ROTEAS 15mg filmtabletten merkblatt medikamente

Roteas 15 mg-Filmtabletten

Roteas 30 mg-Filmtabletten

Roteas 60 mg-Filmtabletten

Roteas 15 mg-Filmtabletten

Jede 15 mg-Filmtablette enthält 15 mg Edoxaban (als Tosilat).

Roteas 30 mg-Filmtabletten

Jede 30 mg-Filmtablette enthält 30 mg Edoxaban (als Tosilat).

Roteas 60 mg-Filmtabletten

Jede 60 mg-Filmtablette enthält 60 mg Edoxaban (als Tosilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Roteas 15 mg-Filmtabletten

Orangefarbene, runde Filmtabletten (6,7 mm Durchmesser) mit der Prägung 'DSC L15“.

Roteas 30 mg-Filmtabletten

Rosafarbene, runde Filmtabletten (8,5 mm Durchmesser) mit der Prägung 'DSC L30“.

Roteas 60 mg-Filmtabletten

Gelbe, runde Filmtabletten (10,5 mm Durchmesser) mit der Prägung 'DSC L60“.

Roteas wird angewendet zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien beierwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren

Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus,

Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese.

Roteas wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und

Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (siehe Abschnitt 4.4 für

Hinweise zu hämodynamisch instabilen LE-Patienten).

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Die empfohlene Dosis ist 60 mg Edoxaban einmal täglich.

Bei NVAF-Patienten sollte die Therapie mit Edoxaban langfristig fortgesetzt werden.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTE)

Nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulans über mindestens 5 Tage ist dieempfohlene Dosis 60 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1). Edoxaban und das initialangewendete parenterale Antikoagulans sollen nicht gleichzeitig gegeben werden.

Die Therapiedauer zur Behandlung der TVT und LE (venöse Thromboembolien, VTE) bzw. zur

Prophylaxe von rezidivierenden VTE sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlunghinsichtlich des Blutungsrisikos (siehe Abschnitt 4.4) individualisiert werden. Eine kurze

Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf der Grundlage von transienten Risikofaktoren (z.B.vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer aufpermanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.

Zur Behandlung von NVAF und VTE beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmal täglich,wenn bei den behandelten Patienten einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorliegen:

* Mäßig oder stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) 15 - 50 ml/min)

* Geringes Körpergewicht ≤ 60 kg

* Gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Ciclosporin,

Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol.

Tabelle 1: Übersicht zur Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)

Übersicht zur Dosierungsanleitung

Empfohlene Dosis 60 mg Edoxabaneinmal täglich

Dosierungsempfehlung für Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren:

Eingeschränkte Nierenfunktion Mäßige oder schwere Einschränkung(CrCl 15 - 50 ml/min)30 mg Edoxaban

Geringes Körpergewicht ≤ 60 kg einmal täglich

P-gp-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin,

Wenn die Einnahme einer Edoxaban-Dosis vergessen wurde, soll diese sofort nachgeholt werden; amnächsten Tag ist dann mit der einmal täglichen Einnahme wie empfohlen fortzufahren. Der Patient sollan einem Tag nicht die doppelte Menge der verschriebenen Dosis einnehmen, wenn eine Einnahmevergessen wurde.

Umstellung auf bzw. von Edoxaban

Eine kontinuierliche Therapie mit Antikoagulanzien ist bei Patienten mit NVAF und VTE wichtig. Inbestimmten Situationen kann eine Umstellung der Therapie mit Antikoagulanzien angezeigt sein(Tabelle 2).

Tabelle 2: Umstellung der Antikoagulationsbehandlung bei NVAF und VTE (TVT und LE)

Umstellung auf Edoxaban

Von Auf Empfehlung

Vitamin-K-Antagonist Edoxaban VKA absetzen und mit Edoxaban beginnen, wenn die(VKA) International Normalised Ratio (INR) ≤ 2,5 beträgt.

Orale Nicht-VKA-

Antikoagulanzien Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban absetzen und mit

* Dabigatran Edoxaban Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten Dosis des oralen

* Rivaroxaban Antikoagulans beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

* Apixaban

Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig angewendetwerden.

Subkutanes Antikoagulans (d. h. niedermolekulares

Heparin [NMH], Fondaparinux):

Parenterale Edoxaban Subkutanes Antikoagulans absetzen und mit Edoxaban

Antikoagulanzien zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis dessubkutanen Antikoagulans beginnen.

Intravenöses unfraktioniertes Heparin (UFH):

Infusion beenden und mit Edoxaban 4 Stunden späterbeginnen.

Umstellung von Edoxaban

Von Auf Empfehlung

Während der Umstellung von Edoxaban auf den

VKA besteht die Möglichkeit einer unzureichenden

Antikoagulation. Während jeder Umstellung auf einanderes Antikoagulans ist eine fortlaufendausreichende Antikoagulation sicherzustellen.

