Merkblatt RYBELSUS 7mg tabletten

Rybelsus 1,5 mg Tabletten

Rybelsus 4 mg Tabletten

Rybelsus 9 mg Tabletten

Rybelsus 25 mg Tabletten

Rybelsus 50 mg Tabletten

Rybelsus 1,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 1,5 mg Semaglutid*.

Rybelsus 4 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Semaglutid*.

Rybelsus 9 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 9 mg Semaglutid*.

Rybelsus 25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 25 mg Semaglutid*.

Rybelsus 50 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Semaglutid*.

* Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durchrekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Rybelsus 1,5 mg Tabletten

Weiße bis hellgelbe, runde Tablette (6,5 mm Durchmesser), die mit '1,5“ auf der einen Seite und'novo“ auf der anderen Seite versehen ist.

Rybelsus 4 mg Tabletten

Weiße bis hellgelbe, runde Tablette (6,5 mm Durchmesser), die mit '4“ auf der einen Seite und'novo“ auf der anderen Seite versehen ist.

Rybelsus 9 mg Tabletten

Weiße bis hellgelbe, runde Tablette (6,5 mm Durchmesser), die mit '9“ auf der einen Seite und'novo“ auf der anderen Seite versehen ist.

Rybelsus 25 mg Tabletten

Weiße bis hellgelbe, ovale Tablette (6,8 mm x 12 mm), die mit '25“ auf der einen Seite und 'novo“auf der anderen Seite versehen ist.

Rybelsus 50 mg Tabletten

Weiße bis hellgelbe, ovale Tablette (6,8 mm x 12 mm), die mit '50“ auf der einen Seite und 'novo“auf der anderen Seite versehen ist.

Rybelsus wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei

Erwachsenen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle als Zusatz zu Diät und körperlicher

Aktivität angewendet

* als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder

Kontraindikationen ungeeignet ist

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle undkardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg Semaglutid einmal täglich für einen Monat. Nach einem Monat solltedie Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosisnach mindestens einem Monat mit der aktuellen Dosis auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Dieempfohlenen einmal täglichen Erhaltungsdosen sind 4 mg, 9 mg, 25 mg und 50 mg.

Die tägliche maximale Einzeldosis von Semaglutid beträgt 50 mg. Rybelsus sollte immer als eine

Tablette pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme von mehr als einer Tablette pro Tag zur

Erzielung der Wirkung einer höheren Dosis sollte nicht erfolgen.

Umstellung von subkutanem auf orales Semaglutid

Die Wirkung eines Wechsels zwischen oralem und subkutanem Semaglutid kann nur schwervorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höherepharmakokinetische Variabilität in der Absorption aufweist.

Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 0,5 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auforales Semaglutid 4 mg oder 9 mg einmal täglich umgestellt werden.

Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auforales Semaglutid 9 mg oder 25 mg einmal täglich umgestellt werden.

Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 2 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auforales Semaglutid 25 mg oder 50 mg einmal täglich umgestellt werden.

Die Patienten können mit oralem Semaglutid (Rybelsus) eine Woche nach ihrer letzten Dosis vonsubkutanem Semaglutid beginnen.

Wenn Semaglutid in Kombination mit Metformin und/oder einem Natrium-Glucose-

Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) oder Thiazolidindion gegeben wird, kann die bestehende Dosisvon Metformin und/oder SGLT2i oder Thiazolidindion beibehalten werden.

Wenn Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird,kann eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten zur Anpassung der Dosis von Semaglutid ist nichterforderlich. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosisdes Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der

Behandlung mit Semaglutid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die

Insulindosis schrittweise zu senken.

Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste

Dosis sollte am nachfolgenden Tag eingenommen werden.

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind dietherapeutischen Erfahrungen begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mitschwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind begrenzt. Bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz wird Semaglutid nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rybelsus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Rybelsus ist eine Tablette für die einmal tägliche orale Anwendung.

- Dieses Arzneimittel sollte auf nüchternen Magen nach einer empfohlenen Nüchternzeit vonmindestens 8 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden.- Es sollte unzerkaut mit einem Schluck Wasser (bis zu einem halben Glas Wasser entsprechend120 ml) eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder gekautwerden, weil nicht bekannt ist, ob dies die Absorption von Semaglutid beeinflusst.

- Patienten sollten vor dem Essen, Trinken oder der Einnahme anderer oraler Arzneimittelmindestens 30 Minuten warten. Wird kürzer als 30 Minuten gewartet, verringert dies die

Absorption von Semaglutid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Semaglutid darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose angewendet werden. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose beiinsulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulinvor, wenn die Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart

Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patientennicht empfohlen.

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Semaglutid bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungenverbunden sein, die eine Dehydrierung verursachen können, was in seltenen Fällen zu einer

Verschlechterung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.8) führen kann. Patienten, die mit Semaglutidbehandelt werden, sollten auf das potenzielle Dehydrierungs-Risiko im Zusammenhang mitgastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen

Flüssigkeitsverluste treffen.

