RXULTI 1mg tablets merkblatt medikamente

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

RXULTI 1 mg Filmtabletten

RXULTI 2 mg Filmtabletten

RXULTI 3 mg Filmtabletten

RXULTI 4 mg Filmtabletten

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,25 mg Brexpiprazol.

Jede Filmtablette enthält ca. 45,8 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Brexpiprazol.

Jede Filmtablette enthält ca. 45,5 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Brexpiprazol.

Jede Filmtablette enthält ca. 45 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Brexpiprazol.

Jede Filmtablette enthält ca. 44,1 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Brexpiprazol.

Jede Filmtablette enthält ca. 43,1 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Brexpiprazol.

Jede Filmtablette enthält ca. 42,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

Hellbraun, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung 'BRX“und '0.25“ auf einer Seite.

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

Hellorange, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung 'BRX“und '0.5“ auf einer Seite.

RXULTI 1 mg Filmtabletten

Hellgelb, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung 'BRX“und '1“ auf einer Seite.

RXULTI 2 mg Filmtabletten

Hellgrün, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung 'BRX“und '2“ auf einer Seite.

RXULTI 3 mg Filmtabletten

Hellviolett, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung 'BRX“und '3“ auf einer Seite.

RXULTI 4 mg Filmtabletten

Weiß, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung 'BRX“ und'4“ auf einer Seite.

RXULTI wird angewendet zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab13 Jahren.

Die empfohlene Anfangsdosis für Brexpiprazol beträgt 1 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4.

Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Brexpiprazoldosis an Tag 5bis Tag 7 auf 2 mg einmal täglich titriert werden und anschließend an Tag 8 auf 4 mg.

Der empfohlene Zieldosisbereich beträgt 2 mg bis 4 mg einmal täglich. Die empfohlene

Tageshöchstdosis beträgt 4 mg.

Die empfohlene Anfangsdosis für Brexpiprazol beträgt 0,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4.

Die Brexpiprazoldosis sollte an Tag 5 bis Tag 7 auf 1 mg einmal täglich titriert werden undanschließend an Tag 8 auf 2 mg. Wöchentliche Dosissteigerungen können schrittweise um jeweils1 mg erfolgen, abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit.

Der empfohlene Zieldosisbereich beträgt 2 mg bis 4 mg einmal täglich. Die empfohlene

Tageshöchstdosis beträgt 4 mg.

Umstellung von anderen Antipsychotika auf Brexpiprazol

Bei der Umstellung von anderen Antipsychotika auf Brexpiprazol ist eine sukzessive Kreuztitration in

Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und gleichzeitig die

Behandlung mit Brexpiprazol eingeleitet wird.

Umstellung von Brexpiprazol auf andere Antipsychotika

Bei der Umstellung von Brexpiprazol auf andere Antipsychotika ist keine sukzessive Kreuztitrationerforderlich. Die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum ist in der geringsten Dosis zu initiieren,während Brexpiprazol gleichzeitig abgesetzt wird. Es ist zu beachten, dass die Plasmakonzentrationvon Brexpiprazol sukzessive abnimmt und nach 1 bis 2 Wochen vollständig eliminiert sein wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Schizophrenie bei

Patienten ab 65 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur niedrigstenwirksamen/sicheren Dosis bei dieser Patientengruppe ist keine Empfehlung möglich.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die empfohlene Höchstdosisauf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥ 7) ist dieempfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Langsame CYP2D6-Metabolisierer

Dosierungsanpassungen auf die Hälfte der empfohlenen Dosen sind erforderlich bei Patienten, dienachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer sind. Bei Personen, die nachweislich langsame

CYP2D6-Metabolisierer sind und außerdem starke oder moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen,sind weitere Dosierungsanpassungen auf ein Viertel der empfohlenen Dosis erforderlich (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosisanpassungen aufgrund von Wechselwirkungen

Dosisanpassungen sind erforderlich bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren/-

Induktoren oder starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wird der CYP3A4-Inhibitor/-Induktor oder

CYP2D6-Inhibitor abgesetzt, muss die Brexpiprazol-Dosis möglicherweise wieder auf die Dosis vor

Beginn der gleichzeitigen Therapie angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Treten trotz der

Dosisanpassungen von RXULTI Nebenwirkungen auf, ist die Notwendigkeit der gleichzeitigen

Anwendung von RXULTI und CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren zu überdenken.

Tabelle 1: Dosisanpassungen von RXULTI bei Patienten, die langsame CYP2D6-

Metabolisierer sind, und bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Inhibitoren

Faktoren Angepasste Dosis

Langsame CYP2D6-Metabolisierer

Nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer Hälfte der empfohlenen Dosis geben

Nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer, Ein Viertel der empfohlenen Dosis gebendie starke/moderate CYP3A4-Inhibitoreneinnehmen

Patienten, die CYP2D6-Inhibitoren und/oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen

Starke CYP2D6-Inhibitoren Hälfte der empfohlenen Dosis geben

Starke CYP3A4-Inhibitoren Hälfte der empfohlenen Dosis geben

Starke/moderate CYP2D6-Inhibitoren und Ein Viertel der empfohlenen Dosis gebenstarke/moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen

Wird Brexpiprazol gemeinsam mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) angewendet, ist esbei einem mit Brexpiprazol eingestellten Patienten notwendig, die Brexpiprazol Tagesdosis im Verlaufvon 1 bis 2 Wochen schrittweise bis zum doppelten der empfohlenen Dosis zu titrieren. Anschließendkann, wenn aufgrund des klinischen Ansprechens weitere Dosisanpassungen erforderlich sind, die

Dosis bis maximal zum 3-Fachen der empfohlenen Tagesdosis erhöht werden. Die tägliche Dosis darf12 mg nicht überschreiten, wenn Brexpiprazol zusammen mit starken CYP3A4-Induktorenangewendet wird. Die Tagesdosis von Brexpiprazol sollte vorzugsweise auf zwei Teildosen aufgeteiltwerden, da eine Tagesdosis als Einzelgabe zu hohen Schwankungen zwischen der Maximal- und

Talkonzentration führt (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkung von CYP3A4-Induktoren nimmt mit der Zeit zu, weshalb es nach Behandlungsbeginnmindestens 2 Wochen dauern kann, um die maximale Wirkung zu erreichen. Umgekehrt kann es nachdem Absetzen mindestens 2 Wochen dauern, bevor die Induktion von CYP3A4 nachlässt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei Kindern und Jugendlichen unter 13 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochendauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeitdurchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven

Störungen und wurde in einigen Fällen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel einerantipsychotischen Behandlung berichtet, einschließlich der Behandlung mit Brexpiprazol (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische Behandlung von einerengmaschigen Überwachung begleitet werden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt/ischämischer Herzerkrankung oderklinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen wurde Brexpiprazol nicht untersucht, da diese

Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen waren.

Brexpiprazol sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (anamnestischbekanntem Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, kardialem Versagen oder

Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die Patienten für Hypotonieprädisponieren (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln)oder Hypertonie (einschließlich akzelerierter oder maligner Form) mit Vorsicht angewendet werden.

Bei mit Antipsychotika behandelten Patienten kann sich eine QT-Verlängerung entwickeln. Inklinischen Studien wurden lediglich einige wenige nicht schwerwiegende QT-Verlängerungen unter

Brexpiprazol berichtet. Bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, QT-

Verlängerung in der Familienanamnese, Elektrolytungleichgewicht oder bei der gleichzeitigen

Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen könnten, sollte bei der

Verschreibung von Brexpiprazol erhöhte Vorsicht gelten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von venöser Thromboembolie(VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene

Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und währendder Behandlung mit Brexpiprazol identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Orthostasesyndrom und Synkope

Mit einem Orthostasesyndrom einhergehende Nebenwirkungen können unter anderem

Schwindelgefühl, Schwindel und Tachykardie sein. Am häufigsten kommen diese Risikenüblicherweise zu Behandlungsbeginn mit Antipsychotika und während der Erhöhung der Dosis vor.

