Packungsbeilage RYBELSUS 3mg Tabletten
Angewendet bei: Typ-2-Diabetes mellitus; Gewichtsmanagement
Art der Anwendung: oral
Substanz: Semaglutid (GLP-1-Rezeptoragonist)
ATC: A10BJ06 (Alimentäres System und Stoffwechsel | Blutzuckersenkende Arzneimittel, exkl. Insuline | Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Analoga)
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Semaglutid ist ein Medikament, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und in einigen Fällen zur Gewichtsreduktion bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht eingesetzt wird. Es gehört zur Klasse der GLP-1-Rezeptor-Agonisten (glucagonähnliches Peptid-1), die die Insulinsekretion stimulieren, die Glukagonsekretion reduzieren und die Magenentleerung verlangsamen, wodurch der Blutzuckerspiegel gesenkt und der Appetit reduziert wird.
Semaglutid ist als subkutane Injektion (einmal wöchentlich verabreicht) oder in einigen Fällen als orale Tablette erhältlich. Es wird in Kombination mit einer gesunden Ernährung und Bewegung eingesetzt, um die Blutzuckerkontrolle zu verbessern und im Falle der Adipositasbehandlung die Gewichtsabnahme zu unterstützen.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Bauchschmerzen, insbesondere zu Beginn der Behandlung. In seltenen Fällen kann es zu Pankreatitis, Hypoglykämie (insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antidiabetika) oder Schilddrüsenproblemen kommen.
Semaglutid wird nicht für Patienten mit einer Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkrebs oder multiplem endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN2) empfohlen. Es ist wichtig, dass Patienten die Empfehlungen ihres Arztes befolgen und auf mögliche Nebenwirkungen achten.
Allgemeine Daten zu RYBELSUS 3mg
- Substanz: Semaglutid
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W66741002
- Konzentration: 3mg
- Darreichungsform: Tabletten
- Menge: 30
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 508.22 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Darreichungsformen erhältlich für Semaglutid
Verfügbare Konzentrationen für Semaglutid
- 0.25mg
- 0.5mg
- 1.34mg/ml
- 1.5mg
- 1.7mg
- 14mg
- 1mg
- 2.4mg
- 2.68mg/ml
- 3mg
- 4mg
- 7mg
- 9mg
Packungsbeilage RYBELSUS 3mg
Vergütungslisten für RYBELSUS 3mg Novo Nordisk
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels RYBELSUS 3mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rybelsus 1,5 mg Tabletten
Rybelsus 4 mg Tabletten
Rybelsus 9 mg Tabletten
Rybelsus 25 mg Tabletten
Rybelsus 50 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Rybelsus 1,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 1,5 mg Semaglutid*.
Rybelsus 4 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 4 mg Semaglutid*.
Rybelsus 9 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 9 mg Semaglutid*.
Rybelsus 25 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 25 mg Semaglutid*.
Rybelsus 50 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 50 mg Semaglutid*.
* Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durchrekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Rybelsus 1,5 mg Tabletten
Weiße bis hellgelbe, runde Tablette (6,5 mm Durchmesser), die mit '1,5“ auf der einen Seite und'novo“ auf der anderen Seite versehen ist.
Rybelsus 4 mg Tabletten
Weiße bis hellgelbe, runde Tablette (6,5 mm Durchmesser), die mit '4“ auf der einen Seite und'novo“ auf der anderen Seite versehen ist.
Rybelsus 9 mg Tabletten
Weiße bis hellgelbe, runde Tablette (6,5 mm Durchmesser), die mit '9“ auf der einen Seite und'novo“ auf der anderen Seite versehen ist.
Rybelsus 25 mg Tabletten
Weiße bis hellgelbe, ovale Tablette (6,8 mm x 12 mm), die mit '25“ auf der einen Seite und 'novo“auf der anderen Seite versehen ist.
Rybelsus 50 mg Tabletten
Weiße bis hellgelbe, ovale Tablette (6,8 mm x 12 mm), die mit '50“ auf der einen Seite und 'novo“auf der anderen Seite versehen ist.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Rybelsus wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei
Erwachsenen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle als Zusatz zu Diät und körperlicher
Aktivität angewendet
* als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin ungeeignet ist
* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.
Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle undkardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg Semaglutid einmal täglich für einen Monat. Nach einem Monat solltedie Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosisnach mindestens einem Monat mit der aktuellen Dosis auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Dieempfohlenen einmal täglichen Erhaltungsdosen sind 4 mg, 9 mg, 25 mg und 50 mg.
Die tägliche maximale Einzeldosis von Semaglutid beträgt 50 mg. Rybelsus sollte immer als eine
Tablette pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme von mehr als einer Tablette pro Tag zur
Erzielung der Wirkung einer höheren Dosis sollte nicht erfolgen.
Umstellung von subkutanem auf orales Semaglutid
Die Wirkung eines Wechsels zwischen oralem und subkutanem Semaglutid kann nur schwervorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höherepharmakokinetische Variabilität in der Absorption aufweist.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 0,5 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auforales Semaglutid 4 mg oder 9 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auforales Semaglutid 9 mg oder 25 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 2 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auforales Semaglutid 25 mg oder 50 mg einmal täglich umgestellt werden.
Die Patienten können mit oralem Semaglutid (Rybelsus) eine Woche nach ihrer letzten Dosis vonsubkutanem Semaglutid beginnen.
Wenn Semaglutid in Kombination mit Metformin und/oder einem Natrium-Glucose-
Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) oder Thiazolidindion gegeben wird, kann die bestehende Dosisvon Metformin und/oder SGLT2i oder Thiazolidindion beibehalten werden.
Wenn Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird,kann eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer
Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten zur Anpassung der Dosis von Semaglutid ist nichterforderlich. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosisdes Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der
Behandlung mit Semaglutid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die
Insulindosis schrittweise zu senken.
Ausgelassene DosisFalls eine Dosis ausgelassen wird, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste
Dosis sollte am nachfolgenden Tag eingenommen werden.
Ältere PatientenEine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit oralem
Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die
Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der
Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Rybelsus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungRybelsus ist eine Tablette für die einmal tägliche orale Anwendung.
