RUKOBIA 600mg retardtabletten merkblatt medikamente

Rukobia 600 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält Fostemsavir-Trometamol, entsprechend 600 mg Fostemsavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Beige, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit der Prägung 'SV 1V7“ auf einer Seite. Die Tabletten sindetwa 19 mm lang, 10 mm breit und 8 mm dick.

Rukobia ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von

Erwachsenen mit multiresistenter HIV-1-Infektion indiziert, für die kein anderes supprimierendes,antiretrovirales Behandlungsregime zur Verfügung steht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Rukobia sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-

Infektionen besitzen.

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg Fostemsavir zweimal täglich.

Wenn der Patient die Einnahme einer Fostemsavir-Dosis versäumt, sollte er diese nachholen, sobald ersich daran erinnert, sofern nicht bereits die nächste Dosis fällig ist. In diesem Fall sollte der Patient dieversäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschemafortfahren. Der Patient sollte nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die vergessene Dosisauszugleichen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder unter Hämodialyse ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fostemsavir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Bisher vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Fostemsavir kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Retardtablette sollte im Ganzen mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, zerkleinert oder geteiltwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschließlich (aber nicht beschränkt auf)folgender Wirkstoffe: Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid, Rifampicin und Johanniskraut(siehe Abschnitt 4.5).

Inflammatorisches Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Therapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (früher: P. carnii). Jedes Entzündungssymptom ist umgehend zubewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und

Guillain-Barré-Syndrom) vor, die im Rahmen einer Immun-Rekonstitution auftraten, allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel. Diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten und manchmal ein sehr untypisches Erscheinungsbild aufweisen.

Eine supratherapeutische Dosis (bei einer Cmax von etwa der 4,2-fachen therapeutischen Dosis) von

Fostemsavir hat eine signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm gezeigt(siehe Abschnitt 5.1). Fostemsavir sollte bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der

Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es gleichzeitig mit einem Arzneimittel mitbekanntem Risiko für Torsade de pointes (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Ibutilid, Procainamid,

Chinidin oder Sotalol) oder bei Patienten mit einer relevanten vorbestehenden Herzerkrankunggegeben wird. Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für eine arzneimittelbedingte

Patienten mit einer Hepatitis B- oder C-Virus-Koinfektion

Bei Patienten mit Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwertezu überwachen. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der

Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Fostemsavir oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die

Patienten unter enger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-

Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankungund/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die

Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen,

Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Eingeschränkte antivirale Aktivität

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die antivirale Aktivität von Temsavir auf Stämme der HIV-1-

Gruppe M begrenzt ist. Rukobia sollte nicht zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, diedurch andere Stämme als solche der HIV-1-Gruppe M verursacht wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Innerhalb der HIV-1-Gruppe M zeigt Temsavir eine erheblich beeinträchtigte antivirale Aktivitätgegen das CRF01_AE-Virus. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass dieser Subtyp einenatürlich vorkommende Resistenz gegenüber Temsavir besitzt (siehe Abschnitt 5.1). Es wirdempfohlen, Rukobia nicht zur Behandlung von Infektionen anzuwenden, die durch Stämme der HIV-1-Gruppe M mit dem Subtyp CRF01_AE verursacht wurden.

Die gleichzeitige Anwendung von Fostemsavir mit Elbasvir/Grazoprevir wird nicht empfohlen, daerhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen das Risiko für steigende ALT-Werte erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.5).

Dosismodifikationen und/oder eine sorgfältige, schrittweise Anpassung der Dosis werden beigleichzeitiger Anwendung von Fostemsavir mit bestimmten Statinen empfohlen, die Substrate von

OATP1B1/3 oder BCRP (Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Fluvastatin) sind(siehe Abschnitt 4.5).

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Fostemsavir und oralen Kontrazeptiva erhöhte Temsavir die

Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol. Die Dosen von Estrogen-basierten Therapien,einschließlich oraler Kontrazeptiva, sollten bei Patientinnen, die Fostemsavir erhalten, nicht mehr als30 µg Ethinylestradiol pro Tag betragen (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus ist insbesondere bei

Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse Vorsicht geboten.

Wenn Fostemsavir gleichzeitig mit Tenofoviralafenamid (TAF) angewendet wird, wird durch

Temsavir über die Hemmung des OATP1B1/3 und/oder BCRPs ein Anstieg der TAF-

Plasmakonzentrationen erwartet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fostemsavir ist die empfohlene

Dosis von TAF 10 mg (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Temsavir

Temsavir ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein(BCRP), nicht jedoch der Transporter für organische Anionen OATP1B1 oder OATP1B3. Seine

Biotransformation zu den beiden zirkulierenden Metaboliten BMS-646915 und BMS-930644 wird vonnicht-identifizierten Esterasen (36,1 %) bzw. von Cytochrom-P450 (CYP) 3A4 (21,2 %) vermittelt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fostemsavir mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin wurdeeine signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Signifikante

Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Temsavir können möglichweise auch auftreten, wenn

Fostemsavir gleichzeitig mit anderen starken CYP3A-Induktoren angewendet wird, wodurch es zueinem Verlust des virologischen Ansprechens kommen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf Ergebnisse klinischer Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Cobicistat und

Ritonavir kann Fostemsavir gleichzeitig mit starken CYP3A4-, BCRP- und/oder P-gp-Inhibitoren(z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol) ohne Dosisanpassung angewendetwerden.

Wirkung von Temsavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro hemmte Temsavir OATP1B1 und OATP1B3 (IC50 = 32 bzw. 16 µM). Außerdem hemmten

Temsavir und seine beiden Metabolite (BMS-646915 und BMS-930644) BCRP (IC50 = 12, 35 bzw.3,5 bis 6,3 µM). Auf der Grundlage dieser Daten ist zu erwarten, dass Temsavir die Pharmakokinetikvon Wirkstoffen beeinflusst, die Substrate von OATP1B1/3 oder BCRP sind (z. B. Rosuvastatin,

Atorvastatin, Simvastatin, Pitavastatin und Fluvastatin). Daher werden für bestimmte Statine

Dosismodifikationen und/oder eine sorgfältige, schrittweise Anpassung der Dosis empfohlen.

Tabelle der Wechselwirkungen

In Tabelle 1 sind ausgewählte Arzneimittelwechselwirkungen aufgeführt. Die Empfehlungen beruhenentweder auf Arzneimittelwechselwirkungsstudien oder auf prognostizierten Wechselwirkungenaufgrund des erwarteten Ausmaßes der Wechselwirkung und des Potenzials für schwerwiegendeunerwünschte Nebenwirkungen oder aufgrund von Wirksamkeitsverlust. (Abkürzungen: ↑ Anstieg;↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Veränderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; Cτ = Konzentration am Ende des

Dosierungsintervalls; * = Verwendung von studienübergreifenden Vergleichen mit historischenpharmakokinetischen Daten).

Tabelle 1: Wechselwirkungen

Auswirkung auf die

Komedikation nach Konzentration von

Anwendungsgebiet Temsavir oder des Empfehlung zur Komedikationgleichzeitig angewendeten

Arzneimittels

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Efavirenz (EFV) Temsavir ↓ Diese Wechselwirkung wurde nicht(Induktion der CYP3A- untersucht.

Enzyme)1 Es wird erwartet, dass Efavirenz die

Plasmakonzentrationen von Temsavirverringert. Eine Anpassung der Dosisist nicht erforderlich.

Auswirkung auf die

Komedikation nach Konzentration von

Anwendungsgebiet Temsavir oder des Empfehlung zur Komedikationgleichzeitig angewendeten

Arzneimittels

Etravirin (ETR) ohne Temsavir ↓ Etravirin verringerte diegeboosterte Protease- AUC ↓ 50 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Inhibitoren Cmax ↓ 48 % Bei keinem der Arzneimittel ist eine

Cτ ↓ 52 % Dosisanpassung notwendig.(Induktion der CYP3A-

Enzyme)1

ETR ↔

Nevirapin (NVP) Temsavir ↓ Diese Wechselwirkung wurde nicht(Induktion der CYP3A- untersucht.

Enzyme)1 Es wird erwartet, dass Nevirapin die

Plasmakonzentrationen von Temsavirverringert. Eine Anpassung der Dosisist nicht erforderlich.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovirdisoproxil (TDF) Temsavir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist bei

AUC ↔ keinem der Arzneimittel erforderlich.

Cmax ↓ 1 %

Cτ ↑ 13 %

Tenofovir ↑

AUC ↑ 19 %

Cmax ↑ 18 %

Cτ ↑ 28 %

Tenofoviralafenamid (TAF) TAF ↑ Diese Wechselwirkung wurde nicht(Inhibition von OATP1B1/3 untersucht.und/oder BCRP) Es wird erwartet, dass Temsavir die

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid erhöht. Beigleichzeitiger Anwendung mit

Fostemsavir beträgt die empfohlene

TAF-Dosis 10 mg.