Zu den Patienten mit einem erhöhten Risiko für diese Nebenwirkungen (z. B. ältere Patienten) odermit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Komplikationen aufgrund von Hypotonie zählensolche mit Dehydratation, Hypovolämie, Behandlung mit Antihypertensiva, kardiovaskulären

Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. kardiales Versagen, Myokardinfarkt, Ischämie oder

Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Patienten, dienoch nicht mit Antipsychotika behandelt wurden. Bei diesen Patienten ist eine niedrigere

Anfangsdosis und langsamere Titration zu erwägen sowie die Überwachung orthostatischer

Vitalparameter (siehe Abschnitt 4.2).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) handelt es sich um einen potenziell tödlichen

Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol in

Zusammenhang gebracht wird (siehe Abschnitt 4.8). Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes

Fieber, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Anzeichen können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Anzeichen und Symptome, die auf ein MNShindeuten, oder hohes Fieber mit ungeklärter Ursache ohne die weiteren klinischen Manifestationeneines MNS, muss Brexpiprazol sofort abgesetzt werden.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Extrapyramidale Symptome (einschließlich akuter Dystonie) sind unter Antipsychotika auftretendebekannte Klasseneffekte. Brexpiprazol ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen bekanntist, dass bereits früher EPS auftraten.

Tardive Dyskinesie

Bei mit Antipsychotika behandelten Patienten kann ein Syndrom mit potenziell irreversiblen,unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen auftreten. Auch wenn die Prävalenz des Syndroms beiälteren Patienten am höchsten zu sein scheint, insbesondere bei älteren Frauen, ist es nicht möglich,sich zu Beginn der Behandlung mit Antipsychotika auf Prävalenzschätzungen zu verlassen, wennabgeschätzt werden soll, bei welchen Patienten das Syndrom möglicherweise auftritt. Wenn bei einemmit Brexpiprazol behandelten Patienten Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesieauftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu verringern oder die Behandlungabzubrechen. Nach Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechternoder sogar erst auftreten.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

In placebokontrollierten Studien wurde im Vergleich mit Probanden, die Placebo erhielten, bei miteinigen Antipsychotika behandelten älteren Patienten mit Demenz eine höhere Inzidenz vonzerebrovaskulären Nebenwirkungen (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken),einschließlich Todesfälle, beobachtet.

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Brexpiprazol wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung vonälteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsrisikos nicht empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Komaoder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden.

Risikofaktoren, die Patienten für schwere Komplikationen prädisponieren können, beinhalten

Adipositas und Diabetes in der Familienanamnese.

Patienten, die mit Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, behandelt werden, sind auf Anzeichenund Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) zubeobachten. Die Plasmaglukose im Nüchternzustand ist vor oder kurz nach Beginn der Behandlungmit Antipsychotika zu untersuchen. Während einer Langzeitbehandlung sind die

Plasmaglukosespiegel regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle zu überwachen.

Gewichtszunahme und Dyslipidämie

Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, sind mit metabolischen Veränderungen einschließlich

Gewichtszunahme und Dyslipidämie assoziiert. Mit zunehmender Behandlungsdauer wurdebeobachtet, dass es unter Brexpiprazol häufiger zu einer Gewichtszunahme kam (siehe Abschnitt 4.8).

Zu Behandlungsbeginn sollte das Lipidprofil untersucht werden. Zu Beginn und während der

Behandlung wird die klinische Überwachung des Gewichts und Lipidprofils empfohlen.

Wie bei anderen Antipsychotika sollte Brexpiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der

Anamnese oder mit Zuständen, die die Krampfschwelle herabsetzen können, mit Vorsicht angewendetwerden. Während der Anwendung von Brexpiprazol wurde über Krampfanfälle berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Regulierung der Körpertemperatur

Die Fähigkeit des Körpers, die Körperkerntemperatur zu senken, scheint durch Antipsychotikabehindert zu werden. Eine angemessene Betreuung wird empfohlen, wenn Brexpiprazol Patientenverschrieben wird, die sich Umständen ausgesetzt sehen werden, die zur Erhöhung der

Körperkerntemperatur führen können, z. B. anstrengendes Training, großer Hitze ausgesetzt sein,gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder bei Dehydratation.

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit antipsychotischer Behandlung assoziiertworden. Brexpiprazol sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsichtangewendet werden.

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Brexpiprazol behandelt wurden, wurde über Störungen der Impulskontrolleeinschließlich Spielsucht-Störung berichtet. Bei Patienten, die Brexpiprazol einnehmen, kanngesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren,auftreten. Andere Zwänge, über die berichtet wurde, beinhalten zwanghaftes Sexualverhalten,zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftes Essen und andere impulsive undzwanghafte Verhaltensweisen. Bei Patienten mit Störungen der Impulskontrolle in der Vorgeschichtekann das Risiko dafür erhöht sein, weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Da Patienten diese

Verhaltensweisen möglicherweise nicht als anormal erkennen, ist es für verschreibende Ärzte wichtig,

Patienten die mit Brexpiprazol behandelt werden oder deren Betreuungspersonen gezielt nach dem

Auftreten von neuen oder gesteigerten Störungen der Impulskontrolle oder anderen zwanghaften

Verhaltensweisen zu befragen. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Störung der Impulskontrolleauf die Grunderkrankung zurückgeführt werden könnten; in einigen Fällen wurde jedoch berichtet,dass das Verlangen aufgehört hatte, als die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wurde.

Zwanghaftes Verhalten kann dem Patienten und anderen Personen Schaden zufügen, wenn es nichterkannt wird. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht, wennein Patient während der Einnahme von Brexpiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Während der Behandlung mit Antipsychotika wurden Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose(einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet. Mögliche Risikofaktoren für

Leukopenie/Neutropenie sind u.a. eine bereits bestehende niedrige Anzahl weißer Blutzellen (WBC)und arzneimittelinduzierte Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte. Während der ersten

Therapiemonate sollte bei Patienten mit einer bereits bestehenden niedrigen WBC oderarzneimittelinduzierten Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte das große Blutbild regelmäßiguntersucht werden, und Brexpiprazol ist beim ersten Anzeichen einer Abnahme der WBC abzusetzen,sofern andere Ursachen auszuschließen sind. Patienten mit Neutropenie sind sorgfältig auf Fieber oderandere Symptome oder Anzeichen einer Infektion zu überwachen und beim Auftreten solcher

Symptome oder Anzeichen unverzüglich zu behandeln. Brexpiprazol ist bei Patienten mit schwerer

Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 000/mm3) abzusetzen und deren WBC bis zur

Wiederherstellung zu beobachten.

Prolaktin

Brexpiprazol kann den Prolaktinspiegel erhöhen. Auch wenn die mit der Brexpiprazolbehandlungeinhergehenden Anstiege normalerweise nur gering sind und während der Anwendung wieder abfallenkönnen, kann die Wirkung in Einzelfällen während der Anwendung bestehen bleiben (siehe

Abschnitt 4.8).