Orale Option: Patienten, die derzeit mit 60 mgbehandelt werden, nehmen Edoxaban 30 mg einmaltäglich zusammen mit einer entsprechenden VKA-

Dosis.

Bei Patienten, die (wegen eines oder mehrerer derfolgenden klinischen Faktoren: mäßige oderschwere Einschränkung der Nierenfunktion(CrCl 15 - 50 ml/min), geringes Körpergewichtoder Anwendung zusammen mit bestimmten P-gp-

Inhibitoren) derzeit mit einer Dosis von 30 mgbehandelt werden, ist Edoxaban in einer Dosierungvon 15 mg einmal täglich zusammen mit einerentsprechenden VKA-Dosis anzuwenden.

Zur schnellen Erzielung eines stabilen INR-Werteszwischen 2 und 3 sollten die Patienten keine

Edoxaban VKA Aufsättigungsdosis von VKA einnehmen. Es wirdempfohlen, die Erhaltungsdosis des VKA bzw. einefrühere Einnahme eines VKA zu berücksichtigen,oder einen VKA-Behandlungsalgorithmus, der sicham INR-Wert orientiert, in Übereinstimmung mitder lokalen Vorgehensweise anzuwenden.

Nach Erreichen eines INR-Wertes ≥ 2,0 sollte

Edoxaban abgesetzt werden. Die meisten Patienten(85 %) sollten einen INR-Wert ≥ 2,0 innerhalb einer14-tägigen gleichzeitigen Anwendung von

Edoxaban und VKA erreichen. Es wird empfohlen,

Edoxaban nach 14 Tagen abzusetzen und die

Titration des VKA fortzusetzen, um einen INR-

Wert zwischen 2 und 3 zu erreichen.

Es wird empfohlen, während der ersten 14 Tage dergleichzeitigen Anwendung den INR-Wertmindestens 3 Mal zu messen, und zwar kurz vor dertäglichen Einnahme von Edoxaban, um den Einflussvon Edoxaban auf die INR-Messungen zuminimieren. Die gleichzeitige Anwendung von

Edoxaban und VKA kann den INR-Wert nach der

Einnahme von Edoxaban um bis zu 46 % erhöhen.

Umstellung von Edoxaban

Von Auf Empfehlung

Parenterale Option: Edoxaban absetzen und zum

Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Edoxaban -

Dosis ein parenterales Antikoagulans und einen

VKA geben. Sobald ein stabiler INR-Wert von≥ 2,0 erreicht ist, wird das parenterale

Antikoagulans abgesetzt und mit dem VKA alleinweiterbehandelt.

Orale Nicht-VKA- Edoxaban absetzen und zum Zeitpunkt der nächsten

Edoxaban Antikoagulanzien vorgesehenen Edoxaban-Dosis mit dem Nicht-

VKA-Antikoagulans beginnen.

Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig

Parenterale angewendet werden. Edoxaban absetzen und zum

Edoxaban Antikoagulanzien Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Edoxaban-

Dosis mit dem parenteralen Antikoagulansbeginnen.

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Nierenfunktion sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Edoxaban-Behandlung durch

Berechnung der CrCl bewertet werden, um Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d. h. CrCl< 15 ml/min) auszuschließen und bei Patienten mit einer CrCl von 15 - 50 ml/min (30 mg einmaltäglich) und bei Patienten mit einer CrCl > 50 ml/min (60 mg einmal täglich) die richtige Edoxaban-

Dosis anzuwenden und bei Patienten mit erhöhter CrCl die richtige Entscheidung bezüglich der

Anwendung von Edoxaban zu treffen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion sollte auch dann beurteilt werden, wenn vermutet wird, dass es während der

Behandlung zu einer Veränderung der Nierenfunktion gekommen ist (z. B. Hypovolämie,

Dehydration, und bei gleichzeitiger Anwendung von bestimmten Arzneimitteln).

Die während der klinischen Entwicklung von Edoxaban zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl inml/min) angewendete Methode war die Cockcroft-Gault-Methode. Die Formel lautet wie folgt:

* Für Kreatinin in µmol/l:

1,23 × (140 - Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg] (× 0,85 bei Frauen)

Serumkreatinin [µmol/l]

* Für Kreatinin in mg/dl:

(140 - Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg] (× 0,85 bei Frauen)72 × Serumkreatinin [mg/dl]

Diese Methode wird für die Bestimmung der CrCl von Patienten vor und während der Edoxaban-

Behandlung empfohlen.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl > 50 - 80 ml/min) ist dieempfohlene Dosis 60 mg Edoxaban einmal täglich.

