RYBREVANT 350mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Rybrevant 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ein ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Amivantamab.

Eine 7-ml-Durchstechflasche enthält 350 mg Amivantamab.

Amivantamab ist ein vollhumaner, auf Immunglobulin G1 (IgG1) basierender bispezifischer

Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor, EGFR)und den mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor (MET) gerichtet ist und mittels rekombinanter

DNA-Technologie aus einer Säugetierzelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) hergestellt wird.

Ein ml der Lösung enthält 0,6 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Lösung ist farblos bis hellgelb, mit einem pH-Wert von 5,7 und einer Osmolalität von ungefähr310 mOsm/kg.

Rybrevant ist indiziert:

- in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mitfortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC)mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.

- in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Behandlung erwachsener Patienten mitfortgeschrittenem NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-

Substitutionsmutationen nach Versagen einer vorherigen Therapie einschließlich eines EGFR-

Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI).

- in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung erwachsener

Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des

EGFR.

- als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mitaktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten

Die Behandlung mit Rybrevant soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln eingeleitet und überwacht werden.

Rybrevant soll von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Zugang zu angemessenermedizinischer Ausrüstung und Unterstützung hat, um im Falle des Auftretens von Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRRs) handeln zu können.

Vor Beginn einer Therapie mit Rybrevant muss der EGFR-Mutationsstatus in Tumorgewebe- oder

Plasmaproben mit einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Wird in einer Plasmaprobekeine Mutation nachgewiesen, soll Tumorgewebe getestet werden, sofern es in ausreichender Mengeund Qualität zur Verfügung steht, da ein Plasmatest möglicherweise falsch negative Ergebnisse liefert.

Die Testung kann jederzeit nach der Erstdiagnose bis zum Beginn der Therapie durchgeführt werden;die Testung muss nicht wiederholt werden, sobald der EGFR-Mutationsstatus bestimmt wurde (siehe

Abschnitt 5.1).

Um das Risiko des Auftretens von IRRs unter Rybrevant zu reduzieren, soll Prämedikation verabreichtwerden (siehe unten 'Dosisänderungen“ und 'Empfohlene Begleitmedikation“).

Alle 3 Wochen

Die empfohlenen Dosierungen von Rybrevant bei Anwendung in Kombination mit Carboplatin und

Pemetrexed sind in Tabelle 1 angegeben (siehe unten 'Infusionsgeschwindigkeiten“ und Tabelle 5).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Rybrevant im 3-wöchigen Dosierungsschema

Körpergewicht bei Rybrevant- Schema Anzahl der

Behandlungsbeginna Dosis Durchstechflaschen

Unter 80 kg 1 400 mg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) 4ab Woche 1 bis 4

- Woche 1 - geteilte Dosis an

Tag 1 und Tag 2

- Wochen 2 bis 4 - Dosis an

Tag 11 750 mg Alle 3 Wochen, beginnend ab 5

Woche 780 kg oder mehr 1 750 mg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) 5ab Woche 1 bis 4

- Woche 1 - geteilte Dosis an

Tag 1 und Tag 2

- Wochen 2 bis 4 - Dosis an

Tag 12 100 mg Alle 3 Wochen, beginnend ab 6

Woche 7a Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.

Bei Anwendung in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed soll Rybrevant nach Carboplatinund Pemetrexed in folgender Reihenfolge angewendet werden: Pemetrexed, Carboplatin und dann

Rybrevant. Siehe Abschnitt 5.1 und bezüglich der Dosierungsanweisungen für Carboplatin und

Pemetrexed die entsprechenden Fachinformationen.

Alle 2 Wochen

Die empfohlenen Dosierungen von Rybrevant als Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinibsind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe unten 'Infusionsgeschwindigkeiten“ und Tabelle 6).

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Rybrevant im 2-wöchigen Dosierungsschema

Körpergewicht bei Rybrevant- Schema Anzahl der

Behandlungsbeginna Dosis 350 mg/7 ml-

Rybrevant-

Durchstechflaschen

Unter 80 kg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab

Woche 1 bis 4

- Woche 1 - geteilte Dosis an Tag 11 050 mg 3und Tag 2

- Wochen 2 bis 4 - Dosis an Tag 1

Alle 2 Wochen, beginnend ab Woche 580 kg oder mehr Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab

Woche 1 bis 4

- Woche 1 - geteilte Dosis an Tag 11 400 mg 4und Tag 2

- Wochen 2 bis 4 - Dosis an Tag 1

Alle 2 Wochen, beginnend ab Woche 5a Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.

Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib wird empfohlen, Rybrevant zu einem beliebigen

Zeitpunkt nach Lazertinib anzuwenden, wenn es am selben Tag angewendet wird. Für Informationenzur empfohlenen Dosierung von Lazertinib siehe Abschnitt 4.2 der Lazertinib Fachinformation.

Es wird empfohlen, die Behandlung der Patienten mit Rybrevant bis zur Krankheitsprogression oderbis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität fortzuführen.

Wurde eine geplante Dosis versäumt, soll die Dosis so bald wie möglich gegeben und das

Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.

Dosisänderungen

Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 ist die Anwendung so lange zu unterbrechen, bis die

Nebenwirkung auf Grad ≤ 1 oder Ausgangszustand abklingt. Bei einer Unterbrechung von 7 Tagenoder weniger ist die Anwendung mit der bisherigen Dosis fortzusetzen. Dauert eine Unterbrechunglänger als 7 Tage, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis gemäß Tabelle 3 wieder zu beginnen.

Siehe auch spezifische Dosisänderungen für spezifische Nebenwirkungen unter Tabelle 3.

Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib siehe Abschnitt 4.2 der Lazertinib Fachinformation für

Informationen zu Dosisänderungen.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Dosis, bei der die Dosis nach 1. Dosis nach 2. Nach 3.

Nebenwirkung Unterbrechung wegen Unterbrechung wegen Unterbrechung wegenaufgetreten ist Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen1 050 mg 700 mg 350 mg1 400 mg 1 050 mg 700 mg Rybrevant absetzen1 750 mg 1 400 mg 1 050 mg2 100 mg 1 750 mg 1 400 mg

Die Infusion soll bei den ersten Anzeichen einer IRR unterbrochen werden. Zusätzliche unterstützende

Arzneimittel (z. B. zusätzliche Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika)sollen entsprechend der klinischen Indikation angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

- Grad 1-3 (leicht bis schwer): Nach Abklingen der Symptome wird die Infusion mit 50 % dervorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt. Wenn keine zusätzlichen Symptome auftreten, kann die

Geschwindigkeit entsprechend der empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit (siehe Tabellen 5und 6) erhöht werden. Begleitmedikation soll mit der nächsten Dosis angewendet werden(einschließlich Dexamethason (20 mg) oder Äquivalent) (siehe Tabelle 4).

- Wiederholt Grad 3 oder Grad 4 (lebensbedrohlich): Rybrevant dauerhaft absetzen.

Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib

Bei Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhalten, soll zum Zeitpunkt des

Therapiebeginns zur Vermeidung von VTE-Ereignissen eine prophylaktische Antikoagulationeingeleitet werden. Entsprechend der klinischen Leitlinien sollen Patienten prophylaktisch entwederein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (low-molecular weightheparin, LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K-Antagonisten wird nicht empfohlen.

Bei VTE-Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität (z. B. respiratorische Insuffizienzoder kardiale Dysfunktion) soll die Behandlung mit beiden Arzneimitteln unterbrochen werden, bisder Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosis wiedergestartet werden. Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation ist Rybrevant abzusetzen.

