ROZLYTREK 200mg kapseln merkblatt medikamente

Rozlytrek 100 mg Hartkapseln

Rozlytrek 200 mg Hartkapseln

Rozlytrek 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Entrectinib.

Jede Hartkapsel enthält 65 mg Lactose.

Rozlytrek 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Entrectinib.

Jede Hartkapsel enthält 130 mg Lactose und 0,6 mg des Azofarbstoffs Gelborange S (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Rozlytrek 100 mg Hartkapseln

Hartkapsel der Größe 2 (18 mm Länge) mit einem gelb-opaken Kapselunter- und -oberteil und demblauen Aufdruck 'ENT 100“ auf dem Kapselunterteil.

Rozlytrek 200 mg Hartkapseln

Hartkapsel der Größe 0 (21,7 mm Länge) mit einem orange-opaken Kapselunter- und -oberteil unddem blauen Aufdruck 'ENT 200“ auf dem Kapselunterteil.

Neurothrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion

Rozlytrek als Monotherapie wird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten älterals 1 Monat mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion angewendet,

* bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine

Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt,und

* die bisher keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben

* für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

ROS1-Genfusion

Rozlytrek als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem,fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor keine Behandlung mit

ROS1-Inhibitoren erhalten haben.

Die Behandlung mit Rozlytrek ist von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimittelnerfahrenen Arzt einzuleiten.

Patientenauswahl

NTRK-Genfusion

Ein validierter Test ist für die Auswahl der Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden

Tumoren erforderlich. Ein NTRK-Genfusions-positiver Status muss vor Einleitung der Therapie mit

Rozlytrek bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

ROS1-Genfusion

Ein validierter Test ist für die Auswahl der erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem NSCLCerforderlich. Ein ROS1-positiver Status muss vor Einleitung der Therapie mit Rozlytrek bestätigtwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Rozlytrek ist als Hartkapsel oder filmüberzogenes Granulat erhältlich.

Der Arzt sollte die am besten geeignete Darreichungsform entsprechend der erforderlichen Dosis undden Bedürfnissen des Patienten verordnen.

* Ganze Kapseln werden für Patienten empfohlen, die ganze Kapseln schlucken können und beidenen die erforderliche Dosis 100 mg oder ein Vielfaches von 100 mg beträgt. Patienten, die

Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, oder die eine enterale

Verabreichung (z. B. über eine Magen- bzw. transnasale Sonde) benötigen, können eine

Behandlung mit Rozlytrek Kapseln erhalten, die als Suspension zum Einnehmen verabreichtwerden. Siehe nachfolgenden Abschnitt 'Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6.

* Rozlytrek filmüberzogenes Granulat wird für pädiatrische Patienten empfohlen, die

Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, aber weiche Nahrungschlucken können und bei denen die erforderliche Dosis 50 mg oder ein Vielfaches von 50 mgbeträgt. Das filmüberzogene Granulat ist auf weiche Nahrung zu streuen.

Verschreibungsinformationen sind der Fachinformation für Rozlytrek filmüberzogenes Granulatzu entnehmen.

Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 600 mg Entrectinib einmal täglich.

Pädiatrische Patienten im Alter von > 6 Monaten

Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von > 6 Monaten basiert auf der

Körperoberfläche (KOF) (siehe Tabelle 1). Patienten, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der

Lage sind Kapseln zu schlucken, aber weiche Nahrung schlucken können, können eine Behandlungmit Rozlytrek filmüberzogenes Granulat erhalten. Verschreibungsinformationen sind der

Fachinformation für Rozlytrek filmüberzogenes Granulat zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von > 6 Monaten

Körperoberfläche (KOF)* Einmal tägliche Dosis≤ 0,42 m2 250 mg/m2**0,43 m2 bis 0,50 m2 100 mg0,51 m2 bis 0,80 m2 200 mg0,81 m2 bis 1,10 m2 300 mg1,11 m2 bis 1,50 m2 400 mg≥ 1,51 m2 600 mg

*Die KOF-Kategorien und die empfohlene Dosierung in Tabelle 1 basieren auf Expositionen, die eng mit einer

Zieldosis von 300 mg/m2 übereinstimmen.

**Um Dosisschritte von 10 mg zu ermöglichen, können Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitetwurden, verwendet werden. Siehe nachfolgenden Abschnitt 'Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6.

Pädiatrische Patienten im Alter von > 1 Monat bis ≤ 6 Monaten

Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von > 1 Monat bis ≤ 6 Monaten beträgt250 mg/m2 KOF Entrectinib einmal täglich unter Verwendung von Kapseln, die als Suspension zum

Einnehmen zubereitet wurden.

Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen (orale oder enterale Anwendung) verabreicht werden,ermöglichen Dosisschritte von 10 mg. Die zu verabreichende Tagesdosis ist auf den nächstgelegenen10-mg-Schritt auf- oder abzurunden, wie in Abschnitt 'Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6beschrieben.

Es wird empfohlen, Patienten bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler

Toxizitäten mit Rozlytrek zu behandeln.

Wenn die Einnahme einer geplanten Dosis von Rozlytrek versäumt wurde, können die Patienten diese

Dosis nachholen, es sei denn, die nächste Dosis muss innerhalb der nächsten 12 Stundeneingenommen werden.

Für ganze Kapseln gilt: Wenn es unmittelbar nach der Einnahme einer Dosis von Rozlytrek zu

Erbrechen kommt, kann der Patient diese Dosis erneut einnehmen.

Wenn die Kapseln als Suspension zum Einnehmen von anderen Personen als dem medizinischen

Fachpersonal (z. B. Betreuungsperson oder Eltern) verabreicht werden und es unmittelbar nach der

Einnahme einer verabreichten Dosis zum teilweisen oder vollständigen Erbrechen/Spucken kommt,haben die Betreuungspersonen das medizinische Fachpersonal bezüglich der nächsten Schritte zukonsultieren.

Im Fall von spezifischen Nebenwirkungen (siehe Tabelle 3) oder basierend auf der Beurteilung desverschreibenden Arztes hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten, kann die

Behandlung von Nebenwirkungen eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen

Behandlungsabbruch mit Rozlytrek erforderlich machen.

Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek bis zu zweimal reduziert werden, abhängig von der

Verträglichkeit (siehe Tabelle 2). Die Behandlung mit Rozlytrek ist dauerhaft abzubrechen, wenn

Patienten die Dosis von 200 mg einmal täglich nicht vertragen.

Bei pädiatrischen Patienten älter als 1 Monat kann die Dosis von Rozlytrek bis zu zweimal reduziertwerden, abhängig von der Verträglichkeit (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosisreduktionsschema für erwachsene und pädiatrische Patienten

Anfangsdosis Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion Bei Patienten, dieeinmal täglich Rozlytrek nach250 mg/m2 Reduktion der einmal Reduktion der einmal zweitäglichen Dosis auf zwei täglichen Dosis auf ein Dosisreduktionen

Drittel der Anfangsdosis* Drittel der Anfangsdosis* nicht vertragen, ist100 mg 50 mg oder 100 mg 50 mg einmal täglich die Behandlung miteinmal täglich, nach Rozlytrek dauerhaft

Schema** abzubrechen.200 mg 150 mg einmal täglich 100 mg einmal täglich300 mg 200 mg einmal täglich 100 mg einmal täglich400 mg 300 mg einmal täglich 200 mg einmal täglich600 mg 400 mg einmal täglich 200 mg einmal täglich

*Um Dosisschritte von 10 mg zu ermöglichen, können Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitetwurden, verwendet werden. Siehe nachfolgenden Abschnitt 'Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6.

**Montag (100 mg), Dienstag (50 mg), Mittwoch (100 mg), Donnerstag (50 mg), Freitag (100 mg), Samstag(50 mg) und Sonntag (100 mg).

Empfehlungen für Dosisanpassungen von Rozlytrek bei spezifischen Nebenwirkungen für erwachseneund pädiatrische Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen von Rozlytrek bei Nebenwirkungen für erwachseneund pädiatrische Patienten

Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung

Symptomatisch bei leichter bis * Rozlytrek unterbrechen bismäßiger Aktivität oder Besserung auf ≤ Grad 1

Anstrengung, einschließlich * Wiederaufnahme mitwenn eine Intervention indiziert reduzierter Dosis

Kongestive ist (Grade 2 oder 3)

Herzinsuffizienz Schwer mit Symptomen in * Rozlytrek unterbrechen bis

Ruhe, bei minimaler Aktivität Besserung auf ≤ Grad 1oder Anstrengung oder wenn * Wiederaufnahme miteine Intervention indiziert ist reduzierter Dosis oder(Grad 4) Absetzen, wie klinischangemessen

Nicht tolerierbare, mäßige * Rozlytrek unterbrechen bis

Veränderungen, die die Besserung auf ≤ Grad 1 oder

Aktivitäten des täglichen Ausgangszustand

Lebens beeinträchtigen (Grad 2, * Wiederaufnahme mit gleichernicht tolerierbar) oder reduzierter Dosis,entsprechend der klinischen

Notwendigkeit

Kognitive Störungen Schwere Veränderungen, die * Rozlytrek unterbrechen bisdie Aktivitäten des täglichen Besserung auf ≤ Grad 1 oder

Lebens einschränken (Grad 3) Ausgangszustand

* Wiederaufnahme mitreduzierter Dosis

Dringende Intervention für das * Bei anhaltenden, schweren oder

Ereignis indiziert (Grad 4) nicht tolerierbaren Ereignissen

Rozlytrek absetzen, wieklinisch angemessen

* Therapie mit Urat-senkenden

Arzneimitteln einleiten

* Rozlytrek unterbrechen bis

Hyperurikämie Symptomatisch oder Grad 4 Verbesserung der Anzeichenund Symptome

* Wiederaufnahme von Rozlytrekmit gleicher oder reduzierter

Dosis

Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung

* Rozlytrek unterbrechen bis

Besserung auf

QTc 481 bis 500 ms Ausgangszustand

* Wiederaufnahme der

Behandlung mit gleicher Dosis

* Rozlytrek unterbrechen bis

Besserung des QTc-Intervallsauf Ausgangszustand

* Wiederaufnahme mit gleicher

Dosis, wenn die für die QT-

QT- Verlängerung verantwortlichen

Intervallverlängerung QTc größer als 500 ms Faktoren identifiziert undbehoben sind

* Wiederaufnahme mitreduzierter Dosis, wenn andere

Faktoren, die für eine QT-

Verlängerung verantwortlichsein können, nicht identifiziertwurden

Torsade de pointes; polymorpheventrikuläre Tachykardie;

Anzeichen/Symptome * Rozlytrek dauerhaft absetzenschwerwiegender Arrhythmie

* Rozlytrek unterbrechen bis

Besserung auf ≤ Grad 1 oder

Ausgangszustand

* Wiederaufnahme mit gleicher

Dosis, falls ein Abklingeninnerhalb von 4 Wochen auftritt

* Rozlytrek dauerhaft absetzen,

Grad 3 falls ein Abklingen der

Nebenwirkung nicht innerhalbvon 4 Wochen auftritt

* Wiederaufnahme mitreduzierter Dosis beiwiederkehrenden Ereignissen

Erhöhte von Grad 3, die innerhalb von

Transaminasewerte 4 Wochen abklingen

* Rozlytrek unterbrechen bis

Besserung auf ≤ Grad 1 oder

Ausgangszustand

* Wiederaufnahme mitreduzierter Dosis, falls ein

Abklingen innerhalb von

Grad 4 4 Wochen auftritt

* Rozlytrek dauerhaft absetzen,falls ein Abklingen der

Nebenwirkung nicht innerhalbvon 4 Wochen auftritt

* Rozlytrek dauerhaft absetzenbei wiederkehrenden

Ereignissen von Grad 4

ALT oder AST größer als3 x ULN mit gleichzeitigem * Rozlytrek dauerhaft absetzen

Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung

Gesamtbilirubin größer als2 x ULN (ohne Auftreten von

Cholestase oder Hämolyse)

* Rozlytrek unterbrechen bis

Besserung auf ≤ Grad 2 oder

Anämie oder Ausgangszustand

Neutropenie Grad 3 oder 4 * Wiederaufnahme mit gleicheroder reduzierter Dosis,entsprechend der klinischen

Notwendigkeit

* Rozlytrek unterbrechen bis die

Nebenwirkung abklingt odereine Besserung auf Grad 1 oder

Ausgangszustand eintritt

* Wiederaufnahme mit gleicheroder reduzierter Dosis, falls ein

Andere klinisch Abklingen innerhalb vonrelevante Grad 3 oder 4 4 Wochen auftritt

Nebenwirkungen * Dauerhaftes Absetzen in

Erwägung ziehen, falls ein

Abklingen der Nebenwirkungnicht innerhalb von 4 Wochenauftritt

* Rozlytrek dauerhaft absetzenbei wiederkehrenden

Ereignissen von Grad 4

*Schweregrad, wie durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Instituts(NCI CTCAE) Version 4.0 definiert.

Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten älter als 1 Monat ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn bei Erwachsenen die gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Anwendung vonstarken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren mit Rozlytrek auf 14 Tage zu beschränken und die Dosisvon Rozlytrek folgendermaßen zu verringern:

* 100 mg einmal täglich bei Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5)

* 200 mg einmal täglich bei Anwendung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren.

Nach Absetzen der starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren kann die Dosierung von Rozlytrek, dievor Beginn der gleichzeitigen Anwendung verabreicht wurde, wieder aufgenommen werden. Bei

CYP3A4-Inhibitoren mit einer langen Halbwertszeit kann eine Auswaschzeit erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B), oder schwerer (Child-Pugh C)

Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung sind engmaschig auf ihre Leberfunktion und Nebenwirkungen zuüberwachen (siehe Tabelle 3).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Entrectinib nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entrectinib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat undjünger ist bisher nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben, aber es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Rozlytrek ist zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung bestimmt (z. B. über eine Magen- bzw.transnasale Sonde).

Rozlytrek kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2),jedoch nicht zusammen mit Grapefruit, Grapefruitsaft oder Bitterorangen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Kapseln nicht zerkleinern oder zerkauen.

Kapseln verabreicht als Suspension zum Einnehmen

Einzelheiten zur Zubereitung von Kapseln als Suspension zum Einnehmen siehe Abschnitt 6.6.

Rozlytrek ist unmittelbar nach Zubereitung als Suspension zum Einnehmen einzunehmen. Die

Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden verwendet wird (siehe

Abschnitt 6.4).

Der Patient muss nach Einnahme der Suspension zum Einnehmen Wasser trinken, um sicherzustellen,dass das Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Falls eine enterale Verabreichung (z. B. über eine

Magen- bzw. transnasale Sonde) erforderlich ist, muss die Suspension zum Einnehmen über die Sondeverabreicht werden. Nach der Verabreichung von Rozlytrek muss die Sonde mit Wasser oder Milchgespült werden. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers für die enterale Sonde, um das

Arzneimittel zu verabreichen, siehe Abschnitt 6.6.

Detaillierte Anweisungen zur Verabreichung der Kapseln, die als Suspension zum Einnehmenzubereitet wurden, sind in der Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage enthalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wirksamkeit bei unterschiedlichen Tumorarten

Der Nutzen von Rozlytrek wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen

Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumoren eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Positive

Wirkungen von Rozlytrek wurden basierend auf der Gesamtansprechrate und der Ansprechdauer beieiner begrenzten Anzahl an Tumorarten gezeigt. Die Wirkung kann sowohl in Abhängigkeit von

Tumorart als auch von weiteren genomischen Veränderungen quantitativ unterschiedlich sein (siehe

Abschnitt 5.1). Aus diesen Gründen ist Rozlytrek nur dann anzuwenden, wenn es keinezufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten gibt (z. B., wenn kein klinischer Nutzen gezeigtwerden konnte oder wenn diese Behandlungsmöglichkeiten erschöpft sind).

Kognitive Störungen

Kognitive Störungen, einschließlich Verwirrtheit, verändertem Gemütszustand, eingeschränktes

Erinnerungsvermögen und Halluzinationen, wurden in klinischen Studien mit Rozlytrek berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten über 65 Jahre traten diese Ereignisse mit einer höheren Inzidenzals bei jüngeren Patienten auf. Die Patienten sind auf Anzeichen kognitiver Veränderungen zuüberwachen.

Basierend auf der Schwere der kognitiven Störungen ist die Behandlung mit Rozlytrek wie in

Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.

Die Patienten sind über die potenziellen kognitiven Veränderungen unter Behandlung mit Rozlytrekaufzuklären. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen bis die Symptome abklingen, wenn kognitive Störungen bei ihnen auftreten (siehe

Abschnitt 4.7).

Frakturen

Frakturen wurden bei 29,7 % (27/91) der pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien mit

Rozlytrek behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Knochenfrakturen traten meistens beipädiatrischen Patienten unter 12 Jahren auf und betrafen die unteren Extremitäten (Prädilektionsstellenwaren Femur, Tibia, Fuß und Fibula). Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patiententraten einige Frakturen in Zusammenhang mit einem Sturz oder einem anderen Trauma im betroffenen

Bereich auf. Bei 14 pädiatrischen Patienten kam es zu mehr als einer Fraktur. Bei der Mehrzahl derpädiatrischen Patienten verheilten die Frakturen (siehe Abschnitt 4.8). Bei 5 pädiatrischen Patientenwurde die Behandlung mit Rozlytrek aufgrund einer Fraktur unterbrochen. Sechs pädiatrische

Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Frakturen ab.

Patienten mit Anzeichen oder Symptomen von Frakturen (z. B. Schmerzen, anomaler Gang,

Veränderungen der Mobilität, Deformierung) sind umgehend zu untersuchen.

Hyperurikämie

Unter Behandlung mit Entrectinib wurde bei Patienten Hyperurikämie beobachtet. Vor Einleitung der

Behandlung mit Rozlytrek und regelmäßig während der Behandlung sind die Harnsäurespiegel im

Serum zu prüfen. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hyperurikämie zuüberwachen. Eine Behandlung mit Urat-senkenden Arzneimitteln ist wie klinisch indiziert einzuleitenund Rozlytrek bei Anzeichen und Symptomen einer Hyperurikämie zu unterbrechen. Basierend aufdem Schweregrad ist die Dosis von Rozlytrek wie in Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschriebenanzupassen.

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI) wurde bei 5,4 % der Patienten in allen klinischen Studien mit

Rozlytrek berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen wurden bei Patienten mit oder ohne

Herzerkrankungen in der Vorgeschichte beobachtet und klangen bei 63,0 % der Patienten nach

Einführung einer angemessenen klinischen Behandlung und/oder Dosisreduktion/Dosisunterbrechungvon Rozlytrek ab.

Bei Patienten mit Symptomen oder bekannten Risikofaktoren einer KHI muss die linksventrikuläre

Ejektionsfraktion (LVEF) vor Einleitung einer Behandlung mit Rozlytrek überprüft werden. Patienten,die Rozlytrek erhalten, sind sorgfältig zu überwachen und diejenigen mit klinischen Anzeichen und

Symptomen einer KHI, einschließlich Kurzatmigkeit oder Ödem, sind zu untersuchen und wie klinischindiziert zu behandeln.

Basierend auf dem Schweregrad der KHI ist die Behandlung mit Rozlytrek anzupassen, wie in

Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben.

In klinischen Studien mit Rozlytrek wurden bei den behandelten Patienten Fälle von Verlängerungendes QTc-Intervalls beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Rozlytrek ist bei Patienten mit einem QTc-Intervall von über 450 ms vor

Behandlungsbeginn, bei Patienten mit kongenitalem Long-QTc-Syndrom und bei Patienten, die

Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, zu vermeiden.

Rozlytrek sollte nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen oder schweren Herzerkrankungen,einschließlich kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, kongestivem Herzversagen, instabiler Anginapectoris oder Bradyarrhythmien angewendet werden. Wenn nach Meinung des behandelnden Arztesder potenzielle Nutzen von Rozlytrek bei einem Patienten mit einer dieser Erkrankungen diepotenziellen Risiken überwiegt, ist eine zusätzliche Überwachung durchzuführen und einefachärztliche Beratung in Betracht zu ziehen.

Die Auswertung eines EKGs und der Elektrolyte zu Behandlungsbeginn und 1 Monat nach

Behandlung mit Rozlytrek wird empfohlen. Eine periodische Überprüfung des EKGs und der

Elektrolyte während der gesamten Behandlung mit Rozlytrek, sofern klinisch indiziert, wird ebenfallsempfohlen.

Basierend auf dem Schweregrad der QTc-Verlängerung ist die Behandlung mit Rozlytrek wie in

Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.

Rozlytrek kann bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Altermüssen während der Behandlung und bis zu 5 Wochen nach der letzten Dosis von Rozlytrekhochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für3 Monate nach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitorerhöht die Plasmakonzentrationen von Entrectinib (siehe Abschnitt 4.5), wodurch die Häufigkeit oderder Schweregrad von Nebenwirkungen erhöht sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrekmit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige

Anwendung bei erwachsenen Patienten nicht zu vermeiden ist, ist die Dosis von Rozlytrek zuverringern (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Behandlung mit Rozlytrek ist der Verzehr von Grapefruits, Produkten, die Grapefruitenthalten und Bitterorangen zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit einem starken oder moderaten CYP3A- oder P-gp-

Induktor verringert die Plasmakonzentrationen von Entrectinib (siehe Abschnitt 4.5), was die

Wirksamkeit von Rozlytrek verringern kann und zu vermeiden ist.

Rozlytrek enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Gelborange S (E110)

Rozlytrek 200 mg Hartkapseln enthalten Gelborange S (E110), was allergische Reaktionenhervorrufen kann.

Wirkung von Entrectinib auf andere Arzneimittel

Wirkung von Entrectinib auf CYP-Substrate

Entrectinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Entrectinib600 mg einmal täglich zusammen mit oralem Midazolam (einem sensitiven CYP3A-Substrat) erhöhtedie AUC von Midazolam um 50 %, aber reduzierte die Midazolam Cmax um 21 %. Aufgrund deserhöhten Risikos für Nebenwirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Entrectinib zusammen mitsensitiven CYP3A4-Substraten, die ein enges therapeutisches Fenster aufweisen, angewendet wird(z. B. Cisaprid, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und

Sirolimus).

Wirkung von Entrectinib auf P-gp-Substrate

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Entrectinib inhibitorisches Potenzial gegenüber P-Glykoprotein(P-gp) besitzt.

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Entrectinib mit Digoxin (einem sensitiven P-gp-

Substrat) erhöhte die Digoxin Cmax um 28 % und die AUC um 18 %. Die renale Clearance von

Digoxin war zwischen Behandlungen mit Digoxin allein und gleichzeitiger Gabe von Digoxin mit

Entrectinib vergleichbar, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von

Digoxin hinweist.

Die Wirkung von Entrectinib auf die Digoxin-Resorption wird als nicht klinisch relevant angesehen,es ist jedoch nicht bekannt, ob die Wirkung von Entrectinib auf sensitivere orale P-gp-Substrate(darunter Dabigatranetexilat) größer ist.