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 50 ml/min) istdie empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CrCl < 15 ml/min) oder Dialysepatienten wirddie Anwendung von Edoxaban nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Edoxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinischrelevantem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Edoxaban nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist die empfohlene Dosis60 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2). Edoxaban sollte bei Patienten mit leichten bismäßigen Einschränkungen der Leberfunktion mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen (Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-

Aminotransferase (AST) > 2 x oberer Normwert (ULN, Upper Limit of Normal)) oder einem

Gesamtbilirubin-Wert ≥ 1,5 x ULN wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Edoxaban sollte indieser Patientengruppe deshalb mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor

Beginn einer Behandlung mit Edoxaban sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 60 kg ist die empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmaltäglich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Roteas und P-Glycoprotein (P-gp)-Inhibitoren

Bei Patienten, die Roteas und einen der P-gp-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin und

Ketoconazol gleichzeitig einnehmen, ist die empfohlene Dosis 30 mg Roteas einmal täglich (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Chinidin oder Verapamil ist keine Dosisreduktionerforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Roteas zusammen mit anderen P-gp-Inhibitoren einschließlich HIV-

Proteasehemmern wurde nicht untersucht.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Die Behandlung mit Roteas kann bei Patienten, die möglicherweise eine Kardioversion benötigen,begonnen oder fortgesetzt werden. Bei einer TEE-geleiteten Kardioversion (TEE: transösophageale

Echokardiographie) bei Patienten, die nicht zuvor mit Antikoagulanzien behandelt wurden, muss mitder Behandlung mit Roteas mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eineadäquate Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Kardioversion darf nichtspäter als 12 Stunden nach der Einnahme von Roteas am Tag des Eingriffs durchgeführt werden.

Bei allen Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen: Vor der Kardioversion mussbestätigt werden, dass der Patient Roteas wie verordnet eingenommen hat. Bei Entscheidungen über

Einleitung und Dauer der Behandlung sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulanzientherapie bei

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Die Anwendung von Edoxaban bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von18 Jahren mit einem bestätigten VTE-Ereignis (LE und/oder TVT) wird nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Die verfügbaren Daten für VTE-Patienten sind in den Abschnitten 4.8,5.1 und 5.2 beschrieben.

Zum Einnehmen.

Edoxaban kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, können Roteas-Tabletten zerkleinert, mit

Wasser oder Apfelmus gemischt und dann sofort oral verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Alternativ können Roteas-Tabletten zerkleinert, in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und sofortdurch eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, die anschließend mit

Wasser gespült werden sollte (siehe Abschnitt 5.2). Zerkleinerte Roteas-Tabletten sind in Wasser und

Apfelmus bis zu 4 Stunden stabil.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante akute Blutung.

Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutungangesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich durchgeführte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder

Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen,arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebralevaskuläre Anomalien sein.

Nicht eingestellte schwere Hypertonie.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine (UFH),niedermolekulare Heparine (LMWH) (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinuxetc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer in derspeziellen Situation der Umstellung der oralen Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oderwenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösenoder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Edoxaban 15 mg als Monotherapie ist nicht angezeigt, da dies zu einer

Wirksamkeitsbeeinträchtigung führen kann. Sie ist nur angezeigt während der Umstellung von einer

Behandlung mit 30 mg Edoxaban (bei Patienten, bei denen einer oder mehrere klinische Faktoren füreine erhöhte Exposition vorliegen; siehe Tabelle 1) auf VKA in Verbindung mit einer angemessenen

VKA-Dosis (siehe Tabelle 2, Abschnitt 4.2).

Blutungsrisiko

Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, unter Umständen tödlich verlaufende

Blutungen hervorrufen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Edoxaban bei Patientenmit erhöhtem Blutungsrisiko nur mit Vorsicht anzuwenden. Bei schweren Blutungen sollte die

Anwendung von Edoxaban abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z.B. Nasenbluten, gastrointestinale,urogenitale) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Edoxaban im Vergleich zu einer

Therapie mit VKA häufiger beobachtet. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Einzelne Subgruppen von Patienten, die nachstehend näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes

Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Beijedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesuchtwerden.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Edoxaban kann mit Standard-Labortests nicht zuverlässigkontrolliert werden.

Ein spezifisches Antidot zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban ist nichtverfügbar (siehe Abschnitt 4.9).

Hämodialyse leistet keinen nennenswerten Beitrag zur Clearance von Edoxaban (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund eines potenziell höheren Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Edoxabanund Acetylsalicylsäure (ASS) bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration (AUC) war bei Personen mit leichter(CrCl > 50 - 80 ml/min), mäßiger (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, aber nochnicht dialysepflichtiger) Einschränkung der Nierenfunktion gegenüber Personen mit normaler

Nierenfunktion um 32 %, 74 % bzw. 72 % erhöht (Angaben zur Dosisreduktion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten wird Roteas nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktion bei NVAF

Für Edoxaban wurde im Vergleich zu gut eingestelltem Warfarin ein Trend zu einer

Wirksamkeitsabnahme mit ansteigender CrCl beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 zu ENGAGE AF-

TIMI 48 und zusätzlichen Daten aus E314 und ETNA-AF).