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patientensollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine

Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit

Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkranktwaren, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandeltwerden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe Abschnitt 4.8). Das Risikoeiner Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginnder Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und subkutanem Semaglutid behandeltwerden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen

Retinopathie beobachtet, ein Risiko, das für oral verabreichtes Semaglutid nicht ausgeschlossenwerden kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit diabetischer

Retinopathie ist Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und gemäßklinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einervorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch könnenandere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Eine langfristige glykämische Kontrollevermindert das Risiko einer diabetischen Retinopathie.

Es liegen keine Erfahrungen mit oralem Semaglutid 25 mg und 50 mg bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 mit unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor.

Behandlungseffekt

Für die optimale Wirkung von Semaglutid wird die Einhaltung des Dosierungsschemas empfohlen.

Wenn der Behandlungseffekt mit Semaglutid geringer ist als erwartet, sollte sich der behandelnde Arztdarüber bewusst sein, dass die Absorption von Semaglutid äußerst variabel und möglicherweiseminimal ist (2-4 % der Patienten werden keinerlei Exposition aufweisen) und, dass die absolute

Bioverfügbarkeit von Semaglutid gering ist.

Natriumgehalt1,5 mg, 4 mg und 9 mg Tabletten: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natriumpro Tablette, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

25 mg und 50 mg Tabletten: Dieses Arzneimittel enthält 23 mg pro Tablette, entsprechend 1 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung, wodurch die Resorption anderer oraler Arzneimittelbeeinflusst werden kann.

Wirkungen von Semaglutid auf andere Arzneimittel

Thyroxin

Die Gesamtexposition (Area Under the Curve (AUC)) von Thyroxin (angepasst an endogene

Konzentrationen) stieg nach Gabe einer Einzeldosis von Levothyroxin um 33 % an. Die

Maximalexposition (Cmax) blieb unverändert. Bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit

Semaglutid und Levothyroxin sollte eine Überwachung der Schilddrüsenparameter erwogen werden.

Nach Gabe einer Einzeldosis Warfarin veränderte Semaglutid die AUC oder die Cmax von R- und

S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin gemessen an der

International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.

Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-

Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandeltwerden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INRempfohlen.

Die AUC von Rosuvastatin stieg bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid um 41 % [90 % KI:24; 60] an. Aufgrund des breiten therapeutischen Bereichs von Rosuvastatin wird das Ausmaß der

Expositionsveränderungen nicht als klinisch relevant erachtet.

Digoxin, orale Kontrazeptiva, Metformin, Furosemid

Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Digoxin, oralen Kontrazeptiva(welche Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten), Metformin oder Furosemid bei gleichzeitiger

Anwendung mit Semaglutid beobachtet.

Interaktionen mit Arzneimitteln mit sehr geringer Bioverfügbarkeit (1 %) wurden nicht untersucht.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Semaglutid

Omeprazol

Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Semaglutid bei gleichzeitiger

Einnahme mit Omeprazol beobachtet.

In einer Studie zur Pharmakokinetik von Semaglutid bei gleichzeitiger Anwendung mit fünf anderen

Tabletten nahm die AUC von Semaglutid um 34 % und die Cmax um 32 % ab. Dies legt nahe, dass das

Vorhandensein mehrerer Tabletten im Magen die Resorption von Semaglutid beeinflusst, wenn eszusammen zur gleichen Zeit angewendet wird. Nach Verabreichung von Semaglutid sollten Patienten30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Semaglutid eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegennur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutidwährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werdenoder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen

Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten

Schwangerschaft abgesetzt werden.

Es wurden keine messbaren Konzentrationen von Semaglutid in der Muttermilch stillender Frauengefunden. Natriumsalcaprozat war in der Muttermilch vorhanden und einige seiner Metabolitenwurden in geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes

Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Rybelsus während der Stillzeit nicht angewendetwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutidbeeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die miteinem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe

Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem während der

Dosiseskalation auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit

Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.

Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patientenangewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehroder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

In 10 Phase-3a-Studien wurden 5 707 Patienten mit Semaglutid allein oder in Kombination mitanderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 26 Wochenbis 78 Wochen. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen warengastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen(häufig).

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in Phase-3-Studien (nähere Beschreibung siehe

Abschnitt 5.1) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer

Retinopathie und Dysästhesie, siehe Fußnoten in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der

Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der

Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres

Schweregrads angegeben.

Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von oralem Semaglutid

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse gemäß bekannt

MedDRA

Erkrankungen Überempfind Anaphylak-des Immun- lichkeitc tischesystems Reaktion

Stoffwechsel- Hypoglykä- Hypoglykämieund mie bei bei gleichzeitiger

Ernährungs- gleichzeitiger Anwendung mitstörungen Anwendung anderen oralenmit Insulin anti-diabetischenoder Sulfonyl- Produktenaharnstoffa Verminderter

Appetit

Erkrankungen Schwindel Dysgeusiedes Dysästhesiee

Nervensystems Kopfschmerzen

Augenerkran- Komplika-tionenkungen bei diabetischer

Retinopathieb

Herzerkran- Erhöhtekungen Herzfrequenz

Erkrankungen Übelkeit Erbrechen Eruktation Akute Darm-des Durchfall Abdominal- Verzögerte Pankreatitis verschlussd,f