Protease-Inhibitoren

Atazanavir Temsavir ↑ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die(ATV)/Ritonavir (RTV) AUC ↑ 54 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Cmax ↑ 68 % Eine Anpassung der Dosis ist bei

Cτ ↑ 57 % keinem der Arzneimittel erforderlich.(Inhibition der CYP3A-

Enzyme und P-gp)1

ATV ↔

RTV ↔

Darunavir Temsavir ↑ Darunavir/Cobicistat erhöhte die(DRV)/Cobicistat AUC ↑ 97 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Cmax ↑ 79 % Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Cτ ↑ 124 % erforderlich.(Inhibition der CYP3A-

Enzyme, P-gp und/oder

BCRP)1

Auswirkung auf die

Komedikation nach Konzentration von

Anwendungsgebiet Temsavir oder des Empfehlung zur Komedikationgleichzeitig angewendeten

Arzneimittels

Darunavir (DRV)/Ritonavir Temsavir ↑ Darunavir/Ritonavir erhöhte die

AUC ↑ 63 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Cmax ↑ 52 % Eine Dosisanpassung bei

Cτ ↑ 88 % gleichzeitiger Anwendung ist für(Inhibition der CYP3A- keines der Arzneimittel notwendig.

Enzyme und P-gp)1

DRV ↔

AUC ↓ 6 %

Cmax ↓ 2 %

Cτ ↓ 5 %

RTV ↔

AUC ↑ 15 %

Cmax ↔

Cτ ↑ 19 %

Darunavir (DRV)/Ritonavir Temsavir ↑ Die gleichzeitige Anwendung von+ Etravirin AUC ↑ 34 % Darunavir/Ritonavir zusammen mit

Cmax ↑ 53 % Etravirin erhöhte die

Cτ ↑ 33 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Eine Dosisanpassung bei

Darunavir ↓ gleichzeitiger Anwendung ist für

AUC ↓ 6 % keines der Arzneimittel notwendig.

Cmax ↓ 5 %

Cτ ↓ 12 %

Ritonavir ↑

AUC ↑ 9 %

Cmax ↑ 14 %

Cτ ↑ 7 %

Etravirin ↔

AUC ↑ 28 %

Cmax ↑ 18 %

Cτ ↑ 28 %

Pharmakokinetische Wirkverstärker

Cobicistat (COBI) Temsavir ↑ Cobicistat erhöhte die

AUC ↑ 93 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Cmax ↑ 71 % Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Cτ ↑ 136 % erforderlich.(Inhibition der CYP3A-

Enzyme, P-gp und/oder

BCRP)1

Ritonavir Temsavir ↑ Ritonavir erhöhte die

AUC ↑ 45 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Cmax ↑ 53 % Eine Dosisanpassung ist für keines

Cτ ↑ 44 % der Arzneimittel notwendig.(Inhibition der CYP3A-

Enzyme und P-gp)1

Auswirkung auf die

Komedikation nach Konzentration von

Anwendungsgebiet Temsavir oder des Empfehlung zur Komedikationgleichzeitig angewendeten

Arzneimittels

RTV ↔

Maraviroc (MVC) Temsavir ↔ Eine Dosisanpassung ist für keines

Cmax ↑ 13 % der Arzneimittel notwendig.

AUC ↑ 10 %

Cτ ↓ 10 %

MVC ↔

AUC ↑ 25 %

Cmax ↑ 1 %

Cτ ↑ 37 %

Raltegravir (RAL) Temsavir ↔* Eine Dosisanpassung ist für keinesder Arzneimittel notwendig.

RAL ↔*

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC ↑ 30 % erforderlich.

Cmax ↑ 24 %

Norbuprenorphin ↔

AUC ↑ 39 %

Cmax ↑ 24 %

Methadon Methadon ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

R-Methadon

AUC ↑ 13 %

Cmax ↑ 15 %

S-Methadon

AUC ↑ 15 %

Cmax ↑ 15 %

H2-Rezeptorantagonisten: Temsavir ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von

Famotidin AUC ↑ 4 % Arzneimitteln zur Erhöhung des

Cmax ↑ 1 % Magensaft-pHs ist keine

Cτ ↓ 10 % Dosisanpassung erforderlich.

Orale Kontrazeptiva: EE ↑ Die EE-Dosis sollte 30 µg täglich

Ethinylestradiol (EE) AUC ↑ 39 % nicht überschreiten. Vorsicht ist

Cmax ↑ 40 % geboten, insbesondere bei(Inhibition der CYP- Patientinnen mit zusätzlichen

Enzyme und/oder BCRP)1 Risikofaktoren fürthromboembolische Ereignisse(siehe Abschnitt 4.4).

Norethindronacetat (NE) NE ↔

AUC ↑ 8 % Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Cmax ↑ 8 % erforderlich.

Rifabutin Temsavir ↓ Rifabutin verringerte die

AUC ↓ 30 % Plasmakonzentrationen von Temsavir.

Eine Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

Auswirkung auf die

Komedikation nach Konzentration von

Anwendungsgebiet Temsavir oder des Empfehlung zur Komedikationgleichzeitig angewendeten

Arzneimittels

Cmax ↓ 27 %

Cτ ↓ 41 %(Induktion der CYP3A-

Enzyme)1

Rifabutin + Ritonavir Temsavir ↑ Die gleichzeitige Anwendung von

AUC ↑ 66 % Rifabutin zusammen mit Ritonavir

Cmax ↑ 50 % erhöhte die Plasmakonzentrationen

Cτ ↑ 158 % von Temsavir. Eine Anpassung der

Dosis ist nicht erforderlich.

Rifampicin Temsavir ↓ Die gleichzeitige Anwendung von

AUC ↓ 82 % Rifampicin kann zum Verlust des

Cmax ↓ 76 % virologischen Ansprechens auf(Induktion der CYP3A- Fostemsavir führen, da es durch die

Enzyme) starke CYP3A4-Induktion zu einersignifikanten Abnahme der

Plasmakonzentrationen von Temsavirkommen kann. Aus diesem Grund istdie gleichzeitige Anwendung von

Fostemsavir und Rifampicinkontraindiziert.

Obwohl dies nicht untersucht wurde,ist auch die gleichzeitige Anwendungvon Fostemsavir mit anderen starken

CYP3A4-Induktoren kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkung auf die

Komedikation nach Konzentration von

Anwendungsgebiet Temsavir oder des Empfehlung zur Komedikationgleichzeitig angewendeten

Arzneimittels

HMG-CoA-Reduktase- Rosuvastatin ↑ Die gleichzeitige Anwendung von

Inhibitoren: AUC ↑ 69 % Fostemsavir erhöht die

Rosuvastatin Cmax ↑ 78 % Plasmakonzentrationen von

Atorvastatin (Inhibition von OATP1B1/3 Rosuvastatin, da durch Temsavir

Pitavastatin und/oder BCRP) OATP1B1/3 und/oder BCRP inhibiert

Fluvastatin werden. Daher sollte unter

Simvastatin sorgfältiger Überwachung dieniedrigstmögliche Initialdosis von

Rosuvastatin verwendet werden.

Obwohl dies nicht untersucht wurde,sollte auch bei anderen Statinen, die

Substrate von OATP1B1/3 und/oder

BCRP sind, die niedrigstmögliche

Initialdosis angewendet werden sowieeine sorgfältige Überwachung auf

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorassoziierte Nebenwirkungen hinerfolgen.

Pravastatin Pravastatin ↑ Obwohl dies nicht untersucht wurdewerden klinisch relevante

Erhöhungen der

Plasmakonzentrationen von

Pravastatin nicht erwartet, da es kein

Substrat von BCRP ist. Eine

Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

Direkt wirkende antivirale Grazoprevir ↑ Diese Wechselwirkung wurde nicht

Arzneimittel gegen das (Inhibition von untersucht.

Hepatitis C-Virus (HCV- OATP1B1/3) Temsavir erhöht möglicherweise die

DAAs): Plasmakonzentrationen von

Elbasvir/Grazoprevir Grazoprevir in einem klinischrelevanten Ausmaß, da OATP1B1/3durch Temsavir inhibiert wird. Diegleichzeitige Anwendung von

Fostemsavir mit Elbasvir/Grazoprevirwird nicht empfohlen, da das Risikofür erhöhte ALT-Werte durch erhöhte

Grazoprevir-Plasmakonzentrationenzunehmen kann.

Ledipasvir Obwohl dies nicht untersucht wurde,

Velpatasvir HCV-DAA ↑ wird angenommen, dass Temsavir die

Voxilaprevir Plasmakonzentrationen anderer HCV-

Ombitasvir DAAs erhöht. Eine Anpassung der

Paritaprevir Dosis ist nicht erforderlich.