Edoxaban sollte bei Patienten mit NVAF und hoher CrCl nur nach sorgfältiger Bewertung desindividuellen Thromboembolie- und Blutungsrisikos angewendet werden.

Bestimmung der Nierenfunktion: Die CrCl sollte zu Beginn der Behandlung bei allen Patientenüberwacht werden und die Überwachung sollte auch danach fortgesetzt werden, wenn es klinischangezeigt ist (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird Edoxaban nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Edoxaban mit Vorsichtangewandt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen (ALT/AST > 2 x ULN) oder einem Gesamtbilirubin-Wert≥ 1,5 x ULN wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Edoxaban sollte in dieser

Patientengruppe deshalb mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Vor Beginneiner Behandlung mit Edoxaban sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Für Patienten, die länger als ein Jahr mit Edoxaban behandelt werden, wird eine regelmäßige

Überwachung der Leberfunktion empfohlen.

Absetzen wegen eines chirurgischen oder sonstigen Eingriffs

Wenn die Antikoagulation zur Reduktion des Blutungsrisikos bei einem chirurgischen oder sonstigen

Eingriff vorübergehend abgesetzt werden muss, dann ist Edoxaban so bald wie möglich undvorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen.

Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von Edoxaban verschobenwerden sollte, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegen die Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Nachdem chirurgischen oder sonstigen Eingriff ist die Behandlung mit Edoxaban wiederaufzunehmen,sobald eine entsprechende Hämostase erreicht ist, wobei zu beachten ist, dass diegerinnungshemmende therapeutische Wirkung von Edoxaban innerhalb von 1 - 2 Stunden einsetzt.

Wenn während oder nach dem chirurgischen Eingriff eine orale medikamentöse Therapie nichtmöglich ist, dann ist die Anwendung eines parenteralen Antikoagulans in Betracht zu ziehen undanschließend auf die orale Therapie mit Edoxaban einmal täglich umzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, kann das

Blutungsrisiko erhöhen. Dazu gehören ASS, Thrombozytenaggregationshemmer aus der Gruppe der

P2Y12-Rezeptorantagonisten, andere antithrombotische Substanzen, Fibrinolytika, selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) undchronisch angewendete nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (siehe Abschnitt 4.5).

Prothetische Herzklappen und mäßig schwere bis schwere Mitralstenose

Die Anwendung von Edoxaban bei Patienten mit mechanischen Herzklappen, bei Patienten währendder ersten 3 Monate nach Implantation einer bioprothetischen Herzklappe mit oder ohne

Vorhofflimmern, oder bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Mitralstenose wurde nichtuntersucht. Daher wird die Anwendung von Edoxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten mit Bedarf für eine Thrombolyse oder

Lungenembolektomie

Die Anwendung von Edoxaban als Alternative zu UFH bei Patienten mit Lungenembolie, bei deneneine hämodynamische Instabilität vorliegt oder bei denen u. U. eine Thrombolyse oder

Lungenembolektomie durchgeführt wird, ist nicht empfehlenswert, da die Sicherheit und Wirksamkeitvon Edoxaban in diesen klinischen Situationen nicht erwiesen ist.

Patienten mit akuten Krebserkrankungen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung und/oder Prophylaxe von VTE bei

Patienten mit akuten Krebserkrankungen sind nicht erwiesen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Edoxaban, werden nicht für Patienten miteiner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziertwurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans,

Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mitdirekt wirkenden oralen Koagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie miteiner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Gerinnungsparameter

Obwohl die Behandlung mit Edoxaban keine Routinekontrolle erfordert, kann seine Wirkung auf die

Gerinnungshemmung mithilfe eines kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa (Anti-FXa)-Testsbestimmt werden, wodurch in besonderen Situationen, z. B. Überdosierung und Notoperationen,informierte klinische Entscheidungen getroffen werden können (siehe auch Abschnitt 5.2).

Edoxaban bewirkt infolge der Faktor Xa (FXa)-Hemmung eine Verlängerung/Erhöhung von Standard-

Gerinnungswerten wie der Prothrombinzeit (PT), des INR-Werts und der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei der erwarteten therapeutischen Dosierung zu beobachtenden

Veränderungen dieser Gerinnungswerte sind jedoch geringfügig, weisen eine hohe Variabilität auf undsind bei der Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht hilfreich.

Edoxaban wird vorwiegend im oberen Gastrointestinaltrakt (GIT) resorbiert. Somit besteht bei

Arzneimitteln oder Krankheitszuständen, welche die Magenentleerung beschleunigen und die

Darmmotilität steigern, die Möglichkeit einer verringerten Wirkstofffreisetzung und Resorption von

Edoxaban.

P-gp-Inhibitoren

Edoxaban ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp. In pharmakokinetischen (PK) Studien führtedie gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit den P-gp-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron,

Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen.

Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder

Ketoconazol erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich. Die gleichzeitige Anwendungvon Edoxaban und Chinidin, Verapamil oder Amiodaron erfordert nach den klinischen Daten keine

Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Edoxaban zusammen mit anderen P-gp-Inhibitoren einschließlich

Proteasehemmern zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV)wurde nicht untersucht.

Edoxaban 30 mg einmal täglich muss während der gleichzeitigen Anwendung mit den folgenden P-gp-Inhibitoren gegeben werden:

* Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung einer Einmalgabe von Ciclosporin 500 mg und einer

Einmalgabe von Edoxaban 60 mg führte zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und dermaximalen Serumkonzentration (Cmax) um 73 % bzw. 74 %.

* Dronedaron: Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich über 7 Tage kam es bei gleichzeitiger

Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um85 % bzw. 46 %.

* Erythromycin: Unter Erythromycin 500 mg viermal täglich über 8 Tage kam es bei gleichzeitiger

Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um85 % bzw. 68 %.

* Ketoconazol: Unter Ketoconazol 400 mg einmal täglich über 7 Tage kam es bei gleichzeitiger

Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 4 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um87 % bzw. 89 %.

Edoxaban 60 mg einmal täglich wird während der gleichzeitigen Anwendung mit den folgenden P-gp-

Inhibitoren empfohlen:

* Chinidin: Unter Chinidin 300 mg einmal täglich an den Tagen 1 und 4 und dreimal täglich an den

Tagen 2 und 3 kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 3 zu einem

Anstieg der Edoxaban-AUC über 24 Stunden um 77 % und der Edoxaban-Cmax um 85 %.

* Verapamil: Unter Verapamil 240 mg einmal täglich über 11 Tage kam es bei gleichzeitiger

Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 10 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax umjeweils etwa 53 %.

* Amiodaron: Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron in einer Dosierung von 400 mg einmaltäglich und Edoxaban in einer Dosierung von 60 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der

AUC um 40 % und der Cmax um 66 %. Dies wurde nicht als klinisch signifikant betrachtet. In der

Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheitbei Studienteilnehmern mit und ohne Amiodaron-Komedikation vergleichbar.

* Clarithromycin: Unter Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) über 10 Tage kam es beigleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 9 zu einem Anstieg der AUC und Cmaxvon Edoxaban um etwa 53 % bzw. 27 %.

P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Edoxaban mit dem P-gp-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme desmittleren AUC-Wertes von Edoxaban und einer Verkürzung der Halbwertszeit und damitmöglicherweise zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von

Edoxaban und anderen P-gp-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder

Johanniskraut) kann die Plasmakonzentration von Edoxaban senken. Bei gleichzeitiger Gabezusammen mit P-gp-Induktoren sollte Edoxaban mit Vorsicht angewandt werden.

Unter Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 14 kam es bei gleichzeitiger wiederholtertäglicher Gabe von Digoxin 0,25 mg zweimal täglich (Tage 8 und 9) bzw. 0,25 mg einmal täglich(Tage 10 bis 14) zu einem Anstieg der Edoxaban-Cmax um 17 %, ohne nennenswerten Einfluss auf

AUC oder renale Clearance im Steady State. Als der Einfluss von Edoxaban auf die Digoxin-PKebenfalls untersucht wurde, fand sich ein Anstieg der Cmax von Digoxin um etwa 28 % und der AUCum 7 %. Dies wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Bei Anwendung von Edoxaban zusammenmit Digoxin ist keine Dosisänderung erforderlich.

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR und SSRI/SNRI

Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und anderen Antikoagulanzien ist wegen des erhöhten

Blutungsrisikos kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ASS

Die gleichzeitige Gabe von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zuralleinigen Gabe des jeweiligen Arzneimittels zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Diegleichzeitige Gabe von hochdosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg der Edoxaban-Cmax und -

AUC im Steady State um 35 % bzw. 32 %. Die gleichzeitige chronische Anwendung vonhochdosierter ASS (325 mg) und Edoxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von

ASS in Dosen über 100 mg sollte nur unter ärztlicher Überwachung erfolgen.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosierung ≤ 100 mg/Tag),anderen Thrombozytenaggregationshemmern und Thienopyridinen erlaubt und führte im Vergleich zu

Patienten ohne eine solche Komedikation zu einem etwa 2-fachen Anstieg schwerer Blutungen;allerdings war dieser Anstieg in der Edoxaban- und Warfarin-Gruppe vergleichbar (siehe

Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter ASS (≤ 100 mg) hatte weder nach

Einmalgabe noch im Steady State einen Einfluss auf die Edoxaban-Spitzen- oder -Gesamtexposition.

Edoxaban kann zusammen mit niedrig dosierter ASS (≤ 100 mg/Tag) angewendet werden.

Thrombozytenaggregationshemmer

In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige Anwendung von Thienopyridinen (z. B.

Clopidogrel) als Monotherapie erlaubt und führte vermehrt zu klinisch relevanten Blutungen;allerdings war das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer als unter Warfarin (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung von Edoxaban zusammen mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer-

Therapie oder mit Fibrinolytika liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor.