Gastrointestinal- schmerz Magen-trakts entleerung

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse gemäß bekannt

MedDRA

Abdominelles

Spannungs-gefühl

Dyspepsie

Gastritis

Gastroöso-phageale

Refluxkrank-heit

Flatulenz

Leber- und Cholelithiasi

Gallenerkran- skungen

Allgemeine Erschöpfung

Erkrankungenund

Beschwerden am

Verabreichungs-ort

Untersuchungen Erhöhte Lipase Gewicht

Erhöhte erniedrigt

Amylasea) Hypoglykämie ist definiert als Blutglucosewert < 3,0 mmol/l oder < 54 mg/dl.b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus Photokoagulation der Netzhaut, Behandlung mitintravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung und diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf derkardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko derdiabetischen Retinopathie auch für Rybelsus gilt.c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und

Urtikaria.d) Aus Meldungen nach Markteinführung.e) Die Häufigkeit basiert auf den Ergebnissen der PIONEER PLUS Studie für 25 mg und 50 mg. Für weitere Informationensiehe unten unter der Zwischenüberschrift Dysästhesie.f) Sammelbezeichnung für die bevorzugten Begriffe 'Darmverschluss“, 'Ileus“, 'Dünndarmverschluss“.

Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem

Sulfonylharnstoff (< 0,1 % der Patienten, < 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,1 % der

Patienten, 0,013 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der

Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombinationmit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Übelkeit trat bei 15 %, Durchfall bei 10 % und Erbrechen bei 7 % der Patienten unter der Behandlungmit Semaglutid auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei4 % der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche

Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.

In PIONEER PLUS trat unter der Behandlung mit Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg Übelkeit bei jeweils27 % bzw. 27 %, Durchfall bei 13 % bzw. 14 % und Erbrechen bei 17 % bzw. 18 % der Patienten auf.

Diese Ereignisse führten bei 6 % bzw. 8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.

Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Die Ereignisse wurdenam häufigsten während der Dosiseskalation in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.

Unabhängig bestätigte akute Pankreatitis wurde in Phase-3a-Studien bei Semaglutid (< 0,1 %) und

Vergleichspräparat (0,2 %) berichtet. In der kardiovaskulären Endpunktstudie betrug die Häufigkeitfür unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,1 % für Semaglutid und 0,2 % für Placebo (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer 2-jährigen klinischen Studie mit subkutanem Semaglutid wurden 3 297 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem

Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation beidiabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit subkutanem Semaglutid(3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannterdiabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der

Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathiewurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid durchgeführt. Inklinischen Studien mit Rybelsus von bis zu 18 Monaten Dauer mit 6 352 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den

Patienten, die mit Semaglutid (4,2 %) und Vergleichspräparaten (3,8 %) behandelt wurden, inähnlichen Verhältnissen gemeldet.

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteilder Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunktnach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (0,5 %) und kein Patient hatte am Ende der Studieneutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit neutralisierender

Wirkung auf endogenes GLP-1.

Eine erhöhte Herzfrequenz wurde unter GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In den

Phase-3a-Studien wurden mittlere Veränderungen von 0 bis 4 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüberden Ausgangswerten von 69 bis 76 bei Patienten beobachtet, die mit Rybelsus behandelt wurden.

Dysästhesie

Ereignisse im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie

Parästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und Brennen wurden bei 2,1 % bzw.5,2 % der Patienten berichtet, die mit oralem Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg behandelt wurden. Die

Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während derfortgesetzten Behandlung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Semaglutid können laut Erfahrungen aus klinischen

Studien mit gastrointestinalen Beschwerden in Zusammenhang stehen. Im Fall einer Überdosierung isteine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomendes Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutid vonca. 1 Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese

Symptome notwendig. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten,

ATC-Code: A10BJ06

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.

Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives

GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und

Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden

Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.

Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und

Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der

Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühenpostprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von

Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Der Mechanismus von Semaglutid istunabhängig von der Art der Anwendung.

Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere

Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die

Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

GLP-1-Rezeptoren sind im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert.

Semaglutid zeigt in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkt densystolischen Blutdruck und reduziert Entzündungen. In Tierstudien schwächt Semaglutid die

Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und

Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab.

Die im Folgenden beschriebenen pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen

Behandlung mit oral verabreichtem Semaglutid durchgeführt.

Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Behandlung mit Semaglutid im Vergleich mit Placebozu einer relativen Senkung des Nüchternblutzuckers von 22 % [13; 30] und des postprandialen

Blutzuckers von 29 % [19; 37].

Semaglutid senkt die postprandialen Glucagonkonzentrationen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2 führte Semaglutid zu den folgenden relativen Senkungen von Glucagon gegenüber Placebo:postprandiale Glucagonreaktion um 29 % [15; 41].

Semaglutid verursacht eine leichte Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung mit einergeringeren Paracetamol-Exposition (AUC0-1h) 31 % [13; 46] in der ersten Stunde nach der Mahlzeitund senkt dadurch die Geschwindigkeit, mit der Glucose postprandial in die Blutbahn gelangt.

Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und des

VLDL-(very low density lipoprotein)-Cholesterins um 19 % [8; 28] bzw. 20 % [5; 33] im

Nüchternzustand. Die postprandiale Triglycerid- und VLDL-Cholesterin-Antwort auf eine fettreiche

Mahlzeit war um 24 % [9; 36] bzw. 21 % [7; 32] verringert. ApoB48 war sowohl im nüchternen alsauch im postprandialen Zustand um 25 % [2; 42] bzw. 30 % [15; 43] verringert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rybelsus wurden in acht globalen, randomisierten, kontrollierten

Phase-3a-Studien untersucht. Die Phase-3a-Studien wurden mit Tabletten durchgeführt, die 3 mg,7 mg und 14 mg Semaglutid enthielten, welche bioäquivalent zu 1,5 mg, 4 mg bzw. 9 mg Semaglutidsind. In sieben Studien war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit das primäre Ziel; in einer

Studie war die Beurteilung kardiovaskulärer Endpunkte das primäre Ziel.

In die Studien wurden 8 842 randomisierte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen(5 169 mit Semaglutid behandelt), darunter waren 1 165 Patienten mit mittelschwerer Einschränkungder Nierenfunktion. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Bereich 18 bis92 Jahre), mit 40 % im Alter von ≥ 65 Jahren und 8 % im Alter von ≥ 75 Jahren. Die Wirksamkeit von

Semaglutid wurde mit Placebo oder aktiver Kontrollbehandlung (Sitagliptin, Empagliflozin und

Liraglutid) verglichen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 25 mg und 50 mg einmal täglich wurden in einer

Phase-3b-Studie (PIONEER PLUS) mit 1 606 randomisierten Patienten untersucht.

Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde nicht durch das Alter bei Behandlungsbeginn, Geschlecht,ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, BMI, Dauer des Diabetes, Erkrankungen des oberen

Gastrointestinaltrakts und Grad der Nierenfunktion beeinflusst.

PIONEER 1 - Monotherapie

In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 703 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren

Blutzuckereinstellung durch Diät und körperliche Aktivität unzureichend war, auf 3 mg Semaglutid,7 mg Semaglutid, 14 mg Semaglutid oder Placebo einmal täglich randomisiert.

Tabelle 2 Ergebnisse einer 26-wöchigen Monotherapiestudie zum Vergleich von Semaglutid mit

Placebo (PIONEER 1)7 mg Semaglutid2 14 mg Semaglutid2 Placebo(Bioäquivalent zu (Bioäquivalent zu4 mg) 9 mg)

Full analysis set (N) 175 175 178

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,0 8,0 7,9

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -1,4 -0,3

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -0,9 [-1,1; -0,6]* -1,1 [-1,3; -0,9]* -

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 69§ 77§ 31< 7,0 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 9,0 8,8 8,9

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,5 -1,8 -0,2

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,1; -1,2]§ -

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 89,0 88,1 88,6

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,3 -3,7 -1,4

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -0,9 [-1,9; 0,1] -2,3 [-3,1; -1,5]* -1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die

Bioäquivalenz zwischen den Dosen 4 mg und 7 mg, sowie zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg, wurde bestätigt, siehe

Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER 2 - Semaglutid gegenüber Empagliflozin, beides in Kombination mit Metformin

In einer 52-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 822 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf14 mg Semaglutid einmal täglich oder 25 mg Empagliflozin einmal täglich randomisiert, beides in

Kombination mit Metformin.

Tabelle 3 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Empagliflozin(PIONEER 2)14 mg Semaglutid2 25 mg(Bioäquivalent zu 9 mg) Empagliflozin

Full analysis set (N) 411 410

Woche 26

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,1 8,1

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,3 -0,9

Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,4 [-0,6; -0,3]* -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 67§ 40< 7,0 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 9,5 9,7

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,0 -2,0

Unterschied gegenüber Empagliflozin1 0,0 [-0,2; 0,3] -[95 % KI]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 91,9 91,3

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,8 -3,7

Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,1 [-0,7; 0,5] -[95 % KI]

Woche 52

HbA1c (%)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,3 -0,9

Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,4 [-0,5; -0,3]§ -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 66§ 43< 7,0 % erreichten

Körpergewicht (kg)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,8 -3,6

Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,2 [-0,9; 0,5] -[95 % KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die

Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER 3 - Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beides in Kombination mit Metformin oder

Metformin mit Sulfonylharnstoff

In einer 78-wöchigen, doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 1 864 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 auf 3 mg Semaglutid, 7 mg Semaglutid, 14 mg Semaglutid oder 100 mg Sitagliptineinmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin allein oder mit Metformin und

Sulfonylharnstoff. Die Senkungen des HbA1c-Werts und Körpergewichts wurden über die gesamte

Studiendauer von 78 Wochen aufrechterhalten.