RXULTI Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Brexpiprazol

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem starken

CYP3A4-Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 2 mg Brexpiprazol erhöhte die AUC von

Brexpiprazol um 97 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Bezogen auf die Ergebnisse von

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wird bei einer gemeinsamen Anwendung mit starken

CYP3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir und Clarithromycin) eine Dosisanpassungvon Brexpiprazol auf die Hälfte empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (600 mg zweimal täglich über 12 Tage), einem starken

CYP3A4-Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Brexpiprazol führte zu einer Abnahme der

Cmax bzw. AUC von Brexpiprazol von ungefähr 31 % bzw. 73 %. Wird Brexpiprazol gemeinsam mitstarken CYP3A4-Induktoren angewendet (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin,

Johanniskraut), muss die benötigte Gesamttagesdosis von Brexpiprazol auf etwa das Dreifache derempfohlenen Tagesdosis erhöht werden. Die einmal tägliche Gabe von Brexpiprazol führt beigemeinsamer Anwendung mit CYP3A4-Induktoren zu hohen Schwankungen zwischen der Maximal-und Talkonzentration (siehe Abschnitt 4.2).

CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg Brexpiprazol mit Chinidin(324 mg/Tag über 7 Tage), einem starken CYP2D6-Inhibitor, erhöhte die AUC von Brexpiprazol um94 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Bezogen auf die Ergebnisse von Studien zur

Erfassung von Wechselwirkungen wird bei einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP2D6-

Inhibitoren (Chinidin, Paroxetin und Fluoxetin) eine Dosisanpassung von Brexpiprazol auf die Hälfteempfohlen.

Bezogen auf Schätzungen pharmakokinetischer Populationsanalysen wird erwartet, dass es beischnellen CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6-Inhibitoren erhalten,oder langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, zu einem Anstiegder Brexpiprazolkonzentrationen um das etwa 4- bis 5-Fache kommt, weshalb bei diesen Patienteneine Dosisanpassung auf ein Viertel der Dosis empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Möglicher Einfluss von Brexpiprazol auf andere Arzneimittel

Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Brexpiprazol klinischbedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-

Enzyme metabolisiert werden, verursacht. Brexpiprazol hat keinen Einfluss auf die Resorption von

Arzneimitteln, die Substrate des Brustkrebs-Resistenz-Protein-Transporters (BCRP) und des

P-Glykoprotein Transporters (P-gp) sind.

Eine gemeinsame Anwendung von Brexpiprazol zusammen mit anderen Arzneimitteln, diebekanntermaßen eine QT-Verlängerung (z. B. Moxifloxacin) oder ein Elektrolytungleichgewicht (z. B.

Diuretika wie Furosemid, Bendroflumethiazid) verursachen, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Wird Brexpiprazol zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Aktivität der

Kreatinphosphokinase (CPK) erhöhen (z. B. Statine wie Simvastatin), angewendet, ist die möglicheadditive Wirkung durch Erhöhung der CPK-Aktivität, die durch Brexpiprazol hervorgerufen wird, zuberücksichtigen.

Derzeit sind keine Informationen zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen von Brexpiprazolverfügbar. Bei der gleichzeitigen Verschreibung anderer Arzneimittel ist Vorsicht geboten. Aufgrundder primären Wirkungen von Brexpiprazol auf das zentrale Nervensystem (ZNS) sollte Brexpiprazolin Kombination mit Alkohol oder anderen auf das ZNS wirkenden Arzneimitteln mit überlappenden

Nebenwirkungen, z. B. Opiate wie Codein oder Morphin, mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brexpiprazol bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Brexpiprazol während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, exponiert waren, besteht das Risiko für Nebenwirkungen,einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren

Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit,erhöhten Muskeltonus, erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Probleme bei der

Nahrungsaufnahme. Neugeborene sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Es ist nicht bekannt, ob Brexpiprazol/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Brexpiprazol/Metabolite bei Ratten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brexpiprazol verzichtetwerden soll/die Behandlung mit Brexpiprazol zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Wirkung von Brexpiprazol auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Brexpiprazol hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen, da mögliche Wirkungen auf das Nervensystem wie Sedierung und

Schwindelgefühl, die häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind, auftreten können (siehe

Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren bei

Erwachsenen Akathisie (5,6 %) und Gewichtszunahme (3,9 %) und bei Kindern und Jugendlichen

Übelkeit (6,4 %), Somnolenz (4,5 %) und Akathisie (3,6 %).

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Inzidenzen der mit der Brexpiprazoltherapie assoziierten UAW sind nachfolgend tabellarischzusammengefasst. Die Tabelle bezieht sich auf Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten,klinischen Phase-2 und -3-Kurzzeitstudien bei Erwachsenen mit relevanten therapeutischen Dosen(2 mg bis 4 mg) sowie in placebokontrollierten, klinischen Phase-3-Kurzzeitstudien bei Kindern und

Jugendlichen mit relevanten therapeutischen Dosen (1 mg bis 4 mg) berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Ausschlag Angioödem

Immunsystems Urtikaria

Anschwellen des

Gesichts

Stoffwechsel- und Gewichtszunahme

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Suizidversuch Spielsucht-

Erkrankungen Suizidgedanken Störung

Impulsives

Verhalten

Essattacken

Zwanghaftes

Kaufverhalten

Zwanghaftes

Sexualverhalten

SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Akathisie Parkinsonismus Krampfanfälle

Nervensystems Schwindelgefühl Malignes

Tremor neuroleptisches

Somnolenz1 Syndrom (MNS)

Herzerkrankungen Elektrokardiogramm QTverlängert

Gefäßerkrankunge Venösen Thromboembolie(einschließlich

Lungenembolie undtiefe

Venenthrombose)

Orthostasesyndrom

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhoe Karies

Gastrointestinaltra Übelkeit Flatulenzkts Schmerzen

Oberbauch

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Myalgie Rhabdomyolyse

Bindegewebs- und Schmerz in einer

Knochenerkrankun Extremitätgen

Schwangerschaft, Arzneimittelentzu

Wochenbett und gssyndrom desperinatale Neugeborenen

Erkrankungen (siehe

Abschnitt 4.6)

Untersuchungen Prolaktin im Kreatinphosphoki Blutdruck erhöht

Blut erhöht2 nase im Blut Triglyzeride imerhöht Blut erhöht

Leberenzymeerhöht1 Umfasst auch Sedierung und Hypersomnie.2 Die Kategorisierung vom im Blut erhöhten Prolaktin basiert auf PCR-Kriterien (potentially clinically relevant)von > 1 × Obere Grenze des Normbereichs (ONG).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In der Gruppe, die 2 mg Brexpiprazol/Tag bis 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, war Akathisie die amhäufigsten berichtete UAW (5,6 %) unter den EPS im Vergleich zu Placebo (4,5 %), gefolgt von

Tremor (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (1,2 %). Die Inzidenzen anderer UAW, die zu den EPSgezählt werden und in kontrollierten Kurzzeitstudien berichtet wurden, sind Dyskinesie (0,4 %),extrapyramidale Erkrankung (1,8 %) und Parkinsonismus (0,4 %). Siehe Abschnitt 4.4.

Akathisie

In Studien mit fixer Dosisgabe scheint Akathisie bei mit Brexpiprazol behandelten Patienten in

Abhängigkeit von der Dosis aufzutreten, wobei die Häufigkeit bei höheren Dosen zunimmt. Die

Inzidenz von Akathisie lag in den Gruppen, die mit 1 mg Brexpiprazol/Tag, 2 mg Brexpiprazol/Tagbzw. 4 mg Brexpiprazol/Tag behandelt wurden, bei 3,0 %, 4,6 % bzw. 6,5 %, während sie bei den

Probanden der Placebogruppe 5,2 % betrug.

Die Inzidenz von Akathisie in den kontrollierten Kurzzeitstudien (5,4 %) war vergleichbar mit der

Inzidenz in den unverblindeten Langzeitstudien (5,7 %).