Wirkung von Entrectinib auf BCRP-Substrate

In In-vitro-Studien wurde eine Inhibierung von BCRP beobachtet.

Die klinische Relevanz dieser Inhibierung ist nicht bekannt, jedoch ist aufgrund des Risikos einererhöhten Resorption Vorsicht geboten, wenn sensitive orale BCRP-Substrate (z. B. Methotrexat,

Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib) gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden.

Wirkung von Entrectinib auf andere Transporter-Substrate

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Entrectinib ein schwaches inhibitorisches Potenzial gegenüber

Organo-Anion-Transportern (organic anion-transporting polypeptide - OATP)1B1 hat. Die klinische

Relevanz dieser Inhibierung ist nicht bekannt, jedoch ist aufgrund des Risikos einer erhöhten

Resorption Vorsicht geboten, wenn sensitive orale OATP1B1-Substrate (z. B. Atorvastatin,

Pravastatin, Rosuvastatinrepaglinid oder Bosentan) gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden.

Wirkung von Entrectinib auf Substrate von Enzymen, die über PXR reguliert werden

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Entrectinib Enzyme induzieren kann, die über den Pregnan-

X-Rezeptor (PXR) reguliert werden (z. B. CYP2C-Familie und UGT). Die gleichzeitige Anwendungvon Entrectinib mit CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten (z. B. Repaglinid, Warfarin,

Tolbutamid oder Omeprazol) kann deren Exposition verringern.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Entrectinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonalen

Kontrazeptiva verringert. Deswegen wird Frauen, die systemisch wirkende hormonale Kontrazeptivaanwenden, geraten, zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Entrectinib

Basierend auf In-vitro-Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, das die Metabolisierung von

Entrectinib und die Bildung seines aktiven Hauptmetaboliten M5 katalysiert.

Wirkung von CYP3A- oder P-gp-Induktoren auf Entrectinib

Die gleichzeitige Gabe multipler oraler Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, miteiner oralen Einzeldosis von Entrectinib reduzierte die AUCinf von Entrectinib um 77 % und die Cmaxum 56 %.

Die gleichzeitige Gabe von Entrectinib zusammen mit CYP3A-/P-gp-Induktoren (einschließlich, abernicht beschränkt auf, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut[Hypericum perforatum], Apalutamid, Ritonavir, Dexamethason) ist zu vermeiden.

Wenn die gleichzeitige Gabe von Rozlytrek mit Dexamethason nicht vermieden werden kann, sind die

Empfehlungen für die Dexamethason-Dosis durch das medizinische Fachpersonal festzulegen.

Wirkung von CYP3A- oder P-gp-Inhibitoren auf Entrectinib

Die gleichzeitige Gabe von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, zusammen mit einer oralen

Einzeldosis von Entrectinib erhöhte die AUCinf um 600 % und die Cmax um 173 %. Auf der Grundlageeiner Physiologie-basierten Pharmakokinetik(PBPK)-Modellierung ist bei Kindern ab 2 Jahren ein

Effekt ähnlichen Ausmaßes zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung starker und moderater CYP3A-Inhibitoren (einschließlich, aber nichtbeschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Grapefruitoder Bitterorange) ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten

CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist eine Dosisanpassung von Entrectiniberforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Obwohl keine starke Wirkung von inhibitorischen P-gp-Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von

Entrectinib erwartet wird, ist aufgrund des Risikos einer erhöhten Entrectinib-Exposition Vorsichtgeboten, wenn starke oder moderate P-gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Nifedipin, Felodipin,

Fluvoxamin, Paroxetin) gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkung von Arzneimitteln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, auf Entrectinib

Die gleichzeitige Gabe von Lansoprazol (ein Protonenpumpeninhibitor [PPI]), zusammen mit einer

Einzeldosis von 600 mg Entrectinib verringerte die AUC von Entrectinib um 25 % und die Cmax um23 %.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Entrectinib und PPIs oder anderen Arzneimitteln, die dengastrischen pH-Wert erhöhen (z. B. H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida), sind keine

Dosisanpassungen erforderlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrek unter ärztlicher

Aufsicht einen Schwangerschaftstest durchführen.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 5 Wochennach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Entrectinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonalen

Kontrazeptiva verringert (siehe Abschnitt 4.5). Deswegen wird Frauen, die systemisch wirkendehormonale Kontrazeptiva anwenden, geraten, zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und fürmindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethodenanwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Entrectinib bei Schwangeren vor. Basierend auf

Tierstudien und des Wirkmechanismus kann Entrectinib bei Verabreichung an Schwangere den Fetusschädigen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Rozlytrek wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Kontrazeption durchführen, nicht zur Anwendung empfohlen.

Patientinnen, die Rozlytrek erhalten, sind über die potenziellen Schädigungen des Fetus aufzuklären.

Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt zubenachrichtigen.

Es ist nicht bekannt, ob Entrectinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risikofür gestillte Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlungmit Rozlytrek unterbrochen werden.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von

Entrectinib zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.3).

Rozlytrek hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen bis die Symptome abklingen, wenn bei ihnen während der Behandlung mit Rozlytrekkognitive Nebenwirkungen, eine Synkope, verschwommenes Sehen oder Schwindel auftreten (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Fatigue, Obstipation, Diarrhö, Schwindel, Dysgeusie,

Ödem, Gewichtszunahme, Anämie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Übelkeit, Dysästhesie, Schmerzen,

Erbrechen, Fieber, Arthralgie, erhöhte Aspartataminotransferase, Dyspnoe, kognitive Störungen,

Husten und erhöhte Alanin-Aminotransferase. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen(≥ 2 %) waren Lungeninfektion (5,3 %), Frakturen (4,1 %), Dyspnoe (3,6 %), kognitive Störung(2,9 %), Pleuraerguss (2,5 %) und Fieber (2,5 %). Bei 6,0 % der Patienten kam es zu einemdauerhaften Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen.

In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen zusammengefasst (ADRs), die bei 762 erwachsenen und91 pädiatrischen Patienten auftraten, die mit Rozlytrek in drei klinischen Studien bei Erwachsenen(ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2), einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten(STARTRK-NG) und einer klinischen Studie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten(TAPISTRY) behandelt wurden. Die mediane Expositionsdauer betrug 8,6 Monate.

Tabelle 5 enthält pädiatrische Patienten aus drei klinischen Studien STARTRK‑NG, STARTRK-2 und

TAPISTRY. Die mediane Expositionsdauer betrug 11,1 Monate. Die pädiatrischen Daten in der

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen spiegeln die Exposition gegenüber Rozlytrek in diesererweiterten pädiatrischen Sicherheitspopulation wider (n = 91). Das in der erweiterten pädiatrischen

Population beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem bekannten pädiatrischen Sicherheitsprofilder integrierten Sicherheitspopulation in Tabelle 4 überein.

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse aufgelistet. Die folgenden

Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Die Nebenwirkungenwerden für jede Systemorganklasse in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit dargestellt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei erwachsenen und pädiatrischen

Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek aufgetreten sind (n = 853)

Alle Häufigkeitskategorie Grad

Systemorganklasse Nebenwirkung Grade(%) (alle Grade) ≥ 3(%)

Infektionen und Harnwegsinfektion 15,7 Sehr häufig 2,7parasitäre

Erkrankungen Lungeninfektion1 14,4 Sehr häufig 6,1*

Erkrankungen des Anämie 33,4 Sehr häufig 9,7

Blutes und des 2

Lymphsystems Neutropenie 15,8 Sehr häufig 6,1

Gewichtszunahme 34,1 Sehr häufig 10,6

Stoffwechsel- und Hyperurikämie 16,4 Sehr häufig 2,3

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit 13,0 Sehr häufig 0,7

Dehydratation 6,6 Häufig 1,1

Tumorlysesyndrom 0,2 Gelegentlich 0,2*

Schwindel3 36,5 Sehr häufig 1,9

Dysgeusie 35,8 Sehr häufig 0,2

Dysästhesie4 24,9 Sehr häufig 0,4

Kognitive Störungen5 23,3 Sehr häufig 3,6

Erkrankungen des Periphere sensorische

Neuropathie6 16,2 Sehr häufig 1,1

Nervensystems Kopfschmerzen 16,1 Sehr häufig 0,6

Ataxie7 15,1 Sehr häufig 1,5

Schlafstörungen8 12,8 Sehr häufig 0,4

Affektive Störungen9 9,4 Häufig 0,6

Synkope 5,0 Häufig 3,5

Augenerkrankungen Verschwommenes

Sehen10 11,7 Sehr häufig 0,2

Alle Grad

Systemorganklasse Nebenwirkung Grade Häufigkeitskategorie(alle Grade) ≥ 3(%) (%)

Kongestive *

Herzinsuffizienz11 5,4 Häufig 2,5

Herzerkrankungen QTc-Verlängerung im

Elektrokardiogramm 3,6 Häufig 0,9

Myokarditis 0,2 Gelegentlich 0,1

Gefäßerkrankungen Hypotonie12 15,9 Sehr häufig 2,3

Erkrankungen der Dyspnoe 23,8 Sehr häufig 4,9*

Atemwege, des Husten 21,1 Sehr häufig 0,4

Brustraums und

Mediastinums Pleuraerguss 6,0 Häufig 2,2

Obstipation 42,3 Sehr häufig 0,4

Diarrhö 37,9 Sehr häufig 2,2

Erkrankungen des Übelkeit 30,0 Sehr häufig 0,6

Gastrointestinaltrakts Erbrechen 25,1 Sehr häufig 1,1

Bauchschmerzen 11,6 Sehr häufig 0,6

Dysphagie 10,7 Sehr häufig 0,6

Leber- und Erhöhte AST 21,1 Sehr häufig 2,9

Gallenerkrankungen Erhöhte ALT 20,2 Sehr häufig 3,2

Erkrankungen der Ausschlag13 13,4 Sehr häufig 1,2

Haut und des

Unterhautgewebes Photosensitivitätsreaktion 1,9 Häufig 0

Skelettmuskulatur-, Arthralgie 21,0 Sehr häufig 0,7

Bindegewebs- und Myalgie 19,7 Sehr häufig 0,8

Knochenerkran- Frakturen14 11,3 Sehr häufig 3,4kungen Muskelschwäche 10,4 Sehr häufig 1,3

Erkrankungen der Erhöhtes Kreatinin im 31,5 Sehr häufig 1,2

Nieren und Harnwege Blut

Harnretention15 10,4 Sehr häufig 0,6

Allgemeine Fatigue16 43,5 Sehr häufig 5,0

Erkrankungen und Ödem17 34,3 Sehr häufig 1,8

Beschwerden am Schmerzen18 25,6 Sehr häufig 1,5

Verabreichungsort Fieber 23,8 Sehr häufig 0,9

* Grade 3 - 5, einschließlich tödlicher Nebenwirkungen (einschließlich 4 Pneumonien, 3 Dyspnoe,1 Herzinsuffizienz und 1 Tumorlysesyndrom)1 Lungeninfektion (Bronchitis, Entzündung der unteren Atemwege, Lungenentzündung, Pneumonie,

Entzündung der Atemwege, Entzündung der oberen Atemwege)2 Neutropenie (Neutropenie, verringerter Neutrophilenwert)3 Schwindel (Schwindel, Vertigo, posturaler Schwindel)4 Dysästhesie (Parästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Dysästhesie)5 Kognitive Störungen (kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, eingeschränktes Erinnerungsvermögen,

Aufmerksamkeitsstörung, Amnesie, veränderter Gemütszustand, Halluzinationen, Delirium, Desorientiertheit,