Die Behandlung mit Lazertinib kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Die Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapienur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Für trockene Stellen wird eine alkoholfreie,feuchtigkeitsspendende Hautpflegecreme empfohlen. Für weitere Informationen zur Prophylaxe von

Haut- und Nagelreaktionen siehe Abschnitt 4.4. Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion

Grad 1-2 entwickelt, soll eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden; wenn nach 2 Wochenkeine Besserung eintritt, soll bei persistierendem Hautausschlag Grad 2 eine Dosisreduktion erwogenwerden (siehe Tabelle 3). Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 3 entwickelt, soll eineunterstützende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Rybrevant in

Erwägung gezogen werden, bis die Nebenwirkung nachlässt. Sobald die Haut- oder Nagelreaktion auf≤ Grad 2 abgeklungen ist, soll die Behandlung mit Rybrevant mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden. Wenn der Patient Hautreaktionen Grad 4 entwickelt, muss Rybrevant dauerhaftabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Rybrevant soll ausgesetzt werden, wenn der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung(interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) besteht. Wennbei einem Patienten eine ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) bestätigtwerden, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Erstinfusion (Woche 1, Tage 1 und 2) sollen Antihistaminika, Antipyretika und

Glukokortikoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von IRRs zu reduzieren (siehe

Tabelle 4). Bei den anschließenden Dosen ist die Gabe von Antihistaminika und Antipyretikaerforderlich. Bei längerer Dosisunterbrechung sind auch Glukokortikoide erneut einzusetzen.

Antiemetika sind nach Bedarf anzuwenden.

Tabelle 4: Dosierungsschema der Prämedikation

Empfohlenes

Dosierungsfenster vor

Art der der Anwendung von

Prämedikation Dosis Anwendung Rybrevant

* Diphenhydramin (25 bis intravenös 15 bis 30 Minuten

Antihistaminikum50 mg) oder Äquivalent oral 30 bis 60 Minuten

* Paracetamol/Acetaminophen intravenös 15 bis 30 Minuten

Antipyretikum(650 bis 1 000 mg) oral 30 bis 60 Minuten

Glukokortikoid‡ Dexamethason (20 mg) oderintravenös 60 bis 120 Minuten

Äquivalent

Glukokortikoid+ Dexamethason (10 mg) oderintravenös 45 bis 60 Minuten

Äquivalent

* Bei allen Dosen erforderlich.‡ Erforderlich bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) oder bei der nächstfolgenden Dosis im Falle einer IRR.+ Erforderlich bei der zweiten Dosis (Woche 1, Tag 2); optional bei den nachfolgenden Dosen.

Es gibt im Anwendungsgebiet des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms keinen relevanten Einsatz von

Amivantamab bei Kindern und Jugendlichen.

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichteroder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab beidieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlungbegonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend denoben genannten Empfehlungen angepasst werden.

Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oderschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei dieser

Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlungbegonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend denoben genannten Empfehlungen angepasst werden.

Rybrevant ist zur intravenösen Anwendung. Es wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mitsteriler 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml)angewendet. Bei der Anwendung von Rybrevant muss ein Inline-Filter verwendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nach Verdünnung ist die Infusion intravenös mit den in Tabelle 5 oder 6 unten angegebenen

Infusionsgeschwindigkeiten zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosissoll Amivantamab in Woche 1 und Woche 2 in eine periphere Vene infundiert werden; in dendarauffolgenden Wochen kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen, wenn das Risikoeiner IRR geringer ist (siehe Abschnitt 6.6). Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglichvor der Anwendung vorzubereiten, da so die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass die Infusion im

Falle einer IRR abgeschlossen werden kann.

Tabelle 5: Infusionsgeschwindigkeiten für Rybrevant im 3-wöchigen Dosierungsschema

Körpergewicht unter 80 kg

Woche Dosis Anfängliche Anschließende(pro 250-ml- Infusions- Infusions-

Beutel) geschwindigkeit geschwindigkeit†

Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)

Woche 1 Tag 1 350 mg 50 ml/Std. 75 ml/Std.

Woche 1 Tag 2 1 050 mg 33 ml/Std. 50 ml/Std.

Woche 2 1 400 mg 65 ml/Std.

Woche 3 1 400 mg 85 ml/Std.

Woche 4 1 400 mg 125 ml/Std.

Anschließende Wochen* 1 750 mg 125 ml/Std.

Körpergewicht 80 kg oder mehr

Woche Dosis Anfängliche Anschließende(pro 250-ml- Infusions- Infusions-

Beutel) geschwindigkeit geschwindigkeit†

Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)

Woche 1 Tag 1 350 mg 50 ml/Std. 75 ml/Std.

Woche 1 Tag 2 1 400 mg 25 ml/Std. 50 ml/Std.

Woche 2 1 750 mg 65 ml/Std.

Woche 3 1 750 mg 85 ml/Std.

Woche 4 1 750 mg 125 ml/Std.

Anschließende Wochen* 2 100 mg 125 ml/Std.

* Nach Woche 7 werden die Patienten alle 3 Wochen behandelt.† Treten keine IRRs auf, wird die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit nach 2 Stunden auf die anschließende

Infusionsgeschwindigkeit erhöht.

Tabelle 6: Infusionsgeschwindigkeiten für Rybrevant im 2-wöchigen Dosierungsschema

Körpergewicht unter 80 kg

Woche Dosis Anfängliche Anschließende(pro 250-ml- Infusions- Infusions-

Beutel) geschwindigkeit geschwindigkeit‡

Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)

Woche 1 Tag 1 350 mg 50 ml/Std. 75 ml/Std.

Woche 1 Tag 2 700 mg 50 ml/Std. 75 ml/Std.

Woche 2 1 050 mg 85 ml/Std.

Anschließende Wochen* 1 050 mg 125 ml/Std.

Körpergewicht 80 kg oder mehr

Woche Dosis Anfängliche Anschließende(pro 250-ml- Infusions- Infusions-

Beutel) geschwindigkeit geschwindigkeit‡

Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)

Woche 1 Tag 1 350 mg 50 ml/Std. 75 ml/Std.

Woche 1 Tag 2 1 050 mg 35 ml/Std. 50 ml/Std.

Woche 2 1 400 mg 65 ml/Std.

Woche 3 1 400 mg 85 ml/Std.

Anschließende Wochen* 1 400 mg 125 ml/Std.

* Nach Woche 5 werden die Patienten alle 2 Wochen behandelt.‡ Treten keine IRRs auf, wird die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit nach 2 Stunden auf die anschließende

Infusionsgeschwindigkeit erhöht.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRRs) traten bei

Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, häufig auf (siehe Abschnitt 4.8).

Vor der ersten Infusion (Woche 1) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoideangewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von IRRs zu reduzieren. Bei den anschließenden

Dosen sollen Antihistaminika und Antipyretika angewendet werden. Bei der ersten Infusion in

Woche 1 soll die Infusionsdosis auf die Tage 1 und 2 aufgeteilt werden.

Die Patienten sollen in einer Umgebung behandelt werden, die über eine angemessene medizinische

Ausrüstung und Unterstützung zur Behandlung von IRRs verfügt. Die Infusionen sind bei den ersten

Anzeichen einer IRR jeglichen Schweregrades zu unterbrechen und entsprechende Arzneimittel nach

Unterbrechung der Infusion entsprechend der klinischen Indikation anzuwenden. Nach Abklingen der

Symptome soll die Infusion mit 50 % der vorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Beiwiederholtem Auftreten von IRRs Grad 3 oder 4 soll Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen(z. B. Pneumonitis), darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit

Amivantamab behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Symptome,die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten, Fieber), überwacht werden. Wenn

Symptome auftreten, soll die Behandlung mit Rybrevant unterbrochen werden, bis diese Symptomeuntersucht worden sind. Bei Verdacht auf ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen soll eine

Beurteilung durchgeführt und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Rybrevant soll bei Patienten mit bestätigter ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen dauerhaftabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib

Bei Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurden VTE-Ereignisse,einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE), darunter Ereignisse mittödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Entsprechend der klinischen Leitlinien sollen

Patienten prophylaktisch entweder ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder einniedermolekulares Heparin (LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K-Antagonisten wirdnicht empfohlen.

Anzeichen und Symptome von VTE-Ereignissen sollen überwacht werden. Patienten mit VTE-

Ereignissen sollen entsprechend der klinischen Indikation mittels Antikoagulation behandelt werden.

Bei VTE-Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität soll die Behandlung unterbrochenwerden, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosiswieder gestartet werden.

Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation ist Rybrevant abzusetzen. Die Behandlungmit Lazertinib kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform), Juckreiz und trockene Haut traten bei Patienten, diemit Amivantamab behandelt wurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesenwerden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapie nur eingeschränkt der Sonneauszusetzen. Schutzkleidung und die Verwendung von UVA/UVB-Breitband-Sonnenschutzmittelnsind empfehlenswert. Für trockene Stellen wird eine alkoholfreie, feuchtigkeitsspendende

Hautpflegecreme empfohlen. Ein prophylaktischer Ansatz zur Prävention von Ausschlag soll in

Betracht gezogen werden. Dies beinhaltet eine prophylaktische Therapie mit einem oralen

Antibiotikum (z. B. 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin, zweimal täglich) ab Tag 1 für die ersten12 Wochen der Behandlung und nach Abschluss der oralen Antibiotikatherapie eine topischeantibiotische Lotion (z. B. Clindamycin 1 %) auf der Kopfhaut für die darauffolgenden 9 Monate der

Behandlung. Zudem soll die Anwendung einer nicht-komedogenen Hautfeuchtigkeitscreme im

Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und Chlorhexidin-Lösung zum Waschen von

Händen und Füßen ab Tag 1 für die ersten 12 Monate der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, zum Zeitpunkt der ersten Dosis Rezepte für topische und/oder orale Antibiotikaund topische Kortikosteroide bereit zu halten, um Verzögerungen bei der reaktiven Behandlung zuminimieren, falls trotz prophylaktischer Behandlung Ausschlag auftritt. Wenn Hautreaktionenauftreten, sollen topische Kortikosteroide und topische und/oder orale Antibiotika angewendet werden.

Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 2, die schlecht toleriert werden, sollen auch systemische

Antibiotika und orale Steroide angewendet werden. Patienten mit schwerem Ausschlag, der einatypisches Aussehen oder eine atypische Verteilung aufweist oder bei dem innerhalb von 2 Wochenkeine Besserung eintritt, sollen umgehend an einen Dermatologen überwiesen werden. Je nach

Schweregrad sollte die Dosis von Rybrevant reduziert, unterbrochen oder Rybrevant dauerhaftabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde beobachtet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittelsoll abgebrochen werden, wenn eine TEN bestätigt ist.

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandeltwurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit sich verschlechternder Augensymptomatik sollenumgehend an einen Ophthalmologen überwiesen werden und keine Kontaktlinsen tragen, bis die

Symptome beurteilt wurden. Für Dosisanpassungen bei Augenerkrankungen Grad 3 oder 4, siehe

Abschnitt 4.2.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“. Dieses Arzneimittel kann in 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml)verdünnt werden. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät (siehe

Abschnitt 6.6).

Polysorbatgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0,6 mg Polysorbat 80 pro ml entsprechend 4,2 mg pro 7-ml-

Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die renale

Ausscheidung sowie die enzymatische Metabolisierung in der Leber sind als wesentliche

Eliminationswege von intaktem Amivantamab unwahrscheinlich, da es sich um einen monoklonalen

IgG1-Antikörper handelt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Elimination von Amivantamab beeinträchtigen. Aufgrund der hohen

Affinität zu einem einzigartigen Epitop auf EGFR und MET ist nicht davon auszugehen, dass

Amivantamab Arzneimittel-metabolisierende Enzyme beeinflusst.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten vor,die mit Amivantamab behandelt werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Lebendimpfstoffen oderabgeschwächten Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Amivantamab.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Amivantamab und bis 3 Monatenach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine Humandaten zur Beurteilung des Risikos der Anwendung von Amivantamab währendder Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt,um arzneimittelassoziierte Risiken zu bestimmen. Die Anwendung von EGFR- und MET-

Inhibitormolekülen bei trächtigen Tieren führte zu einer erhöhten Inzidenz an embryofetalen

Entwicklungsstörungen, embryonaler Sterblichkeit und Aborten. Aufgrund seines Wirkmechanismusund der Ergebnisse im Tiermodell könnte Amivantamab daher zu einer Schädigung des Fetus führen,wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Amivantamab darf während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung für die Frau die potenziellen

Risiken für den Fetus überwiegt. Wenn die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittelsschwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden (siehe

Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Amivantamab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Humane IgGsgehen bekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über und fallen kurzdarauf auf einen niedrigen Spiegel ab. Während dieser kurzen Zeit unmittelbar nach der Geburt kannein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die IgGs wahrscheinlich im

Magen-Darm-Trakt des gestillten Kindes abgebaut und nicht resorbiert werden. Es muss eine

Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Amivantamab-Therapieunterbrochen/abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der

Therapie für die Frau berücksichtigt werden muss.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Amivantamab auf die Fertilität beim Menschen vor.

In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilitätnicht untersucht.

Rybrevant kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben, siehe Abschnitt 4.8 (z. B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue,

Sehverschlechterung). Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome einschließlich

Nebenwirkungen in Bezug auf die Sehkraft auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeitbeeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der Nebenwirkungabgeraten.

In klinischen Studien zu Amivantamab als Monotherapie (N = 380) waren die häufigsten

Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (76 %), Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion (IRRs) (67 %), Nageltoxizität (47 %), Hypoalbuminämie (31 %), Ödeme (26 %),

Ermüdung/Fatigue (26 %), Stomatitis (24 %), Übelkeit (23 %) und Obstipation (23 %). Zu denschwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten ILD (1,3 %), IRRs (1,1 %) und Ausschlag (1,1 %). Beidrei Prozent der Patienten wurde Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren IRRs (1,1 %), ILD (0,5 %) und

Nageltoxizität (0,5 %).

Tabelle 7 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab als

Monotherapie erhielten.

Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab bei 380 Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach Versagen einerplatinbasierten Chemotherapie. Die Patienten erhielten 1 050 mg Amivantamab (bei Patienten< 80 kg) oder 1 400 mg Amivantamab (bei Patienten ≥ 80 kg). Die Exposition gegenüber

Amivantamab betrug im Median 4,1 Monate (Spanne: 0,0 bis 39,7 Monate).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorieaufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab als Monotherapie erhielten

Systemorganklasse Häufigkeits- Alle Grade Grad 3-4 (%)

Nebenwirkung kategorie (%)

Hypoalbuminämie* (siehe Abschnitt 5.1) Sehr häufig 31 2†

Appetit vermindert 16 0,5†

Hypokalzämie 10 0,3†

Hypokaliämie Häufig 9 2

Hypomagnesiämie 8 0

Schwindelgefühl* Sehr häufig 13 0,3†

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab als Monotherapie erhielten

Systemorganklasse Häufigkeits- Alle Grade Grad 3-4 (%)

Nebenwirkung kategorie (%)

Sehverschlechterung* Häufig 3 0

Wimpernwachstum* 1 0sonstige Augenerkrankungen* 6 0

Keratitis Gelegentlich 0,5 0

Uveitis 0,3 0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinumsinterstitielle Lungenerkrankung* Häufig 3 0,5†

Diarrhö Sehr häufig 11 2†

Stomatitis* 24 0,5†

Übelkeit 23 0,5†

Obstipation 23 0

Erbrechen 12 0,5†

Abdominalschmerz* Häufig 9 0,8†

Hämorrhoiden 3,7 0

Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig 15 2

Aspartataminotransferase erhöht 13 1alkalische Phosphatase im Blut erhöht 12 0,5†

Ausschlag* Sehr häufig 76 3†

Nageltoxizität* 47 2†trockene Haut* 19 0

Pruritus 18 0toxische epidermale Nekrolyse Gelegentlich 0,3 0,3†

Myalgie Sehr häufig 11 0,3†

Ödem* Sehr häufig 26 0,8†

Ermüdung/Fatigue* 26 0,8†

Fieber 11 0

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion im Zusammenhang mit einer Sehr häufig 67 2

Infusion

* Zusammengefasste Begriffe† Nur Grad-3-Nebenwirkungen

In klinischen Studien zu Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N = 301)waren die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (83 %),

Neutropenie (57 %), Nageltoxizität (53 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs)(51 %), Ermüdung/Fatigue (43 %), Stomatitis (39 %), Übelkeit (43 %), Thrombozytopenie (40 %),

Obstipation (40 %), Ödeme (40 %), verminderter Appetit (33 %), Hypoalbuminämie (32 %), erhöhte

Alaninaminotransferase (26 %), erhöhte Aspartataminotransferase (23 %), Erbrechen (22 %) und

Hypokaliämie (20 %). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten Ausschlag (2,7 %), venöse

Thromboembolie (2,3 %), Thrombozytopenie (2,3 %) und ILD (2,0 %). Bei acht Prozent der Patientenwurde Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum

Absetzen der Behandlung führten, waren IRRs (2,7 %), Ausschlag (2,3 %), ILD (2,3 %) und

Nageltoxizität (1,0 %).