Suizidales Verhalten

In kontrollierten Kurzzeitstudien wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE), diemit suizidalem Verhalten in Zusammenhang standen, bei 8 Probanden (0,5 %, 2 schwerwiegende

Ereignisse, 1 führte zum Studienabbruch) aus der Gruppe berichtet, die mit Brexpiprazol behandeltwurde, während es in der Placebogruppe 3 Probanden (0,4 %, keines schwerwiegend) waren. Inunverblindeten Langzeitstudien wurden TEAE, die mit suizidalem Verhalten in Zusammenhangstanden, bei 23 Probanden (1,6 %) berichtet. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm von

Brexpiprazol zur Behandlung von Schizophrenie kam es zu einem Todesfall infolge Suizids, der vom

Prüfarzt jedoch nicht mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht wurde. Aus der Zeit nach

Markteinführung liegen Spontanmeldungen, in denen über vollendeten Suizid sowie Suizidversuchberichtet wurde, vor. Siehe Abschnitt 4.4.

In den kontrollierten Kurzzeitstudien mit Brexpiprazol wurden in der mit 2 mg bis 4 mg behandelten

Gruppe 3 TEAE, die mit einer QT-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurden berichtet(0,3 %), während es bei Probanden unter Placebo 3 TEAE (0,5 %) waren. Die Inzidenz von TEAE in

Langzeitstudien war mit der in Kurzzeitstudien vergleichbar.

Die Wirkungen von Brexpiprazol auf das QT-Intervall bei Probanden mit Schizophrenie oderschizoaffektiver Störung wurden in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und miteiner Positivkontrolle (Moxifloxacin) versehenen Parallelgruppenstudie mit therapeutischen (4 mg)und supratherapeutischen (12 mg) Dosen untersucht. Die Subgruppenanalysen dieser Studie deutetendarauf hin, dass die QTc-Verlängerung bei Probandinnen ausgeprägter war als bei den Männern (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichtsum ≥ 7 % im Vergleich zum Ausgangswert) betrug in den kontrollierten Kurzzeitstudien 9,1 % in der

Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol/Tag behandelt wurde, während er in der Placebogruppebei 3,8 % lag.

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichtsum ≥ 7 %) betrug in der unverblindeten Langzeitstudie bei jedem Besuch 20,7 %, wobei 0,4 % der

Probanden die Studie aufgrund der Gewichtszunahme abbrachen. Bei Probanden mit einer

Gewichtszunahme um ≥ 7 % im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Gewicht mit der Zeit,wobei die mittlere Gewichtszunahme in Woche 52 bei bis zu 10,2 kg lag. In der unverblindeten

Langzeitstudie betrug die mittlere Änderung des Körpergewichts insgesamt in der Gruppe, die

Brexpiprazol erhalten hatte, 2,1 kg in Woche 52. Siehe Abschnitt 4.4.

Prolaktin

In kontrollierten Kurzzeitstudien betrug die Inzidenz von erhöhten Prolaktinwerten im Blut 0,9 % inder Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, während sie in der Placebogruppebei 0,5 % lag. In Kurzzeitstudien wurde bei Frauen eine häufigere Erhöhung der Prolaktinwerte (1,5 %versus 0,60 %) beobachtet als bei Männern. Darüber hinaus betrug die Häufigkeit der Erhöhung der

Prolaktinwerte > 1 × ONG in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde,13,7 % bei Frauen (6,4 % in der Placebogruppe), während sie bei Männern bei 11,1 % (10,3 % in der

Placebogruppe) lag. Siehe Abschnitt 4.4.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Zusammenhang mit Brexpiprazol wurde über einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der alsmalignes neuroleptisches Syndrom (MNS) bezeichnet wird, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Übelkeit

Die Inzidenz von Übelkeit in kontrollierten Kurzzeitstudien betrug in der Gruppe, die mit 2 mg bis4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, insgesamt 2,3 %, während sie in der Placebogruppe bei 2,0 %lag. Die Inzidenz von Erbrechen betrug in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe 1,0 %, währendsie in der Placebogruppe bei 1,2 % lag.

In Kurzzeitstudien wurden Unterschiede zwischen den Geschlechtern offensichtlich. Bei den mit

Brexpiprazol behandelten Probanden wurden bei Frauen Übelkeit (4,8 %) und Erbrechen (4,6 %)häufiger beobachtet als bei Männern (2,8 % bzw. 1,4 %). Bei den Probanden, die Placebo erhielten,lag die Häufigkeit von Übelkeit bei Männern bei 2,8 % und bei Frauen bei 3,2 %, während die

Häufigkeit von Erbrechen bei Männern bei 3,0 % lag und bei Frauen bei 2,6 % (siehe Abschnitt 5.2).

Jugendliche ab 13 Jahren mit Schizophrenie

Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindernund Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen sind.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In Kurzzeitstudien war in der Gruppe, die 1 mg Brexpiprazol/Tag bis 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt,

Akathisie die am häufigsten berichtete UAW unter den EPS (3,6 %) im Vergleich zu Placebo (2,9 %).

Die Inzidenzen anderer UAW, die zu den EPS gezählt werden und in kontrollierten Kurzzeitstudienbei Kindern und Jugendlichen berichtet wurden, waren Muskelsteifigkeit (0,9 %) Hypokinesie (0,9 %)und Tremor (0,9 %).

Akathisie

Die Inzidenz von Akathisie bei Kindern und Jugendlichen, die in einer randomisierten, doppelblinden

Kurzzeitstudie mit Brexpiprazol behandelt wurden, lag bei 3,6 %, während sie bei den mit Placebobehandelten Probanden 2,9 % betrug.

Die Inzidenz von Akathisie in der laufenden unverblindeten Langzeitstudie lag bei 5,1 %. Siehe

Abschnitt 4.4.

Suizidales Verhalten

In einer kontrollierten Kurzzeitstudie wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis(TEAE), das mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang stand, bei einem Probanden (0,9 %, einnicht schwerwiegendes Ereignis) aus der Gruppe berichtet, die mit Brexpiprazol behandelt wurde, undbei keinem Probanden in der Placebogruppe. In einer unverblindeten Langzeitstudie wurden TEAE,die mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang standen, bei 8 Probanden (2,7 %) berichtet. Siehe

Abschnitt 4.4

In den Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden keine TEAE, die mit einer QT-

Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurden, berichtet. Das bei Kindern und Jugendlichenbeobachtete Sicherheitsprofil gilt als mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar (siehe

Abschnitt 4.4).

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichtsum ≥ 7 % im Vergleich zum Ausgangswert) betrug in einer kontrollierten Kurzzeitstudie 8,2 % in der

Gruppe, die mit Brexpiprazol behandelt wurde, während er in der Placebogruppe bei 4,9 % lag. Diemittlere Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch betrug 0,8 kg bei Probanden,die mit Brexpiprazol behandelt wurden, und 0,0 kg bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden.

Zur Berücksichtigung des normalen Wachstums wurden z-Scores abgeleitet (gemessen in

Standardabweichungen [SD]), die um das natürliche Wachstum von Kindern und Jugendlichen durchden Vergleich zu alters- und geschlechtsbezogenen Bevölkerungsstandards bereinigen. Eine z-Score-

Veränderung von < 0,5 SD wird als klinisch nicht signifikant betrachtet. In dieser Studie wurde wederbei der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe noch bei der mit Placebo behandelten Gruppe eine

Veränderung des z-Scores vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch beobachtet. 4,5 % der

Probanden unter Brexpiprazol und 3,9 % der Probanden unter Placebo wiesen beim Körpergewichteine alters- und geschlechtsbereinigte Zunahme des z-Scores von mindestens 0,5 SD im Vergleichzum Ausgangswert auf. TEAE in Form einer Gewichtszunahme wurden bei 1,7 % aller Patienten inder Brexpiprazol-Gruppe im Vergleich zu 3,4 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichtsum ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert) bei irgendeinem Besuch betrug in der unverblindeten

Langzeitstudie 44,6 % in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung des z-

Scores vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch betrug 0,10 SD beim Körpergewicht, während20 % der Patienten beim Körpergewicht eine alters- und geschlechtsbereinigte Zunahme des z-Scoresvon mindestens 0,5 SD gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. TEAE in Zusammenhang mit

Gewichtszunahme wurden bei 11,5 % der Probanden beobachtet, während andere TEAE in

Zusammenhang mit Gewichtszunahme, wie z. B. ein Anstieg des BMI und mehr Taillenumfangjeweils bei einem Probanden berichtet wurden.