Tabelle 4 Ergebnisse einer 78-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Sitagliptin(PIONEER 3)7 mg 14 mg 100 mg

Semaglutid2 Semaglutid2 Sitagliptin(Bioäquivalent zu (Bioäquivalent zu4 mg) 9 mg)

Full analysis set (N) 465 465 467

Woche 26

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,4 8,3 8,3

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,0 -1,3 -0,8

Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -0,3 [-0,4; -0,1]* -0,5 [-0,6; -0,4]* -

KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 44§ 56§ 32< 7,0 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 9,4 9,3 9,5

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -1,7 -0,9

Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -0,3 [-0,6; 0,0]§ -0,8 [-1,1; -0,5]§ -

KI]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 91,3 91,2 90,9

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,2 -3,1 -0,6

Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -1,6 [-2,0; -1,1]* -2,5 [-3,0; -2,0]* -

KI]

Woche 78

HbA1c (%)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -0,8 -1,1 -0,7

Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -0,1 [-0,3; -0,0] -0,4 [-0,6; -0,3]§ -

KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 39§ 45§ 29< 7,0 % erreichten

Körpergewicht (kg)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,7 -3,2 -1,0

Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -1,7 [-2,3; -1,0]§ -2,1 [-2,8; -1,5]§ -

KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die

Bioäquivalenz zwischen den Dosen 4 mg und 7 mg, sowie zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg, wurde bestätigt, siehe

Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER 4 - Semaglutid gegenüber Liraglutid und Placebo, alle in Kombination mit Metformin oder

Metformin mit einem SGLT2-Inhibitor

In einer 52-wöchigen, doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 711 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 auf 14 mg Semaglutid, 1,8 mg Liraglutid subkutane Injektion oder Placebo einmaltäglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin oder mit Metformin und einem

SGLT2-Inhibitor.

Tabelle 5 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Liraglutidund Placebo (PIONEER 4)14 mg Semaglutid2 1,8 mg Liraglutid Placebo(Bioäquivalent zu9 mg)

Full analysis set (N) 285 284 142

Woche 26

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,0 8,0 7,9

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -1,1 -0,2

Unterschied gegenüber Liraglutid1 -0,1 [-0,3; 0,0] - -[95 % KI]

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -1,1 [-1,2; -0,9]* - -

KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 68§,a 62 14< 7,0 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 9,3 9,3 9,2

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,0 -1,9 -0,4

Unterschied gegenüber Liraglutid1 -0,1 [-0,4; 0,1] - -[95 % KI]

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -1,6 [-2,0; -1,3]§ - -

KI]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 92,9 95,5 93,2

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -4,4 -3,1 -0,5

Unterschied gegenüber Liraglutid1 -1,2 [-1,9; -0,6]* - -[95 % KI]

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -3,8 [-4,7; -3,0]* - -

KI]

Woche 52

HbA1c (%)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -0,9 -0,2

Unterschied gegenüber Liraglutid1 -0,3 [-0,5; -0,1]§ - -[95 % KI]

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -1,0 [-1,2; -0,8]§ - -

KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 61§,a 55 15< 7,0 % erreichten

Körpergewicht (kg)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -4,3 -3,0 -1,0

Unterschied gegenüber Liraglutid1 -1,3 [-2,1; -0,5]§ - -[95 % KI]

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -3,3 [-4,3; -2,4]§ - -

KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.a gegenüber Placebo. 2 Die Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER 5 - Semaglutid gegenüber Placebo, beides in Kombination mit Basalinsulin allein,

Metformin und Basalinsulin oder Metformin und/oder Sulfonylharnstoff bei Patienten mitmittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion

In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 324 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undmittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) auf 14 mg

Semaglutid oder Placebo einmal täglich randomisiert. Das Prüfpräparat wurde zusätzlich zum stabilenantidiabetischen Behandlungsschema des Patienten angewendet.

Tabelle 6 Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion(PIONEER 5)14 mg Semaglutid2 Placebo(Bioäquivalent zu 9 mg)

Full analysis set (N) 163 161

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,0 7,9

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,0 -0,2

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -0,8 [-1,0; -0,6]* -

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 58§ 23< 7,0 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (FPG (mmol/l))

Ausgangswert 9,1 9,1

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,5 -0,4

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -1,2 [-1,7; -0,6]§ -

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 91,3 90,4

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,4 -0,9

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -2,5 [-3,2; -1,8]* -1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die

Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER 7 - Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beides in Kombination mit Metformin,

SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindionen. Studie mit flexibler Dosisanpassung

In einer 52-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 504 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf

Semaglutid (flexible Dosisanpassung von 3 mg, 7 mg oder 14 mg einmal täglich) oder 100 mg

Sitagliptin einmal täglich, alle in Kombination mit 1-2 oralen, blutzuckersenkenden Arzneimitteln(Metformin, SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindione) randomisiert. Die Dosisvon Semaglutid wurde alle 8 Wochen basierend auf der glykämischen Antwort und Verträglichkeitdes Patienten angepasst. Die Sitagliptin-Dosis war auf 100 mg festgelegt. Die Wirksamkeit und

Sicherheit von Semaglutid wurden in Woche 52 beurteilt.

In Woche 52 betrug der Anteil der Patienten, die mit 3 mg, 7 mg bzw. 14 mg Semaglutid behandeltwurden, ungefähr 10 %, 30 % bzw. 60 %.