Tabelle 8 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in

Kombination mit Chemotherapie erhielten.

Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und

Pemetrexed bei 301 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinom. Die Patienten erhielten 1 400 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder1 750 mg Amivantamab (bei Patienten ≥ 80 kg) wöchentlich über 4 Wochen. Ab Woche 7 erhieltendie Patienten 1 750 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder 2 100 mg Amivantamab (bei

Patienten ≥ 80 kg) alle 3 Wochen. Die Exposition gegenüber Amivantamab in Kombination mit

Carboplatin und Pemetrexed betrug im Median 7,7 Monate (Spanne: 0,0 bis 28,1 Monate).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorieaufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit

Carboplatin und Pemetrexed erhielten

Systemorganklasse Häufigkeits- Alle Grade Grad 3-4

Nebenwirkung kategorie (%) (%)

Neutropenie Sehr häufig 57 39

Thrombozytopenie 40 12

Appetit vermindert Sehr häufig 33 1,3

Hypoalbuminämie* 32 3,7

Hypokaliämie 20 6,6

Hypomagnesiämie 13 1,3

Hypokalzämie 12 1,0

Schwindelgefühl* Häufig 10 0,3

Venöse Thromboembolie* Sehr häufig 14 3,0

Sonstige Augenerkrankungen* Häufig 7,3 0

Sehverschlechterung* 3,0 0

Wimpernwachstum Gelegentlich 0,3 0

Keratitis 0,3 0

Uveitis 0,3 0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinumsinterstitielle Lungenerkrankung* Häufig 2,3 1,7

Übelkeit Sehr häufig 43 1,0

Obstipation 40 0,3

Stomatitis* 39 3,0

Erbrechen 22 2,0

Diarrhö 19 2,3

Abdominalschmerz* Häufig 11 0,3

Hämorrhoiden 9,3 0,7

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit

Carboplatin und Pemetrexed erhielten

Systemorganklasse Häufigkeits- Alle Grade Grad 3-4

Nebenwirkung kategorie (%) (%)

Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig 26 4,3

Aspartataminotransferase erhöht 23 0,7alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 10 0,3

Ausschlag* Sehr häufig 83 14

Nageltoxizität* 53 4,3trockene Haut* 16 0

Pruritus 10 0

Myalgie Häufig 5,0 0,7

Ermüdung/Fatigue* Sehr häufig 43 4,7

Ödem* 40 1,3

Fieber 14 0

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Sehr häufig 51 3,0

* Zusammengefasste Begriffe

In klinischen Studien zu Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 421) waren die häufigsten

Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (89 %), Nageltoxizität (71 %),

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (63 %), Hypoalbuminämie (48 %), Hepatotoxizität(47 %), Ödem (47 %), Stomatitis (43 %), venöse Thromboembolie (37 %), Parästhesie (Lazertinib)(34 %), Ermüdung/Fatigue (32 %), Diarrhö (29 %), Obstipation (29 %), trockene Haut (26 %),

Pruritus (24 %), verminderter Appetit (24 %), Hypokalzämie (21 %), Übelkeit (21 %) und sonstige

Augenerkrankungen (21 %). Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten venöse

Thromboembolie (11 %), Pneumonie (4,0 %), Ausschlag (3,1 %), ILD/Pneumonitis (2,9 %),

Hepatotoxizität (2,4 %), COVID-19 (2,4 %) sowie IRRs und Pleuraerguss (2,1 %). Beidreiundzwanzig Prozent der Patienten wurde die Behandlung mit Rybrevant aufgrund von

Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Rybrevantführten, waren Ausschlag (5,5 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (4,5 %),

Nageltoxizität (3,6 %), ILD (2,9 %) und VTE-Ereignisse (2,9 %).

Tabelle 9 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in

Kombination mit Lazertinib erhielten.

Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab in Kombination mit Lazertinib bei421 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Die Patienten erhielten Amivantamab in einer Dosis von 1 050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder1 400 mg (bei Patienten ≥ 80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen. Diemediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung in der Amivantamab- und Lazertinib-

Kombinationsgruppe betrug 18,5 Monate (Spanne: 0,2 bis 31,4 Monate).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorieaufgeführt. Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 9: Nebenwirkungen von Amivantamab bei Patienten, die Amivantamab in

Kombination mit Lazertinib erhielten

Systemorganklasse Häufigkeits- Alle Grade Grad 3-4

Nebenwirkung kategorie (%) (%)

Hypoalbuminämie* Sehr häufig 48 5

Appetit vermindert 24 1,0

Hypokalzämie 21 2,1

Hypokaliämie 14 3,1

Hypomagnesiämie Häufig 5,0 0

Parästhesie*‡ Sehr häufig 34 1,7

Schwindelgefühl* 13 0

Venöse Thromboembolie* Sehr häufig 37 11

Sonstige Augenerkrankungen* Sehr häufig 21 0,5

Sehverschlechterung* Häufig 4,5 0

Keratitis 2,6 0,5

Wimpernwachstum* 1,9 0

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis* Häufig 3,1 1,2

Stomatitis* Sehr häufig 43 2,4

Diarrhö 29 2,1

Obstipation 29 0

Übelkeit 21 1,2

Erbrechen 12 0,5

Abdominalschmerz* 11 0

Hämorrhoiden Häufig 10 0,2

Hepatotoxizität† Sehr häufig 47 9

Ausschlag* Sehr häufig 89 27

Nageltoxizität* 71 11

Trockene Haut* 26 1,0

Pruritus 24 0,5

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Häufig 6 0,2

Urtikaria 1,2 0

Muskelspasmen Sehr häufig 17 0,5

Myalgie 13 0,7

Ödem* Sehr häufig 47 2,9

Ermüdung/Fatigue* 32 3,8

Fieber 12 0

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Sehr häufig 63 6

* Zusammengefasste Begriffe.‡ Nur als UAW von Lazertinib bewertet.† Zu den häufigsten Ereignissen gehörten erhöhte ALT (36 %), erhöhte AST (29 %) und erhöhte alkalische Phosphataseim Blut (12 %).

Bei 67 % der Patienten, die mit einer Amivantamab-Monotherapie behandelt wurden, traten

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Achtundneunzig Prozent der IRRs waren

Grad 1-2. Neunundneunzig Prozent der IRRs traten bei der ersten Infusion auf, wobei die mediane

Zeit bis zum Auftreten 60 Minuten betrug und die Mehrheit innerhalb von 2 Stunden nach

Infusionsbeginn auftrat. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Schüttelfrost,

Dyspnoe, Übelkeit, Flush, Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei 50 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexedbehandelt wurden, traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Mehr als 94 % der

IRRs waren Grad 1-2. Die Mehrzahl der IRRs trat bei der ersten Infusion auf, wobei die Zeit bis zum

Auftreten im Median 60 Minuten betrug (Spanne: 0 bis 7 Stunden) und die Mehrzahl innerhalb von2 Stunden nach Infusionsbeginn auftrat.

Nach einer längeren Dosisunterbrechung von mehr als 6 Wochen kann gelegentlich eine IRR bei der

Wiederaufnahme der Behandlung mit Amivantamab auftreten.

Bei 63 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, traten

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Vierundneunzig Prozent der IRRs waren

Grad 1-2. Die Mehrzahl der IRRs trat bei der ersten Infusion auf, wobei die Zeit bis zum Auftreten im

Median 1 Stunde betrug und die Mehrzahl innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn auftrat. Zuden häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Schüttelfrost, Dyspnoe, Übelkeit, Flush,

Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach einer längeren Dosisunterbrechung von mehr als 6 Wochen kann gelegentlich eine IRR bei der

Wiederaufnahme der Behandlung mit Amivantamab auftreten.

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei der

Anwendung von Amivantamab sowie anderer EGFR-Inhibitoren berichtet. Eine interstitielle

Lungenerkrankung oder Pneumonitis wurde bei 2,6 % der Patienten, die mit einer Amivantamab-

Monotherapie behandelt wurden, bei 2,3 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit

Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden und bei 3,1 % der Patienten, die mit Amivantamab in

Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, darunter 1 Fall (0,2 %) mit tödlichem Ausgang,berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD,

Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven

ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.4).

Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib

Bei 37 % der 421 Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurden VTE-

Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) berichtet. Diemeisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse Grad 3-4 bei 11 % und Ereignisse mittödlichem Ausgang bei 0,5 % der Patienten auftraten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertiniberhielten. Informationen zur prophylaktischen Antikoagulation und der Behandlung von VTE-

Ereignissen sind den Abschnitten 4.2 und 4.4 zu entnehmen. Bei Patienten, die Rybrevant in

Kombination mit Lazertinib erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines VTE-

Ereignisses 84 Tage. VTE-Ereignisse führten bei 2,9 % der Patienten zum Absetzen der Behandlungmit Rybrevant.

Bei 76 % der Patienten, die mit Amivantamab als Monotherapie behandelt wurden, traten Ausschlag(einschließlich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut auf. In den meisten Fällenhandelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wohingegen bei 3 % der Patienten Ausschlag Grad 3auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen von Amivantamab führte, trat bei 0,3 % der Patienten auf. Der

Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei die mediane Zeitbis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, trat

Nageltoxizität auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegenbei 1,8 % der Patienten Nageltoxizität Grad 3 auftrat.

Bei 83 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexedbehandelt wurden, trat Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform) auf. In den meisten Fällenhandelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wohingegen bei 14 % der Patienten ein Ausschlag

Grad 3 auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen von Amivantamab führte, trat bei 2,3 % der Patientenauf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei diemediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab in Kombinationmit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. In den meisten Fällenhandelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegen bei 4,3 % der Patienten Nageltoxizität

Grad 3 auftrat (siehe Abschnitt 4.4).

Bei 89 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, trat

Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform) auf. In den meisten Fällen handelte es sich um

Ausschlag Grad 1 oder 2, wohingegen bei 27 % der Patienten ein Ausschlag Grad 3 auftrat.

Ausschlag, der zum Absetzen der Behandlung mit Amivantamab führte, trat bei 5,5 % der Patientenauf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei diemediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab in Kombinationmit Lazertinib behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. In den meisten Fällen handelte es sich um

Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegen bei 11 % der Patienten Nageltoxizität Grad 3 auftrat (siehe

Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (0,5 %), traten bei 9 % der Patienten auf, die mit

Amivantamab als Monotherapie behandelt wurden. Zu den weiteren berichteten Nebenwirkungengehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung und sonstige Augenerkrankungen. Alle Ereignissewaren Grad 1-2 zuzuordnen.

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (0,3 %), traten bei 11 % der mit Amivantamab in

Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelten Patienten auf. Zu den weiteren berichteten

Nebenwirkungen gehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung, Uveitis und sonstige

Augenerkrankungen. Alle Ereignisse waren Grad 1-2 zuzuordnen (siehe Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (2,6 %) traten bei Patienten auf, die mit Amivantamab in

Kombination mit Lazertinib behandelt wurden. Zu den weiteren berichteten Nebenwirkungen gehörten

Wimpernwachstum, Sehverschlechterung und sonstige Augenerkrankungen. Die meisten Ereignissewaren Grad 1-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzt klinische Daten für Amivantamab bei Patienten ab 75 Jahren vor (siehe

Abschnitt 5.1). Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Sicherheit zwischen Patienten im

Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Wie bei allen therapeutisch angewendeten Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Inklinischen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

NSCLC wurden 4 von 1 862 Patienten (0,2 %), die mit Rybrevant behandelt und auf das Vorliegenvon Antikörpern gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADA) untersucht werden konnten, positivauf behandlungsbedingte Anti-Amivantamab-Antikörper getestet. Es gab keine Hinweise auf

Änderungen in Bezug auf die Pharmakokinetik oder das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofilaufgrund von Anti-Amivantamab-Antikörpern.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer klinischen Studie, bei der Patienten Dosen bis zu 2 100 mg intravenös erhielten, wurde keinemaximal verträgliche Dosis ermittelt. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Amivantamab-

Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung mit Rybrevantabgebrochen werden. Der Patient soll auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwachtwerden. Adäquate allgemein supportive Maßnahmen sollen umgehend eingeleitet werden, bis dieklinische Toxizität nachgelassen oder sich vollständig zurückgebildet hat.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat,

ATC-Code: L01FX18

Amivantamab ist ein vollhumaner, auf IgG1 basierender bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mitniedrigem Fucoseanteil, der Immunzell-gerichtete Aktivität aufweist und gegen Tumore mitaktivierenden EGFR-Mutationen, wie Exon-19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionsmutationenund Exon-20-Insertionsmutationen, gerichtet ist. Amivantamab bindet an die extrazellulären Domänenvon EGFR und MET.

Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktionen, indem es die Ligandenbindungblockiert und die Degradation von EGFR und MET fördert, wodurch Tumorwachstumund -progression verhindert werden. Die Expression von EGFR und MET auf der Oberfläche von

Tumorzellen ermöglicht auch die zielgerichtete Destruktion dieser Zellen. Dies wird durch

Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängigerzellulärer Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.

Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, eine pharmakodynamische Wirkung der

MET-Inhibition, typischerweise während der ersten 8 Wochen (siehe Abschnitt 4.8); danachstabilisierte sich die Albuminkonzentration während des weiteren Verlaufs der Behandlung mit

Amivantamab.

Zuvor unbehandeltes NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-

Substitutionsmutationen (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III-

Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Rybrevant in Kombination mit Lazertinibim Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie bei der Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die nicht für eine kurative Therapiegeeignet sind. Die Patientenproben mussten eine der beiden common EGFR-Mutationen aufweisen(Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), die durch lokale Tests festgestelltwurden. Die Tumorgewebeproben (94 %) und/oder Plasmaproben (6 %) aller Patienten wurden lokalgetestet, um den EGFR-Exon-19-Deletions- und/oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationsstatus zubestimmen; dabei kam bei 65 % der Patienten eine Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chainreaction, PCR) und bei 35 % ein Next Generation Sequencing (NGS) zum Einsatz.

Insgesamt wurden 1 074 Patienten zu der Behandlung mit Rybrevant in Kombination mit Lazertinib,der Osimertinib-Monotherapie oder der Lazertinib-Monotherapie, jeweils bis zur

Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, randomisiert (2:2:1). Rybrevant wurde intravenösin der Dosierung 1 050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1 400 mg (bei Patienten ≥ 80 kg) einmalwöchentlich, jeweils über 4 Wochen und danach ab Woche 5 alle 2 Wochen angewendet. Lazertinibwurde in der Dosierung 240 mg oral einmal täglich angewendet. Osimertinib wurde in der Dosierung80 mg oral einmal täglich angewendet. Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), ethnischer Abstammung (asiatisch odernicht-asiatisch) und Hirnmetastasen in der Anamnese (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen Kennzahlen und die krankheitsbezogenen Parameter waren bei Baseline in allen

Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 63 (Spanne: 25-88) Jahre, wobei 45 % der

Patienten ≥ 65 Jahre alt waren; 62 % waren weiblich, 59 % asiatischer und 38 % kaukasischer

Abstammung. Der Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bei

Baseline betrug 0 (34 %) oder 1 (66 %); 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten in der Vorgeschichte

Hirnmetastasen und 90 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV. Im Hinblickauf den EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-

Substitutionsmutationen vor.