- Dieses Arzneimittel sollte auf nüchternen Magen nach einer empfohlenen Nüchternzeit vonmindestens 8 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden.- Es sollte unzerkaut mit einem Schluck Wasser (bis zu einem halben Glas Wasser entsprechend120 ml) eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder gekautwerden, weil nicht bekannt ist, ob dies die Absorption von Semaglutid beeinflusst.
- Patienten sollten vor dem Essen, Trinken oder der Einnahme anderer oraler Arzneimittelmindestens 30 Minuten warten. Wird kürzer als 30 Minuten gewartet, verringert dies die
Absorption von Semaglutid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
AllgemeinesSemaglutid darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Es liegen
Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen odereiner schnellen Dosisreduktion von Insulin vor, wenn die Behandlung mit einem GLP-1-
Rezeptoragonisten begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).
Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart
Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patientennicht empfohlen.
Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Semaglutid bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie.
Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung
Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen
Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte
Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe
Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer
Sedierung.
Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungenverbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionberücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die inseltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer
Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und
Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.
Akute PankreatitisAkute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patientensollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine
Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit
Semaglutid nicht wieder aufzunehmen.
HypoglykämiePatienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandeltwerden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe Abschnitt 4.8). Das Risikoeiner Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginnder Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Diabetische RetinopathieBei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und subkutanem Semaglutid behandeltwerden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen
Retinopathie beobachtet, ein Risiko, das für oral verabreichtes Semaglutid nicht ausgeschlossenwerden kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit diabetischer
Retinopathie ist Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und gemäßklinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einervorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch könnenandere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Eine langfristige glykämische Kontrollevermindert das Risiko einer diabetischen Retinopathie.
Es liegen keine Erfahrungen mit oralem Semaglutid 25 mg und 50 mg bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 mit unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor.
Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anterioreischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt keinbestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Beiplötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine
NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt4.8).
Patienten mit Gastroparese
Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zuschwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid solltebei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die
Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).
Behandlungseffekt
Für die optimale Wirkung von Semaglutid wird die Einhaltung des Dosierungsschemas empfohlen.
Wenn der Behandlungseffekt mit Semaglutid geringer ist als erwartet, sollte sich der behandelnde Arztdarüber bewusst sein, dass die Absorption von Semaglutid äußerst variabel und möglicherweiseminimal ist (2-4 % der Patienten werden keinerlei Exposition aufweisen) und, dass die absolute
Bioverfügbarkeit von Semaglutid gering ist.
Natriumgehalt1,5 mg, 4 mg und 9 mg Tabletten: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natriumpro Tablette, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.
25 mg und 50 mg Tabletten: Dieses Arzneimittel enthält 23 mg pro Tablette, entsprechend 1 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der
Nahrung von 2 g.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Semaglutid verzögert die Magenentleerung, wodurch die Resorption anderer oraler Arzneimittelbeeinflusst werden kann.
Wirkungen von Semaglutid auf andere Arzneimittel
Thyroxin
Die Gesamtexposition (Area Under the Curve (AUC)) von Thyroxin (angepasst an endogene
Konzentrationen) stieg nach Gabe einer Einzeldosis von Levothyroxin um 33 % an. Die
Maximalexposition (Cmax) blieb unverändert. Bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit
Semaglutid und Levothyroxin sollte eine Überwachung der Schilddrüsenparameter erwogen werden.
Warfarin und andere Cumarin-DerivateNach Gabe einer Einzeldosis Warfarin veränderte Semaglutid die AUC oder die Cmax von R- und
S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin gemessen an der
International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.
Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-
Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandeltwerden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INRempfohlen.
RosuvastatinDie AUC von Rosuvastatin stieg bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid um 41 % [90 % KI:24; 60] an. Aufgrund des breiten therapeutischen Bereichs von Rosuvastatin wird das Ausmaß der
Expositionsveränderungen nicht als klinisch relevant erachtet.
Digoxin, orale Kontrazeptiva, Metformin, Furosemid
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Digoxin, oralen Kontrazeptiva(welche Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten), Metformin oder Furosemid bei gleichzeitiger
Anwendung mit Semaglutid beobachtet.
Interaktionen mit Arzneimitteln mit sehr geringer Bioverfügbarkeit (1 %) wurden nicht untersucht.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Semaglutid
Omeprazol
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Semaglutid bei gleichzeitiger
Einnahme mit Omeprazol beobachtet.
In einer Studie zur Pharmakokinetik von Semaglutid bei gleichzeitiger Anwendung mit fünf anderen
Tabletten nahm die AUC von Semaglutid um 34 % und die Cmax um 32 % ab. Dies legt nahe, dass das
Vorhandensein mehrerer Tabletten im Magen die Resorption von Semaglutid beeinflusst, wenn eszusammen zur gleichen Zeit angewendet wird. Nach Verabreichung von Semaglutid sollten Patienten30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.2).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Semaglutid eine zuverlässige
Verhütungsmethode anwenden.
SchwangerschaftTierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegennur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutidwährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werdenoder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen
Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten
Schwangerschaft abgesetzt werden.
StillzeitEs wurden keine messbaren Konzentrationen von Semaglutid in der Muttermilch stillender Frauengefunden. Natriumsalcaprozat war in der Muttermilch vorhanden und einige seiner Metabolitenwurden in geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes
Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Rybelsus während der Stillzeit nicht angewendetwerden.
FertilitätEs ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutidbeeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die miteinem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe
Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem während der
Dosiseskalation auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit
Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.
Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patientenangewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehroder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).
4.8 Nebenwirkungen
In 10 Phase-3a-Studien wurden 5 707 Patienten mit Semaglutid allein oder in Kombination mitanderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 26 Wochenbis 78 Wochen. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen warengastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen(häufig).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in Phase-3-Studien (nähere Beschreibung siehe
Abschnitt 5.1) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer
Retinopathie und Dysästhesie, siehe Fußnoten in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der
Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie.
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der
Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres
Schweregrads angegeben.
Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von oralem Semaglutid
Systemorgan- Sehr Häufig Gelegen Selten Sehr selten Nichtklasse gemäß häufig t-lich bekannt
MedDRA
Erkrankung Über- Anaphy-en des empfind- laktische
Immun- lichkeitc Reaktionsystems
Stoffwechsel- Hypoglykä- Hypoglykä-und mie bei mie bei
Ernährungs- gleichzeitig gleichzeitigerstörungen er Anwendung
Anwendung mit anderen
Systemorgan- Sehr Häufig Gelegen Selten Sehr selten Nichtklasse gemäß häufig t-lich bekannt
MedDRAmit Insulin oralenoder antidiabeti-
Sulfonyl- schenharnstoffa Produktena
Verminderter
Appetit
Erkrankungen Schwindel Dysgeusides Dysästhesiee e
Nervensystems Kopfschmerzen
Augenerkran- Komplikatio- Nicht-kungen nen bei arteriitischediabetischer anteriore
Retinopathieb ischämische
Optikusneuro-pathie(NAION)
Herzerkran- Erhöhtekungen Herzfre-quenz
Erkrankungen Übelkeit Erbrechen Erukta- Akute Darm-des Durchfall Abdominal- tion Pankreat verschluss
Gastrointestin schmerz Verzöger i-tis d,fal-trakts Abdominelles -te
Spannungs- Magen-gefühl entlee-
Obstipation rung
Dyspepsie
Gastritis
Gastroöso-phageale
Refluxkrank-heit
Flatulenz
Leber- und Choleli-
Gallenerkran- thiasiskungen
Allgemeine Erschöpfung
Erkrankungenund
Beschwerdenam
Verabreichungs-ort
Untersuchunge Erhöhte Gewichtn Lipase erniedrig
Erhöhte t
Amylasea) Hypoglykämie ist definiert als Blutglucosewert < 3,0 mmol/l oder < 54 mg/dl.b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus Photokoagulation der Netzhaut, Behandlung mitintravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung und diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf derkardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko derdiabetischen Retinopathie auch für Rybelsus gilt.c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und
Urtikaria.
d) Aus Meldungen nach Markteinführung.e) Die Häufigkeit basiert auf den Ergebnissen der PIONEER PLUS Studie für 25 mg und 50 mg. Für weitere Informationensiehe unten unter der Zwischenüberschrift Dysästhesie. In Phase‑3a‑Studien zeigten sich bei Rybelsus 3 mg, 7 mg und 14 mg(bioäquivalent zu 1,5 mg, 4 mg bzw. 9 mg) keine Auffälligkeiten hinsichtlich Dysästhesie‑Ereignissen; nach der
Markteinführung wurden jedoch entsprechende Fälle gemeldet.f) Sammelbezeichnung für die bevorzugten Begriffe 'Darmverschluss“, 'Ileus“, 'Dünndarmverschluss“.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHypoglykämie
Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem
Sulfonylharnstoff (< 0,1 % der Patienten, < 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,1 % der
Patienten, 0,013 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der
Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombinationmit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.
Gastrointestinale NebenwirkungenÜbelkeit trat bei 15 %, Durchfall bei 10 % und Erbrechen bei 7 % der Patienten unter der Behandlungmit Semaglutid auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei4 % der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche
Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
In PIONEER PLUS trat unter der Behandlung mit Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg Übelkeit bei jeweils27 % bzw. 27 %, Durchfall bei 13 % bzw. 14 % und Erbrechen bei 17 % bzw. 18 % der Patienten auf.
Diese Ereignisse führten bei 6 % bzw. 8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Die Ereignisse wurdenam häufigsten während der Dosiseskalation in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
Bei Patienten mit Gastroparese können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale
Auswirkungen auftreten, wenn sie mit Semaglutid behandelt werden.
Unabhängig bestätigte akute Pankreatitis wurde in Phase-3a-Studien bei Semaglutid (< 0,1 %) und
Vergleichspräparat (0,2 %) berichtet. In der kardiovaskulären Endpunktstudie PIONEER 6 betrug die
Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,1 % für Semaglutid und 0,2 % für Placebo(siehe Abschnitt 4.4). In der kardiovaskulären Endpunktstudie SOUL der Phase 3b betrug die
Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,4 % für Semaglutid und 0,4 % für Placebo.
Komplikationen bei diabetischer RetinopathieIn einer 2-jährigen klinischen Studie mit subkutanem Semaglutid wurden 3 297 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem
Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation beidiabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit subkutanem Semaglutid(3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannterdiabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der
Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathiewurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid durchgeführt. Inklinischen Studien mit Rybelsus von bis zu 18 Monaten Dauer mit 6 352 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den
Patienten, die mit Semaglutid (4,2 %) und Vergleichspräparaten (3,8 %) behandelt wurden, inähnlichen Verhältnissen gemeldet.
Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Expositiongegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen
Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einemzusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.
ImmunogenitätEntsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen
Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteilder Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunktnach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (0,5 %) und kein Patient hatte am Ende der Studieneutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit neutralisierender
Wirkung auf endogenes GLP-1.
Erhöhung der HerzfrequenzEine erhöhte Herzfrequenz wurde unter GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In den
Phase-3a-Studien wurden mittlere Veränderungen von 0 bis 4 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüberden Ausgangswerten von 69 bis 76 bei Patienten beobachtet, die mit Rybelsus behandelt wurden.
Dysästhesie
Ereignisse im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie
Parästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und Brennen wurden bei 2,1 % bzw.5,2 % der Patienten berichtet, die mit oralem Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg behandelt wurden. Die
Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während derfortgesetzten Behandlung.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Semaglutid können laut Erfahrungen aus klinischen
Studien mit gastrointestinalen Beschwerden in Zusammenhang stehen. Im Fall einer Überdosierung isteine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomendes Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutid vonca. 1 Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese
Symptome notwendig. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten,
ATC-Code: A10BJ06
WirkmechanismusSemaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.
Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives
GLP-1, bindet und diesen aktiviert.
GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und
Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden
Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.
Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und
Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der
Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühenpostprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von
Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Der Mechanismus von Semaglutid istunabhängig von der Art der Anwendung.
Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere
Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die
Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.
GLP-1-Rezeptoren sind im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert.
Semaglutid zeigt in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkt densystolischen Blutdruck und reduziert Entzündungen. In Tierstudien schwächt Semaglutid die
Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und
Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab.
Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlichmultifaktoriell und zum Teil auf die Senkung des HbA1c und Wirkungen auf bekannte kardio-renale-metabolische Risikofaktoren einschließlich der Senkung des Blutdrucks und des Körpergewichts,
Verbesserung des Lipidprofils und der Nierenfunktion, und entzündungshemmende Wirkungen, wiedurch Senkungen des high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen, zurückzuführen. Dergenaue Mechanismus der kardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische WirkungenDie im Folgenden beschriebenen pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen
Behandlung mit oral verabreichtem Semaglutid durchgeführt.
Nüchternblutzucker und postprandialer BlutzuckerSemaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Behandlung mit Semaglutid im Vergleich mit Placebozu einer relativen Senkung des Nüchternblutzuckers von 22 % [13; 30] und des postprandialen
Blutzuckers von 29 % [19; 37].
GlucagonsekretionSemaglutid senkt die postprandialen Glucagonkonzentrationen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 führte Semaglutid zu den folgenden relativen Senkungen von Glucagon gegenüber Placebo:postprandiale Glucagonreaktion um 29 % [15; 41].
MagenentleerungSemaglutid verursacht eine leichte Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung mit einergeringeren Paracetamol-Exposition (AUC0-1h) 31 % [13; 46] in der ersten Stunde nach der Mahlzeitund senkt dadurch die Geschwindigkeit, mit der Glucose postprandial in die Blutbahn gelangt.
Nüchternlipide und postprandiale LipideSemaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und des
VLDL-(very low density lipoprotein)-Cholesterins um 19 % [8; 28] bzw. 20 % [5; 33] im
Nüchternzustand. Die postprandiale Triglycerid- und VLDL-Cholesterin-Antwort auf eine fettreiche
Mahlzeit war um 24 % [9; 36] bzw. 21 % [7; 32] verringert. ApoB48 war sowohl im nüchternen alsauch im postprandialen Zustand um 25 % [2; 42] bzw. 30 % [15; 43] verringert.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit und Sicherheit von Rybelsus wurden in acht globalen, randomisierten, kontrollierten
Phase-3a-Studien untersucht. Die Phase-3a-Studien wurden mit Tabletten durchgeführt, die 3 mg,7 mg und 14 mg Semaglutid enthielten, welche bioäquivalent zu 1,5 mg, 4 mg bzw. 9 mg Semaglutidsind. In sieben Studien war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit das primäre Ziel; in einer
Studie (PIONEER 6) war die Beurteilung kardiovaskulärer Endpunkte das primäre Ziel.
In die Studien wurden 8 842 randomisierte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen(5 169 mit Semaglutid behandelt), darunter waren 1 165 Patienten mit mittelschwerer Einschränkungder Nierenfunktion. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Bereich 18 bis92 Jahre), mit 40 % im Alter von ≥ 65 Jahren und 8 % im Alter von ≥ 75 Jahren. Die Wirksamkeit von
Semaglutid wurde mit Placebo oder aktiver Kontrollbehandlung (Sitagliptin, Empagliflozin und
Liraglutid) verglichen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 25 mg und 50 mg einmal täglich wurden in einer
Phase-3b-Studie (PIONEER PLUS) mit 1 606 randomisierten Patienten untersucht.
Eine kardiovaskuläre Endpunktstudie der Phase 3b (SOUL) mit 9 650 Patienten wurde durchgeführtum zu zeigen, dass orales Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehenderkardiovaskulärer Erkankung und/oder chronischer Nierenerkrankung das Risiko schwererunerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur
Standardbehandlung senkt.
Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde nicht durch das Alter bei Behandlungsbeginn, Geschlecht,ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, BMI, Dauer des Diabetes, Erkrankungen des oberen
Gastrointestinaltrakts und Grad der Nierenfunktion beeinflusst.
PIONEER 1 - Monotherapie
In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 703 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren
Blutzuckereinstellung durch Diät und körperliche Aktivität unzureichend war, auf 3 mg Semaglutid,7 mg Semaglutid, 14 mg Semaglutid oder Placebo einmal täglich randomisiert.
Tabelle 2 Ergebnisse einer 26-wöchigen Monotherapiestudie zum Vergleich von Semaglutid mit
Placebo (PIONEER 1)7 mg Semaglutid2 14 mg Semaglutid2 Placebo(Bioäquivalent zu (Bioäquivalent zu4 mg) 9 mg)
Full analysis set (N) 175 175 178
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,0 8,0 7,9
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -1,4 -0,3
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -0,9 [-1,1; -0,6]* -1,1 [-1,3; -0,9]* -
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 69§ 77§ 31< 7,0 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
Ausgangswert 9,0 8,8 8,9
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,5 -1,8 -0,2
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,1; -1,2]§ -
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 89,0 88,1 88,6
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,3 -3,7 -1,4
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -0,9 [-1,9; 0,1] -2,3 [-3,1; -1,5]* -1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die
Bioäquivalenz zwischen den Dosen 4 mg und 7 mg, sowie zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg, wurde bestätigt, siehe
Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER 2 - Semaglutid gegenüber Empagliflozin, beides in Kombination mit Metformin
In einer 52-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 822 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf14 mg Semaglutid einmal täglich oder 25 mg Empagliflozin einmal täglich randomisiert, beides in
Kombination mit Metformin.
Tabelle 3 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Empagliflozin(PIONEER 2)14 mg Semaglutid2 25 mg(Bioäquivalent zu 9 mg) Empagliflozin
Full analysis set (N) 411 410
Woche 26
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,1 8,1
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,3 -0,9
Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,4 [-0,6; -0,3]* -[95 % KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 67§ 40< 7,0 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
Ausgangswert 9,5 9,7
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,0 -2,0
Unterschied gegenüber Empagliflozin1 0,0 [-0,2; 0,3] -[95 % KI]
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 91,9 91,3
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,8 -3,7
Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,1 [-0,7; 0,5] -[95 % KI]
Woche 52
HbA1c (%)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,3 -0,9
Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,4 [-0,5; -0,3]§ -[95 % KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 66§ 43< 7,0 % erreichten
Körpergewicht (kg)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,8 -3,6
Unterschied gegenüber Empagliflozin1 -0,2 [-0,9; 0,5] -[95 % KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die
Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER 3 - Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beides in Kombination mit Metformin oder
Metformin mit Sulfonylharnstoff
In einer 78‑wöchigen, doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 1 864 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 auf 3 mg Semaglutid, 7 mg Semaglutid, 14 mg Semaglutid oder 100 mg Sitagliptineinmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin allein oder mit Metformin und
Sulfonylharnstoff. Die Senkungen des HbA1c-Werts und Körpergewichts wurden über die gesamte
Studiendauer von 78 Wochen aufrechterhalten.