Dasabuvir

Daclatasvir1Mögliche(r) Mechanismus(men) der Arzneimittelwechselwirkungen

QT-Intervall-verlängernde Arzneimittel

Es sind keine Informationen über das Potential für eine pharmakodynamische Interaktion zwischen

Fostemsavir und Arzneimitteln, die das QTc-Intervall im EKG verlängern, vorhanden. Auf Basis einer

Studie an gesunden Probanden, in welcher eine supratherapeutische Dosis von Fostemsavir das QTc-

Intervall verlängerte, sollte Fostemsavir jedoch mit Vorsicht angewendet werden, wenn gleichzeitigein Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes angewendet wird (siehe

Abschnitte 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Fostemsavir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Temsavir-Expositionen, die im Bereich therapeutischer Expositionenlagen, zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezugauf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bei trächtigen Ratten überwindet Fostemsavirund/oder seine Metaboliten die Plazentaschranke und wird/werden im ganzen fötalen Gewebe verteilt.

Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Rukobia während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Fostemsavir/Temsavir in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden toxikokinetischen Daten von säugenden Ratten zeigten, dass Fostemsavir/Temsavir in die

Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Fostemsavir auf die männliche oder weibliche

Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien lassen bei klinisch relevanten Dosen keine

Auswirkungen von Fostemsavir auf die männliche oder weibliche Fertilität erkennen (siehe

Abschnitt 5.3).

Fostemsavir hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der

Anwendung von Fostemsavir über Kopfschmerzen, Schwindel und Somnolenz berichtet wurde (siehe

Abschnitt 4.8). Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Fostemsavirsollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen, beachtet werden.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung war das Immunrekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten therapiebedingten Nebenwirkungen waren Durchfall (24 %),

Kopfschmerzen (17 %), Übelkeit (15 %), Ausschlag (12 %), Abdominalschmerz (12 %) und

Erbrechen (11 %).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind in Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen undabsoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit1 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Häufig Inflammatorisches Immunrekonstitutions-Syndrom2

Immunsystems (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindelgefühl, Somnolenz, Dysgeusie

Herzerkrankungen Häufig QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Sehr häufig Durchfall, Übelkeit, Abdominalschmerz3, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Häufig Dyspepsie, Flatulenz

Leber- und Häufig Anstieg der Transaminasen4

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut Sehr häufig Ausschlag5und des

Unterhautzellgewebes Häufig Pruritus6

Skelettmuskulatur-, Häufig Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Häufig Fatigueund Beschwerden am

Verabreichungsort

Laborwerte Häufig Anstieg des Kreatinin-Wertes im Blut, Anstieg der

Kreatin-Phosphokinase im Blut1Berechnet basierend auf Daten zur Arzneimittelsicherheit von 570 Patienten (n = 370 aus der Phase-

III-Studie [BRIGHTE] zu Woche 144 und n = 200 aus der Phase-IIb-Studie mit einerdurchschnittlichen Dauer von 174 Wochen).

2Umfasst entzündliche Reaktion des zentralen Nervensystems bei Immunrekonstitution undinflammatorisches Immunrekonstitutions-Syndrom.

3Umfasst Abdominalbeschwerden, Abdominalschmerzen und Oberbauchschmerzen.4Umfasst erhöhte ALT-, AST-Werte im Blut sowie Erhöhungen der Leberenzyme und Transaminasen.

5Umfasst Ausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Ausschlag, makulösen Ausschlag,makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und bläschenförmigen

Ausschlag.

6Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.

Nach Behandlung mit Fostemsavir wurden erhöhte Werte der Kreatin-Phosphokinase (CPK)beobachtet, die meist leicht oder moderat ausgeprägt waren. Diese Änderungen wurden selten mit

Beschwerden des Muskel- und Skelettsystems assoziiert und werden als klinisch nicht relevanterachtet.

Klinisch relevante Anstiege der Serum-Kreatininwerte traten hauptsächlich bei Patienten mitidentifizierbaren Risikofaktoren für eine eingeschränkte Nierenfunktion auf, darunter auchvorbestehende Nierenerkrankungen in der Anamnese und/oder Begleitmedikationen, diebekanntermaßen Anstiege der Kreatininwerte verursachen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen

Fostemsavir und einer Erhöhung des Kreatininwerts im Serum wurde nicht nachgewiesen.

Asymptomatische Anstiege der Serum-Kreatininwerte, der Kreatin-Phosphokinase und der

Leberenzyme waren überwiegend Grad 1 oder 2 und erforderten keine Therapieunterbrechung.

Nach Behandlung mit Fostemsavir wurden Anstiege des direkten (konjugierten) Bilirubins beobachtet.

Fälle von klinischer Relevanz waren selten und nur schwer von Ereignissen interkurrierenderschwerwiegender Komorbiditäten abzugrenzen, die nicht mit der Dosierung der Studienmedikation in

Zusammenhang standen (z. B. Sepsis, Cholangiokarzinom oder andere Komplikationen einer viralen

Hepatitis-Koinfektion. In den restlichen Fällen waren erhöhte Werte des direkten Bilirubins (ohneklinischen Ikterus) in der Regel vorübergehend, traten ohne Erhöhung der Lebertransaminasen auf undklangen bei Weiterführung der Therapie mit Fostemsavir ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Fostemsavir. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin überwacht werden, einschließlich der

Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Gesundheitszustands des Patienten. Da Temsavireine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse innennenswertem Maße entfernt wird.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen desjeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale

Mittel, ATC-Code: J05AX29.

Fostemsavir ist ein Prodrug ohne signifikante antivirale Aktivität, das in vivo unter Abspaltung einer

Phosphonooxymethyl-Gruppe zum aktiven Metaboliten Temsavir hydrolysiert wird (siehe

Abschnitt 5.2). Temsavir bindet direkt an die gp120-Untereinheit des glykosylierten HIV-1-

Hüllproteins gp160 und hemmt selektiv die Interaktion zwischen dem Virus und dem zellulären CD4+-

Rezeptor, wodurch das Eindringen des Virus in Wirtszellen und somit deren Infektion verhindert wird.

Temsavir zeigte eine variable Aktivität gegenüber HIV-1-Subtypen. IC50-Werte für Temsavir reichtenvon 0,01 bis > 2000 nM gegen klinische Isolate der Subtypen A, B, B', C, D, F, G und CRF01_AE in

PBMCs. Temsavir zeigte keine Wirksamkeit gegen HIV-2. Durch das häufige Auftreten der

Polymorphismen S375H (98 %) und S375M/M426L/M434I (100 %) ist Temsavir nicht wirksam bei

Gruppe-O und Gruppe-N (siehe Abschnitt 4.4).

Gegen eine Serie von 1337 klinischen Isolaten betrug im PhenoSense Entry-Test der mittlere IC50-

Wert 1,73 nM (Bereich 0,018 bis > 5000 nM). Die untersuchten Isolate beinhalteten den Subtyp B(n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) und

CRF01_AE (n = 5). Der Subtyp CRF01_AE wurde mit höheren IC50-Werten assoziiert (5/5 Isolate miteinem IC50-Wert für Temsavir > 100 nM). CRF01_AE wird aufgrund der verfügbaren Daten und des

Vorliegens von Polymorphismen an den Positionen S375H und M475I als natürlich resistent gegen

Temsavir eingestuft (siehe unten).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Bei In-vitro-Untersuchungen mit Temsavir wurden keine antagonistischen Effekte gegenüber

Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil, Zidovudin, Efavirenz,

Nevirapin, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Ibalizumab,

Delavirdin, Rilpivirin, Darunavir, Dolutegravir oder Raltegravir beobachtet. Außerdem habenantivirale Wirkstoffe ohne inhärente Aktivität gegen HIV (Entecavir, Ribavirin) keinen erkennbaren

Einfluss auf die Wirksamkeit von Temsavir.

Resistenz in vitro

Die serielle Passage der Laborstämme LAI, NL4-3 oder Bal resultierte bei steigenden Konzentrationenvon Temsavir (TMR) über 14 bis 49 Tage in gp120-Substitutionen an den Positionen L116, A204,

M426, M434 und M475. Die Phänotypen der rekombinanten LAI-Viren, die TMR-selektierte

Substitutionen enthielten, wurden untersucht. Zusätzlich wurden die Phänotypen der Viren mit

Substitutionen an der Position S375 ausgewertet, die aus klinischen Studien mit Fostemsavir beivorbehandelten Patienten identifiziert wurden. Die als klinisch relevant erachteten Phänotypen sind im

Folgenden aufgelistet (Tabelle 3).

Tabelle 3: Phänotypen rekombinanter LAI-Viren mit klinisch relevanten gp120-Substitutionen

Substitutionen Fold-Change vs Wildtyp EC50 Häufigkeit in der 2018 LANL

Datenbank%

Wildtyp 1 -

S375H 48 10,71

S375I 17 1,32

S375M 47 1,17

S375N 1 1,96

S375T 1 8,86

S375V 5,5 -

S375Y > 10000 0,04

M426L 81 5,33

M426V 3,3 0,31

M434I 11 10,19

M434T 15 0,55

M475I 4,8 8,84

M475L 17 0,09

M475V 9,5 0,12

Hinweis: Der Phänotyp der Substitutionen an den Positionen L116 und A204 wurde in der Tabellenicht berücksichtigt, da diese als klinisch nicht relevant erachtet werden.