Rybrevant in Kombination mit Lazertinib zeigte in der BICR-Beurteilung (blinded independentcentral review) eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens(progression free survival, PFS).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 31 Monaten basierend auf einer Interimsanalysebetrug die Hazard Ratio (HR) des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) 0,77 (95 % KI: 0,61, 0,96;p = 0,0185). Dies war unter Berücksichtigung eines 2-seitigen Signifikanzniveaus von 0,00001statistisch nicht signifikant.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der MARIPOSA-Studie

Rybrevant + Lazertinib Osimertinib(n = 429) (n = 429)

Progressionsfreies Überleben (PFS)a

Anzahl der Ereignisse 192 (45 %) 252 (59 %)

Median, Monate (95 % KI) 23,7 (19,1; 27,7) 16,6 (14,8; 18,5)

Hazard Ratio (95 % KI); 0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002p-Wert

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse 142 (33 %) 177 (41 %)

Median, Monate (95 % KI) NA (NA; NA) 37,3 (32,5; NA)

Hazard Ratio (95 % KI); 0,77 (0,61; 0,96); p = 0,0185p-Wertb

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der MARIPOSA-Studie

Rybrevant + Lazertinib Osimertinib(n = 429) (n = 429)

Objektive Ansprechrate (ORR)a, c

ORR, % (95 % KI) 80 % (76 %; 84 %) 77 % (72 %; 81 %)

Dauer des Ansprechens (DOR)a, c

Median, Monate (95 % KI) 25,8 (20,3; 33,9) 18,1 (14,8; 20,1)

BICR = verblindete unabhängige zentrale Überprüfung; KI: Konfidenzintervall; NA: nicht abschätzbar.

Die PFS-Ergebnisse stammen aus dem Daten-Cut-off 11. August 2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von22,0 Monaten. Die Ergebnisse für OS, DOR (Duration of Response, Dauer des Ansprechens) und ORR (Objective

Response Rate, Objektive Ansprechrate) stammen aus dem Daten-Cut-off 13. Mai 2024, mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten.a BICR nach RECIST v1.1.b Der p-Wert wird mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,00001 verglichen. Daher sind die Ergebnisse für OSzum Zeitpunkt der letzten Zwischenanalyse statistisch nicht signifikant.c Basierend auf bestätigten Respondern.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patientennach BICR -Beurteilung

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patienten

Die intrakranielle ORR und DOR mittels BICR waren vorab festgelegte Endpunkte in MARIPOSA. Inder Subgruppe von Patienten mit intrakraniellen Läsionen bei Baseline wurde für die Kombinationvon Rybrevant und Lazertinib eine vergleichbare intrakranielle ORR wie die der Kontrollgruppegezeigt. Von allen Patienten in der MARIPOSA-Studie lagen serielle Gehirn-MRT gemäß Prüfplanvor, um das intrakranielle Ansprechen und die Dauer des Ansprechens zu beurteilen. Die Ergebnissesind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Intrakranielle ORR und DOR nach BICR-Beurteilung bei Patienten mitintrakraniellen Läsionen bei Baseline - MARIPOSA

Rybrevant + Lazertinib Osimertinib(n = 180) (n = 186)

Beurteilung des Ansprechens intrakranieller Tumoren

Intrakranielle ORR 77 % 77 %(CR + PR), % (95 % KI) (70 %; 83 %) (70 %; 82 %)

Komplette Remission 63 % 59 %

Intrakranielle DOR

Anzahl der Responder 139 144

Median, Monate (95 % KI) NA (21,4; NA) 24,4 (22,1; 31,2)

KI = Konfidenzintervall

NA = nicht abschätzbar

Die Ergebnisse für die intrakranielle ORR und DOR stammen aus dem Daten-Cut-off 13. Mai 2024, mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten.

Zuvor behandeltes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR Exon-19-Deletionen oder

Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen (MARIPOSA-2)

Bei MARIPOSA-2 handelt es sich um eine randomisierte (2:2:1), offene, multizentrische Phase-3-

Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-19-

Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen (ein Mutationstest konnte zum oder nachdem Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung durchgeführtwerden. Der Test musste zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht wiederholt werden, wenn der

EGFR-Mutationsstatus zuvor festgestellt worden war) nach Versagen einer vorherigen Therapieeinschließlich eines EGFR-Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) der dritten Generation. Insgesamt wurden657 Patienten in die Studie randomisiert, von denen 263 Carboplatin und Pemetrexed (CP) erhieltenund 131 Rybrevant in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (Rybrevant-CP). Zusätzlichwurden 263 Patienten randomisiert, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und

Pemetrexed in einem separaten Studienarm erhielten. Rybrevant wurde intravenös in einer Dosis von1 400 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1 750 mg (bei Patienten ≥ 80 kg) einmal wöchentlich über4 Wochen angewendet, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1 750 mg (bei Patienten < 80 kg) oder2 100 mg (bei Patienten ≥ 80 kg) ab Woche 7 bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler

Toxizität. Carboplatin wurde intravenös mit einer Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von5 mg/ml pro Minute (area under the curve, AUC 5) einmal alle 3 Wochen für bis zu 12 Wochenangewendet. Pemetrexed wurde in einer Dosierung von 500 mg/m2 einmal alle 3 Wochen intravenösbis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität angewendet.

Die Patienten wurden nach Osimertinib-Therapielinie (Erst- oder Zweitlinie), Hirnmetastasen in der

Vorgeschichte (ja oder nein) und asiatischer Abstammung (ja oder nein) stratifiziert.

Bei den 394 Patienten, die in den Rybrevant-CP-Arm oder den CP-Arm randomisiert wurden, betrugder Altersmedian 62 Jahre (Spanne: 31 bis 85 Jahre), wobei 38 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren;60 % waren weiblich; 48 % waren asiatischer und 46 % kaukasischer Abstammung. Der Performance-

Status nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug bei Baseline 0 (40 %) oder 1(60 %); 66 % hatten nie geraucht; 45 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 92 % hatten beider Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.

Rybrevant in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (progression free survival, PFS) im Vergleich zu

Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,48 (95 % KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001). Zum Zeitpunktder zweiten Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von etwa 18,6 Monaten für Rybrevant-CP und etwa 17,8 Monaten für CPbetrug die OS HR 0,73 (95 % KI: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Dies war statistisch nicht signifikant(getestet mit einem vorgegebenen Signifikanzniveau von 0,0142).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus MARIPOSA-2

Rybrevant +

Carboplatin + Carboplatin+

Pemetrexed Pemetrexed(n = 131) (n = 263)

Progressionsfreies Überleben (PFS)a

Anzahl der Ereignisse (%) 74 (57) 171 (65)

Median, Monate (95 % KI) 6,3 (5,6; 8,4) 4,2 (4,0; 4,4)

HR (95 % KI); p-Wert 0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse (%) 65 (50) 143 (54)

Median, Monate (95 % KI) 17,7 (16,0; 22,4) 15,3 (13,7; 16,8)

HR (95 % KI); p-Wertb 0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386

Objektive Ansprechratea

ORR, % (95 % KI) 64 % (55 %; 72 %) 36 % (30 %; 42 %)

Odds Ratio (95 % KI); p-Wert 3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus MARIPOSA-2

Rybrevant +

Carboplatin + Carboplatin+

Pemetrexed Pemetrexed(n = 131) (n = 263)

Dauer des Ansprechens (DOR) a

Median, Monate (95 % KI) 6,90 (5,52; NA) 5,55 (4,17; 9,56)

Patienten mit DOR ≥ 6 Monate 31,9 % 20,0 %

KI = Konfidenzintervall

NA = nicht abschätzbar

Die PFS-, DOR- und ORR-Ergebnisse beziehen sich auf den Datenstichtag 10. Juli 2023, als die Hypothesentests und dieendgültige Analyse für diese Endpunkte durchgeführt wurden. Die OS-Ergebnisse beziehen sich auf den Datenstichtag26. April 2024 der zweiten OS-Zwischenanalyse.a Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR)b Der p-Wert wird mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,0142 verglichen. Somit sind die OS-Ergebnisse beider zweiten Zwischenanalyse nicht signifikant.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei zuvor behandelten NSCLC-Patientengemäß BICR-Bewertung

Der PFS-Nutzen von Rybrevant-CP im Vergleich zu CP war in allen analysierten vordefinierten

Untergruppen konsistent, einschließlich ethnischer Abstammung, Alter, Geschlecht, Raucheranamneseund ZNS-Metastasenstatus bei Studienaufnahme.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des OS bei zuvor behandelten NSCLC-Patienten

Wirksamkeitsdaten zu intrakraniellen Metastasen

Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasenkamen für die Randomisierung von MARIPOSA-2 in Frage.