Tabelle 4 Ergebnisse einer 78-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Sitagliptin(PIONEER 3)7 mg 14 mg 100 mg
Semaglutid2 Semaglutid2 Sitagliptin(Bioäquivalent zu (Bioäquivalent zu4 mg) 9 mg)
Full analysis set (N) 465 465 467
Woche 26
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,4 8,3 8,3
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,0 -1,3 -0,8
Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -0,3 [-0,4; -0,1]* -0,5 [-0,6; -0,4]* -
KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 44§ 56§ 32< 7,0 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
Ausgangswert 9,4 9,3 9,5
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -1,7 -0,9
Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -0,3 [-0,6; 0,0]§ -0,8 [-1,1; -0,5]§ -
KI]
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 91,3 91,2 90,9
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,2 -3,1 -0,6
Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -1,6 [-2,0; -1,1]* -2,5 [-3,0; -2,0]* -
KI]
Woche 78
HbA1c (%)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -0,8 -1,1 -0,7
Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -0,1 [-0,3; 0,0] -0,4 [-0,6; -0,3]§ -
KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 39§ 45§ 29< 7,0 % erreichten
Körpergewicht (kg)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,7 -3,2 -1,0
Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -1,7 [-2,3; -1,0]§ -2,1 [-2,8; -1,5]§ -
KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die
Bioäquivalenz zwischen den Dosen 4 mg und 7 mg, sowie zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg, wurde bestätigt, siehe
Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER 4 - Semaglutid gegenüber Liraglutid und Placebo, alle in Kombination mit Metformin oder
Metformin mit einem SGLT2-Inhibitor
In einer 52-wöchigen, doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 711 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 auf 14 mg Semaglutid, 1,8 mg Liraglutid subkutane Injektion oder Placebo einmaltäglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin oder mit Metformin und einem
SGLT2-Inhibitor.
Tabelle 5 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Liraglutidund Placebo (PIONEER 4)14 mg Semaglutid2 1,8 mg Liraglutid Placebo(Bioäquivalent zu9 mg)
Full analysis set (N) 285 284 142
Woche 26
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,0 8,0 7,9
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -1,1 -0,2
Unterschied gegenüber Liraglutid1 -0,1 [-0,3; 0,0] - -[95 % KI]
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -1,1 [-1,2; -0,9]* - -
KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 68§,a 62 14< 7,0 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
Ausgangswert 9,3 9,3 9,2
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,0 -1,9 -0,4
Unterschied gegenüber Liraglutid1 -0,1 [-0,4; 0,1] - -[95 % KI]
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -1,6 [-2,0; -1,3]§ - -
KI]
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 92,9 95,5 93,2
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -4,4 -3,1 -0,5
Unterschied gegenüber Liraglutid1 -1,2 [-1,9; -0,6]* - -[95 % KI]
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -3,8 [-4,7; -3,0]* - -
KI]
Woche 52
HbA1c (%)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,2 -0,9 -0,2
Unterschied gegenüber Liraglutid1 -0,3 [-0,5; -0,1]§ - -[95 % KI]
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -1,0 [-1,2; -0,8]§ - -
KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 61§,a 55 15< 7,0 % erreichten
Körpergewicht (kg)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -4,3 -3,0 -1,0
Unterschied gegenüber Liraglutid1 -1,3 [-2,1; -0,5]§ - -[95 % KI]
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % -3,3 [-4,3; -2,4]§ - -
KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.a gegenüber Placebo. 2 Die Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER 5 - Semaglutid gegenüber Placebo, beides in Kombination mit Basalinsulin allein,
Metformin und Basalinsulin oder Metformin und/oder Sulfonylharnstoff bei Patienten mitmittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion
In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 324 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undmittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) auf 14 mg
Semaglutid oder Placebo einmal täglich randomisiert. Das Prüfpräparat wurde zusätzlich zum stabilenantidiabetischen Behandlungsschema des Patienten angewendet.
Tabelle 6 Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo bei
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion(PIONEER 5)14 mg Semaglutid2 Placebo(Bioäquivalent zu 9 mg)
Full analysis set (N) 163 161
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,0 7,9
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,0 -0,2
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -0,8 [-1,0; -0,6]* -
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 58§ 23< 7,0 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (FPG (mmol/l))
Ausgangswert 9,1 9,1
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,5 -0,4
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -1,2 [-1,7; -0,6]§ -
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 91,3 90,4
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,4 -0,9
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -2,5 [-3,2; -1,8]* -1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio. 2 Die
Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER 7 - Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beides in Kombination mit Metformin,
SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindionen. Studie mit flexibler Dosisanpassung
In einer 52-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 504 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf
Semaglutid (flexible Dosisanpassung von 3 mg, 7 mg oder 14 mg einmal täglich) oder 100 mg
Sitagliptin einmal täglich, alle in Kombination mit 1-2 oralen, blutzuckersenkenden Arzneimitteln(Metformin, SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindione) randomisiert. Die Dosisvon Semaglutid wurde alle 8 Wochen basierend auf der glykämischen Antwort und Verträglichkeitdes Patienten angepasst. Die Sitagliptin-Dosis war auf 100 mg festgelegt. Die Wirksamkeit und
Sicherheit von Semaglutid wurden in Woche 52 beurteilt.
In Woche 52 betrug der Anteil der Patienten, die mit 3 mg, 7 mg bzw. 14 mg Semaglutid behandeltwurden, ungefähr 10 %, 30 % bzw. 60 %.