Tabelle 7 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie mit flexibler Dosisanpassung zum Vergleich von

Semaglutid mit Sitagliptin (PIONEER 7)

Semaglutid 100 mg

Flexible Dosis2 Sitagliptin

Full analysis set (N) 253 251

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,3 8,3

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 58* 25< 7,0 % erreichten1

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 88,9 88,4

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,6 -0,7

Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -1,9 [-2,6; -1,2]* -

KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch (16,6 % der Patienten mit Semaglutid mit flexibler Dosis und 9,2 % mit Sitagliptin,von denen 8,7 % bzw. 4,0 % auf unerwünschten Ereignissen beruhten) oder Gabe von Notfallmedikation(Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit,multiplizitätskontrolliert (für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio). 2 Die

Bioäquivalenz zwischen den Dosen 1,5 mg und 3 mg, 4 mg und 7 mg, sowie zwischen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt,siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER 8 - Semaglutid gegenüber Placebo, beide in Kombination mit Insulin mit oder ohne

In einer 52-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 731 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren

Blutzucker unzureichend mittels Insulin (Basal, Basal/Bolus oder Mischpräparat) mit oder ohne

Metformin eingestellt war, auf Semaglutid 3 mg, Semaglutid 7 mg, Semaglutid 14 mg oder Placeboeinmal täglich randomisiert.

Tabelle 8 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo in

Kombination mit Insulin (PIONEER 8)7 mg 14 mg Placebo

Semaglutid2 Semaglutid2(Bioäquivalent zu (Bioäquivalent zu4 mg) 9 mg)

Full analysis set (N) 182 181 184

Woche 26 (Insulindosis durfte

Ausgangswert nicht überschreiten)

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,2 8,2 8,2

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -0,9 -1,3 -0,1

Unterschied gegenüber Placebo1 -0,9 [-1,1; -0,7]* -1,2 [-1,4; -1,0]* -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 43§ 58§ 7< 7,0 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 8,5 8,3 8,3

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,1 -1,3 0,3

Unterschied gegenüber Placebo1 -1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,2; -1,1]§ -[95 % KI]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 87,1 84,6 86,0

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,4 -3,7 -0,4

Unterschied gegenüber Placebo1 -2,0 [-3,0; -1,0]* -3,3 [-4,2; -2,3]* -[95 % KI]

Woche 52 (Insulindosis nichtbeschränkt)+

HbA1c (%)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -0,8 -1,2 -0,2

Unterschied gegenüber Placebo1 -0,6 [-0,8; -0,4]§ -0,9 [-1,1; -0,7]§ -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 40§ 54§ 9< 7,0 % erreichten

Körpergewicht (kg)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,0 -3,7 0,5

Unterschied gegenüber Placebo1 -2,5 [-3,6; -1,4]§ -4,3 [-5,3; -3,2]§ -[95 % KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.+ Die tägliche Insulin-Gesamtdosis war in Woche 52 unter Semaglutid statistisch signifikant geringer als unter Placebo. 2 Die

Bioäquivalenz zwischen den Dosen 4 mg und 7 mg, sowie zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg, wurde bestätigt, siehe

Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.

PIONEER PLUS - Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 25 mg und 50 mg im Vergleich zu

Semaglutid 14 mg einmal täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer 68-wöchigen doppelblinden klinischen Studie wurden 1 606 Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2, die stabile Dosen von 1 - 3 oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe, SGLT2-

Inhibitoren oder DPP-4-Inhibitoren*) einnahmen, randomisiert und erhielten einmal täglich

Erhaltungsdosen von Semaglutid 14 mg, Semaglutid 25 mg oder Semaglutid 50 mg.

*DPP-4-Inhibitoren sollten bei der Randomisierung abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Semaglutid 25 mg und 50 mg einmal täglich war in der Senkung von HbA1c und

Körpergewicht im Vergleich zu Semaglutid 14 mg überlegen (siehe Tabelle 9). Die Daten von

Woche 68 belegen eine anhaltende Wirkung von oralem Semaglutid 14 mg, 25 mg und 50 mg auf

HbA1c und Körpergewicht (siehe Abbildung 1).

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Sema oral 14 mg Sema oral 50 mg Sema oral 14 mg

Sema oral 25 mg Sema oral 25 mg Sema oral 50 mg

Abbildung 1 Mittlerer HbA1c und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis

Woche 68

Tabelle 9 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid 25 mg und 50 mgmit Semaglutid 14 mg (PIONEER PLUS)

Semaglutid Semaglutid Semaglutid14 mg2 25 mg 50 mg(Bioäquivalentzu 9 mg)

Full analysis set (N) 536 535 535

Woche 52

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,9 9,0 8,9

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,5 -1,8 -2,0

Unterschied gegenüber Rybelsus -0,27 -0,5314 mg1 [95 % KI] [-0,42; -0,12]* [-0,68; -0,38]*

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 39,0§ 50,5§ 63,0§< 7,0 % erreichten

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 25,8§ 39,6§ 51,2§≤ 6,5 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 10,8 11,0 10,8

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,3 -2,8 -3,2

Unterschied gegenüber Rybelsus -0,46 -0,8214 mg1 [95 % KI] [-0,79; -0,13]§ [-1,15; -0,49]§

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 96,4 96,6 96,1

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -4,4 -6,7 -8,0

Unterschied gegenüber Rybelsus -2,32 -3,6314 mg1 [95 % KI] [-3,11; -1,53]* [-4,42; -2,84]*

HbA1c (%)

Körpergewicht (kg)1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler

Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.2 Die Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische

Eigenschaften.