Die Behandlung mit Rybrevant-CP war mit einem numerischen Anstieg der intrakraniellen objektiven

Ansprechrate (objective response rate, ORR) (23,3 % für Rybrevant-CP gegenüber 16,7 % für CP,

Odds Ratio von 1,52; 95 % KI (0,51; 4,50)) und einer intrakraniellen Dauer des Ansprechens(duration of response, DOR) (13,3 Monate; 95 % KI (1,4; NA) im Rybrevant-CP-Arm gegenüber2,2 Monaten; 95 % KI (1,4; NA) im CP-Arm) verbunden. Die mediane Nachbeobachtungszeit von

Rybrevant-CP betrug etwa 18,6 Monate.

Zuvor unbehandeltes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-20-Insertionsmutationen(PAPILLON)

Bei PAPILLON handelt es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie zum

Vergleich der Behandlung mit Rybrevant in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed mit einer

Chemotherapie allein (Carboplatin und Pemetrexed) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des

EGFR. Bei allen 308 Patienten wurden Tumorgewebe- (92,2 %) und/oder Plasmaproben (7,8 %) lokaluntersucht, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutationsstatus zu bestimmen. Dabei wurde bei 55,5 %der Patienten Next Generation Sequencing (NGS) und/oder bei 44,5 % der Patienten die Polymerase-

Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) verwendet. Zentrale Testungen wurden auchdurchgeführt mittels AmoyDx® LC10 Gewebetest, Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test und

Guardant 360® CDx Plasmatest.

Patienten mit Hirnmetastasen beim Screening kamen für die Teilnahme in Frage, sobald sie definitivbehandelt wurden, klinisch stabil und asymptomatisch waren und seit mindestens 2 Wochen vor der

Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhielten.

Rybrevant wurde intravenös in einer Dosis von 1 400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 1 750 mg (bei

Patienten ≥ 80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen angewendet, dann alle 3 Wochen mit einer

Dosis von 1 750 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2 100 mg (bei Patienten ≥ 80 kg) ab Woche 7 bis zur

Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös mit einer Flächeunter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 5 mg/ml pro Minute (area under the curve, AUC 5) einmalalle 3 Wochen für bis zu 12 Wochen angewendet. Pemetrexed wurde in einer Dosierung von500 mg/m2 einmal alle 3 Wochen intravenös bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler

Toxizität angewendet. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0oder 1) und Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (ja oder nein). Patienten, die in den Behandlungsarmmit Carboplatin und Pemetrexed randomisiert wurden und bei denen sich eine Krankheitsprogressionbestätigt hatte, hatten die Möglichkeit, als Folgetherapie Amivantamab als Monotherapie zu erhalten(Crossover).

Insgesamt wurden 308 Patienten (1:1) randomisiert: 153 in den Behandlungsarm mit Rybrevant,

Carboplatin und Pemetrexed und 155 in den Behandlungsarm mit Carboplatin und Pemetrexed. Der

Altersmedian betrug 62 Jahre (Spanne: 27 bis 92 Jahre), wobei 39 % der Patienten ≥ 65 Jahre waren;58 % waren weiblich; 61 % waren asiatischer und 36 % waren kaukasischer Abstammung. Der

Performance-Status nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug bei Baseline 0(35 %) oder 1 (64 %); 58 % hatten nie geraucht; 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.

Der primäre Endpunkt für PAPILLON war das PFS (progression free survival), das anhand des BICR(blinded independent central review) bewertet wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug14,9 Monate (Bereich: 0,3 bis 27,0).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus PAPILLON

Rybrevant +

Carboplatin + Carboplatin +

Pemetrexed Pemetrexed(n = 153) (n = 155)

Progressionsfreies Überleben (PFS)a

Anzahl der Ereignisse 84 (55 %) 132 (85 %)

Median, Monate (95 % KI) 11,4 (9,8; 13,7) 6,7 (5,6; 7,3)

HR (95 % KI); p-Wert 0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001

Objektive Ansprechratea, b

ORR, % (95 % KI) 73 % (65 %, 80 %) 47 % (39 %, 56 %)

Odds Ratio (95 % KI); p-Wert 3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001

Komplette Remission 3,9 % 0,7 %

Partielle Remission 69 % 47 %

Gesamtüberleben (OS)c

Anzahl der Ereignisse 40 52

Medianes OS, Monate (95 % KI) NA (28,3; NA) 28,6 (24,4; NA)

HR (95 % KI); p-Wert 0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825

KI = Konfidenzintervall

NA = nicht abschätzbara Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung nach RECIST v1.1b Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung.c Basierend auf den Ergebnissen einer aktualisierten OS-Analyse (overall survival) mit einem medianen

Nachbeobachtungszeitraum von 20,9 Monaten. Die OS-Analyse wurde nicht um die potenziell verzerrenden Effektedes Crossover bereinigt (78 Patienten [50,3 %] im Carboplatin + Pemetrexed-Arm, die anschließend eine Rybrevant-

Monotherapie erhielten).

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patientengemäß BICR-Bewertung

Der PFS-Vorteil von Rybrevant in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed im Vergleich zu

Carboplatin und Pemetrexed war in allen vordefinierten Untergruppen konsistent: Hirnmetastasen bei

Studienaufnahme (ja oder nein), Alter (< 65 oder ≥ 65), Geschlecht (männlich oder weiblich),ethnische Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht asiatisch), Gewicht (< 80 kg oder ≥ 80 kg), ECOG-

Performance-Status (0 oder 1) und Raucheranamnese (ja oder nein).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des OS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patientengemäß BICR-Bewertung

Monate

Anzahl unter Risiko

Anteil mit Überleben

Zuvor behandeltes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-20-Insertionsmutationen(CHRYSALIS)

CHRYSALIS ist eine multizentrische, offene Multi-Kohorten-Studie zur Beurteilung der Sicherheitund Wirksamkeit von Rybrevant bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 114 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

NSCLC untersucht, die Exon-20-Insertionsmutationen im EGFR-Gen aufwiesen, deren Tumorwährend oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und deren mediane

Nachbeobachtungszeit 12,5 Monate betrug. Tumorgewebe- (93 %) oder Plasmaproben (10 %) wurdenfür alle Patienten lokal getestet, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutations-Status mittels Next-

Generation-Sequencing (NGS) bei 46 % der Patienten und/oder mittels Polymerase-Kettenreaktion(polymerase chain reaction, PCR) bei 41 % der Patienten nachzuweisen; bei 4 % der Patienten wurdendie Testmethoden nicht angegeben. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen oder mit einer ILD inder Vorgeschichte, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit langwirksamen Steroidenoder anderen Immunsuppressiva erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Rybrevant wurdeintravenös in einer Dosierung von 1 050 mg bei Patienten < 80 kg oder 1 400 mg bei Patienten ≥ 80 kgeinmal wöchentlich über 4 Wochen und anschließend alle 2 Wochen beginnend ab Woche 5angewendet, bis kein klinischer Nutzen mehr bestand oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Prüfer bewertete Gesamtansprechrate (overall responserate, ORR), definiert als bestätigte komplette Remission (complete response, CR) oder partielle

Remission (partial response, PR) gemäß RECIST v1.1. Darüber hinaus wurde der primäre Endpunktim Rahmen einer verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung (blinded independent centralreview, BICR) bewertet. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Dauer des

Ansprechens (duration of response, DOR).

Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 36-84), wobei 41 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren;61 % waren weiblich; 52 % waren asiatischer und 37 % kaukasischer Abstammung. Die mediane Zahlder vorangegangenen Therapien betrug 2 (Spanne: 1 bis 7 Therapien). Bei Baseline hatten 29 % einen

Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 und 70 % einen

ECOG-Performance-Status von 1; 57 % hatten nie geraucht; 100 % hatten Krebs im Stadium IV; 25 %waren bereits wegen Hirnmetastasen behandelt worden. Insertionen in Exon-20 wurden an 8verschiedenen Genloci beobachtet; die häufigsten Genloci waren A767 (22 %), S768 (16 %), D770(12 %) und N771 (11 %).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus CHRYSALIS

Prüferbeurteilung(N = 114)

Gesamtansprechratea, b (95 % KI) 37 % (28 %, 46 %)

Komplette Remission 0 %

Partielle Remission 37 %

Dauer des Ansprechens

Medianc (95 % KI), Monate 12,5 (6,5; 16,1)

Patienten mit DOR ≥ 6 Monate 64 %

KI = Konfidenzintervalla Bestätigtes Ansprechenb ORR- und DOR-Ergebnisse nach Beurteilung durch Prüfärzte stimmten mit denen überein, die durch

BICR-Beurteilung berichtet wurden. Die ORR gemäß BICR-Beurteilung betrug 43 % (34 %, 53 %) mit einer CR-Ratevon 3 % und einer PR-Rate von 40 %. Die mediane DOR gemäß BICR-Beurteilung betrug 10,8 Monate (95 % KI: 6,9;15,0). Der Anteil der Patienten mit DOR ≥ 6 Monate gemäß BICR-Beurteilung betrug 55 %.

c Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung

Antitumorale Aktivität wurde quer durch die untersuchten Mutations-Subtypen beobachtet.

Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von≥ 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rybrevant eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Basierend auf Daten zur Monotherapie steigt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve(AUC1 Woche) von Amivantamab im Dosisbereich von 350 bis 1 750 mg proportional.

Auf der Grundlage von Simulationen des populationspharmakokinetischen Modells war die

AUC1 Woche nach der fünften Dosis im 2-wöchigen Dosierungsschema etwa 2,8-fach und nach dervierten Dosis im 3-wöchigen Dosierungsschema 2,6-fach höher. Steady-State-Konzentrationen von

Amivantamab wurden sowohl im 3-wöchigen als auch im 2-wöchigen Dosierungsschema in

Woche 13 erreicht, und die systemische Akkumulation betrug das 1,9-Fache.

Auf Grundlage der individuellen Amivantamab-PK-Parameterschätzungen in der Populations-PK-

Analyse beträgt das geometrische Mittel (CV %) des Gesamtverteilungsvolumens nach Anwendungder empfohlenen Dosis von Rybrevant 5,12 l (27,8 %).

Auf Grundlage der individuellen Amivantamab-PK-Parameterschätzungen in der Populations-PK-

Analyse beträgt das geometrische Mittel (CV %) der linearen Clearance (CL) und der terminalen

Halbwertszeit in Verbindung mit der linearen Clearance 0,266 l/Tag (30,4 %) bzw. 13,7 Tage(31,9 %).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Amivantamabbezogen auf das Alter (21-88 Jahre) festgestellt.

Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatinin-Clearance [creatinine clearance, CrCl] < 90 ml/min),mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) oder schwerer (15 ≤ CrCl < 29 ml/min)

Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Amivantamab beobachtet. Die Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sindbegrenzt (n = 1), es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassungerforderlich ist. Die Auswirkung einer terminalen Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) auf die

Pharmakokinetik von Amivantamab ist nicht bekannt.

Eine Auswirkung von Leberfunktionsänderungen auf die Elimination von Amivantamab istunwahrscheinlich, da IgG1-basierte Moleküle wie Amivantamab nicht über die Leber metabolisiertwerden.

Bei leichter [(Gesamtbilirubin ≤ ULN (upper limit of normal, oberer Normbereich) und AST > ULN)oder (ULN < Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN)] oder mittelschwerer (1,5 x ULN < Gesamtbilirubin≤ 3 x ULN und beliebiger AST-Spiegel) Leberfunktionsstörung wurde keine klinisch bedeutsame

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Daten von Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt (n = 1), es gibt jedoch keine Hinweise darauf,dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Auswirkung einer schweren(Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab istnicht bekannt.

Die Pharmakokinetik von Rybrevant wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Nachweis des kanzerogenen Potenzials von

Amivantamab durchgeführt. Routinemäßige Genotoxizitäts- und Kanzerogenitätsstudien sind in der

Regel nicht auf biologische Arzneimittel anwendbar, da große Proteine nicht in Zellen eindringen undnicht mit DNA oder chromosomalem Material interagieren können.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen auf die

Reproduktion und die fetale Entwicklung zu bewerten. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die

Anwendung von Amivantamab jedoch zu Schäden des Fetus oder zu Entwicklungsanomalien führen.

Wie in der Literatur beschrieben kann die Verringerung, Ausschaltung oder Unterbrechung derembryofetalen oder maternalen EGFR-Signalübertragung die Einnistung verhindern, zum Verlust des

Embryos in verschiedenen Gestationsstadien führen (durch Auswirkungen auf die

Plazentaentwicklung), Entwicklungsanomalien in verschiedenen Organen hervorrufen oder zumfrühen Tod von überlebenden Feten führen. In ähnlicher Weise war auch die Ausschaltung von METoder seines Liganden, des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (hepatocyte growth factor, HGF), für

Embryonen letal, da es zu schweren Defekten bei der Plazentaentwicklung und Defekten der fetalen

Muskelentwicklung in verschiedenen Organen kam. Es ist bekannt, dass humanes IgG1plazentagängig ist, daher besteht die Möglichkeit, dass Amivantamab von der Mutter auf den sichentwickelnden Fetus übertragen wird.

Natriumedetat (Ph. Eur.)

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über einen Zeitraum von10 Stunden bei 15 °C bis 25 °C und Raumlicht nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll das

Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko einermikrobiellen Kontamination aus. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die

Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

7 ml Konzentrat mit 350 mg Amivantamab in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem

Elastomerverschluss und einer Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe. Packungsgröße:1 Durchstechflasche.

Bereiten Sie die Lösung für die intravenöse Infusion unter Anwendung aseptischer Techniken wiefolgt vor:

- Bestimmen Sie die erforderliche Dosis und die Anzahl der benötigten Rybrevant-

Durchstechflaschen auf Basis des Ausgangsgewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2). Jede

Durchstechflasche enthält 350 mg Amivantamab.

- Beim 2-wöchigen Dosierungsschema erhalten Patienten < 80 kg 1 050 mg und Patienten≥ 80 kg 1 400 mg einmal wöchentlich für insgesamt 4 Dosen, dann beginnend in Woche 5 alle2 Wochen.

- Beim 3-wöchigen Dosierungsschema erhalten Patienten < 80 kg 1 400 mg einmal wöchentlichfür insgesamt 4 Dosen, dann beginnend in Woche 7 alle 3 Wochen 1 750 mg, und Patienten≥ 80 kg 1 750 mg einmal wöchentlich für insgesamt 4 Dosen, dann beginnend in Woche 7 alle3 Wochen 2 100 mg.

- Prüfen Sie visuell, ob die Rybrevant-Lösung farblos bis hellgelb ist. Nicht verwenden, wenn

Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

- Dem 250-ml-Infusionsbeutel ist die Menge an 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) zu entnehmen und anschließend zu verwerfen, diedem erforderlichen Volumen der Rybrevant-Lösung entspricht, die hinzugefügt wird (für jede

Durchstechflasche ist 7 ml Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel zu verwerfen). Die

Infusionsbeutel müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) odereinem Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen.

- Entnehmen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 7 ml Rybrevant und geben Sie es in den

Infusionsbeutel. Jede Durchstechflasche ist mit 0,5 ml überfüllt, um zu gewährleisten, dass einausreichendes Volumen entnommen werden kann. Das endgültige Volumen im Infusionsbeutelsoll 250 ml betragen. Verwerfen Sie den nicht verwendeten Teil, der sich noch in der

Durchstechflasche befindet.

- Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.

- Unterziehen Sie das Produkt vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikelbildung und

Verfärbung. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

- Verabreichen Sie die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion mit einem Infusionsset, das miteinem Durchflussregler und einem sterilen, nicht-pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon(PES) mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,22 oder 0,2 µm) ausgestattet ist. Infusionssetsmüssen entweder aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE bestehen.

- Das Infusionsset mit Filter muss vor Beginn jeder Rybrevant-Infusion entweder mit 5 %iger

Glukoselösung oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung vorgefüllt werden.

- Infundieren Sie Rybrevant nicht gleichzeitig mit anderen Substanzen über denselbenintravenösen Zugang.

- Die verdünnte Lösung soll innerhalb von 10 Stunden (einschließlich Infusionszeit) bei

Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und Raumlicht angewendet werden.

- Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosis soll Amivantamab in Woche 1 und

Woche 2 in eine periphere Vene infundiert werden; in den darauffolgenden Wochen kann die

Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen, wenn das Risiko einer IRR geringer ist. Siehe

Infusionsgeschwindigkeiten in Abschnitt 4.2.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel, dasnicht innerhalb von 10 Stunden angewendet wird, ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 302340 Beerse

Belgien

EU/1/21/1594/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.