Tabelle 7 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie mit flexibler Dosisanpassung zum Vergleich von
Semaglutid mit Sitagliptin (PIONEER 7)
Semaglutid 100 mg
Flexible Dosis2 Sitagliptin
Full analysis set (N) 253 251
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,3 8,3
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 58* 25< 7,0 % erreichten1
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 88,9 88,4
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,6 -0,7
Unterschied gegenüber Sitagliptin1 [95 % -1,9 [-2,6; -1,2]* -
KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch (16,6 % der Patienten mit Semaglutid mit flexibler Dosis und 9,2 % mit Sitagliptin,von denen 8,7 % bzw. 4,0 % auf unerwünschten Ereignissen beruhten) oder Gabe von Notfallmedikation(Pattern-Mixture-Modell mit multipler Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit,multiplizitätskontrolliert (für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds Ratio). 2 Die
Bioäquivalenz zwischen den Dosen 1,5 mg und 3 mg, 4 mg und 7 mg, sowie zwischen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt,siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER 8 - Semaglutid gegenüber Placebo, beide in Kombination mit Insulin mit oder ohne
MetforminIn einer 52-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 731 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren
Blutzucker unzureichend mittels Insulin (Basal, Basal/Bolus oder Mischpräparat) mit oder ohne
Metformin eingestellt war, auf Semaglutid 3 mg, Semaglutid 7 mg, Semaglutid 14 mg oder Placeboeinmal täglich randomisiert.
Tabelle 8 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid mit Placebo in
Kombination mit Insulin (PIONEER 8)7 mg 14 mg Placebo
Semaglutid2 Semaglutid2(Bioäquivalent zu (Bioäquivalent zu4 mg) 9 mg)
Full analysis set (N) 182 181 184
Woche 26 (Insulindosis durfte
Ausgangswert nicht überschreiten)
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,2 8,2 8,2
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -0,9 -1,3 -0,1
Unterschied gegenüber Placebo1 -0,9 [-1,1; -0,7]* -1,2 [-1,4; -1,0]* -[95 % KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 43§ 58§ 7< 7,0 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
Ausgangswert 8,5 8,3 8,3
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,1 -1,3 0,3
Unterschied gegenüber Placebo1 -1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,2; -1,1]§ -[95 % KI]
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 87,1 84,6 86,0
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,4 -3,7 -0,4
Unterschied gegenüber Placebo1 -2,0 [-3,0; -1,0]* -3,3 [-4,2; -2,3]* -[95 % KI]
Woche 52 (Insulindosis nichtbeschränkt)+
HbA1c (%)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -0,8 -1,2 -0,2
Unterschied gegenüber Placebo1 -0,6 [-0,8; -0,4]§ -0,9 [-1,1; -0,7]§ -[95 % KI]
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 40§ 54§ 9< 7,0 % erreichten
Körpergewicht (kg)
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,0 -3,7 0,5
Unterschied gegenüber Placebo1 -2,5 [-3,6; -1,4]§ -4,3 [-5,3; -3,2]§ -[95 % KI]1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.+ Die tägliche Insulin-Gesamtdosis war in Woche 52 unter Semaglutid statistisch signifikant geringer als unter Placebo. 2 Die
Bioäquivalenz zwischen den Dosen 4 mg und 7 mg, sowie zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg, wurde bestätigt, siehe
Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.
PIONEER PLUS - Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 25 mg und 50 mg im Vergleich zu
Semaglutid 14 mg einmal täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer 68-wöchigen doppelblinden klinischen Studie wurden 1 606 Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2, die stabile Dosen von 1 - 3 oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe, SGLT2-
Inhibitoren oder DPP-4-Inhibitoren*) einnahmen, randomisiert und erhielten einmal täglich
Erhaltungsdosen von Semaglutid 14 mg, Semaglutid 25 mg oder Semaglutid 50 mg.
*DPP-4-Inhibitoren sollten bei der Randomisierung abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Semaglutid 25 mg und 50 mg einmal täglich war in der Senkung von HbA1c und
Körpergewicht im Vergleich zu Semaglutid 14 mg überlegen (siehe Tabelle 9). Die Daten von
Woche 68 belegen eine anhaltende Wirkung von oralem Semaglutid 14 mg, 25 mg und 50 mg auf
HbA1c und Körpergewicht (siehe Abbildung 1).
Zeit seit Randomisierung (Wochen) Zeit seit Randomisierung (Wochen)
Sema oral 14 mg Sema oral 50 mg Sema oral 14 mg
Sema oral 25 mg Sema oral 25 mg Sema oral 50 mg
Abbildung 1 Mittlerer HbA1c und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis
Woche 68
Tabelle 9 Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid 25 mg und 50 mgmit Semaglutid 14 mg (PIONEER PLUS)
Semaglutid Semaglutid Semaglutid14 mg2 25 mg 50 mg(Bioäquivalentzu 9 mg)
Full analysis set (N) 536 535 535
Woche 52
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,9 9,0 8,9
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -1,5 -1,8 -2,0
Unterschied gegenüber Rybelsus -0,27 -0,5314 mg1 [95 % KI] [-0,42; -0,12]* [-0,68; -0,38]*
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 39,0§ 50,5§ 63,0§< 7,0 % erreichten
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 25,8§ 39,6§ 51,2§≤ 6,5 % erreichten
Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
Ausgangswert 10,8 11,0 10,8
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,3 -2,8 -3,2
Unterschied gegenüber Rybelsus -0,46 -0,8214 mg1 [95 % KI] [-0,79; -0,13]§ [-1,15; -0,49]§
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert 96,4 96,6 96,1
Änderung gegenüber Ausgangswert1 -4,4 -6,7 -8,0
Unterschied gegenüber Rybelsus -2,32 -3,6314 mg1 [95 % KI] [-3,11; -1,53]* [-4,42; -2,84]*
HbA1c (%)
Körpergewicht (kg)1 Unabhängig von Behandlungsabbruch oder Gabe von Notfallmedikation (Pattern-Mixture-Modell mit multipler
Imputation). * p < 0,001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit, multiplizitätskontrolliert. § p < 0,05, nichtmultiplizitätskontrolliert; für 'Patienten, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten“, gilt der p-Wert für das Odds-Ratio.2 Die Bioäquivalenz zwischen den Dosen 9 mg und 14 mg wurde bestätigt, siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften.