In einer doppelblinden Studie (PIONEER 6) wurden 3 183 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undhohem kardiovaskulären Risiko auf 14 mg Rybelsus (bioäquivalent zu Rybelsus 9 mg) einmal täglichoder Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert. Die mediane Beobachtungsdauerbetrug 16 Monate.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.

Folgende Patienten waren für die Aufnahme in die Studie geeignet: 50 Jahre alt oder älter mitbestehender kardiovaskulärer Erkrankung und/oder chronischer Nierenerkrankung oder 60 Jahre altoder älter nur mit ausschließlich kardiovaskulären Risikofaktoren. Insgesamt hatten 1 797 Patienten(56,5 %) eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung ohne chronische Nierenerkrankung, 354(11,1 %) hatten nur eine chronische Nierenerkrankung und 544 (17,1 %) hatten sowohl eine Nieren-als auch kardiovaskuläre Erkrankung. Bei 488 Patienten (15,3 %) lagen nur kardiovaskuläre

Risikofaktoren vor. Das mittlere Alter zu Behandlungsbeginn lag bei 66 Jahren und 68 % der

Patienten waren Männer. Die mittlere Dauer des Diabetes betrug 14,9 Jahre und der mittlere BMI lagbei 32,3 kg/m2. In der medizinischen Vorgeschichte fanden sich Schlaganfall (11,7 %) und

Myokardinfarkt (36,1 %).

Die Gesamtzahl der ersten MACE betrug 137: 61 (3,8 %) unter Semaglutid und 76 (4,8 %) unter

Placebo. Die Analyse der Zeit bis zum ersten MACE ergab ein HR von 0,79 [0,57; 1,11]95 % KI.

HR: 0,7995 % KI 0,57; 1,11

Anzahl der Patienten mit Risiko

Rybelsus

Placebo

Zeit seit Randomisierung (Woche)

Rybelsus Placebo

Kumulativer Inzidenzplot des primären Endpunkts (zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt odernicht-tödlichem Schlaganfall) mit nicht kardiovaskulärem Tod als konkurrierendem Risiko.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio

Anteil der Patienten (%)

Abbildung 2 Kumulative Inzidenz des ersten Auftretens eines MACE in PIONEER 6

Der Behandlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt und seine Komponenten in der

PIONEER 6 Studie wird in Abbildung 3 gezeigt.

Hazard Ratio Rybelsus Placebo(95% KI) N (%) N (%)1591 1592

Gesamtgruppe (Full analysis set (FAS)) (100) (100)

Primärer Endpunkt - MACE 0,79 61 76(0,57-1,11) (3,8) (4,8)

Komponenten von MACE

Kardiovaskulärer Tod 0,49 15 30(0,27-0,92) (0,9) (1,9)

Nicht-tödlicher Schlaganfall 0,74 12 16(0,35-1,57) (0,8) (1,0)

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 1,18 37(0,73-1,90) (2,3) (1,9)

Andere sekundäre Endpunkte

Tödesfälle jeglicher Ursachen 0,51 23 45(0,31-0,84) (1,4) (2,8)0,2 1 5

Begünstigt Rybelsus Begünstigt Placebo

Abbildung 3 Behandlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponentenund Todesfälle jeglicher Ursachen (PIONEER 6)

Unter Semaglutid hatten 27-65,7 % der Patienten bei Behandlungsende einen Gewichtsverlust von≥ 5 % und 6-34,7 % einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % erreicht, verglichen mit 12-39 % bzw. 2-8 %unter den aktiven Vergleichspräparaten.

Die Behandlung mit Semaglutid hat den systolischen Blutdruck um 2-7 mmHg gesenkt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rybelsus eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Es gibt zwei Formulierungen der Tabletten von Semaglutid:

* 1,5 mg, 4 mg und 9 mg (runde Tabletten)

* 3 mg, 7 mg und 14 mg (ovale Tabletten)

Für beide Formulierungen kann eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit erwartet werden.

Bioäquivalente Dosen der beiden Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 10 Gleiche Wirkung der beiden oralen Formulierungen

Dosis Eine runde Tablette Eine ovale Tablette

Anfangsdosis 1,5 mg Gleiche Wirkung wie 3 mg

Erhaltungsdosen 4 mg Gleiche Wirkung wie 7 mg9 mg Gleiche Wirkung wie 14 mg

Absorption

Oral verabreichtes Semaglutid hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable

Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit derlangen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.

Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde umfassend bei gesunden Probanden und bei Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. Die maximale Plasmakonzentration von Semaglutid tratungefähr 1 Stunde nach der oralen Verabreichung auf. Der Steady State war nach 4-5 Wochen miteinmal täglicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren diedurchschnittlichen Steady State Konzentrationen in etwa wie nachstehend aufgeführt:4 mg (bioäquivalent zu 7 mg): Die durchschnittliche Konzentration betrug 7 nmol/l, wobei 90 % dermit Semaglutid 7 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 2 und22 nmol/l aufwiesen.9 mg (bioäquivalent zu 14 mg): Die durchschnittliche Konzentration betrug 15 nmol/l, wobei 90 % dermit Semaglutid 14 mg behandelten Patienten eine durchschnittlich Konzentration zwischen 4 und45 nmol/l aufwiesen.25 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 47 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 25 mgbehandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 11 und 142 nmol/l aufwiesen.50 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 92 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 50 mgbehandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 23 und 279 nmol/l aufwiesen.

Die systemische Semaglutid-Exposition stieg dosisproportional an.

In vitro Daten zeigen, dass Natriumsalcaprozat die Resorption von Semaglutid ermöglicht. Die

Absorption von Semaglutid findet überwiegend im Magen statt.

Die geschätzte Bioverfügbarkeit von Semaglutid nach oraler Gabe beträgt ungefähr 1-2 %. Die

Variabilität bezüglich der Absorption zwischen den Probanden war hoch (der Variationskoeffizientbetrug ungefähr 100 %). Die Schätzung der Variabilität bezüglich der Bioverfügbarkeit innerhalb der

Probanden war nicht zuverlässig.

Die Absorption von Semaglutid nimmt ab, wenn es mit Nahrung oder größeren Mengen von Wassereingenommen wird. Es wurden unterschiedliche Dosierungsschemata von Semaglutid untersucht.

Studien zeigen, dass eine längere Nüchternzeit vor und nach der Einnahme zu einer höheren

Absorption führt (siehe Abschnitt 4.2).

Das geschätzte absolute Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2ungefähr 8 l. Semaglutid ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %).

Semaglutid wird durch proteolytische Spaltung des Peptid-Rückgrats und sequentielle beta-Oxidationder Fettsäure-Seitenkette verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der

Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligt ist.

Die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Stoffe sind Urin und Fäzes. Etwa 3 %der absorbierten Dosis werden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden.

Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5 Wochennach der letzten Dosis in der Blutbahn vorhanden sein. Die Clearance von Semaglutid bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt ungefähr 0,04 l/h.

Das Alter hatte gemäß der Daten aus klinischen Studien mit Patienten im Alter von bis zu 92 Jahrenkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.

Das Geschlecht hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Semaglutid.

Die ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oderlateinamerikanisch, nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch) hatte keine klinisch bedeutsame

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.

Das Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht warmit einer geringeren Exposition assoziiert. Semaglutid führte in einem Bereich von 40-212 kg

Körpergewicht, der in den klinischen Studien untersucht wurde, zu einer adäquaten systemischen

Exposition.

Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht inklinisch relevantem Maße. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einmaltäglicher Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sowie dialysepflichtigen Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktionuntersucht. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undeingeschränkter Nierenfunktion aus Phase-3a-Studien.

Eine eingeschränkte Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinischrelevantem Maße. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einmal täglicher

Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Teilnehmern mitnormaler Leberfunktion untersucht.

Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts (chronische Gastritis und/oder gastroösophageale

Refluxkrankheit) beeinflussten die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem

Maße. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit oder ohne

Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts anhand einer einmal täglichen Verabreichung von

Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen untersucht. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts aus

Phase-3a-Studien.

Semaglutid wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von

GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte

Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhangmit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetierenwerden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten

Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschenwird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.

In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilitätmännlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen

Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahlder Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.

Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei

Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche

Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstumsvon Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet,darunter Auswirkungen auf Röhrenknochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel.

Untersuchungen hinsichtlich des Mechanismus deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität einedurch den GLP-1-Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos überden Dottersack der Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des

Dottersacks zwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im

Dottersack nichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den

Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nichtausgeschlossen werden.

In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten

Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die

Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichen Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Ob diese

Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1zusammenhängen, ist unbekannt.

Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die

Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf.

Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte

Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive

Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen, eine Schwangerschaftaufrechtzuerhalten.

Natriumsalcaprozat

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungenerforderlich.

Alu/Alu-Blisterpackungen.

Packungsgrößen von: 10, 30, 60, 90 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/20/1430/016

EU/1/20/1430/017

EU/1/20/1430/018

EU/1/20/1430/019

EU/1/20/1430/020

EU/1/20/1430/021

EU/1/20/1430/022

EU/1/20/1430/023

EU/1/20/1430/024

EU/1/20/1430/025

EU/1/20/1430/026

EU/1/20/1430/027

EU/1/20/1430/028

EU/1/20/1430/029

EU/1/20/1430/030

EU/1/20/1430/031

EU/1/20/1430/032

EU/1/20/1430/033

EU/1/20/1430/034

EU/1/20/1430/035

EU/1/20/1430/036

EU/1/20/1430/037

EU/1/20/1430/038

EU/1/20/1430/039

EU/1/20/1430/040

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. November 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.