NSAR

Die gleichzeitige Gabe von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur alleinigen Gabe desjeweiligen Arzneimittels zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Naproxen hatte keinen Einfluss aufdie Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von

NSAR vermehrt zu klinisch relevanten Blutungen. Die langfristige Anwendung von NSAR zusammenmit Edoxaban wird nicht empfohlen.

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien ist es möglich, dass bei einer gleichzeitigen Anwendung von SSRIoder SNRI aufgrund deren berichteter Wirkung auf die Thrombozyten ein erhöhtes Blutungsrisikobesteht (siehe Abschnitt 4.4).

Einfluss von Edoxaban auf andere Arzneimittel

Edoxaban bewirkte einen Anstieg der Cmax von gleichzeitig angewendetem Digoxin um 28 %; die

AUC blieb jedoch unbeeinflusst. Edoxaban hatte keinen Einfluss auf die Cmax und AUC von Chinidin.

Edoxaban bewirkte eine Abnahme der Cmax und AUC von gleichzeitig angewendetem Verapamil um14 % bzw. 16 %.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Edoxaban schwangerzu werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei Schwangeren sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundder möglichen Reproduktionstoxizität und des intrinsischen Blutungsrisikos sowie aufgrund von

Hinweisen auf eine Plazentagängigkeit von Edoxaban ist Roteas während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. An Tierenerhobene Daten weisen darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Roteaswährend der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werdensoll/die Behandlung zu unterbrechen ist.

Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die

Fertilität beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurdenkeine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Roteas hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Sicherheitsprofil von Edoxaban basiert auf zwei Phase-3-Studien (21.105 Patienten mit NVAFund 8.292 Patienten mit VTE (TVT und LE)) und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Edoxaban-Behandlungsind Epistaxis (7,7 %), Hämaturie (6,9 %) und Anämie (5,3 %).

Blutungen können an jeder Körperstelle auftreten und schwer und sogar tödlich verlaufen (siehe

Abschnitt 4.4).

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aus den beiden zulassungsrelevanten Phase-3-Studien an

Patienten mit VTE und NVAF für beide Indikationen gepoolt aufgelistet, zusammen mit den

Nebenwirkungen, die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung festgestelltwurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit gemäßfolgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Auflistung der Nebenwirkungen in den Anwendungsgebieten NVAF und VTE

Systemorganklasse Häufigkeit

Anämie Häufig

Thrombozytopenie Gelegentlich

Überempfindlichkeit Gelegentlich

Anaphylaktischer Schock Selten

Allergisches Ödem Selten

Schwindelgefühl Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Intrakranielle Blutung (ICH) Gelegentlich

Subarachnoidalblutung Selten

Blutung der Konjunktiva/Sklera Gelegentlich

Intraokulare Blutung Gelegentlich

Perikarderguss hämorrhagisch Selten

Systemorganklasse Häufigkeit

Sonstige Blutung Gelegentlich

Epistaxis Häufig

Hämoptoe Gelegentlich

Abdominalschmerzen Häufig

Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt Häufig

Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt Häufig

Mund-/Pharynxblutung Häufig

Übelkeit Häufig

Retroperitoneale Blutung Selten

Erhöhte Bilirubinwerte im Blut Häufig

Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase Häufig

Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Gelegentlich

Erhöhte Transaminasen Gelegentlich

Kutane Weichteilgewebsblutung Häufig

Ausschlag Häufig

Juckreiz Häufig

Nesselfieber Gelegentlich

Intramuskuläre Blutung (kein Kompartmentsyndrom) Selten

Intraartikuläre Blutung Selten

Makroskopische Hämaturie/urethrale Blutungsquelle Häufig

Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie Nicht bekannt

Vaginale Blutung1 Häufig

Blutung an der Punktionsstelle Häufig

Untersuchungen

Leberfunktionstest anomal Häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung am Operationssitus Gelegentlich

Subdurale Blutung Selten

Eingriffsbedingte Hämorrhagie Selten1 Die Melderaten basieren auf den Teilnehmerinnen der klinischen Studien. Über vaginale Blutungenwurde bei Frauen unter 50 Jahren häufig, bei Frauen über 50 Jahren gelegentlich berichtet.