Kardiovaskuläre ErgebnisseSOUL: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie wurden 9 650 Patienten im
Alter von 50 Jahren oder älter mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko,welches definiert war als bestehende kardiovaskuläre Erkrankung und/oder chronische
Nierenerkrankung, randomisiert und erhielten entweder 14 mg Semaglutid (bioäquivalent zu
Semaglutid 9 mg) einmal täglich oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur Standardbehandlung.
Insgesamt hatten 5 468 Patienten (56,7 %) eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung ohnechronische Nierenerkrankung, 1 241 (12,9 %) nur eine chronische Nierenerkrankung und 2 620(27,2 %) sowohl eine kardiovaskuläre Erkrankung als auch eine Nierenerkrankung. Das
Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 66,1 Jahre und 71,1 % der Patienten waren Männer. Diemittlere Dauer des Diabetes betrug 15,4 Jahre, der mittlere HbA1c 8,0 %, der mittlere BMI 31,1 kg/m2und die mittlere eGFR 73,8 ml/min/1,73 m2. In der medizinischen Vorgeschichte fanden sich
Schlaganfall (15,4 %), Myokardinfarkt (40,0 %) und periphere arterielle Verschlusskrankheit(15,7 %). Zu Studienbeginn wurden 26,9 % der Patienten mit Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren behandelt.
Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher
Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zum ersten
MACE, trat bei 1 247 der 9 650 eingeschlossenen Patienten auf, 579 erste MACE (12,0 %) wurden beiden 4 825 mit Semaglutid behandelten Patienten registriert, verglichen mit 668 ersten MACE (13,8 %)bei den 4 825 mit Placebo behandeten Patienten.
Die Überlegenheit von Semaglutid gegenüber Placebo für MACE wurde mit einer Hazard Ratio von0,86 [0,77; 0,96] 95 % KI bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion in MACE von 14 % entspricht(siehe Abbildung 2). Die Reduktion von MACE mit Semaglutid war in allen Subgruppen von Alter,
Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, BMI zu Studienbeginn oder Grad der Nierenfunktionsstörungkonsistent.
Die Analyse des ersten kombinierten Nierenereignisses (der erste konfirmatorische sekundäre
Endpunkt) ergab eine Hazard Ratio von 0,91 [0,80; 1,05] 95 % KI.
Placebo
Orales Semaglutid
HR: 0,8695 % KI [0,77 - 0,96]
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Risikopatienten
Orales Semaglutid
Placebo
Daten aus dem Studienzeitraum und basierend auf dem vollständigen Analysesatz. Die kumulativen Inzidenzschätzungen basieren auf der
Zeit seit Randomisierung bis zum ersten EAC-bestätigten MACE, wobei Nicht-CV-Todesfälle als konkurrierendes Risiko unter Verwendungdes Aalen-Johansen Estimator modelliert wurden. Patienten ohne Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres
Studienbeobachtungszeitraums zensiert. Die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten MACE wurde unter Verwendung eines Cox
Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Die Hazard Ratio und das Konfidenzintervall sind fürdas sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst.
CV: kardiovaskulär (cardiovascular), EAC: Event Adjudication Committee, MACE: major adverse cardiovascular event.
Abbildung 2: Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE Kumulative
Inzidenzfunktions-Kurve
Anzahl an Ereignissen/analysierte Patienten
HR [95 % KI] (Orales Semaglutid; Placebo)
Primärer Endpunkt und Komponenten
Primärer Endpunkt (MACE) 0,86 [0,77; 0,96] 579/4 825; 668/4 825
CV Tod 0,93 [0,80; 1,09] 301/4 825; 320/4 825
Nicht-tödlicher MI 0,74 [0,61; 0,89] 191/4 825; 253/4 825
Nicht-tödlicher Schlaganfall 0,88 [0,70; 1,11] 144/4 825; 161/4 825
Andere sekundäre Endpunkte
Kombinierte Nierenereignisse 0,91 [0,80; 1,05] 403/4 825; 435/4 825
MALE 0,71 [0,52; 0,96] 71/4 825; 99/4 825
Todesfälle jeglicher Ursache Begünstigt Begünstigt
Placebo 0,91 [0,80; 1,02] 528/4 825; 577/4 825
Semaglutid0,6 0,8 1,0
Daten aus dem Studienzeitraum und basierend auf dem vollständigen Analysesatz. Die Zeit seit Randomisierung bis zu jedem Endpunktwurde unter Verwendung eines Cox Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Patienten ohne
Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres Studienzeitraums zensiert. Für den primären Endpunkt wurden HR und KI für das
Patienten mit Ereignis (%)sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst. CV Tod umfasst sowohl den kardiovaskulären
Tod als auch ungeklärte Todesursache.
HR: Hazard Ratio KI: Konfidenzintervall CV: kardiovaskulär (cardiovascular), MI: Myokardinfarkt.
Kombinierte Nierenereignisse: Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Nierentod, Beginn einer persistierenden ≥ 50%igen
Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (CKD-EPI) im Vergleich zum Ausgangswert, Beginn einer persistierenden eGFR(CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 oder Beginn einer chronischen Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation).
MALE: schwere unerwünschte Ereignisse der Gliedmaßen (major adverse limb events); zusammengesetzter Endpunkt bestehend aus
Krankenhausaufenthalt wegen akuter oder chronischer Ischämie der Gliedmaßen.
Abbildung 3: Behandlungseffekt für den primären Endpunkt, seine Komponenten und anderesekundäre Endpunkte (SOUL)
PIONEER 6: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer doppelblinden Studie (PIONEER 6) wurden 3 183 Patienten im Alter von 50 Jahren oder ältermit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko auf Semaglutid 14 mg (bioäquivalentzu Semaglutid 9 mg) einmal täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert.
Die mediane Beobachtungsdauer betrug 16 Monate. PIONEER 6 war eine vor der Zulassungdurchgeführte kardiovaskuläre Endpunktstudie (CVOT), die entwickelt wurde, um die kardiovaskuläre
Sicherheit nachzuweisen.
Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.
Die Gesamtzahl der ersten MACE betrug 137: 61 (3,8 %) unter Semaglutid und 76 (4,8 %) unter
Placebo. Die Analyse der Zeit bis zum ersten MACE ergab ein HR von 0,79 [0,57; 1,11]95 % KI.