Brain Fog [u.a. Konzentrationsstörungen, vermehrte Vergesslichkeit], Aufmerksamkeitsdefizit-

Hyperaktivitätsstörung, ‘visuelle Halluzinationen’, ‘akustische Halluzinationen’, geistige Beeinträchtigungen,mentale Störung)6 Periphere sensorische Neuropathie (Neuralgie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie,periphere sensorische Neuropathie)7 Ataxie (Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Unsicherheit beim Gehen)8 Schlafstörungen (Hypersomnie, Insomnie, Schlafstörung, Somnolenz)9 Affektive Störungen (Angst, Affektlabilität, Affekterkrankung, Agitiertheit, depressive Verstimmung,euphorische Stimmung, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression,persistierende Depression, psychomotorische Verlangsamung)10 Verschwommenes Sehen (Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehstörung)11 Kongestive Herzinsuffizienz (akutes rechtsventrikuläres Versagen, Herzinsuffizienz, kongestive

Herzinsuffizienz, chronisches rechtsventrikuläres Versagen, verminderte Auswurffraktion, Lungenödem)12 Hypotonie (Hypotonie, orthostatische Hypotonie)

Alle Grad

Systemorganklasse Nebenwirkung Grade Häufigkeitskategorie(%) (alle Grade) ≥ 3(%)13 Ausschlag (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, erythematöser Ausschlag,papulöser Ausschlag)14 Frakturen (Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Avulsionsfraktur, Bursitis, Knorpelverletzung, Fraktur des

Schlüsselbeins, Kompressionsfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Femurfraktur, Fibulafraktur, Fußfraktur,

Fraktur, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Iliumfraktur, Kieferfraktur,

Gelenksverletzung, Gliedmaßenfraktur, Fraktur einer unteren Extremität, Fraktur eines Lendenwirbels,

Osteoporosefraktur, pathologische Fraktur, Beckenfraktur, Rippenfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur,

Wirbelfraktur, Spondylolisthesis, Fraktur des Brustbeins, Stressfraktur, Ruptur der Synovialis, Fraktur eines

Brustwirbels, Tibiafraktur, Ulnafraktur, Handgelenkfraktur)15 Harnretention (Harnretention, Harninkontinenz, Harnverhaltung, Störungen bei der Entleerung der

Harnblase, Harndrang)16 Fatigue (Fatigue, Asthenie)17 Ödem (Gesichtsödem, Flüssigkeitsansammlung, generalisiertes Ödem, lokales Ödem, Ödem, peripheres

Ödem, periphere Schwellung)18 Schmerzen (Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Brust, Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystems, Schmerzen in den Extremitäten)

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten unter

Behandlung mit Rozlytrek aufgetreten sind (n = 91)

Säuglinge Kinder2 Jugendliche3 Alle pädiatrischen

Systemorganklasse Häufig- und (n = 55) (n = 15) Patientenkeit Kleinkinder1 (n = 91)(n = 21)

Lungen- Harnwegs- Harnwegsinfektioninfektion infektion (19,8 %),

Sehr (28,6 %), (23,6 %), Lungeninfektionhäufig Harnwegs- Lungen- (17,6 %)

Infektionen und infektion infektionparasitäre (23,8 %) (16,4 %)

Erkrankungen Lungeninfektion(6,7 %)

Häufig

Erkrankungen des Anämie Anämie Anämie Anämie (40,7 %),

Blutes und des Sehr (61,9 %), (34,5 %), (33,3 %),häufig Neutropenie Neutropenie Neutropenie Neutropenie

Lymphsystems (47,6 %) (27,3 %) (33,3 %) (33,0 %)

Gewichts- Gewichts- Gewichtszunah- Gewichtszunahmezunahme zunahme me (53,3 %), (38,5 %),(23,8 %), (38,5 %), verminderter verminderter

Sehr verminderter verminderter Appetit Appetit (23,1 %)

Stoffwechsel- und häufig Appetit Appetit (13,3 %),

Ernährungsstörun- (14,3 %) (29,1 %), Hyperurikämiegen Dehydratation (13,3 %)(12,7 %)

Dehydratatio Hyper- Dehydratationn (4,8 %), urikämie (8,8 %),

Häufig Hyperuri- (3,6 %) Hyperurikämiekämie (5,5 %)(4,8 %)

Säuglinge Kinder2 Jugendliche3 Alle pädiatrischen

Systemorganklasse Häufig- und (n = 55) (n = 15) Patientenkeit Kleinkinder1 (n = 91)(n = 21)

Kopf- Dysgeusie Kopfschmerzenschmerzen (20 %), (20,9 %),(32,7 %), affektive affektive Störungenaffektive Störungen (14,3 %),

Störungen (13,3 %), Schlafstörungen

Sehr (16,4 %), kognitive (13,2 %)häufig Schlaf- Störungenstörungen (13,3 %),(16,4 %), Dysästhesie

Schwindel (13,3 %)(14,5 %),

Ataxie(10,9 %)

Erkrankungen des Affektive Kognitive Kopfschmerzen Kognitive

Nervensystems Störungen Störungen (6,7 %), Störungen (9,9 %),(9,5 %), (9,1 %), Schlafstörungen Schwindel (8,8 %),

Schlafstörun- Dysgeusie (6,7 %), Dysgeusie (8,8 %);gen (9,5 %), (9,1 %), periphere Ataxie (7,7 %),kognitive Dysästhesie sensorische Dysästhesie

Störungen (5,5 %), Neuropathie (5,5 %),

Häufig (9,5 %), Synkope (6,7 %), periphere

Ataxie (5,5 %), Synkope sensorische(4,8 %), periphere (6,7 %) Neuropathieperiphere sensorische (5,5 %),sensorische Neuropathie Synkope (5,5 %)

Neuropathie (5,5 %)(4,8 %),

Synkope(4,8 %)

Augenerkrankun- Ver- Verschwom- Verschwommenesgen Häufig schwommenes menes Sehen Sehen (5,5 %)

Sehen (7,3 %) (6,7 %)

Kongestive Kongestive Kongestive Herzin-

Herzinsuffizi Herzinsuffizi- suffizienz (5,5 %),

- enz (9,5 %), enz (5,5 %), QT-Verlängerung

Herzerkrankungen Häufig QT- QT- im Elektrokardio-

Verlängerung Verlängerung gramm (5,5 %)im Elektro- im Elektro-kardiogramm kardiogramm(9,5 %) (5,5 %)

Gefäßerkrankun- Häufig Hypotonie Hypotonie Hypotonie Hypotonie (7,7 %)gen (9,5 %) (7,3 %) (6,7 %)

Sehr Husten Husten (40 %) Husten (20 %), Husten (37,4 %)

Erkrankungen der häufig (42,9 %) Dyspnoe

Atemwege, des (13,3 %)

Brustraums und Dyspnoe Dyspnoe Pleuraerguss

Mediastinums Häufig (4,8 %) (9,1 %), (6,7 %) Dyspnoe (8,8 %),

Pleuraerguss Pleuraerguss(5,5 %) (4,4 %)

Säuglinge Kinder2 Jugendliche3 Alle pädiatrischen

Systemorganklasse Häufig- und (n = 55) (n = 15) Patientenkeit Kleinkinder1 (n = 91)(n = 21)

Erbrechen Erbrechen Übelkeit (40 %), Erbrechen(47,6 %), (43,6 %), Obstipation (40,7 %),

Diarrhö Diarrhö (33,3 %), Diarrhö (39,6 %),(42,9 %), (43,6 %), Erbrechen Obstipation

Sehr Obstipation Obstipation (20 %), (37,4 %),häufig (42,9 %) (36,4 %), Diarrhö (20 %), Übelkeit (28,6 %),

Erkrankungen des Übelkeit Bauch- Bauchschmerzen

Gastrointestinal- (34,5 %), schmerzen (19,8 %)trakts Bauch- (13,3 %)schmerzen(25,5 %)

Bauch-schmerzen

Häufig (9,5 %),

Übelkeit(4,8 %)

Leber- und Erhöhte ALT Erhöhte AST Erhöhte AST Erhöhte AST

Gallenerkrankun- Sehr (47,6 %), (29,1 %), (53,3 %), (36,3 %),gen häufig erhöhte AST erhöhte ALT erhöhte ALT erhöhte ALT(42,9 %) (25,5 %) (46,7 %) (34,1 %)

Erkrankungen der Sehr Ausschlag Ausschlag

Haut und des häufig (38,1 %) (21,8 %) Ausschlag (22 %)

Unterhautgewebes

Frakturen Frakturen Frakturen (29,7 %),(40 %), (20 %), Arthralgie (11,0 %)

Sehr Arthralgie Muskelschwä-

Skelettmuskulatur-, häufig (16,4 %) che (13,3 %),

Bindegewebs- und Myalgie

Knochenerkrankun (13,3 %)gen Frakturen Muskel- Arthralgie Muskelschwäche(9,5 %) schwäche (6,7 %) (6,6 %), Myalgie

Häufig (7,3 %), (6,6 %)

Myalgie(7,3 %)

Erhöhtes Erhöhtes Erhöhtes Kreati- Erhöhtes Kreatinin

Erkrankungen der Sehr Kreatinin im Kreatinin im nin im Blut im Blut (33 %),häufig Blut (19 %) Blut (34,5 %), (46,7 %) Harnretention

Nieren und Harnretention (14,3 %)

H arnwege (18,2 %)

Häufig Harnretention Harnretention(9,5 %) (6,7 %)

Säuglinge Kinder2 Jugendliche3 Alle pädiatrischen

Systemorganklasse Häufig- und (n = 55) (n = 15) Patientenkeit Kleinkinder1 (n = 91)(n = 21)

Fieber Fieber Schmerzen Fatigue (28,6 %),(61,9 %) (50,9 %), (33,3 %), Schmerzen

Fatigue Fieber (33,3 %), (26,4 %),

Sehr (40 %), Fatigue (20 %) Fieber (50,5 %),häufig Schmerzen Ödem (11 %)

Allgemeine (30,9 %),

Erkrankungen und Ödem

Beschwerden am (14,5 %)

V erabreichungsort Schmerzen(9,5 %),

Häufig Ödem(9,5 %),

Fatigue(4,8 %)% beziehen sich auf alle Grade1 Säuglinge/Kleinkinder (≥ 28 Tage bis < 24 Monate): Nebenwirkungen von Grad ≥ 3, die berichtet wurden, waren

Neutropenie, Gewichtszunahme, Lungeninfektion, Anämie, erhöhte AST, Bauchschmerzen und Harnwegsinfektion2 Kinder (≥ 24 Monate bis < 12 Jahre): Nebenwirkungen von Grad ≥ 3, die berichtet wurden, waren Neutropenie,

Gewichtszunahme, Frakturen, Lungeninfektion, Anämie, erhöhte ALT, Synkope, erhöhte AST, Ataxie, Dyspnoe,

Bauchschmerzen, kongestive Herzinsuffizienz, Fatigue, Kopfschmerzen, Schmerzen, Fieber, Harnwegsinfektion,

Arthralgie, kognitive Störungen, Obstipation, Husten, verminderter Appetit, Dehydratation, Hypotonie,

Muskelschwäche, Ödem und Erbrechen3 Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre): Nebenwirkungen von Grad ≥ 3, die berichtet wurden, waren Neutropenie,

Gewichtszunahme, Fraktur, Lungeninfektion und Kopfschmerzen

Kognitive Störungen

Eine Vielzahl kognitiver Symptome wurde in allen klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Diese schließen Ereignisse ein, die als kognitive Störungen (6,4 %), Verwirrtheitszustand (6,2 %),eingeschränktes Erinnerungsvermögen (4,9 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,1 %), Amnesie (2,3 %),veränderter Gemütszustand (0,9 %), Halluzinationen (0,8 %), Delirium (0,8 %), Desorientiertheit(0,5 %), Brain Fog (0,4 %), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (0,2 %), visuelle

Halluzinationen (0,2 %), akustische Halluzinationen (0,1 %), geistige Beeinträchtigungen (0,1 %) undmentale Störungen (0,1 %) berichtet wurden. Bei 3,6 % der Patienten wurden kognitive Störungen von

Grad 3 berichtet. Bei erwachsenen Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Erkrankung deszentralen Nervensystems (ZNS) hatten, traten derartige Nebenwirkungen mit einer größeren

Häufigkeit auf (30 %) als bei Patienten ohne Erkrankung des ZNS (22,6 %). Die mediane Zeit bis zum

Auftreten kognitiver Störungen betrug 0,95 Monate. In der pädiatrischen Population trat bei 2,2 %(2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung des Schweregrads 1 und bei 2,2 % (2/91) der

Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung des Schweregrads 2 auf.