Temsavir behielt seine Aktivität gegen aus dem Labor stammende, CD4+-unabhängige Viren bei.

Es gab keine Hinweise auf eine Kreuzresistenz gegenüber Vertretern anderer antiretroviraler (ARV)

Wirkstoffklassen. Temsavir behielt seine Wirksamkeit gegen Viren mit Resistenzen gegenüber dem

INSTI Raltegravir, den NNRTIs Rilpivirin und Efavirenz, den NRTIs Abacavir, Lamivudin,

Tenofovir, Zidovudin und den PIs Atazanavir und Darunavir bei. Außerdem hielten Abacavir,

Tenofovir, Efavirenz, Rilpivirin, Atazanavir, Darunavir und Raltegravir ihre Wirksamkeit beizielgerichtet-mutierten Viren mit verminderter Temsavir-Empfindlichkeit (S375M, M426L oder

M426L plus M475I) aufrecht.

Es wurde keine Kreuzresistenz zwischen Temsavir und Maraviroc oder Enfuvirtid beobachtet.

Temsavir war gegen Viren mit Resistenz gegenüber Enfuvirtid wirksam. Einige CCR5-trope, gegen

Maraviroc resistente Viren wiesen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Temsavir auf; eineabsolute Korrelation zwischen einer Maraviroc-Resistenz und einer verminderten Empfindlichkeitgegenüber Temsavir gab es jedoch nicht. Maraviroc und Enfuvirtid hielten ihre Wirksamkeit gegenklinische Isolate mit Envelopproteinen aus der Phase-IIa-Studie (206267), die eine verminderte

Empfindlichkeit gegenüber Temsavir aufwiesen und die Substitutionen S375H, M426L oder M426Lplus M475I enthielten, aufrecht.

Temsavir war gegen mehrere Ibalizumab-resistente Viren wirksam. Ibalizumab hielt seine

Wirksamkeit bei zielgerichtet-mutierten Viren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber

Temsavir (S375M, M426L oder M426L plus M475I) aufrecht. HIV-1 gp120 E202 wurde als eineseltene Form der behandlungsbedingten Substitution in der BRIGHTE-Studie identifiziert, die die

Empfindlichkeit gegenüber Temsavir vermindern kann und, abhängig von der Sequenz des

Envelopproteins, möglicherweise auch zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Ibalizumabführen kann.

Virologisches Ansprechen zu Tag 8 nach Genotyp und Phänotyp in der BRIGHTE-Studie

Der Effekt von gp120-Resistenz-assoziierten Polymorphismen (RAPs) auf das Ansprechen einerfunktionellen Fostemsavir-Monotherapie zu Tag 8 wurde in der Phase-III-Studie (BRIGHTE[205888]) mit stark vorbehandelten erwachsenen Patienten bewertet. Das Vorliegen von gp120-RAPsan den Schlüsselpositionen S375, M426, M434 oder M475 wurde im Vergleich zu Patienten, die keine

Veränderung an diesen Regionen aufwiesen, mit einem insgesamt geringeren Rückgang der HIV-1-

RNA und einer geringeren Anzahl an Patienten mit einer Reduktion der Viruslast von > 0,5 log10

Kopien/ml HIV-1-RNA, assoziiert (Tabelle 4).

Der Fold-Change der klinischen Isolate hinsichtlich der Empfindlichkeit gegen Temsavir war beim

Screening äußerst variabel und reichte von 0,06 bis 6651. Die Auswirkung des Fostemsavir-Phänotypszu Baseline auf das virologische Ansprechen (Abnahme von > 0,5 log10) wurde in der ITT-E-

Population zu Tag 8 bewertet (Tabelle 5). Obwohl es einen Trend für ein vermindertes klinisches

Ansprechen bei höheren TMR IC50-Werten zu geben scheint, kann jedoch diese Baseline-Variablenicht zuverlässig die Wirksamkeitsergebnisse in der Zielpopulation vorhersagen.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen zu Tag 8 (randomisierte Kohorte) bei Vorliegen von p120-

Resistenz-assoziierten Polymorphismen (RAPs) zu Studienbeginn - ITT-E Population

Randomisierte Kohorte FTR600 mg BID(N = 203)n (%)

Ansprechen nach Kategoriea> 1,0 log10 > 0,5 bis ≤ 1,0 ≤ 0,5 log10 Fehlendbn log10n 203 93 38 64 8

Sequenziert 194

Keine gp120-RAPs (anvordefinierten Positionen) 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3)

Vordefinierte gp120-

RAPs (S375H/I/M/N/T, 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3)

M426L, M434I, M475I)

S375

S375H/I/M/N/T) 64 29 (45) 9 (14) 23 (36) 3 (5)

S375H 1 0 0 1 (100) 0

S375M 5 1 (20) 0 4 (80) 0

S375N 22 10 (45) 3 (14) 8 (36) 1 (5)

M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0

M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0

M475I 1 0 0 1 (100) 01 gp120-RAP 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4)2 gp120-RAPs 8 5 (63) 0 3 (38) 0

a. Änderung der HIV-1-RNA (log10 Kopien/ml) von Tag 1 bis Tag 8, n (%)

b. Patienten, die aufgrund fehlender HIV-1-RNA zu Tag 1 oder Tag 8 nicht in das Tag 8-

Ansprechen einbezogen wurden, n (%)

Hinweis: S375Y wurde nicht in die Liste der Substitutionen eingeschlossen, die für die Auswertungin der Phase-III-Studie vordefiniert wurden, obwohl es nachträglich als neuartiger Polymorphismusidentifiziert wurde und in vitro eine substantielle Verringerung der TMR-Empfindlichkeit bei einer

LAI-Envelope-Mutante zeigte.

RAPs = Resistenz-assoziierte Polymorphismen

Tabelle 5: Virologisches Ansprechen zu Tag 8 (randomisierte Kohorte) nach Phänotyp zu

Studienbeginn - ITT-E-Population

Baseline IC50-Fold-Change-Kategorie Virologisches Ansprechen zu Tag 8von Temsavir (Abnahme der HIV-1-RNA > 0,5 log10 von Tag 1bis Tag 8)n = 203

IC50-FC-Wert nicht angegeben 5/9 (56 %)0 - 3 96/138 (70 %)> 3 - 10 11/13 (85 %)> 10 - 200 12/23 (52 %)> 200 7/20 (35 %)

Antivirale Aktivität gegen den Subtyp AE

Innerhalb der HIV-1-Gruppe M zeigte Temsavir eine erheblich beeinträchtigte antivirale Aktivitätgegen Isolate der Subtypen AE. Die Anwendung von Rukobia wird nicht zur Behandlung von

Infektionen, die durch Stämme der HIV-1-Gruppe M mit dem Subtyp CRF01_AE verursacht wurden,empfohlen. Die Genotypisierung des Virus vom Subtyp AE identifizierte Polymorphismen an den

Aminosäure-Positionen S375H und M475I in der gp120-Domäne, die mit einer verminderten

Empfindlichkeit gegenüber Fostemsavir assoziiert wurde. Der Subtyp AE ist ein in Südostasienvorherrschender Subtyp, ist jedoch anderswo nicht häufig zu finden.

Beim Screening hatten zwei Patienten in der randomisierten Kohorte den Subtyp AE-Virus. Ein

Patient (EC50 Fold-Change > 4747-fach und gp120-Substitutionen an den Positionen S375H und

M475I zu Studienbeginn) zeigte zu Tag 8 kein Ansprechen auf Fostemsavir. Der zweite Patient (EC50

Fold-Change 298-fach und gp120-Substitution an der Position S375N zu Studienbeginn) erhieltwährend der funktionellen Monotherapie Placebo. Beide Patienten wiesen eine HIV-RNA von< 40 Kopien/ml zu Woche 96 auf, während sie Fostemsavir plus OBT erhielten, das Dolutegravirbeinhaltete.

Auftreten von Resistenzen in vivo

Der Anteil der Patienten, bei denen in der randomisierten Kohorte bis zur Woche 96-Analyse einvirologisches Versagen auftrat, betrug 25 % (69/272) (Tabelle 6). Insgesamt hatten in derrandomisierten Kohorte 50 % (26/52) der Viren von auswertbaren Patienten mit virologischem

Versagen behandlungsbedingte genotypische gp120-Substitutionen an 4 Schlüsselstellen (S375,

M426, M434 und M475) entwickelt.

Bei den Isolaten von randomisierten auswertbaren Patienten mit aufgetretenen gp120-Substitutionenan den Positionen 375, 426, 434 oder 475 (n = 26) war der mediane EC50-Fold-Change von Temsavirzum Zeitpunkt des Versagens 1755-fach verglichen mit dem 3-Fachen für Isolate ohne aufgetretenegp120-Substitutionen an diesen Positionen (n = 26).