Prolaktin

In der Kurzzeitstudie wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die in

Zusammenhang mit erhöhtem Prolaktin standen, berichtet. Die Häufigkeit der Erhöhung der

Prolaktinwerte > 1 × ONG in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, betrug26,8 % bei Frauen (6,3 % in der Placebogruppe), während sie bei Männern bei 24,5 % (6 % in der

Placebogruppe) lag. In den Langzeitstudien berichteten 1,7 % der Probanden TEAE mit erhöhtem

Prolaktinspiegel im Blut und 0,7 % der Probanden TEAE in Form von Hyperprolaktinämie. Siehe

Abschnitt 4.4.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In den Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden keine TEAE in Zusammenhangmit MNS berichtet. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil gilt als mit dembei Erwachsenen beobachteten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Übelkeit

In den Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden TEAE in Bezug auf Übelkeitberichtet. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil gilt als mit dem bei

Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Somnolenz einschließlich Sedierung und Hypersomnie

In Kurzzeitstudien betrug die Inzidenz von Somnolenz-TEAE (Sedierung, Somnolenz, Hypersomnie)in der Gruppe, die mit Brexpiprazol 2-4 mg behandelt wurde, 7,3 % im Vergleich zu 6,7 % in der

Placebo-Gruppe. In einer offenen Langzeitstudie betrug die Inzidenz von Somnolenz-TEAE(Sedierung, Somnolenz, Hypersomnie) 11,9 %. Diese TEAE waren leicht bis mittelschwer.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Unmittelbar nach einer Überdosierung können eine Magenspülung und die Gabe eines Emetikumsnützlich sein. Bei einer Überdosierung sollte ein Elektrokardiogramm vorgenommen werden. Wirddabei eine Verlängerung des QT-Intervalls offensichtlich, ist eine kardiale Überwachungvorzunehmen.

Ansonsten sollte sich die Behandlung einer Überdosierung auf unterstützende Maßnahmen,

Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung sowie auf eine symptomatische

Behandlung konzentrieren. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist solange angezeigt, bissich der Patient erholt hat.

Eine Stunde nach der oralen Einnahme von 2 mg Brexpiprazol senkten oral verabreichte Aktivkohleund Sorbitol (50 g/240 ml) die Cmax von Brexpiprazol um ungefähr 5 % auf 23 % und die AUC von

Brexpiprazol um etwa 31 % auf 39 %. Zum therapeutischen Potenzial von Aktivkohle bei der

Behandlung einer Überdosierung mit Brexpiprazol stehen jedoch nur unzureichende Informationen zur

Verfügung.

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer

Überdosierung mit Brexpiprazol vor, doch ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der

Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Brexpiprazol eine hohe Plasmaproteinbindungaufweist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code N05AX16

Brexpiprazol ist ein atypisches Antipsychotikum. Man geht davon aus, dass die Pharmakologie von

Brexpiprazol auf der modulatorischen Aktivität auf die Serotonin- und Dopaminsysteme beruht undüber eine Kombination einer partiell agonistischen Aktivität am 5-HT1A-Serotoninrezeptor und

D2-Dopaminrezeptor und einer antagonistische Aktivität am 5-HT2A-Serotoninrezeptor vermittelt wird,mit ähnlich hohen Affinitäten an all diesen Rezeptoren (Ki: 0,1 nM bis 0,5 nM). Brexpiprazol weistauch eine antagonistische Aktivität an noradrenergen α1B/2C-Rezeptoren auf, wobei die Affinität imgleichen subnanomolaren Ki-Bereich liegt (Ki: 0,2 nM bis 0,6 nM).

Die Auswirkungen der genetischen Variation auf das pharmakodynamische Ansprechen gegenüber

Brexpiprazol wurden nicht untersucht.

Auswirkung auf QT

Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit Schizophrenieoder schizoaffektiver Störung untersucht. Die Gesamtanalyse ergab, dass Brexpiprazol das QTc-

Intervall nach therapeutischen und supratherapeutischen Dosen (4 mg/Tag, n = 62 bzw. 12 mg/Tag,n = 53) in keinem klinisch relevanten Ausmaß verlängerte. Eine Korrelation zwischen

Brexpiprazolkonzentrationen und QTc-Verlängerung war nicht zu beobachten.

Die Subgruppenanalysen der umfassenden QTc-Studie deuteten darauf hin, dass die QTc-Verlängerungbei Probandinnen ausgeprägter war als bei den Männern. In der Gruppe, die 4 mg Brexpiprazol/Tagerhielt, betrug die maximale placebobereinigte mittlere Änderung des QTcI-Intervalls im Vergleichzum Ausgangswert 6 Stunden nach Dosisgabe 5,2 ms (90 %-KI: 1,5, 8,9) bei Männern (n = 48) und15,0 ms (90 %-KI: 7,7, 22,3) bei Frauen (n = 14). In der Gruppe, die 12 mg Brexpiprazol/Tag erhielt,betrug die maximale placebobereinigte mittlere Änderung des QTcI-Intervalls im Vergleich zum

Ausgangswert 12 Stunden nach Dosisgabe 2,9 ms (90 %-KI: −1,2, 6,9) bei Männern (n = 40) und24 Stunden nach Dosisgabe 10,4 ms (90 %-KI: 2,7, 18,2) bei Frauen (n = 13). Da weniger Frauen als

Männer in die Studie aufgenommen worden waren, sind endgültige Schlussfolgerungen nicht möglich.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Erwachsenen mit

Schizophrenie wurde in zwei multinationalen und einer regionalen (Japan), 6-wöchigen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie mit fixer Dosisgabe (Studien 1bis 3), einer multinationalen, 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten undmit aktiver Referenz (Quetiapin) kontrollierten klinischen Studie mit flexibler Dosisgabe (Studie 4)sowie einer multinationalen, placebokontrollierten, 52-wöchigen Erhaltungsstudie (Studie 5)untersucht. Es wurden 2 690 Patienten im Alter von 18 Jahren bis 65 Jahren in die Studienaufgenommen.

In den Studien 1, 2 und 3 erfolgte die Titration von Brexpiprazol wie in Abschnitt 4.2 beschrieben mit1 mg über 4 Tage, anschließend mit 2 mg an den Tagen 5 bis 7. An Tag 8 wurde in einigen

Behandlungsgruppen die Dosis auf 4 mg erhöht.

Kurzzeitstudien

In den drei Kurzzeitstudien mit fixer Dosisgabe (Studien 1, 2 und 3) wurden die Probandenrandomisiert und erhielten 2 mg Brexpiprazol einmal täglich, 4 mg einmal täglich oder Placebo.

In Studie 4 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Brexpiprazol im flexiblen

Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 4 mg/Tag untersucht, während mit 400 mg bis 800 mg Quetiapin mitverlängerter Wirkstofffreisetzung (extended release, XR) die Assay-Sensitivität beurteilt wurde. Inden Kurzzeitstudien wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt definiert als die mittlere Änderung in

Woche 6 im Vergleich zum Ausgangswert beim PANSS-Gesamt-Score (Positive and Negative

Syndrome Scale), anhand einer Liste mit mehreren Punkten, zusammengestellt aus fünf Faktoren zur

Bewertung von positiven Symptomen, negativen Symptomen, Denkstörungen, unkontrollierter

Feindseligkeit/Aufregung und Angst/Depressionen.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studien 1, 2 und 4 war die klinische ganzheitliche Beurteilungdes Schweregrads (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) der Schizophrenie, einer aus sieben

Punkten bestehenden Skala zur ärztlichen Bewertung des Schweregrads der Erkrankung. Die CGI-Swurde auch in den Studien 3 und 5 als sekundärer Endpunkt bestimmt.