KörpergewichtUnter Semaglutid hatten 27-65,7 % der Patienten bei Behandlungsende einen Gewichtsverlust von≥ 5 % und 6-34,7 % einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % erreicht, verglichen mit 12-39 % bzw. 2-8 %unter den aktiven Vergleichspräparaten.
In der kardiovaskulären Endpunktstudie SOUL wurde eine Reduktion des Körpergewichts vom
Ausgangswert bis Woche 104 mit Semaglutid im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur
Standardbehandlung beobachtet (-4,22 kg gegenüber -1,27 kg).
BlutdruckDie Behandlung mit Semaglutid hat den systolischen Blutdruck um 2-7 mmHg gesenkt.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rybelsus eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei
Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es gibt zwei Formulierungen der Tabletten von Semaglutid:
* 1,5 mg, 4 mg und 9 mg (runde Tabletten)
* 3 mg, 7 mg und 14 mg (ovale Tabletten)
Für beide Formulierungen kann eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit erwartet werden.
Bioäquivalente Dosen der beiden Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 10 Gleiche Wirkung der beiden oralen Formulierungen
Dosis Eine runde Tablette Eine ovale Tablette
Anfangsdosis 1,5 mg Gleiche Wirkung wie 3 mg
Erhaltungsdosen 4 mg Gleiche Wirkung wie 7 mg9 mg Gleiche Wirkung wie 14 mg
Absorption
Oral verabreichtes Semaglutid hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable
Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit derlangen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.
Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde umfassend bei gesunden Probanden und bei Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. Die maximale Plasmakonzentration von Semaglutid tratungefähr 1 Stunde nach der oralen Verabreichung auf. Der Steady State war nach 4-5 Wochen miteinmal täglicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren diedurchschnittlichen Steady State Konzentrationen in etwa wie nachstehend aufgeführt:4 mg (bioäquivalent zu 7 mg): Die durchschnittliche Konzentration betrug 7 nmol/l, wobei 90 % dermit Semaglutid 7 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 2 und22 nmol/l aufwiesen.9 mg (bioäquivalent zu 14 mg): Die durchschnittliche Konzentration betrug 15 nmol/l, wobei 90 % dermit Semaglutid 14 mg behandelten Patienten eine durchschnittlich Konzentration zwischen 4 und45 nmol/l aufwiesen.25 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 47 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 25 mgbehandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 11 und 142 nmol/l aufwiesen.50 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 92 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 50 mgbehandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 23 und 279 nmol/l aufwiesen.
Die systemische Semaglutid-Exposition stieg dosisproportional an.
In vitro Daten zeigen, dass Natriumsalcaprozat die Resorption von Semaglutid ermöglicht. Die
Absorption von Semaglutid findet überwiegend im Magen statt.
Die geschätzte Bioverfügbarkeit von Semaglutid nach oraler Gabe beträgt ungefähr 1-2 %. Die
Variabilität bezüglich der Absorption zwischen den Probanden war hoch (der Variationskoeffizientbetrug ungefähr 100 %). Die Schätzung der Variabilität bezüglich der Bioverfügbarkeit innerhalb der
Probanden war nicht zuverlässig.
Die Absorption von Semaglutid nimmt ab, wenn es mit Nahrung oder größeren Mengen von Wassereingenommen wird. Es wurden unterschiedliche Dosierungsschemata von Semaglutid untersucht.
Studien zeigen, dass eine längere Nüchternzeit vor und nach der Einnahme zu einer höheren
Absorption führt (siehe Abschnitt 4.2).
VerteilungDas geschätzte absolute Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2ungefähr 8 l. Semaglutid ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %).
BiotransformationSemaglutid wird durch proteolytische Spaltung des Peptid-Rückgrats und sequentielle beta-Oxidationder Fettsäure-Seitenkette verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der
Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligt ist.
EliminationDie primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Stoffe sind Urin und Fäzes. Etwa 3 %der absorbierten Dosis werden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden.
Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5 Wochennach der letzten Dosis in der Blutbahn vorhanden sein. Die Clearance von Semaglutid bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt ungefähr 0,04 l/h.
Spezielle PopulationenÄltere Patienten
Das Alter hatte gemäß der Daten aus klinischen Studien mit Patienten im Alter von bis zu 92 Jahrenkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
GeschlechtDas Geschlecht hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von
Semaglutid.
Ethnische ZugehörigkeitDie ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oderlateinamerikanisch, nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch) hatte keine klinisch bedeutsame
Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
KörpergewichtDas Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht warmit einer geringeren Exposition assoziiert. Semaglutid führte in einem Bereich von 40-212 kg
Körpergewicht, der in den klinischen Studien untersucht wurde, zu einer adäquaten systemischen
Exposition.
Eingeschränkte NierenfunktionEine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht inklinisch relevantem Maße. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einmaltäglicher Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sowie dialysepflichtigen Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktionuntersucht. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undeingeschränkter Nierenfunktion aus Phase-3a-Studien.
Eingeschränkte LeberfunktionEine eingeschränkte Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinischrelevantem Maße. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einmal täglicher
Verabreichung von Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Teilnehmern mitnormaler Leberfunktion untersucht.
Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts (chronische Gastritis und/oder gastroösophageale
Refluxkrankheit) beeinflussten die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem
Maße. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit oder ohne
Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts anhand einer einmal täglichen Verabreichung von
Semaglutid an 10 aufeinanderfolgenden Tagen untersucht. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts aus
Phase-3a-Studien.
Kinder und JugendlicheSemaglutid wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.
Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von
GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte
Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhangmit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetierenwerden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten
Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschenwird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.
In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilitätmännlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen
Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahlder Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.
Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei
Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche
Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstumsvon Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet,darunter Auswirkungen auf Röhrenknochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel.
Untersuchungen hinsichtlich des Mechanismus deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität einedurch den GLP-1-Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos überden Dottersack der Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des
Dottersacks zwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im
Dottersack nichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den
Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nichtausgeschlossen werden.
In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten
Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die
Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichen Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Ob diese
Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1zusammenhängen, ist unbekannt.
Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die
Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf.
Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte
Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive
Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen, eine Schwangerschaftaufrechtzuerhalten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumsalcaprozat
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungenerforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Alu/Alu-Blisterpackungen.
Packungsgrößen von: 10, 30, 60, 90 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.