Von den 25 auswertbaren Patienten in der randomisierten Kohorte mit virologischem Versagen undden unter der Behandlung entstandenen gp120-Substitutionen S375N, M426L und (mit einergeringeren Häufigkeit) S375H/M, M434I und M475I hatten 88 % (22/25) eine IC50-FC-Ratio > 3-fachvon Temsavir (FC-Ratio ist IC50-FC von Temsavir unter Behandlung verglichen zu Studienbeginn).

In der randomisierten Kohorte zeigten insgesamt 21/69 (30 %) der Virusisolate von Patienten mitvirologischem Versagen eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegenüber mindestens einem

Arzneimittel in der OBT beim Screening und bei 48 % (31/64) der virologischen Versager mit Post-

Baseline-Daten zeigten die Virusisolate entstandene Resistenzen gegenüber mindestens einem

Arzneimittel in der OBT.

In der nicht-randomisierten Kohorte wurde bei 51 % (50/99) bis zur Woche 96 ein virologisches

Versagen beobachtet (Tabelle 6). Während der Anteil der Viren mit gp120-Resistenz-assoziierten

Substitutionen beim Screening zwischen den Patienten in den randomisierten und nicht-randomisierten

Kohorten ähnlichen waren, war der Anteil der Virusisolate mit unter der Behandlung entstandenengp120-Resistenz-assoziierten Substitutionen zum Zeitpunkt des Versagens unter den nicht-randomisierten Patienten höher (75 % vs. 50 %). Der mediane EC50-Fold-Change von Temsavir zum

Zeitpunkt des Versagens bei den nicht-randomisierten evaluierbaren Patientenisolaten mitaufgetretenen Substitutionen an den Positionen 375, 426, 434 oder 475 (n = 33) war 4.216-fachverglichen mit dem 402-Fachen für Isolate ohne Substitutionen an diesen Positionen (n = 11).

Von den 32 auswertbaren Patienten in der nicht-randomisierten Kohorte mit virologischem Versagenund unter der Behandlung entstandenen Substitutionen S375N, M426L und (mit einer geringeren

Häufigkeit) S375H/M, M434I und M475I hatten 91 % (29/32) eine IC50-FC-Ratio > 3-fach von

Temsavir.

In der nicht-randomisierten Kohorte zeigten insgesamt 45/50 (90 %) der Viren aus Patienten mitvirologischem Versagen eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegenüber mindestens einem

Arzneimittel in der OBT beim Screening und bei 55 % (27/49) der virologischen Versager mit Post-

Baseline-Daten zeigten die Virusisolate entstandene Resistenzen gegenüber mindestens einem

Arzneimittel in der OBT.

Tabelle 6: Virologisches Versagen in der BRIGHTE-Studie

Randomisierte Nicht-randomisierte

Kohorte Kohorte

Gesamt Gesamt

Virologisches Versagen (Anzahl) 69/272 (25 %) 50/99 (51 %)

Virologische Versagen mit vorhandenen 68/272 (25 %) 48/99 (48 %)gp120-Daten zu Studienbeginn

Mit EN-RAPs zu Baseline 42/68 (62 %) 26/48 (54 %)

Virologische Versagen mit gp120-Data (nach 52 44

Studienbeginn)

Mit irgendeiner aufgetretenen EN-RASa 26/52 (50 %) 33/44 (75 %)

Mit aufgetretener EN-RASb: 25/52 (48 %) 32/44 (73 %)

S375H 1/52 (2 %) 2/44 (5 %)

S375M 1/52 (2 %) 3/44 (7 %)

S375N 13/52 (25 %) 17/44 (39 %)

M426L 17/52 (33 %) 21/44 (48 %)

M434I 5/52 (10 %) 4/44 (9 %)

M475I 6/52 (12 %) 5/44 (11 %)

Mit EN-RAS und mit Temsavir IC50-Fold- 22/52 (42 %) 29/44 (66 %)

Change-Ratio > 3-fachb,c

Ohne EN-RAS und mit Temsavir IC50-Fold- 3/52 (6 %) 2/44 (5 %)

Change-Ratio > 3-fachc

EN-RAPs = Envelope-Resistenz-assoziierte Polymorphismen; EN-RAS = Envelope-Resistenz-assoziierte Substitutionen.

a. Substitutionen an den Positionen: S375, M426, M434 und M475.

b. Substitutionen: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.

c. IC50-Fold-Change-Ratio von Temsavir > 3-fach liegt außerhalb der üblichen beobachteten

Schwankungen im PhenoSense-Entry-Test.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo- und aktiv kontrollierten, doppelblinden gründlichen QT-Studie im

Cross-Over-Design erhielten 60 gesunde Studienteilnehmer in randomisierter Reihenfolge entweder

Placebo, Fostemsavir 1200 mg einmal täglich, Fostemsavir 2400 mg zweimal täglich oder

Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle) zum Einnehmen. Eine Einnahme von 1200 mg Fostemsavireinmal täglich hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf das QTc-Intervall, da diemaximale mittlere zeitangepasste (2-seitiges, oberes Konfidenzintervall von 90 %) und Placebo-adjustierte QTc-Änderung gegenüber Baseline 4,3 (6,3) Millisekunden betrug (gemäß der Fridericia-

Formel, QTcF); sie lag damit unter dem klinisch relevanten Schwellenwert von 10 Millisekunden.

Eine Einnahme von Fostemsavir von 2400 mg zweimal täglich über 7 Tage wurde jedoch mit einerklinisch bedeutsamen Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert, da die maximale mittlerezeitangepasste (2-seitiges, oberes Konfidenzintervall von 90 %) und Placebo-adjustierte Änderung des

QTcF-Intervalls gegenüber Baseline 11,2 (13,3) Millisekunden betrug. Eine Einnahme von

Fostemsavir 600 mg zweimal täglich im Steady-State führte zu einer mittleren Temsavir-Cmax, dieetwa 4,2-mal niedriger war als die Temsavir-Konzentration, für die eine Verlängerung des QTcF-

Intervalls um 10 Millisekunden prognostiziert wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit von Fostemsavir bei HIV-infizierten, stark vorbehandelten erwachsenen Patientenwurde anhand der Daten aus einer teilweise randomisierten, internationalen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie BRIGHTE (205888) ermittelt, die mit 371 stark vorbehandelten

Patienten mit HIV-1-Infektion und Resistenz gegenüber mehreren Arzneimittelklassen durchgeführtwurde. Alle Patienten mussten bei Baseline eine Viruslast von ≥ 400 Kopien/ml aufweisen und ≤ 2verbleibende Klassen antiretroviraler Arzneimittel (ART) aufgrund von Resistenzen,

Unverträglichkeiten, Kontraindikationen oder anderer Sicherheitsbedenken zur Verfügung haben.

Beim Screening standen den Patienten der randomisierten Kohorte mindestens ein, jedoch höchstenszwei vollständig aktive und verfügbare ARTs zur Verfügung, die als Teil einer wirksamen

Hintergrundtherapie kombiniert werden konnten. Zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regimeerhielten die 272 Patienten verblindet entweder zweimal täglich 600 mg Fostemsavir (n = 203) oder

Placebo (n = 69) als 8-tägige funktionelle Monotherapie. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten

Patienten im offenen Design zweimal täglich 600 mg Fostemsavir plus eine optimierte

Hintergrundtherapie (OBT). Die randomisierte Kohorte diente als primärer Nachweis der Wirksamkeitvon Fostemsavir.

In der nicht randomisierten Kohorte wurden 99 Patienten, denen beim Screening keine vollständigaktiven, zugelassenen ARTs zur Verfügung standen, ab Tag 1 im offenen Design mit Fostemsavir600 mg zweimal täglich plus OBT behandelt. Die Anwendung von Prüfpräparaten als Bestandteil der

OBT war erlaubt.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Demographie- und Baseline-Charakteristika in der

BRIGHTE-Studie-ITT-E-Population

Randomisierte Kohorte Nicht-randomisierte

Placeboa FTR600 mg BID Gesamt Kohorte GESAMT(N = 69) (N = 272) FTR 600 mg (N = 371)(N = 203) BID(N = 99)

Geschlecht, n (%)

Männlich 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78)

Alter (Jahreb)

Median 45,0 48,0 48,0 50,0 49,0≥ 65, n (%) 1 (1) 9 (4) 10 (4) 2 (2) 12 (3)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Kaukasische 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70)

Abstammung

Ausgangswert der HIV-1-RNA (log10 Kopien/ml)

Median 4,6 4,7 4,7 4,3 4,6

Ausgangswert CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)

Median 100,0 99,0 99,5 41,0 80,0

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3), n (%)< 20 17 (25) 55 (27) 72 (26) 40 (40) 112 (30)< 200 49 (71) 150 (73) 199 (72) 79 (79) 278 (75)

AIDS-Vorgeschichte,n (%)c

Ja 61 (88) 170 (84) 231 (85) 89 (90) 320 (86)

Anzahl Jahre unter HIV-Behandlung, n (%)> 15 40 (58) 142 (69) 182 (67) 80 (81) 262 (70)

Anzahl vorangegangener ART-Regime (einschließlich aktuelles versagendes Regime)n (%)5 oder mehr 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85)

Anzahl vollständig aktiver Wirkstoffe in der ursprünglichen OBT n (%)0 1 (1) 15 (7) 16 (6) 80 (81) 96 (26)1 34 (49) 108 (53) 142 (52) 19 (19)d 161 (43)2 34 (49) 80 (39) 114 (42) 0 114 (31)

Anzahl mit Hepatitis B- und/oder C-Koinfektion in der Vorgeschichten (%) 6 (9) 15 (7) 21 (8) 8 (9) 29 (8)

a. Patienten, die zur Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten während der Open-Label-

Phase 600 mg Fostemsavir BID.

b. Alter wird berechnet, wenn das vollständige Geburtsdatum nicht zur Verfügung gestellt wurde.

c. AIDS-Vorgeschichte = Ja, wenn ein Patient einen CD4+-Nadir von < 200 Zellen/mm3 hat oderwenn die Antwort im CRF (Erkrankungen in der Vorgeschichte) auf die Frage 'Hat der Patient

AIDS?' ja ist.

d. N = 15 (15 %) erhielten Ibalizumab; dies war eine Prüfsubstanz zu Beginn der BRIGHTE-

Studie.