Die Wirkungen von Brexpiprazol wurden ebenfalls anhand einer Reihe zuvor festgelegter sekundärer

Endpunkte bewertet: den jeweiligen Aspekten der Symptome der Schizophrenie (PANSS Positiv-

Subskala-Score, PANSS Negativ-Subskala-Score, PANSS Erregungskomponenten [PEC]-Score,

PANSS Marder-Faktor positiv, negativ, Denkstörungen, unkontrollierte Feindseligkeit/Aufregung und

Angst/Depressionen) und einer Auswertung des Ansprechens (definiert als 30 %ige Verbesserung des

PANSS-Gesamt-Scores im Vergleich zum Ausgangswert oder einem CGI-I-Score von 1 [sehr gute

Verbesserung] oder 2 [gute Verbesserung]).

In Studie 1 konnte die Wirksamkeit sowohl von 2 mg Brexpiprazol/Tag als auch 4 mg

Brexpiprazol/Tag gezeigt werden, in Studie 2 konnte dieses Ergebnis nur für 4 mg Brexpiprazol/Tagund in Studie 3 nur für 2 mg Brexpiprazol/Tag repliziert werden.

In Studie 4 mit flexibler Dosisgabe waren bei den Probanden in der mit Brexpiprazol behandelten

Gruppe in Woche 6 zahlenmäßig größere Verbesserungen im PANSS-Gesamt-Score zu beobachtenals bei Probanden in der Placebogruppe, obwohl der Unterschied in Woche 6 für die primäre

Wirksamkeitsanalyse keine statistische Signifikanz erreichte (p = 0,0560, siehe Tabelle 2). Inderselben Studie unterschied sich die aktive Referenz Quetiapin XR, hinzugefügt zur Beurteilung der

Assay-Sensitivität, von Placebo.

Tabelle 2: Primäre Ergebnisse zur Wirksamkeit der 6-wöchigen Studien zu Schizophrenie

Studie Behandlungsgruppe n Primärer Wirksamkeitsparameter: PANSS

Mittlerer Mittlere Differenz p-Wert

Ausgangswert Veränderung der Kleinstquadrat(SD) Kleinstquadratmi mittelwertea, bttelwerte (95 %-KI)gegenüber

Ausgangswert(SE)1 Brexpiprazol(2 mg/Tag)* 180 95,85 −20,73 −8,72(13,75) (1,55) (−13,1, −4,37) < 0,0001

Brexpiprazol 178 94,70 −19,65 −7,64(4 mg/Tag)* (12,06) (1,54) (−12,0, −3,30) 0,0006

Placebo 178 95,69 −12,01(11,46) (1,60) -- --2 Brexpiprazol(2 mg/Tag) 179 96,30 −16,61 −3,08(12,91) (1,49) (−7,23, 1,07) 0,1448

Brexpiprazol(4 mg/Tag)* 181 94,99 −20,00 −6,47(12,38) (1,48) (−10,6, −2,35) 0,0022

Placebo 180 94,63 −13,53(12,84) (1,52) -- --3 Brexpiprazol 96,55 −14,95 −7,32(2 mg/Tag)* 113 (19,20) (2,00) (−13,04, −1,59) 0,0124

Brexpiprazol 109 96,39 −11,49 −3,86(4 mg/Tag) (15,73) (2,10) (−9,71, 2,00) 0,1959

Placebo 113 97,19 −7,63(19,27) (2,11) -- --

Brexpiprazol4 (2 mg/Tag bis 150 97,82 −19,99 −4,14 mg/Tag) (10,25) (1,51) (−8,2, 0,1) 0,0560

Placebo 159 98,38 −15,93(10,30) (1,49) -- --

SD Standardabweichung

SE Standardfehler

LS Mittelwert Kleinstquadratmittelwerte.

KI Konfidenzintervall

* Behandlung ist Placebo gegenüber statistisch signifikant überlegena Unterschied (Brexpiprazol minus Placebo) der mittleren Veränderung der

Kleinstquadratmittelwerte zwischen Ausgangswert und Woche 6b LS Mittelwert, 95 %-KI und p-Werte der einzelnen Studien wurden anhand einer MMRM(Mixed effect Model Repeat Measurement)-Analyse folgendermaßen ermittelt: Fixe Wirkungenvon Region, Behandlung, Besuch und Treatment-by-visit-Interaktion, mit Baseline und

Baseline-by-visit-Interaktion als Kovarianten. Unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix-

Struktur wurde verwendet.

Die primäre statistische Analyse wurde mit Hilfe eines MMRM-Modells mit MAR (Missing At

Random)-Imputation vorgenommen. Ergebnisse einer Sensitivitäts-Analyse, die auf Placebobasierende multiple Imputation (PMI) verwendete, stimmten mit der primären Analyse überein.

Die Ergebnisse für den (wichtigen) sekundären Endpunkt und weitere Endpunkte unterstützten denprimären Endpunkt.

In Studie 1 wurde in Woche 6 eine statistisch signifikante größere Verbesserung des Scores auf der

CGI-S-Skala, dem wichtigen sekundären Wirksamkeitsparameter, im Vergleich zu den

Placebogruppen auch für 2 mg/Tag und 4 mg/Tag gezeigt. Aufgrund der Testhierarchie ist davonauszugehen, dass die sowohl für 2 mg/Tag als auch 4 mg/Tag gezeigten größeren Verbesserungen aufder CGI-S-Skala lediglich die Studien 2, 3 und 4 unterstützen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Wichtige sekundäre Ergebnisse zur Wirksamkeit der 6-wöchigen Studien zu

Schizophrenie

Studie Behandlungsgruppe n Wichtige sekundäre Wirksamkeitsparameter: CGI-S

Mittlerer Mittlere Differenz p-Wert

Ausgangswert Veränderung Kleinstquadra(SD) der tmittelwertea

Kleinstquadrat (95 %-KI)mittelwertegegenüber

Ausgangswert(SE)1 Brexpiprazol 4,90 −1,15 −0,33(2 mg/Tag)* 181 (0,64) (0,08) (−0,56, −0,10) 0,0056

Brexpiprazol 178 4,81 −1,20 −0,38(4 mg/Tag)* (0,64) (0,08) (−0,61, −0,15) 0,0012

Placebo 181 4,84 −0,82(0,66) (0,09) -- --2 Brexpiprazol 180 4,96 −0,99 −0,19(2 mg/Tag) (0,65) (0,09) (−0,42, 0,05) 0,1269

Brexpiprazol 183 4,85 −1,19 −0,38(4 mg/Tag)* (0,64) (0,08) (−0,62, −0,15) 0,0015

Placebo 181 4,87 −0,81(0,61) (0,09) -- --3 Brexpiprazol(2 mg/Tag)* 113 4,80 −0,84 −0,35(0,78) (0,11) (−0,67, −0,03) 0,0308

Brexpiprazol 4,71 −0,64 −0,16(4 mg/Tag) 109 (0,75) (0,12) (−0,48, 0,17) 0,3461

Placebo 113 4,73 −0,48(0,71) (0,12) -- --

Brexpiprazol*4 (2 mg/Tag bis 150 4,96 −1,21 −0,274 mg/Tag)b (0,59) (0,08) (−0,49, −0,06) 0,0142

Placebo 159 4,94 −0,93(0,57) (0,08) -- --

SD Standardabweichung

SE Standardfehler

LS Mittelwert Kleinstquadratmittelwerte

KI Konfidenzintervall

* Behandlung ist Placebo gegenüber statistisch signifikant überlegena Unterschied (Brexpiprazol minus Placebo) der mittleren Veränderung der

Kleinstquadratmittelwerte zwischen Ausgangswert und Woche 6b Mittlere Dosis 3,5 mg/Tag

Ansprechverhalten in Wirksamkeitsstudie

In Studie 5, einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung der Wirkung von Brexpiprazoldurch Bestimmung des verzögerten Zeitpunkts des nächsten Rezidivs der Schizophrenie, wurde der

Zustand von Patienten mit Schizophrenie, die auf die Behandlung mit 1 mg bis 4 mg Brexpiprazol/Tagansprachen, 12 Wochen bis 36 Wochen stabilisiert und diese anschließend doppelblind randomisiert,um die Behandlung entweder mit der stabilisierenden Dosis Brexpiprazol (n = 96) oder mit Placebo(n = 104) über 52 Wochen oder bis zum Rezidiv fortzusetzen.