Frakturen

Frakturen traten bei 9,1 % (69/762) der erwachsenen Patienten und bei 29,7 % (27/91) derpädiatrischen Patienten auf. Insgesamt war die Beurteilung bezüglich einer Tumorbeteiligung an der

Frakturstelle unzureichend. Dennoch wurden bei manchen erwachsenen Patienten radiologische

Auffälligkeiten berichtet, die möglicherweise auf einen Zusammenhang zwischen Tumor und Frakturhinwiesen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten waren die meisten Frakturenan der Hüfte oder andere Frakturen der unteren Extremitäten (z. B. Femur- oder Tibiaschaft) undeinige Frakturen traten in Zusammenhang mit einem Sturz oder einem anderen Trauma auf.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Frakturen betrug bei Erwachsenen 8,11 Monate (Bereich:0,26 Monate bis 45,34 Monate). Die Anwendung von Rozlytrek wurde bei 26,1 % der Erwachsenen,bei denen Frakturen auftraten, unterbrochen. Bei 18 erwachsenen Patienten wurde die Behandlung mit

Rozlytrek unterbrochen und 2 erwachsene Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Frakturenab. Die Dosis von Rozlytrek wurde bei 2 erwachsenen Patienten aufgrund von Frakturen reduziert.

Bei 27 pädiatrischen Patienten wurden insgesamt 52 Frakturen als Ereignisse berichtet, davon trat bei14 Patienten mehr als eine Fraktur auf. Bei pädiatrischen Patienten traten die meisten Frakturen bei

Patienten unter 12 Jahren auf. Die Frakturen verheilten bei 85,2 % (23/27) der pädiatrischen Patienten.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Frakturen betrug bei pädiatrischen Patienten 4,3 Monate(Bereich: 2,0 Monate bis 28,65 Monate). Bei 12 Patienten traten Frakturen von Grad 2 und bei10 Patienten Frakturen von Grad 3 auf. Sieben der Frakturen von Grad 3 waren schwerwiegend. Die

Anwendung von Rozlytrek wurde bei 18,5 % (5/27) der pädiatrischen Patienten, bei denen Frakturenauftraten, unterbrochen. Sechs pädiatrische Patienten brachen die Behandlung mit Rozlytrek aufgrundvon Frakturen ab. Die Dosis von Rozlytrek wurde bei 1 pädiatrischen Patienten aufgrund von

Frakturen reduziert.

Ataxie

Ataxie (einschließlich Fällen von Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Unsicherheit beim Gehen)wurde bei 15,1 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Ataxie betrug0,5 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 65,48 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,7 Monate(Bereich: 0,03 Monate bis 11,99 Monate). Die Mehrzahl (55,8 %) der Patienten erholte sich von der

Ataxie. Mit Ataxie verbundene Nebenwirkungen wurden häufiger bei älteren Patienten (24,2 %) im

Vergleich zu Patienten < 65 Jahren (11,8 %) beobachtet.

Synkope

Synkopen wurden bei 5,0 % der Patienten berichtet. Bei manchen Patienten wurde über gleichzeitigauftretende Hypotonie, Dehydratation oder QTc-Verlängerung berichtet. Bei anderen Patientenwurden keine anderen gleichzeitig auftretenden und im Zusammenhang stehenden Zustände berichtet.

Unter den 853 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, kam es bei 47 (7,2 %)

Patienten mit mindestens einer EKG-Auswertung nach Behandlungsbeginn zu einer Verlängerung des

QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Behandlung mit Entrectinib und 27 (4,1 %) Patientenhatten ein QTcF-Intervall von > 500 ms (siehe Abschnitt 4.4).

Periphere sensorische Neuropathie

Eine periphere sensorische Neuropathie wurde bei 16,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeitbis zum Auftreten betrug 0,71 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 81,97 Monate) und die mediane

Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 41 Monate). 48,6 % der Patienten erholte sich vonder peripheren Neuropathie.

Augenerkrankungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, schlossen verschwommenes Sehen(9 %), Sehstörung (1,9 %) und Diplopie (1,8 %) ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Augenerkrankungen betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 49,61 Monate). Die mediane Dauerder Augenerkrankungen betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 14,98 Monate). 54 % der

Patienten erholte sich von den Augenerkrankungen.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Rozlytrek in der pädiatrischen Population ähnelt im Allgemeinendem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten basiert auf Daten von 91 pädiatrischen

Patienten aus drei klinischen Studien (STARTRK-NG, STARTRK-2 und TAPISTRY). Von diesenwaren 21 Patienten 28 Tage bis < 2 Jahre alt, 55 Patienten waren ≥ 2 bis < 12 Jahre alt und15 Patienten waren ≥ 12 bis < 18 Jahre alt.

Nebenwirkungen und Laboranomalien des Schweregrades 3 oder 4, die bei pädiatrischen Patienten im

Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten (Inzidenz um mindestens 5 % erhöht), waren

Neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), Gewichtszunahme (18,7 % vs. 9,6 %), Knochenfrakturen (11 % vs.2,5 %) und Lungeninfektion (11 % vs. 5,5 %). Bei den 91 Patienten in der erweiterten pädiatrischen

Sicherheitspopulation wurden keine Ereignisse von Grad 5 beobachtet. Ereignisse der Grade 3 bis 4,die mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % auftraten, waren Neutropenie (19,8 %), Gewichtszunahme(18,7 %), Frakturen (11 %), Lungeninfektion (11 %) und Anämie (8,8 %).

Das Sicherheitsprofil in jeder Altersgruppe (Säuglinge und Kleinkinder, Kinder und Jugendliche) istvergleichbar mit dem Gesamtsicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten.

Von den 853 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhalten haben, waren 227 (26,6 %)

Patienten ≥ 65 Jahre und 53 (6,2 %) waren ≥ 75 Jahre. Das Gesamtsicherheitsprofil von Entrectinib istbei älteren Patienten vergleichbar zu dem Sicherheitsprofil bei Patienten unter 65 Jahre.

Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten häufiger auftraten als bei Patienten unter 65 Jahre (Inzidenzum mindestens 5 % erhöht), waren Schwindel (44,9 % vs. 33,4 %), erhöhter Kreatininwert im Blut(35,7 % vs. 30 %), Hypotonie (19,8 % vs. 14,5 %) und Ataxie (24,2 % vs. 11,8 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung gekommen ist, sind engmaschig zu überwachen undunterstützende Maßnahmen sind einzuleiten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Entrectinib.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX14

Entrectinib ist ein Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Tyrosinkinasen TRKA, TRKB und TRKC(codiert jeweils von den neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase[NTRK]-Genen NTRK1, NTRK2 bzw.

NTRK3), der proto-onkogenen Tyrosin-Proteinkinase ROS (ROS1) und der anaplastischen Lymphom-

Kinase (ALK), mit IC50-Werten von 0,1 bis 2 nM. Der aktive Hauptmetabolit von Entrectinib M5,zeigte in vitro vergleichbare Potenz und Aktivität gegen TRK, ROS1 und ALK.

Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, treiben das tumorigene

Potenzial durch Hyperaktivierung der nachgelagerten Signalwege, was zu einer unkontrollierten

Zellproliferation führt. Entrectinib zeigte in vitro und in vivo eine Inhibierung der Krebszelllinien, dieaus verschiedenen Tumorarten entstanden sind, darunter subkutane und intrakranielle Tumoren, die

NTRK-, ROS1- und ALK-Fusionsgene exprimierten.

Vorherige Behandlungen mit anderen Arzneimitteln, die die gleichen Kinasen inhibieren, können eine

Resistenz gegenüber Entrectinib begünstigen. Resistenzmutationen in der TRK-Kinase-Domäne, dienach Absetzen von Entrectinib identifiziert wurden, schließen NTRK1 (G595R, G667C) und NTRK3(G623R, G623E und G623K) ein. Resistenzmutationen in der ROS1-Kinase-Domäne, die nach

Abbruch einer Behandlung mit Entrectinib identifiziert wurden, schließen G2032R, F2004C und

F2004I ein.

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegenüber Entrectinib sind nicht bekannt. Daherist nicht bekannt, ob das gleichzeitige Vorhandensein eines onkogenen Treibers zusätzlich zu einer

NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Inhibierung beeinträchtigt.

NTRK-Genfusions-positive solide Tumoren

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten

Die Wirksamkeit von Rozlytrek wurde evaluiert in einer gepoolten Subgruppe erwachsener Patientenmit nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion, die in einervon drei multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und

STARTRK-2) oder der offenen, multizentrischen multi-Kohorten-Studie TAPISTRY eingeschlossenwaren. Um in die gepoolte Subgruppe eingeschlossen werden zu können, mussten die Patientenbestätigte NTRK-Genfusions-positive solide Tumoren, ein messbares Krankheitsstadium mittels

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, mindestens 12 Monate

Nachbeobachtung nach der ersten Beurteilung des Tumors nach Behandlungsbeginn und keinevorangegangene Behandlung mit einem TRK-Inhibitor aufweisen (Patienten mit gleichzeitigen

Treiber-Mutationen, wenn bekannt, wurden ausgeschlossen). Patienten mit primären ZNS-Tumorenwurden mittels der Response Assessment in Neuro-Oncology Kriterien (RANO) separat beurteilt. Die

Patienten erhielten Rozlytrek 600 mg oral einmal täglich bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitätenoder einer Krankheitsprogression. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive

Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR), bewertet durch eine verblindete,unabhängige, zentrale Analyse (blinded independent central review - BICR) gemäß RECIST v1.1.

Die Wirksamkeit wurde bei 242 erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusionbewertet, die in diese klinischen Studien eingeschlossen waren. Die Charakteristika bezüglich

Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren: 47,5 % männlich, medianes Altervon 58 Jahren (Bereich: 19 Jahre bis 92 Jahre), 37,2 % bzw. 9,9 % waren 65 Jahre oder älter bzw.75 Jahre oder älter, 49,4 % hellhäutige Kaukasier, 36,5 % Asiaten, 3,3 % Hispano- oder

Lateinamerikaner und 61,9 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG-(Eastern Cooperative Oncology

Group)Performance-Status lag bei den Patienten zu Behandlungsbeginn bei 0 (42,1 %), 1 (50 %) oder2 (7,9 %). Die meisten Patienten (95,5 %) hatten eine metastasierte Erkrankung (die am häufigstenbefallenen Lokalisationen waren die Lunge [62,8 %], die Lymphknoten [49,2 %], Leber [33,1 %],

Knochen [31 %] und das Gehirn [16,5 %]), 4,5 % der Patienten hatten eine lokal fortgeschrittene

Erkrankung. 76,9 % und 52,5 % der Patienten hatten jeweils zuvor einen operativen Eingriff und

Bestrahlung zur Behandlung ihrer Erkrankung erhalten. 71,5 % der Patienten hatten eine vorherigesystemische Therapie gegen ihren Krebs erhalten, einschließlich Chemotherapie (61,6 %) und 37,2 %der Patienten hatten keine vorherigen systemischen Therapien zur Behandlung ihrer metastasierten

Erkrankung erhalten. Die häufigsten Krebsarten waren Lungenkarzinom (24,8 %), Sarkom (19 %),

Speicheldrüsentumore (15,7 %), Schilddrüsenkrebs (13,6 %), Kolorektalkarzinom (7 %) und

Brustkrebs (7 %). Die gesamte mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 35,1 Monate.