Hämorrhagische Anämie

Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Edoxaban mit einemerhöhten Risiko für okkulte oder manifeste Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein,die zu posthämorrhagischer Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere(einschließlich eines tödlichen Verlaufs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der

Blutung und/oder der Anämie (siehe Abschnitt 4.9). In den klinischen Studien wurden

Schleimhautblutungen (z.B. Nasenbluten, gastrointestinale, urogenitale) und Anämie während der

Langzeitbehandlung unter Edoxaban häufiger beobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könntezusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des

Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses fürangemessen gehalten wird. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wiez.B. bei Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten mitgleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die

Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationen könnensich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellungsowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und

Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion oder Antikoagulanzien-assoziierten Nephropathie,wurden unter Edoxaban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter

Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit von Edoxaban wurde in zwei Phase-3-Studien (Hokusai-VTE PEDIATRICS und

ENNOBLE-ATE) bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahrenuntersucht, bei denen eine VTE (286 Patienten, 145 Patienten mit Edoxaban behandelt) und

Herzerkrankungen mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse (167 Patienten, 109 Patienten mit

Edoxaban behandelt) vorlagen. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen entsprachallgemein dem in der erwachsenen Patientenpopulation (siehe Tabelle 3). Insgesamt traten bei 16,6 %der mit Edoxaban gegen VTE behandelten Kinder und Jugendlichen Nebenwirkungen auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrungen mit Überdosierungensind sehr begrenzt.

Ein spezifisches Antidot, das der pharmakodynamischen Wirkung von Edoxaban entgegenwirkt, istnicht verfügbar.

Zur Verminderung der Resorption kann bei einer Edoxaban-Überdosierung der frühzeitige Einsatz von

Aktivkohle erwogen werden. Diese Empfehlung basiert auf der Standardbehandlung von Arzneimittel-

Überdosierungen und den für ähnliche Substanzen zur Verfügung stehenden Daten, da der Einsatz von

Aktivkohle zur Verminderung der Resorption von Edoxaban in den klinischen Studien zu Edoxabannicht spezifisch untersucht wurde.

Maßnahmen bei Blutungen

Sollte es bei einem mit Edoxaban behandelten Patienten zu einer Blutungskomplikation kommen,dann sollte die nächste Einnahme von Edoxaban verschoben oder die Behandlung ggf. abgesetztwerden. Edoxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 10 bis 14 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eineangemessene symptomatische Behandlung, wie zum Beispiel mechanische Kompression (z. B. beischwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit entsprechenden Blutstillungsmaßnahmen,

Flüssigkeitssubstitution und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat odergefrorenes Frischplasma, je nachdem, ob mit der Blutung eine Anämie oder Koagulopathieeinhergeht) oder Thrombozytenkonzentrate, könnte bei Bedarf angewendet werden.

Bei lebensbedrohlichen Blutungen, die mit Maßnahmen, wie z. B. Transfusion oder Hämostase nichtbeherrscht werden können, kann die Gabe eines Prothrombinkomplex-Konzentrates (PPSB) in einer

Dosierung von 50 I.E./kg die Wirkungen von Edoxaban 30 Minuten nach Ende der Infusion aufheben.

Auch die Gabe von rekombinantem Faktor VIIa (r-FVIIa) ist zu erwägen. Es liegen jedoch nurbegrenzte klinische Erfahrungen mit dem Einsatz dieses Präparats bei mit Edoxaban behandelten

Patienten vor.

Bei schweren Blutungen ist gegebenenfalls (sofern vorhanden) ein Gerinnungsspezialist konsiliarischhinzuzuziehen.

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die gerinnungshemmende Aktivität von

Edoxaban beeinflussen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Antifibrinolytika (Tranexamsäure,

Aminocapronsäure) bei Patienten vor, die mit Edoxaban behandelt wurden. Es gibt weder einewissenschaftliche Begründung für einen Nutzen von, noch Erfahrungen mit der Gabe systemischer

Hämostatika (Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Edoxaban behandelt wurden. Wegenseiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Edoxaban dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren;

ATC-Code: B01AF03

Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von FXa, der Serinprotease in dergemeinsamen Endstrecke der Gerinnungskaskade. Edoxaban hemmt den freien FXa und die

Prothrombinase-Aktivität. Die FXa-Hemmung in der Gerinnungskaskade vermindert die

Thrombinbildung, verlängert die Gerinnungszeit und vermindert das Risiko einer Thrombusbildung.

Edoxaban bewirkt ein rasches Einsetzen der pharmakodynamischen Wirkungen innerhalb von1 - 2 Stunden; dies entspricht dem Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (Cmax). Die mithilfedes Anti-FXa-Tests gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelierenmit der Edoxaban-Dosis und -Konzentration. Infolge der FXa-Hemmung verlängert Edoxaban auchdie Gerinnungszeit in Tests wie der Bestimmung der PT und der aPTT. Bei der therapeutischen

Dosierung ist zwar damit zu rechnen, dass Veränderungen dieser Gerinnungswerte zu beobachtensind, doch sind diese Veränderungen geringfügig, weisen eine hohe Variabilität auf und sind bei der

Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht hilfreich.