In der Primäranalyse der Zeit bis zum nächsten Rezidiv zeigten die mit Brexpiprazol behandelten

Patienten eine signifikant längere Zeit bis zum Rezidiv im Vergleich mit Patienten unter Placebo(p < 0,0001). In Woche 52 verringerte Brexpiprazol (13,5 %) das Risiko des nächsten Rezidivs um71 % im Vergleich mit Placebo (38,5 %). Während der Stabilisationsphase verbesserte Brexpiprazoldie klinische Symptomatik (beurteilt anhand PANSS, CGI-S und CGI-I [Analysis of Covariance -

ANCOVA Last Observation Carried Forward - LOCF]) und Funktionsfähigkeit (beurteilt anhand der

Erfassung des allgemeinen Funktionsniveaus, GAF [ANCOVA LOCF]). Diese Verbesserungenhielten bei mit Brexpiprazol behandelten Patienten während der 52-wöchigen, doppelblinden

Erhaltungsphase an, während sich bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, eine

Verschlechterung bei den PANSS-, CGI-S- und CGI-I- sowie den GAF-Scores zeigte (ANCOVA

LOCF). Im Vergleich mit Placebo wurden unter Brexpiprazol die Symptomkontrolle und

Funktionsfähigkeit aufrechterhalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichenmit Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen randomisierten, doppelblinden undplacebokontrollierten Studie (Studie 6) und in einer laufenden 24-monatigen unverblindeten

Langzeitstudie untersucht. In die Kurzzeitstudie waren 110 Patienten aufgenommen, die randomisiert

Brexpiprazol erhielten, 101 Patienten, die Aripiprazol zur Beurteilung der Assay-Sensitivität erhielten,und 104 Patienten, die Placebo erhielten. Die Patienten hatten ein durchschnittliches Alter von15 Jahren.

In der Kurzzeitstudie (Studie 6) erhielten die Patienten entweder Brexpiprazol (2 bis 4 mg/Tag),

Aripiprazol (10 bis 20 mg/Tag) oder Placebo.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde als die mittlere Veränderung in Woche 6 im Vergleich zum

Ausgangswert beim PANSS-Gesamt-Score (Positive and Negative Syndrome Scale) definiert.

Sowohl Brexpiprazol (2 bis 4 mg/Tag) als auch Aripiprazol zeigten im Vergleich zu Placebostatistisch signifikante Verbesserungen bei der mittleren Veränderung des PANSS-Gesamt-Scoresgegenüber dem Ausgangswert.

Zwischenanalysen der Langzeitstudie mit flexiblen Dosen von Brexpiprazol (1 bis 4 mg/Tag) zeigtenkonstante Verbesserungen bei den Symptomen vom Ausgangswert bis Monat 24 im PANSS-Gesamt-

Score.

Tabelle 4: Primäre Wirksamkeitsergebnisse der 6-wöchigen Studie zu Schizophrenie bei

Kindern und Jugendlichen

Studie Behandlungsgruppe n Primärer Wirksamkeitsparameter: PANSS

Mittlerer Mittlere Differenz p-Wert

Ausgangswert Veränderung Kleinstquad(SD) der ratmittelwer

Kleinstquadrat tea (95%-KI)mittelwertegegenüber

Ausgangswert(SE)6 Brexpiprazol (2 mg/Tag 101,06 -22,75 -5,33bis 4 mg/Tag)* 110 (14,87) (1,49) (-9,55, 0,0136-1,10)

Aripiprazol (10 mg/Tag 101,03 -23,95 -6,53101 (13,08) (1,57) (-10,8, 0,0032bis 20 mg/Tag) -2,21)b

Placebo 103 102,17 -17,42(16,30) (1,58) -- --

SD Standardabweichung

SE Standardfehler

LS Mittelwert Kleinstquadratmittelwerte

KI Konfidenzintervall

* Behandlung ist Placebo gegenüber statistisch signifikant überlegena Unterschied (Brexpiprazol minus Placebo) der mittleren Veränderung der

Kleinstquadratmittelwerte zwischen Ausgangswert und Woche 6b Die Wirksamkeitsprobe umfasst behandelte Probanden, für die es sowohl einen Ausgangswertals auch mindestens eine Wirksamkeitsüberprüfung nach dem Ausgangswert beim PANSS-

Gesamt-Score gibt

Des Weiteren wurde eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse als hilfreich für den

Vergleich klinischer Wirksamkeitsdaten zwischen Jugendlichen und Erwachsenen mit Schizophrenieerachtet.

Brexpiprazol wird nach Gabe der Tablette resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationennach Anwendung einer Einzeldosis innerhalb von 4,0 Stunden erreicht werden. Die absolute orale

Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 95,1 %. Die Steady-state-Konzentrationen von

Brexpiprazol werden innerhalb von 10 Anwendungstagen bis 12 Anwendungstagen erreicht. Die

Anwendung einer Tablette mit 4 mg Brexpiprazol mit einer normalen fettreichen Mahlzeit führte zukeiner signifikanten Beeinflussung der Cmax oder AUC von Brexpiprazol. Nach der Anwendungeinzelner und mehrerer Tageseinzeldosen erhöht sich die Brexpiprazolexposition (Cmax und AUC)proportional zur angewendeten Dosis. In-vivo-Studien zeigen, dass Brexpiprazol weder ein Substratnoch ein Inhibitor von Efflux-Transportern wie dem Multidrug-Resistance-Protein (MDR) 1 (P-gp)und BCRP ist.

Das Verteilungsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Anwendung ist hoch(1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet. Brexpiprazol weist einestarke Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) an Serumalbumin und das saure α1-Glykoprotein auf,wobei seine Proteinbindung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt wird.

Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass die Proteinbindung von Brexpiprazol weder durch

Warfarin, Diazepam noch Digitoxin beeinträchtigt wird.

In-vitro-Studien zur Metabolisierung von Brexpiprazol unter Verwendung von rekombinantemhumanen Cytochrom P450 zeigten, dass die Metabolisierung hauptsächlich durch CYP3A4 und

CYP2D6 erfolgt und zur Bildung von oxidativen Metaboliten führt. In-vitro-Daten zu Brexpiprazolzeigten eine geringe oder keine Hemmung anderer CYP450-Isoenzyme. Die Metabolisierung von

Brexpiprazol in vivo erfolgt hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6, was die Bildung vonoxidativen Metaboliten zur Folge hat, wobei im Plasma lediglich ein Metabolit, DM-3411, mit einer

Exposition von mehr als 10 % vorzufinden ist.

Im Steady-state stellt DM-3411 im Plasma 23,1 % bis 47,7 % der Brexpiprazolexposition (AUC) dar.