Wirksamkeitsergebnisse der Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren sind in

Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Gesamtwirksamkeit durch BICR bei Erwachsenen mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren

Wirksamkeitsendpunkt Rozlytrekn = 242

Primäre Endpunkte (BICR-bewertet; RECIST 1.1)

Objektive Ansprechrate

Anzahl Ansprechen 152/242

ORR % (95-%-KI*) 62,8 % (56,4; 68,9)

Vollständiges Ansprechen, n (%) 41 (16,9 %)

Partielles Ansprechen, n (%) 111 (45,9 %)

Dauer des Ansprechens**

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 86/152 (56,6 %)

Median, Monate (95-%-KI) 22 (16,6; 30,4)

Dauerhaftes Ansprechen über 6 Monate % (95-%-KI) 85 % (80; 91)

Dauerhaftes Ansprechen über 9 Monate % (95-%-KI) 78 % (71; 84)

Dauerhaftes Ansprechen über 12 Monate % (95-%-KI) 69 % (62; 77)

*Konfidenzintervalle (KI) nach Clopper-Pearson-Methode berechnet.

**Median und ereignisfreie Raten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Die objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens nach Tumorart bei erwachsenen Patienten mit

NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren ist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeit nach Tumorart bei Erwachsenen mit NTRK-Genfusions-positivensoliden Tumoren

Patienten ORR DOR

Tumorart (n = 242) n (%) 95-%-KI Bereich(Monate)

Sarkom 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6*

Nicht-kleinzelliges 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6

Lungenkarzinom

Speicheldrüsenkarzinom (MASC) 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5*

Brustkrebs (sekretorisch) 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9*

Brustkrebs (nicht sekretorisch) 2 NE, PR NA 4,2

Brustkrebs (nicht weiter 2 NE, NE NA NAspezifiziert)

Brustkrebs (duktal) 1 PD NA NA

Schilddrüsenkrebs 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7

Kolorektalkarzinom 17 6 (35,3) (14,2; 61,7) 5,6*; 24*

Neuroendokrine Tumoren 8 5 (62,5) (24,5; 91,5) 7,4; 31,1

Kopf-Hals-Tumoren 5 3 (60,0) (14,7; 94,7) 4,0; 56,5*

Bauchspeicheldrüsenkrebs 6 4 (66,7) (22,3; 95,7) 5,6*; 12,9

Unbekannter Primärtumor 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1

Ovarialkarzinom 1 Nicht- NA NA

CR/PD

Endometriumkarzinom 1 PR NA 38,2

Cholangiokarzinom 1 PR NA 9,3

Gastrointestinalkarzinom 1 CR NA 30,4(sonstige)

Gastrointestinalkarzinom 1 PD NA NA(nicht KRK)

Neuroblastom 1 NE NA NA

Prostatakarzinom 1 PD NA NA

Peniskarzinom 1 PD NA NA

Nebennierenkarzinom 1 PD NA NA

*zensiert

ORR: Objektive Ansprechrate (Objective Response Rate); DOR: Dauer des Ansprechens (Duration of

Response); MASC: mammary analogue secretory carcinoma; NA: nicht anwendbar aufgrund von zu geringer

Anzahl oder fehlendem Ansprechen, KRK: Kolorektalkarzinom, CR: vollständiges Ansprechen (completeresponse); PR: partielles Ansprechen (partial response); PD: progressive Erkrankung (progressive disease);

NE = nicht schätzbar (not estimable).

Aufgrund der Seltenheit von NTRK-Genfusions-positiven Tumoren wurden die Patienten mitverschiedenen Tumorarten zusammen ausgewertet, wobei bei manchen Tumorarten nur eine begrenzte

Anzahl an Patienten eingeschlossen war, was zu einer Unsicherheit bezüglich der ORR-Schätzung pro

Tumorart führt. Die ORR der Gesamtpopulation spiegelt womöglich nicht das erwartete Ansprechenbei einer bestimmten Tumorart wider.

Die ORR bei 122 Patienten, bei denen vor der Behandlung mit Rozlytrek eine umfassende molekulare

Charakterisierung gemacht wurde, betrug 59,8 % (95-%-KI: 50,6; 68,6). Die ORR bei 97 dieser

Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen,betrug 55,7 % (95-%-KI: 45,2; 65,8) und die ORR bei 25 Patienten ohne andere genomische

Veränderungen betrug 76 % (95-%-KI: 54,9; 90,6).

Intrakranielles Ansprechen

Eine BICR-Bewertung ergab eine Subgruppe von 36 erwachsenen Patienten mit ZNS-Metastasen zu

Behandlungsbeginn, einschließlich 20 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen. Intrakranielles (IC)-

Ansprechen bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1 wurde bei 14 dieser 20 Patienten berichtet(7 CR und 7 PR), bei einer ORR von 70 % (95-%-KI: 45,7; 88,1) und einer medianen DOR von19,7 Monaten (95-%-KI: 7,4; 26,6). Fünf dieser 20 Patienten hatten eine intrakranielle

Strahlentherapie des Gehirns innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrekerhalten.

Primärer ZNS-Tumor

In den 3 klinischen Studien wurden insgesamt 16 erwachsene Patienten mit primären ZNS-Tumorenmit Rozlytrek mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten behandelt. Bei 2 dieser16 erwachsenen Patienten kam es zu einem objektiven Ansprechen, durch BICR gemäß RANObewertet.

Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Rozlytrek wurde bei 44 pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-

Genfusion beurteilt, die in die Studien STARTRK-NG oder TAPISTRY eingeschlossen waren.

Um in die Analyse einbezogen zu werden, mussten die Patienten bestätigte NTRK-Genfusions-positivesolide Tumoren, mindestens 6 Monate Nachbeobachtung, keine vorherige Behandlung mit einem

TRK-Inhibitor, mindestens eine Entrectinib-Dosis erhalten haben und vor Behandlungsbeginn einemessbare oder auswertbare Erkrankung aufweisen. Die Patienten erhielten Rozlytrek in Dosen von20 mg bis 600 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR,bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1 für extrakranielle Tumoren und gemäß RANO für primäre

ZNS-Tumoren. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Dauer des bestätigten

Ansprechens, bewertet durch BICR, und die Zeit bis zum ersten bestätigten objektiven Ansprechen(CR oder PR).

Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren:45,5 % männlich, medianes Alter von 4 Jahren (Bereich: 2 Monate bis 15 Jahre), 52,3 % hellhäutige

Kaukasier, 34,1 % Asiaten und 9,1 % Hispano- oder Lateinamerikaner, mit einer medianen KOF von0,73 m2 (Bereich: 0,2 - 1,9 m2). Bei Behandlungsbeginn hatten 23,8 % der Patienten eine metastasierte

Erkrankung, 76,2 % der Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 43,2 % der Patientenhatten zuvor keine systemischen Krebstherapien erhalten. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine

Krebsbehandlung erhalten, einschließlich Operation (n = 24), Strahlentherapie (n = 8) und/odersystemischer Therapie (n = 25). Die Orte der Metastasen waren sonstige (4 Patienten), Gehirn(3 Patienten) und Lunge (3 Patienten). 45,5 % der Patienten hatten primäre ZNS-Tumoren. Diegesamte mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 24,2 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren sind in

Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Gesamtwirksamkeit durch BICR bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-

Genfusions-positiven soliden Tumoren

Wirksamkeitsendpunkte Rozlytrekn = 44

Primäre Endpunkte**

Objektive Ansprechrate

Anzahl Ansprechen 32/44

ORR % (95-%-KI***) 72,7 % (57,21; 85,04)

Vollständiges Ansprechen, n (%) 20 (45,5 %)

Partielles Ansprechen, n (%) 12 (27,3 %)

Sekundäre Endpunkte**

DOR*

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 6/32 (18,8 %)

Median, Monate (95-%-KI) NE (25,4; NE)

Dauerhaftes Ansprechen über 6 Monate % (95-%-KI) 97 % (90; 100)

Dauerhaftes Ansprechen über 9 Monate % (95-%-KI) 97 % (90; 100)

Dauerhaftes Ansprechen über 12 Monate % (95-%-KI) 84 % (70; 99)

NE = nicht schätzbar (not estimable).

*Median und ereignisfreie Raten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

**Umfasst Patienten mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung. BICR-Analyse gemäß RECISTv1.1 für solide Tumoren (24 Patienten) und nach RANO-Kriterien für primäre ZNS-Tumoren(20 Patienten).

***Konfidenzintervalle (KI) nach Clopper-Pearson-Methode berechnet.

Die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens nach Tumorart bei pädiatrischen Patientenmit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Wirksamkeit nach Tumorart bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren

ORR DOR

Tumorart Patienten(n = 44) n (%) 95-%-KI Bereich(Monate)

Primärer ZNS-Tumor 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5; 42,3*

Infantiles Fibrosarkom 11 10 (90,9) (58,7; 99,8) 5,7*; 24,0*

Spindelzellkarzinom 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4*; 23*

Sarkom (sonstige) 2 PR; Nicht CR/Nicht NA 3,7*

PD

Melanom 1 CR NA 42,4*

Nierenkrebs 1 PR NA 9,2*

Schilddrüsenkrebs 1 CR NA 11,1*

*zensiert

ORR: objektive Ansprechrate (objective response rate); DOR: Dauer des Ansprechens (duration of response);

NA: nicht anwendbar aufgrund von zu geringer Anzahl oder fehlendem Ansprechen; CR: vollständiges

Ansprechen (complete response); PR: partielles Ansprechen (partial response); PD: progressive Erkrankung(progressive disease)

Aufgrund der Seltenheit von NTRK-Genfusions-positiven Tumoren wurden die Patienten mitverschiedenen Tumorarten zusammen ausgewertet, wobei bei manchen Tumorarten nur eine begrenzte

Anzahl an Patienten eingeschlossen war, was zu einer Unsicherheit bezüglich der ORR-Schätzung pro

Tumorart führt. Die ORR der Gesamtpopulation spiegelt womöglich nicht das erwartete Ansprechenbei einer bestimmten Tumorart wider.

ROS1-positives NSCLC

Die Wirksamkeit von Rozlytrek wurde in einer gepoolten Subgruppe mit Patienten mit ROS1-positivem metastasiertem NSCLC, die Rozlytrek 600 mg oral einmal täglich erhielten und in eine derdrei einarmigen, offenen klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) eingeschlossenwaren, bewertet. Um in die gepoolte Subgruppe eingeschlossen zu werden, mussten die Patienten einhistologisch bestätigtes, rezidivierendes oder metastasierendes ROS1-positives NSCLC, einen ECOG-

Performance-Status ≤ 2, einen messbaren Krankheitsstatus gemäß RECIST v1.1, ≥ 6 Monate

Nachbeobachtung und keine vorangegangene Behandlung mit einem ROS1-Inhibitor aufweisen. Alle

Patienten wurden bei Behandlungsbeginn auf ZNS-Läsionen untersucht.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und DOR, bewertet durch BICR gemäß RECISTv1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte schlossen PFS, OS und bei Patienten mit ZNS-

Metastasen bei Behandlungsbeginn IC-ORR und IC-DOR ein (ebenso bewertet durch BICR gemäß

RECIST v1.1).

