neue Nadel aufgesetzt werden. Nadeln dürfen nichtwiederverwendet werden. Der Patient sollte die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Im Falle von vestopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, dieder Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen.

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Genaue Bedienungsanleitung, siehe Packungsbeilage.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln mit einer Länge vonbis zu 8 mm vorgesehen. Er gibt 1-80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Die dem Fertigpenbeiliegende detaillierte Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln mit einer Länge vonbis zu 8 mm vorgesehen. Er gibt 1-60 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Die dem Fertigpenbeiliegende detaillierte Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Die Patrone ist für die Anwendung mit Injektionssystemen von Novo Nordisk (mehrfach verwendbare

Injektionssysteme, nicht in der Packung enthalten) und mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln miteiner Länge von bis zu 8 mm vorgesehen. Die dem Injektionssystem beiliegende detaillierte

Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/12/806/001

EU/1/12/806/002

EU/1/12/806/003

EU/1/12/806/004

EU/1/12/806/005

Ryzodeg 100 Einheiten/ml FlexPen Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/12/806/009

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

EU/1/12/806/007

EU/1/12/806/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Januar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.