Die Analyse zum primären Endpunkt zeigte basierend auf der adjustierten mittleren Abnahme der

HIV-1-RNA zwischen Tag 1 und Tag 8 in der randomisierten Kohorte die Überlegenheit von

Fostemsavir gegenüber Placebo (Abnahme um 0,79 bzw. 0,17 log10 Kopien/ml; p < 0,0001, Intent-To-

Treat-Exposed [ITT-E]-Population) (Tabelle 8).

Tabelle 8: Änderung der HIV-1-RNA-Last in Log10 (Kopien/ml) im Plasma zwischen Tag 1 und

Tag 8 (randomisierte Kohorte) in der BRIGHTE-Studie - ITT-E-Populationn Adjustierter Differenzb p-Wertc

Randomisierte Mittelwert a (95 %-KI)

Behandlung (95 %-KI)

Placebo 69 -0,166 - -(-0,326; -0,007)

Fostemsavir 600 mg 201d -0,791 -0,625 < 0,0001zweimal täglich (-0,885; -0,698) (-0,810; -0,441)a Mittelwert adjustiert nach log10 HIV-1-RNA zu Tag 1.

b. Differenz: Fostemsavir - Placebo.

c. Mittelwert der Viruslastveränderung gegenüber Baseline (Fostemsavir = Placebo).

Hinweis: p-Wert von Levene-Varianzhomogenitätstest 0,2082.

d. Zwei Patienten (beide im Fostemsavir-Arm), von denen keine HIV-1-RNA-Werte zu Tag 1vorlagen, wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

Zu Tag 8 wurde bei 65 % (131/203) bzw. 46 % (93/203) der Patienten in der Fostemsavir-Gruppe eine

Abnahme der Viruslast gegenüber Baseline von > 0,5 log10 Kopien/ml bzw. >1 log10 Kopien/mlerzielt, verglichen mit 19 % (13/69) und 10 % (7/69) in der Placebogruppe.

In der Subgruppenanalyse erreichten mit Fostemsavir behandelte randomisierte Patienten mit einer

HIV-1-RNA > 1000 Kopien/ml bei Baseline eine mediane Abnahme der Viruslast von 1,02 log10

Kopien/ml zu Tag 8, verglichen mit 0,00 log10 Kopien/ml bei Patienten, die verblindet Placeboerhielten.

Die mediane Änderung der HIV-1-RNA (in Log10 Kopien/ml) zwischen Tag 1 und Tag 8 derfunktionale FTR-Monotherapie war bei Patienten mit dem Virus des Subtyps B und Nicht-B (F1, BF1und C) ähnlich. Bei den Subtypen A1 (n = 2) und AE (n = 1) wurde ein vermindertes medianes

Ansprechen zu Tag 8 beobachtet; der Stichprobenumfang war jedoch begrenzt (Tabelle 9).

Tabelle 9: Änderung der HIV-1-RNA-Last in Log10 (Kopien/ml) zwischen Tag 1 und Tag 8 nach

HIV-Subtyp zu Studienbeginn

Randomisierte Kohorte FTR 600 mg BID (N = 203)

Änderung der Plasma HIV-1-RNA-Last in Log10 (Kopien/ml) zwischen

Tag 1 und Tag 8

HIV-

Subtyp zu

Studien- n Durchschnitt SD Median Q1 Q3 Min. Max.

beginnn 199a -0,815 0,7164 -0,877 -1,324 -0,317 -2,70 1,25

B 159a -0,836 0,7173 -0,923 -1,360 -0,321 -2,70 1,25

F1 14 -0,770 0,6478 -0,760 -1,287 -0,417 -1,61 0,28

BF1 10 -0,780 0,5515 -0,873 -1,074 -0,284 -1,75 -0,01

C 6 -0,888 0,6861 -0,823 -1,155 -0,558 -2,02 0,05

A1 2 -0,095 0,3155 -0,095 -0,318 0,128 -0,32 0,13

AE 1 0,473 0,473 0,473 0,473 0,47 0,47

Andereb 7 -0,787 1,0674 -1,082 -1,529 -0,034 -2,11 1,16

Hinweis: FTR-Monotherapie bezieht sich auf eine funktionelle Monotherapie, bei der FTRzusätzlich zu einer versagenden AR-Therapie gegeben wird.a Anzahl der Patienten mit verfügbaren Daten zu Tag 1 und Tag 8b Sonstiges beinhaltet (n): Nicht analysierbar/Nicht berichtet (1), G (2); Rekombinantes

Virus/Mischungen (4).

Die virologischen Ergebnisse der ITT-E-Snapshot-Analyse zu den Wochen 24, 48 und 96 sind in

Tabelle 10 und 11 für die randomisierte bzw. nicht-randomisierte Kohorte aufgeführt.

Tabelle 10: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 40 Kopien/ml) zu Woche 24, 48 und 96 mit

Fostemsavir (600 mg zweimal täglich) plus optimierte Hintergrundtherapie(randomisierte Kohorte) in der Studie BRIGHTE (ITT-E-Population, Snapshot-

Algorithmus)

Fostemsavir 600 mg zweimal täglich

Woche 24 Woche 48 Woche 96(N = 272) (N = 272) (N = 272)

HIV-1-RNA < 40 Kopien/ml 53 % 54 % 60 %

HIV-1-RNA ≥ 40 Kopien/ml 40 % 38 % 30 %

Daten im Untersuchungsfenster nicht < 40 32 % 26 % 12 %

Kopien/ml

Abbruch wegen fehlender Wirksamkeit < 1 % 2 % 4 %

Abbruch aus anderen Gründen ohne 1 % 3 % 6 %

Suppression

Wechsel des ART-Regimes 6 % 7 % 8 %

Keine virologischen Daten 7 % 8 % 10 %

Gründe

Studien-/Behandlungsabbruch aufgrund von 4 % 5 % 6 %unerwünschtem Ereignis oder Tod

Studien-/Behandlungsabbruch aus anderen 2 % 3 % 3 %

Gründen

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, 1 % < 1 % 2 %aber weiterhin in Studie

HIV-1-RNA < 40 Kopien/ml nach Kovariablen zu Studienbeginn n/N (%)

Ausgangswert Viruslast im Plasma(Kopien/ml)< 100.000 116/192 (60 %) 118/192 (61 %) 124/192 (65 %)≥ 100.000 28/80 (35 %) 28/80 (35 %) 39/80 (49 %)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl(Zellen/mm3)< 20 23/72 (32 %) 25/72 (35 %) 33/72 (46 %)20 bis < 50 12/25 (48 %) 12/25 (48 %) 14/25 (56 %)50 bis < 200 59/102 (58 %) 59/102 (58 %) 62/102 (61 %)≥ 200 50/73 (68 %) 50/73 (68 %) 54/73 (74 %)

Anzahl Klassen vollständig aktiver undverfügbarer antiretroviraler Arzneimittelin ursprünglicher OBT0* 5/16 (31 %) 5/16 (31 %) 3/16 (19 %)1 80/142 (56 %) 82/142 (58 %) 92/142 (65 %)2 59/114 (52 %) 59/114 (52 %) 68/114 (60 %)

Ansprechen auf DTG als Bestandteilder OBT

DTG 129/229 (56 %) 127/229 (55 %) 146/229 (64 %)

DTG (einmal täglich) 35/58 (60 %) 34/58 (59 %) 40/58 (69 %)

DTG (zweimal täglich) 94/171 (55 %) 93/171 (54 %) 106/171 (62 %)

Kein DTG 15/43 (35 %) 19/43 (44 %) 17/43 (40 %)

Ansprechen auf DTG und DRV als

Bestandteil der OBT

DTG und DRV 68/117 (58 %) 60/117 (51 %) 75/117 (64 %)

Mit DTG, ohne DRV 61/112 (54 %) 67/112 (60 %) 71/112 (63 %)

Ohne DTG, mit DRV 5/17 (29 %) 8/17 (47 %) 8/17 (47 %)

Ohne DTG, ohne DRV 10/26 (38 %) 11/26 (42 %) 9/26 (35 %)

Männlich 104/200 (52 %) 102/200 (51 %) 118/200 (59 %)

Weiblich 40/72 (56 %) 44/72 (61 %) 45/72 (63 %)

Kaukasische Abstammung 90/185 (49 %) 92/185 (50 %) 103/185 (56 %)

Afrikanische/Afroamerikanische 54/87 (62 %) 54/87 (62 %) 60/87 (69 %)

Abstammung/Andere

Alter (Jahre)< 50 81/162 (50 %) 81/162 (50 %) 96/162 (59 %)≥ 50 63/110 (57 %) 65/110 (59 %) 67/110 (61 %)

N = Anzahl Patienten in der randomisierten Kohorte.