Die Wirksamkeit wurde bei 161 Patienten mit ROS1-positivem NSCLC bewertet. Die Charakteristikabezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren: 35,4 % männlich,medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 Jahre bis 86 Jahre), 24,2 % bzw. 4,3 % waren älter als 65 Jahrebzw. 75 Jahre, 44,1 % hellhäutige Kaukasier, 45,3 % Asiaten, 4,3 % Schwarze, 2,6 % Hispano- oder

Lateinamerikaner und 62,7 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG-(Eastern Cooperative Oncology

Group) Performance-Status lag bei den Patienten zu Behandlungsbeginn bei 0 (41 %), 1 (49,1 %) oder2 (9,9 %). Die meisten Patienten (98,1 %) hatten eine metastasierte Erkrankung (die häufigsten

Lokalisationen waren Lymphknoten [69,6 %], Lunge [50,3 %] und Gehirn [32,9 %]), 1,9 % der

Patienten hatten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 37,3 % der Patienten hatten keinevorherigen systemischen Therapien zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung. Eine ROS1-

Positivität wurde mittels NGS bei 83 % der Patienten, mittels FISH bei 9 % der Patienten und mittels

RT-PCR bei 8 % der Patienten festgestellt. Die gesamte mediane Dauer der Nachbeobachtung ab

Erhalt der ersten Dosis betrug 15,8 Monate.

Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit ROS1-positivem NSCLC sind in Tabelle 10zusammengefasst.

Tabelle 10: Gesamtwirksamkeit durch BICR bei Patienten mit ROS1-positivem NSCLC

Wirksamkeitsendpunkt Rozlytrekn = 161

Primäre Endpunkte (BICR-bewertet, RECIST v1.1)

Objektive Ansprechrate

Anzahl der Ansprechen 108/161

ORR % (95-%-KI***) 67,1 % (59,25; 74,27)

Vollständiges Ansprechen, n (%) 14 (8,7 %)

Partielles Ansprechen, n (%) 94 (58,4 %)

Dauer des Ansprechens*

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 48/108 (44,4 %)

Bereich (Monate) 1,8**; 42,3**

Dauerhaftes Ansprechen über 6 Monate % (95-%-KI) 83 % (76; 90)

Dauerhaftes Ansprechen über 9 Monate % (95-%-KI) 75 % (67; 84)

Dauerhaftes Ansprechen über 12 Monate % (95-%-KI) 63 % (53; 73)

Sekundäre Endpunkte (BICR-bewertet, RECIST 1.1)

PFS*

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 82/161 (50,9 %)6-Monats-PFS % (95-%-KI) 77 % (70; 84)9-Monats-PFS % (95-%-KI) 66 % (58; 74)12-Monats-PFS % (95-%-KI) 55 % (47; 64)

Gesamtüberleben*

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 38/161 (23,6 %)6-Monats-OS % (95-%-KI) 91 % (87; 96)9-Monats-OS % (95-%-KI) 86 % (81; 92)12-Monats-OS % (95-%-KI) 81 % (74; 87)

*Ereignisfreie Raten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

**zensiert

***Konfidenzintervalle (KI) nach Clopper-Pearson-Methode berechnet.

Bei ROS1-positiven, hinsichtlich Wirksamkeit auswertbaren NSCLC-Patienten mit einer

Nachbeobachtung von ≥ 12 Monaten (n = 94), betrug die ORR 73,4 % (95-%-KI: 63,3; 82), diemediane DOR betrug 16,5 Monate (95-%-KI: 14,6; 28,6) und das mediane PFS betrug 16,8 Monate(95-%-KI: 12; 21,4).

Intrakranielles Ansprechen

Eine BICR-Bewertung ergab eine Subgruppe von 46 ROS1-positiven NSCLC-Patienten mit ZNS-

Metastasen bei Behandlungsbeginn, darunter 24 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.

Intrakranielles Ansprechen bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1 wurde bei 19 dieser24 Patienten berichtet (3 CR und 16 PR), bei einer ORR von 79,2 % (95-%-KI: 57,8; 92,9). Der

Prozentsatz an Patienten (95-%-KI) mit einer DOR ≥ 6 Monate, ≥ 9 Monate und ≥ 12 Monate betrugjeweils 76 % (56; 97), 62 % (38; 86) bzw. 55 % (29; 80) (Kaplan-Meier-Schätzungen). Neun dieser24 Patienten hatten eine intrakranielle Strahlentherapie des Gehirns innerhalb von 2 Monaten vor

Beginn der Behandlung mit Rozlytrek erhalten.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die pharmakokinetischen Parameter von Entrectinib und dessen aktivem Hauptmetaboliten (M5)wurden bei Patienten mit NRTK-Genfusions-positiven soliden Tumoren, mit ROS1-positivem NSCLCund bei gesunden Probanden charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Entrectinib und M5 ist linearund nicht dosis- oder zeitabhängig. Steady-State wird bei Entrectinib innerhalb von einer Woche undbei M5 innerhalb von zwei Wochen nach täglicher Anwendung von Rozlytrek erreicht.

Basierend auf In-vitro-Daten ist Entrectinib ein schwaches P-gp-Substrat. Die genaue In-vivo-

Beteiligung von P-gp ist nicht bekannt. M5 ist ein P-gp-Substrat. Entrectinib ist kein BCRP-Substrat,aber M5 ist ein BCRP-Substrat. Entrectinib und M5 sind keine OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate.

Nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Rozlytrek an Patienten mit NTRK-

Genfusions-positiven und ROS1-positivem NSCLC zusammen mit Nahrungsmitteln wurde Entrectinibschnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) nach ca. 4 bis6 Stunden erreicht wurde. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde der

Steady-State mit Entrectinib 600 mg einmal täglich innerhalb von 5 Tagen erreicht.

Es wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Entrectinibbeobachtet.

Bei gesunden erwachsenen Probanden waren die AUC und Cmax von Rozlytrek in der

Darreichungsform des filmüberzogenen Granulats ähnlich wie die der Kapseln. Rozlytrek Kapseln, dieals Suspension in Wasser oder Milch oral oder über eine Magensonde bzw. transnasale Sondeverabreicht werden, ergeben eine ähnliche AUC und Cmax wie Kapseln, die im Ganzen geschlucktwerden.

Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 werden unabhängig von der

Arzneimittelkonzentration stark an menschliche Plasmaproteine gebunden. Im menschlichen Plasmahatten Entrectinib und M5 in klinisch relevanter Konzentration mit > 99 % eine vergleichbare

Proteinbindung.

Nach einer oralen Einzeldosis von Entrectinib betrug das mittlere geometrische Verteilungsvolumen(Vz/F) 600 l, was auf eine extensive Verteilung des Arzneimittels hinweist. Entrectinib wies beimehreren Tierarten (Mäuse, Ratten und Hunde) bei klinisch relevanter systemischer Exposition

Steady-State-Gehirn-Plasma-Konzentrationskoeffizienten von 0,4 - 2,2 auf.

Entrectinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert (~76 %). Geringe Beteiligungen vonmehreren anderen CYPs und UGT1A4 wurden auf insgesamt < 25 % geschätzt. Der aktive Metabolit

M5 (durch CYP3A4 gebildet) und das direkte N-Glucuronid-Konjugat M11 (durch UGT1A4 gebildet)sind die beiden identifizierten wesentlichen, zirkulierenden Metabolite.

Die im populationspharmakokinetischen Modell nach Verabreichung von 600 mg Entrectinib einmaltäglich bestimmte mittlere Akkumulation im Steady-State betrug 1,89 (± 0,381) und 2,01 (± 0,437) für

M5. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Entrectinib wurde 83 % der

Radioaktivität mit den Fäzes (36 % der Dosis als unverändertes Entrectinib und 22 % als M5) und eineminimale Menge mit dem Urin (3 %) ausgeschieden.

Entrectinib und M5 sind für ca. 73 % der Radioaktivität in der systemischen Zirkulation bei Cmax undca. die Hälfte der gesamten Radioaktivität für AUCinf verantwortlich.

Die populationspharmakokinetische Analyse schätzte eine scheinbare Clearance CL/F von 19,6 l/hund 52,4 l/h für Entrectinib bzw. M5. Die Eliminationshalbwertszeiten von Entrectinib und M5wurden auf 20 Stunden bzw. 40 Stunden geschätzt.

Die Pharmakokinetik von Entrectinib ist in einem Dosierungsbereich von 100 mg bis 600 mg linear.

Die Pharmakokinetik von Entrectinib wurde bei 78 pädiatrischen Patienten im Alter von über einem

Monat untersucht. Bei Patienten von > 1 Monat bis ≤ 6 Monaten betrug die verabreichte Dosis250 mg/m2; bei Patienten > 6 Monaten betrug die verabreichte Dosis 300 mg/m2 auf der Grundlagevon fünf KOF-Kategorien, mit einer Höchstdosis von 600 mg für Kinder mit ≥ 1,51 m2

Körperoberfläche (KOF).

Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen zeigen, dass bei pädiatrischen Patienten ab6 Jahren eine einmal täglich verabreichte Dosis von 300 mg Rozlytrek bei einer KOF im Bereich von0,81 m2 bis 1,10 m2, eine einmal täglich verabreichte Dosis von 400 mg Rozlytrek bei einer KOF im

Bereich von 1,11 m2 bis 1,50 m2 und eine einmal täglich verabreichte Dosis von 600 mg Rozlytrek beieiner KOF im Bereich von ≥ 1,51 m2 zu einer vergleichbaren systemischen Exposition wie bei

Erwachsenen führt, die mit 600 mg Rozlytrek einmal täglich behandelt wurden.

Daten aus nicht-kompartimentellen Analysen bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 6 Jahrenzeigten, dass die systemische Exposition der Summe von Entrectinib und M5 bei pädiatrischen

Patienten, die einmal täglich 250 mg/m2 oder 300 mg/m2 Rozlytrek erhielten, im Allgemeinenniedriger war als die mittlere systemische Exposition erwachsener Patienten, die mit 600 mg Rozlytrekeinmal täglich behandelt wurden. Die empfohlene Dosis in dieser Altersgruppe basiert auf denverfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit.

Basierend auf pharmakokinetischen Analysen wurden bei Patienten über 65 Jahre und jüngeren

Erwachsenen keine Unterschiede in der Entrectinib-Exposition gefunden.

Zu vernachlässigende Mengen von Entrectinib und des aktiven Metaboliten M5 werden unverändertmit dem Urin ausgeschieden (~3 % der Dosis), was darauf hinweist, dass die renale Clearance eineuntergeordnete Rolle bei der Elimination von Entrectinib spielt. Basierend aufpopulationspharmakokinetischen Analysen kann angenommen werden, dass die Pharmakokinetik von

Entrectinib durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird. Die Auswirkungeiner schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Entrectinib ist nicht bekannt.