Es ist zu beachten, dass präklinische In-vivo-Studien gezeigt haben, dass bei klinisch relevanten

Plasmaexpositionen von Brexpiprazol die Konzentrationen von DM-3411 im Gehirn unterhalb der

Nachweisgrenze lagen. Daher wird davon ausgegangen, dass DM-3411 nicht zu den therapeutischen

Wirkungen von Brexpiprazol beiträgt.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Brexpiprazol wurden ungefähr 24,6 % dergegebenen Radioaktivität im Urin und annähernd 46 % in den Fäzes gefunden. Weniger als 1 %

Brexpiprazol wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ungefähr 14 % der oralen Dosis wurdenunverändert in den Fäzes gefunden. Die scheinbare orale Clearance einer Tablette Brexpiprazol nacheinmaliger täglicher Anwendung beträgt 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Nach mehrfacher einmal täglicher

Anwendung von Brexpiprazol liegt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Brexpiprazol bei91,4 Stunden und die seines Hauptmetaboliten DM-3411 bei 85,7 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Brexpiprazol ist nach der Gabe einer Einzeldosis (0,2 mg bis 8 mg) und

Mehrfachgabe (0,5 mg bis 4 mg) bei einmal täglicher Anwendung dosisproportional und zeitinvariant.

Nach einmaliger Anwendung von Brexpiprazol (2 mg) zeigte sich bei älteren Probanden (älter als65 Jahre) eine ähnliche systemische Exposition von Brexpiprazol (Cmax und AUC) wie beierwachsenen Probanden (18 Jahre bis 45 Jahre; siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als statistisch signifikante

Kovariante identifiziert. Es wurde geschätzt, dass die Brexpiprazol-Exposition (AUC) bei Frauen25 % höher liegt als bei Männern (siehe Abschnitt 4.8).

Obwohl keine besondere pharmakokinetische Studie durchgeführt wurde, ergab diepopulationspharmakokinetische Analyse keinen Hinweis auf klinisch signifikante ethnisch bedingte

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Brexpiprazol.

CYP2D6-Genotyp

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass langsame CYP2D6-Metabolisierer eine um47 % höhere Exposition gegenüber Brexpiprazol im Vergleich zu schnellen Metabolisierern aufweisen(siehe Abschnitt 4.2).

Rauchen

Laut In-vitro-Studien mit humanen Leberzellen ist Brexpiprazol kein Substrat von CYP1A2. Dahersollte das Rauchen keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol haben.

Bei Probanden (n = 10) mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) erhöhte sich die

AUC von oral verabreichtem Brexpiprazol (3 mg Einzeldosis) im Vergleich mit entsprechendengesunden Probanden um 68 %, während die Cmax unverändert blieb. Bei Patienten mit mittelschwererbis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CLcr < 60 ml/min) ist die empfohlene

Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Probanden (n = 22) mit Leberfunktionsstörung verschiedener Schweregrade (Child-Pugh-

Klassen A, B und C) erhöhte sich die AUC von oral verabreichtem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis)im Vergleich mit entsprechenden gesunden Probanden um 24 % bei leichter Leberfunktionsstörungund um 60 % bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung, während bei einer schweren

Leberfunktionsstörung keine Veränderung auftrat. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mgeinmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde eine pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie (0,5, 1, 2, 3 oder 4 mg/Tag) bei 24 Kindernund Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren durchgeführt. Bei derpopulationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13bis 17 Jahren) eine ähnliche systemische Exposition gegenüber Brexpiprazol (Cmax und AUC) wie beierwachsenen Patienten im Dosisbereich von 0,5 bis 4 mg.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden Wirkungen beobachtet,die überwiegend auf die übermäßige pharmakologische Aktivität von Brexpiprazol zurückzuführenwaren. Sicherheitsmargen anhand der AUC0-24 h konnten bei der maximal empfohlenen Humandosis(MRHD) von 4 mg/Tag weder bei weiblichen noch männlichen Ratten und Affen abgeleitet werden.

Kardiovaskuläre Toxizität

In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie mit wachen männlichen Hunden, in Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe mit männlichen und weiblichen Affen und in einer Toxizitätsstudiemit juvenilen männlichen und weiblichen Hunden senkte Brexpiprazol nach oraler Verabreichung den

Blutdruck und verlängerte das QT-Intervall. Die blutdrucksenkende Wirkung von Brexpiprazol wirdder zu erwartenden Blockade der α1-Adrenozeptoren in den peripheren Blutgefäßen zugeschrieben.

Genotoxizität, Kanzerogenität

Brexpiprazol zeigte bei klinisch relevanten Expositionen weder in In-vitro- noch in In-vivo-Studien eingenotoxisches Potenzial. In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie mit männlichen und weiblichen

Ratten bzw. männlichen Mäusen kam es unter oral verabreichtem Brexpiprazol bei Expositionen vombis zu 4,4-Fachen bzw. 3,1-Fachen der MRHD zu keiner erhöhten Inzidenz von Tumoren. Beiweiblichen Mäusen wurde bei ähnlichen oder niedrigeren klinisch relevanten Expositionen eineerhöhte Inzidenz von Adenokarzinomen der Brust und adenosquamösen Karzinomen sowie

Hypophysenadenomen (pars distalis) festgestellt: diese durch Prolaktin vermittelten endokrinen

Tumoren wurden auch bei Nagern beobachtet, die mit anderen Antipsychotika behandelt wurden, undihre klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Nach oraler Verabreichung beeinträchtigte Brexpiprazol nicht die männliche Fertilität bei Ratten,verlängerte jedoch die Zwischenbrunst, und verringerte die Fertilität bei weiblichen Ratten beiähnlichen oder niedrigeren Expositionen als solchen, die klinisch bei MRHD erreicht wurden. Einsignifikanter Anstieg von Abgängen vor der Implantation wurde beobachtet, wenn die klinische

Exposition über dem 4,1-Fachen lag, wie sie bei MRHD erreicht wird. In Toxizitätsstudien zurembryo-fetalen Entwicklung zeigte Brexpiprazol nach oraler Gabe keine teratogene Wirkung bei

Ratten bei Expositionen (beruhen auf Daten bei nicht schwangeren Ratten), wie sie klinisch bei

MRHD erreicht werden. Bei Kaninchen wurden bei 3 Feten aus 2 Würfen Fehlbildungen der

Wirbelsäule beobachtet, die bei maternal toxischen oralen Brexpiprazoldosen auftraten, die zu einer

Exposition führten, die etwa dem 16,5-Fachen der klinischen Exposition bei MRHD entsprach.

In einer Toxizitätsstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung führte oral verabreichtes Brexpiprazol inmaternal toxischen Dosen bei Ratten bei deren Nachwuchs zu einer Verzögerung beim Wachstum undder körperlichen Entwicklung sowie einer Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit.

Nach oraler Verabreichung wurde bei schwangeren Ratten der Übergang von Brexpiprazol in den

Fetus und die Milch bei Konzentrationen nachgewiesen, die normalerweise mit Spiegeln immütterlichen Blut vergleichbar sind.

In der Umwelt ist Brexpiprazol sehr persistent und sehr bioakkumulierend (vPvB), jedoch nichttoxisch. Eine mögliche Anreicherung von Brexpiprazol in der Nahrungskette von Ökosystemen kannein Risiko darstellen (siehe Abschnitt 6.6).

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5,0-16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Gereinigtes Wasser

Hypromellose (E 464)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

RXULTI 1 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

RXULTI 2 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

RXULTI 3 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

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RXULTI 0,25 mg und 0,5 mg Filmtabletten28 Filmtabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

RXULTI 1 mg Filmtabletten10, 28 oder 56 Filmtabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

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Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Mai 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.