OBT = Optimierte Hintergrundtherapie; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir

* Einschließlich Patienten, die nie eine OBT begonnen haben, fälschlicherweise der randomisierten

Kohorte zugewiesen wurden oder beim Screening zwar ein oder mehrere aktive ART-Wirkstoffeverfügbar hatten, diese aber nicht im Rahmen der initialen OBT anwendeten.

In der randomisierten Kohorte wurde eine Viruslast von < 200 HIV-1-RNA-Kopien/ml zu Woche 24,48 und 96 bei 68 %, 69 % bzw. 64 % der Patienten erreicht. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteilder Patienten mit einer Viruslast von < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 75 %, 70 % bzw. 64 % (ITT-E,

Snapshot-Algorithmus). Die mittleren Veränderungen der CD4+-Zellzahl gegenüber Baseline nahmenim Zeitverlauf zu (90 Zellen/mm3 zu Woche 24, 139 Zellen/mm3 zu Woche 48 und 205 Zellen/mm3 zu

Woche 96). Basierend auf einer Subanalyse in der randomisierten Kohorte wiesen die Patienten mitden niedrigsten CD4+-Zellzahlen zu Studienbeginn (< 20 Zellen/mm3) einen ähnlichen Anstieg der

CD4+-Zahlen auf wie Patienten mit höherer CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn (> 50, > 100,> 200 Zellen/mm3).

Tabelle 11: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 40 Kopien/ml) zu Woche 24, 48 und 96mit Fostemsavir (600 mg zweimal täglich) plus optimierte Hintergrundtherapie(nicht-randomisierte Kohorte) in der BRIGHTE-Studie (ITT-E-Population,

Snapshot-Algorithmus)

Fostemsavir 600 mg zweimal täglich

Woche 24 Woche 48 Woche 96(N = 99) (N = 99) (N = 99)

HIV-1-RNA < 40 Kopien/ml 37 % 38 % 37 %

HIV-1-RNA ≥ 40 Kopien/ml 55 % 53 % 43 %

Daten im Untersuchungsfenster nicht 44 % 33 % 15 %< 40 Kopien/ml

Abbruch wegen fehlender Wirksamkeit 0 % 2 % 3 %

Abbruch aus anderen Gründen ohne 2 % 3 % 6 %

Suppression

Wechsel des ART-Regimes 8 % 14 % 19 %

Keine virologischen Daten 8 % 9 % 19 %

Gründe

Studien-/Behandlungsabbruch aufgrund von 4 % 7 % 14 %unerwünschtem Ereignis oder Tod

Studien-/Behandlungsabbruch aus anderen 0 % 2 % 4 %

Gründen

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, 4 % 0 % 1 %aber weiterhin in Studie

In der nicht-randomisierten Kohorte (Patienten, denen beim Screening keine vollständig aktiven,zugelassenen ARTs zur Verfügung standen) war der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA < 200

Kopien/ml 42 %, 43 % bzw. 39 % und der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml war44 %, 44 % bzw. 40 %, zu Woche 24, 48 bzw. 96 (ITT-E, Snapshot-Algorithmus). Die mittleren

Veränderungen der CD4+-Zellzahl gegenüber Baseline nahmen im Zeitverlauf zu: 41 Zellen/mm3 zu

Woche 24, 64 Zellen/mm3 zu Woche 48 und 119 Zellen/mm3 zu Woche 96.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rukobia eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei HIV-

Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Temsavir nach der Einnahme von Fostemsavir ist bei gesunden Probandenund bei HIV-1-infizierten Teilnehmern ähnlich. Die Variabilität zwischen HIV-1-infizierten

Studienteilnehmern (% VK) bezüglich der Plasma-Cmax und AUC von Temsavir lag zwischen20,5 bis 63 % und Cτ zwischen 20 bis 165 %. Die Variabilität der oralen Clearance und des oralenzentralen Distributionsvolumen wurde geschätzt anhand von populationspharmakokinetischen

Analysen ausgewählter Phase-I-Studien mit gesunden Probanden bzw. von HIV-1-infizierten

Patienten und betrug 43 % bzw. 48 %.

Fostemsavir ist ein Prodrug, das an der luminalen Oberfläche des Dünndarms durch alkalische

Phosphatase zu Temsavir verstoffwechselt wird und im Allgemeinen nach oraler Aufnahme im Plasmanicht nachweisbar ist. Der aktive Metabolit Temsavir wird gut resorbiert; die mediane Zeit bis zumaximalen Plasmakonzentrationen (Tmax) liegt bei 2 Stunden nach Einnahme (nüchtern). Temsavirwird im Dünndarm sowie im Caecum/proximalen Colon ascendens resorbiert.

Die pharmakokinetischen Parameter nach mehreren oralen Dosen Fostemsavir 600 mg zweimaltäglich bei HIV-1-infizierten, erwachsenen Studienteilnehmern sind in Tabelle 12 aufgeführt.

Tabelle 12: Pharmakokinetische Parameter von Temsavir-Mehrfachdosen nach oraler Gabevon Fostemsavir 600 mg zweimal täglich

Pharmakokinetische Geometrischer Mittelwert (VK %)a

Parameter

Cmax (µg/ml) 1,77 (39,9)

AUC (µg*h/ml) 12,90 (46,4)

C12 (µg/ml) 0,478 (81,5)

a. Auf der Grundlage populationspharmakokinetischer Analysen mit oder ohne Nahrung in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

VK = Variationskoeffizient.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Temsavir nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 600 mg

Fostemsavir betrug 26,9 %.

Auswirkung von Nahrung

Die Bioverfügbarkeit (AUC) von Temsavir wurde durch eine Standardmahlzeit (ca. 423 kcal, 36 %

Fett) nicht beeinflusst, stieg aber mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 985 kcal, 60 % Fett) um 81 % an;dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt hatte Nahrungkeinen Einfluss auf die Cmax von Temsavir im Plasma.

Basierend auf In-vivo-Daten wird Temsavir zu etwa 88 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Humanes Serum-Albumin ist der wichtigste Faktor für eine Plasmaproteinbindung von Temsavir beim

Menschen. Nach intravenöser Anwendung wird das Verteilungsvolumen von Temsavir im Steady

State (Vss) auf 29,5 l geschätzt. Das Blut-zu-Plasma-Gesamtverhältnis der Cmax unter

Radiokarbonmarkierung betrug ungefähr 0,74, was auf eine minimale Bindung von Temsavir oderseinen Metaboliten an Erythrozyten schließen lässt. Die freie Fraktion von Temsavir im Plasma betrugbei gesunden Studienteilnehmern ungefähr 12 bis 18 %, bei Teilnehmern mit schwerer

Leberfunktionsstörung 23 %, bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung 19 % und bei

HIV-1-infizierten Patienten 12 %.

In vivo wird Temsavir in erster Linie über Esterasehydrolyse (36,1 % der verabreichten Dosis) undsekundär über CYP3A4-vermittelte oxidative Wege (21,2 % der verabreichten Dosis)verstoffwechselt. Weitere, nicht über CYP3A4 vermittelte Metaboliten machen 7,2 % derverabreichten Dosis aus. Glucuronisierung ist ein untergeordneter Stoffwechselweg(< 1 % der verabreichten Dosis).

Temsavir wird umfassend verstoffwechselt unter Berücksichtigung der Tatsache, dass sich nur 3 % dereingenommenen Dosis im menschlichen Urin und Fäzes wiederfinden. Temsavir wird vorrangig inzwei zirkulierende inaktive Metaboliten biotransformiert, nämlich BMS-646915 (ein

Hydrolyseprodukt) und BMS-930644 (ein N-Dealkylierungsprodukt).