Die Pharmakokinetik von Entrectinib wurde bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh A),mäßiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion untersucht. Nach Verabreichung einer oralen

Einzeldosis von 100 mg Entrectinib zeigte die kombinierte AUClast von Entrectinib und M5 keinerelevante Veränderung in den Gruppen mit Leberfunktionsstörungen im Vergleich zur Gruppe mitnormaler Leberfunktion. Der Quotient aus den geometrischen Mittelwerten der AUClast (90-%-KI)betrug für die Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung 1,30 (0,889; 1,89), für die Gruppe mitmäßiger Leberfunktionsstörung 1,24 (0,886; 1,73) und für die Gruppe mit schwerer

Leberfunktionsstörung 1,39 (0,988; 1,95) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Fürungebundenes Entrectinib und M5 betrug der Quotient aus den geometrischen Mittelwerten der

AUClast (fu) (90-%-KI) für die Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung 1,91 (1,21; 3,02), für die

Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung 1,57 (1,06; 2,31) und für die Gruppe mit schwerer

Leberfunktionsstörung 2,34 (1,57; 3,48) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion.

Obwohl die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die ungebundenen PK-Parameter grundsätzlichvergleichbar mit der Wirkung auf die PK-Gesamtparameter war, sollten die Ergebnisse aufgrund derhohen unspezifischen Bindung im Puffer und der hohen Variabilität mit Vorsicht interpretiert werden.

Zusätzlich wurde festgestellt, dass die Variabilität der systemischen Exposition hoch war und sich diebeobachteten Expositionen in allen Studiengruppen überschnitten (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von Gewicht, ethnischer Zugehörigkeit und Geschlecht

In Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (Asiaten, Schwarze und Weiße) und

Gewicht (4 kg bis 130 kg) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetikvon Entrectinib beobachtet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Entrectinibzu bestimmen.

Entrectinib war in vitro im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen, zeigte aber beikultivierten humanen peripheren Blutlymphozyten ein Potenzial für abnormale

Chromosomensegregation (Aneugenität). Entrectinib war beim In-vivo-Micronukleustest mit Rattennicht klastogen oder aneugen und führte beim Comet-Test mit Ratten nicht zu Schädigungen der

DNA.

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkungvon Entrectinib zu untersuchen. In Toxikologiestudien an Ratten und Hunden mit wiederholter Gabevon ca. der 2,4-fachen bzw. 0,6-fachen Menge der menschlichen Exposition gemessen anhand der

AUC bei der für den Menschen empfohlenen Dosis, wurden keine unerwünschten Wirkungen von

Entrectinib auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag

Entrectinib, was in etwa der 2-fachen menschlichen Exposition gemessen an der AUC bei derempfohlenen Dosis entspricht, Toxizität beim Muttertier (verringerte Gewichtszunahme und

Nahrungsaufnahme) und fetale Missbildungen (einschließlich Defekte beim Schließen der

Körperhöhlen und Missbildungen der Wirbelsäule und der Rippen) beobachtet. Eine dosisabhängige

Verringerung des fetalen Gewichts (niedrige, mittlere und hohe Dosis) und eine verringerte

Ossifikation des Skeletts (mittlere und hohe Dosis) wurden bei Expositionen entsprechend dem< 2-Fachen der menschlichen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis,beobachtet.

Entrectinib-vermittelte Toxizitäten im zentralen Nervensystem (ZNS) wurden bei Studien mitwiederholter Gabe an ausgewachsenen Ratten und Hunden und juvenilen Ratten beobachtet(Konvulsionen, anomaler Gang, Tremor) bei einem Faktor ≥ 0,2 der humanen Exposition, gemessenanhand der Cmax-Werte bei der empfohlenen Dosis. Hautreaktionen (Wundschorf/Wunden) undverringerte Erythrozyten-Parameter wurden beobachtet bei einem Faktor ≥ 0,1 der humanen

Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis. Bei ausgewachsenen Ratten und

Hunden wurden Wirkungen auf die Leber beobachtet (erhöhte ALT und hepatozelluläre Nekrose) bei≥ 0,6-mal der humanen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis. Bei

Hunden wurde ebenfalls Diarrhö bei einem Faktor ≥ 0,1 der humanen Exposition, gemessen anhandder AUC bei der empfohlenen Dosis beobachtet. QT/QTc-Intervallverlängerungen wurden bei einem

Faktor ≥ 0,1 der humanen Exposition, gemessen anhand der Cmax-Werte bei der empfohlenen Dosisbeobachtet.

Toxikologiestudie mit juvenilen Ratten

In einer 13-wöchigen Toxikologiestudie erhielten juvenile Ratten ab dem 7. bis zum 97. postnatalen

Tag (etwa äquivalent beim Menschen von Neugeborenen bis zum Erwachsenen) tägliche Dosen von

Entrectinib. Zusätzlich zu Wirkungen auf das ZNS, Ptose und Wirkungen auf die Haut wurdenwährend der Dosierungs- und der Regenerationsphasen verringerte Erythrozyten (RBC)-Parameterund Wirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, darunter verminderte Gewichtszunahmeund verzögerte sexuelle Reife (bei ≥ 4 mg/kg/Tag, etwa 0,1-mal der menschlichen Exposition,gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis). Defizite in neurologischen

Verhaltensuntersuchungen, einschließlich Functional Observational Battery (FOB), (verminderte

Fußspreizung beim Landen, verminderte Greifkraft der Vorder- und Hintergliedmaßen, die sich späterim Alter zu manifestieren schien) sowie Lernen und Gedächtnis (bei ≥ 8 mg/kg/Tag, etwa 0,2-mal dermenschlichen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis) und verringerte

Femurlänge (bei ≥ 16 mg/kg/Tag, etwa 0,3-mal der menschlichen Exposition, gemessen anhand der

AUC bei der empfohlenen Dosis) wurden beobachtet.

Weinsäure (E334)

Hypromellose (E464)

Crospovidon (E1202)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172 - 100 mg Hartkapsel)

Gelborange S (E110 - 200 mg Hartkapsel)

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nach Zubereitung als Suspension zum Einnehmen sofort verwenden. Die Suspension zum Einnehmenverwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden verwendet wird.

In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen.

Nach Zubereitung als Suspension zum Einnehmen nicht über 30 °C lagern und innerhalb von2 Stunden verwenden.

Rozlytrek 100 mg Hartkapseln

HDPE-Flaschen mit 30 Hartkapseln mit kindergesichertem, manipulationssicherem Verschluss und

Silicagel als Trockenmittel im Deckel.

Rozlytrek 200 mg Hartkapseln

HDPE-Flaschen mit 90 Hartkapseln mit kindergesichertem, manipulationssicherem Verschluss und

Silicagel als Trockenmittel im Deckel.

Zubereitung als Suspension zum Einnehmen

Die Kapsel(n) vorsichtig öffnen und den Inhalt mit zimmerwarmem Trinkwasser oder zimmerwarmer

Milch mischen, um eine Suspension zum Einnehmen herzustellen (siehe Tabelle 11). Berühren Siewährend der Zubereitung der oralen Suspension nicht Ihre Augen, Nase oder Ihren Mund.

Vor der Verabreichung der ersten Dosis muss der Arzt dem Patienten oder der Betreuungsperson diegenaue Menge an Wasser oder Milch mitteilen, die dem Inhalt der Kapsel(n) zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen hinzuzufügen ist, sowie die genaue Menge der Suspension zum

Einnehmen die entnommen werden muss, um die empfohlene Dosis gemäß Abschnitt 4.2 und

Tabelle 11 zu erhalten.

Dem Patienten oder der Betreuungsperson ist ein geeignetes Messgerät (z. B. eine Applikationsspritzefür Zubereitungen zum Einnehmen) zur Verfügung zu stellen. Die Spritze (mit 0,5-ml-Markierungen)und ein Becher (leer und sauber) mit ausreichendem Fassungsvermögen, um die Menge der

Suspension, die zubereitet werden soll, aufzunehmen, sollten vorhanden sein. Spritze und Becher sindnicht in der Packung enthalten.

Die Spritze und der Becher können gemäß den Richtlinien des Herstellers wiederverwendet werden.

Der Patient oder die Betreuungsperson ist durch das medizinische Fachpersonal darauf hinzuweisen,dass die Spritze und der Becher ausschließlich für die Zubereitung der Rozlytrek Suspension zuverwenden sind und für Kinder oder andere Personen, die keine Betreuungsperson oder Eltern sind,unzugänglich aufbewahrt werden müssen.

Die zubereitete Suspension ist sofort einzunehmen. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nichtinnerhalb von 2 Stunden verwendet wird.

Tabelle 11: Zubereitung von Rozlytrek Kapseln als Suspension zum Einnehmen

Verordnete Dosis von Anzahl der Menge an Wasser Menge der

Rozlytrek, die zu benötigten 100-mg- oder Milch, die mit Suspension, dieverabreichen ist oder 200-mg-Kapseln dem Inhalt der entnommen werden

Kapsel(n) vermischt muss, um diewerden muss, um die verordnete Dosis zu

Suspension erhaltenherzustellen20 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 1 ml30 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 1,5 ml40 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 2 ml50 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 2,5 ml60 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 3 ml70 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 3,5 ml80 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 4 ml90 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 4,5 ml100 mg Eine 100-mg-Kapsel 5 ml 5 ml110 mg Eine 200-mg-Kapsel 10 ml 5,5 ml120 mg Eine 200-mg-Kapsel 10 ml 6 ml130 mg Eine 200-mg-Kapsel 10 ml 6,5 ml

Verordnete Dosis von Anzahl der Menge an Wasser Menge der

Rozlytrek, die zu benötigten 100-mg- oder Milch, die mit Suspension, dieverabreichen ist oder 200-mg-Kapseln dem Inhalt der entnommen werden

Kapsel(n) vermischt muss, um diewerden muss, um die verordnete Dosis zu

Suspension erhaltenherzustellen140 mg Eine 200-mg-Kapsel 10 ml 7 ml150 mg Eine 200-mg-Kapsel 10 ml 7,5 ml200 mg Eine 200-mg-Kapsel 10 ml 10 ml300 mg Drei 100-mg-Kapseln 15 ml 15 ml400 mg Zwei 200-mg-Kapseln 20 ml 20 ml600 mg Drei 200-mg-Kapseln 30 ml 30 ml

Detaillierte Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung der Kapseln, die als Suspension zum

Einnehmen zubereitet wurden, sind in der Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilageenthalten.

Gebrauchsanweisung für eine enterale Sonde

* In den Anweisungen des Herstellers die Größe und Abmessungen der enteralen Sonde prüfen.

* Für die Verabreichung über eine enterale Sonde die Suspension mit einer Applikationsspritzeaufziehen.

* Dosiervolumina von 3 ml oder mehr sind in mindestens zwei Aliquote aufzuteilen und die

Sonde ist nach jeder Verabreichung zu spülen. Für die Verabreichung von aliquoten Mengen von 3 ml oder mehr ist eine enterale

Sonde mit einer Größe von mindestens 8 Fr zu verwenden. Zwischen den einzelnen Aliquoten die Sonde mit einer Menge an Wasser oder Milchspülen, die der der verabreichten Aliquote entspricht. Bei Neugeborenen und Kindern mit Flüssigkeitsrestriktionen können minimale

Spülvolumina von 1 ml bis 3 ml erforderlich sein, um Rozlytrek zu verabreichen. Die

Aliquoten sind entsprechend anzupassen.

* Für ein Dosiervolumen von 30 ml das Volumen in mindestens drei (10 ml) Aliquote aufteilen.

Zwischen den einzelnen Aliquoten die Sonde mit 10 ml Wasser oder Milch spülen.

* Nach der Verabreichung von Rozlytrek muss die Sonde mit Wasser oder Milch gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial, einschließlich der restlichen (nicht verabreichten)

Suspension, ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Die restliche (nichtverabreichte) Suspension sollte nicht im Abwasser entsorgt werden. Diese Maßnahmen tragen zum

Schutz der Umwelt bei.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/20/1460/001

EU/1/20/1460/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.