Basierend auf in-vitro und klinischen Daten zur Arzneimittelwechselwirkung werden keinesignifikanten Wechselwirkungen erwartet, wenn Fostemsavir gleichzeitig mit Substraten der CYPs,

Uridindiphosphat Glucuronosyltransferasen (UGTs), P-gp, Multidrug-Resistance-Protein (MRP)2,

Gallensäure-Exportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat transportierendem Polypeptide (NTCP),

OAT1, OAT3, organischen Kationen Transportern (OCT)1 und OCT2 eingenommen wird.

Basierend auf in vitro-Daten inhibierte Temsavir und seine zwei Metaboliten (BMS-646915 und

BMS-930644) das Multidrug- und Toxinextrusionsprotein (MATE)1/2K; es ist unwahrscheinlich, dassdiese Interaktion klinisch signifikant ist.

Temsavir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 11 Stunden. Die Plasma-Clearance von Temsavirnach intravenöser Anwendung betrug 17,9 l/h und die scheinbare Clearance (CL/F) nach Einnahmebetrug 66,4 l/h. Nach Einnahme von 14C-markiertem Fostemsavir mit einer 300-mg- Einzeldosis ineiner humanen Massenbilanzstudie wurden 51 % der Radioaktivität im Urin und 33 % in den Fäzesnachgewiesen. Laut einer begrenzten Erhebung von Gallendaten in dieser Studie (3 bis 8 Stunden nach

Verabreichung) machte die biliäre Clearance 5 % der radioaktiven Dosis aus, was darauf hindeutet,dass ein Teil der fäkalen Ausscheidung auf einer Ausscheidung über die Galle beruht.

Nach Einzel- und Mehrfachanwendung von Fostemsavir-Retardtabletten wurden bei HIV-1-infizierten

Studienteilnehmern dosisproportionale oder leicht überproportionale Zunahmen der Plasmaexpositionmit Temsavir (Cmax und AUC) ermittelt.

Die Pharmakokinetik von Temsavir wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nichtuntersucht.

Populationspharmakokinetische Analysen von Temsavir mittels Daten von HIV-1-infizierten

Erwachsenen zeigten, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition von

Temsavir hatte.

Die pharmakokinetischen Daten für Temsavir bei Personen über 65 Jahren sind begrenzt. Ältere

Patienten sind möglicherweise anfälliger für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls(siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition von Temsavir nach einer

Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurde in einer offenen Studie mit 30 erwachsenen

Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung und mit ESRD unter Hämodialyse (n = 6 pro Gruppe) untersucht. Basierendauf der Kreatininclearance (CLcr) erfolgt die Klassifizierung wie folgt: 60 ≤ CLcr ≤ 89 (leicht),30 ≤ CLcr < 60 (mittelschwer), CLcr < 30 (schwerwiegend und ESRD unter Hämodialyse) ml/min. Eswurden keine klinisch relevanten Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf diepharmakokinetischen Expositionsparameter (Cmax und AUCs) von Temsavir (gesamt und ungebunden)festgestellt. Der mittlere ungebundene Anteil von TMR für die Gruppe mit schwerer

Nierenfunktionsstörung war, verglichen mit der Gruppe mit normaler Nierenfunktion, ungefähr 58 %höher. Die anhand der Regressionsanalyse prognostizierten durchschnittlichen Erhöhungen der Cmaxund AUC von TMR im Plasma (ungebundener Anteil) waren ≤ 15 % und die AUC von TMR im

Plasma (ungebundener Anteil) ≤ 30 % für die Gruppen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung. Die Cmax für gebundenes und ungebundenes Temsavir im Plasma warniedriger als der Cmax-Schwellenwert einer ungefähr 4,2-fachen Erhöhung (7500 ng/ml), der auf

Grundlage der Temsavir-Expositions-Wirkungsbeziehung festgelegt wurde. Temsavir wurde mittels

Hämodialyse nicht hinreichend bereinigt; in einer 4-stündigen Hämodialysesitzung wurden ca. 12,3 %der eingenommenen Dosis entfernt. Eine 4 Stunden nach Einnahme von Temsavir begonnene

Hämodialyse ergab eine im Durchschnitt 46 % höhere gesamte Cmax von Temsavir im Plasma und eineim Durchschnitt 11 % geringere AUC im Vergleich zur Pharmakokinetik ohne Hämodialyse.

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Temsavir nach einer

Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurde in einer offenen Studie mit 30 erwachsenen

Studienteilnehmern mit normaler (n = 12) Leberfunktion, leichter (Child-Pugh-Score A, n = 6),mittelschwerer (Child-Pugh-Score B, n = 6) und schwerer (Child-Pugh-Score C, n = 6)

Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung lagdie Erhöhung der Exposition gegenüber dem ungebundenen und gesamten Cmax und AUC im Bereichdes 1,2- bis 2,2-Fachen; die oberen Grenzen des 2-seitigen 90 %-igen KI für die Auswirkung der

Leberfunktionsstörung auf die Cmax für gesamtes und ungebundenes Temsavir im Plasma sind jedochniedriger als der Cmax-Schwellenwert einer ungefähr 4,2-fachen Erhöhung (7500 ng/ml), der auf

Grundlage der Temsavir-Expositions-Wirkungsbeziehung festgelegt wurde (siehe Abschnitt 5.1'Effekte auf das Elektrokardiogramm“).

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung des

Geschlechts auf die Exposition gegenüber Temsavir. Von den 764 in die Analyse eingeschlossenen

Studienteilnehmern waren 216 (28 %) weiblich.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung der ethnischen

Zugehörigkeit auf die Exposition gegenüber Temsavir.

Weder Fostemsavir noch Temsavir waren in In-vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowiein einem In-vivo-Mikronukleustest an Ratten mutagen oder klastogen. In Langzeitstudien an der Mausund der Ratte zeigte Fostemsavir nach oraler Sondenverabreichung über 26 bzw. 100 Wochen keinkarzinogenes Potential.

Bei Ratten war die männliche Fertilität bei TMR-Expositionen bis zum 125-Fachen dertherapeutischen Dosis (recommended human dose; RHD) trotz testikulärer und epididymaler Toxizitätnicht beeinträchtigt. Ebenso wurden weder die weibliche Fertilität noch die Frühträchtigkeit bei

Expositionen bis zum 186-Fachen der RHD nachteilig beeinflusst. Es wurden keine Auswirkungen aufdie embryofötale Entwicklung von Ratten bei Expositionen bis zum 200-Fachen der RHD beobachtet,obwohl in einer separaten Distributionsstudie mit 14C-markiertem Fostemsavir an trächtigen Rattenmit oraler Verabreichung gezeigt wurde, dass das embryofötale Gewebe exponiert wird. Dieembryofötale Entwicklung von Kaninchen bei Expositionen bis zum 30-Fachen der RHD warebenfalls nicht beeinträchtigt. Die prä- und postnatale Entwicklung, einschließlich des Erreichens der

Pubertät und das Lerngedächtnis der Nachkommen, wurde bei Expositionen bis zum 50-Fachen der

RHD in Ratten nicht beeinflusst. Bei maternalen Expositionen, die dem bis zu 130-Fachen derhumanen AUC bei der RHD entsprachen, wurde bei den Nachkommen eine verminderte postnatale

Lebensfähigkeit möglicherweise aufgrund einer erhöhten TMR-Exposition durch das Säugenfestgestellt. TMR ist sowohl in der Milch von laktierenden Ratten als auch im Blut der jungen Ratten,die durch das Säugen TMR ausgesetzt waren, vorhanden.

Toxizität bei wiederholter Anwendung

Fostemsavir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung an Ratten (biszu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) untersucht. Kardiovaskuläre Telemetriestudiendeuten darauf hin, dass sowohl FTR als auch TMR bei Plasmakonzentrationen von TMR > 2x der

RHD Cmax, das QT-Intervall bei Hunden minimal verlängern (ungefähr 8 bis 18 msec). Hauptbefundewaren testikuläre Toxizität (Verkümmerung des Epithels der Hodenkanälchen, verminderte

Spermienmotilität und morphologische Veränderungen der Spermien), renale Toxizität (Abnahme des

Urin-pH, Erweiterung der Nierentubuli, Zunahme des Nierengewichts und Urinvolumens), adrenale

Toxizität (Angiektasie, Zunahme von Drüsengröße und -gewicht) und Lebertoxizität (Ablagerungenvon Gallenpigment in Leberkanälchen und von Lipofuszin in Kupffer-Zellen). Diese Befunde wurdennur bei Ratten beobachtet (bei systemischen Expositionen ≥ 30-Fachen der humanen klinischen

Exposition bezogen auf die AUC bei 600 mg zweimal täglich), mit Ausnahme der Lebertoxizität, diebei Hunden beobachtet wurde (bei Expositionen ab dem 3-Fachen). Die Mehrzahl dieser Effekte war,abhängig von der Behandlungsdauer und bei Absetzen der Behandlung, reversibel.

Hyprolose (Ph. Eur.)

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erdorderlich.

Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen-

Verschluss und einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Packung besteht aus einer oder drei

Flaschen mit jeweils 60 Retardtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/20/1518/001

EU/1/20/1518/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.