Auswirkungen auf Gerinnungsmarker bei der Umstellung von Rivaroxaban, Dabigatran oder

Apixaban auf Edoxaban

In klinisch-pharmakologischen Studien erhielten gesunde Probanden Rivaroxaban 20 mg einmaltäglich, Dabigatran 150 mg zweimal täglich oder Apixaban 5 mg zweimal täglich, gefolgt von einer

Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 4. Die Auswirkungen auf die PT und weitere Biomarker der

Gerinnung (z. B. Anti-FXa-Aktivität, aPTT) wurden gemessen. Nach der Umstellung auf Edoxaban an

Tag 4 entsprach der PT-Wert dem an Tag 3 unter Rivaroxaban bzw. Apixaban gemessenen. Für

Dabigatran wurde nach Edoxaban-Gabe bei vorausgegangener Behandlung mit Dabigatran einehöhere aPTT-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Edoxaban allein. Dies wird auf den Carry-over-Effekt der Dabigatran-Behandlung zurückgeführt, führte jedoch nicht zu einer verlängerten

Blutungszeit.

Auf Basis dieser Daten kann die erste Edoxaban-Gabe bei Umstellung von diesen Antikoagulanzienauf Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis des bisherigen Antikoagulans erfolgen(siehe Abschnitt 4.2).

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Das klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban bei Vorhofflimmern war darauf ausgelegt, die

Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosisstufen von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin bei der

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF und mäßigem bishohem Risiko für Schlaganfälle und systemische embolische Ereignisse (SEE) nachzuweisen.

In der zulassungsrelevanten Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (einer ereignisgesteuerten,multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie der Phase 3 im Double-

Dummy-Design) wurden 21.105 Patienten mit einem mittleren CHADS2-Score von 2,8 für kongestive

Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, Schlaganfall, in eine von drei

Behandlungsgruppen randomisiert: Edoxaban 30 mg einmal täglich, Edoxaban 60 mg einmal täglichoder Warfarin. In beiden Edoxaban-Behandlungsgruppen wurde die Dosis für Patienten halbiert, beidenen einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mäßige Einschränkung der

Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min), geringes Körpergewicht ( 60 kg) oder gleichzeitige

Anwendung bestimmter P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt bestehend aus Schlaganfall und SEE.

Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten: kombinierter Endpunkt bestehend aus

Schlaganfall, SEE und kardiovaskulärer (KV) Mortalität; bedeutendes unerwünschteskardiovaskuläres Ereignis (Major Adverse Cardiovascular Event = MACE), ein kombinierter

Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI), nicht-tödlichem Schlaganfall, nicht-tödlichem SEE und Tod infolge von KV Ursachen oder Blutungen; kombinierter Endpunkt bestehendaus Schlaganfall, SEE und Gesamtmortalität.

Die mediane Dauer der Arzneimittel-Exposition lag sowohl in der Edoxaban 60 mg- als auch in der

Edoxaban 30 mg-Behandlungsgruppe bei 2,5 Jahren. Der mediane Beobachtungszeitraum im Rahmender Studie lag sowohl in der Edoxaban 60 mg- als auch in der Edoxaban 30 mg-Behandlungsgruppebei 2,8 Jahren. Die mediane Exposition in Patientenjahren betrug in der 60 mg-Behandlungsgruppe15.471 und in der 30 mg-Behandlungsgruppe 15.840; der mediane Beobachtungszeitraum in

Patientenjahren betrug in der 60 mg-Behandlungsgruppe 19.191 und in der 30 mg-Behandlungsgruppe19.216.

In der Warfarin-Gruppe lag die mediane TTR (Time in Therapeutic Range = Zeit im therapeutischen

Bereich, INR 2,0 bis 3,0) bei 68,4 %.

Die Hauptwirksamkeitsanalyse war darauf ausgerichtet, die Nichtunterlegenheit von Edoxaban im

Vergleich zu Warfarin beim ersten während der Behandlung oder innerhalb von 3 Tagen nach

Einnahme der letzten Dosis aufgetretenen Schlaganfall oder SEE im modifizierten Intention-To-Treat(mITT)-Kollektiv zu zeigen. Die Dosis von 60 mg Edoxaban war Warfarin im Hinblick auf denprimären Wirksamkeitsendpunkt Schlaganfall oder SEE nicht unterlegen (die Obergrenze des 97,5 %-

KI des Hazard Ratio (HR) lag unterhalb der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von 1,38)(Tabelle 4).

Tabelle 4: Schlaganfälle und systemische embolische Ereignisse (SEE) in der Studie ENGAGE

AF-TIMI 48 - mITT, On-Treatment

Edoxaban 60 mg

Primärer Endpunkt (reduzierte Dosis 30 mg) Warfarin(N = 7.012) (N = 7.012)

Erster Schlaganfall/erstes SEEan 182 232

Ereignisrate (%/J.)b 1,18 1,50

HR (97,5 %-KI) 0,79 (0,63; 0,99)p-Wert für die Nichtunterlegenheitc < 0,0001

Erster ischämischer Schlaganfalln 135 144

Ereignisrate (%/J.)b 0,87 0,93

HR (95 %-KI) 0,94 (0,75; 1,19)

Erster hämorrhagischer Schlaganfalln 40 76

Ereignisrate (%/J.)b 0,26 0,49

HR (95 %-KI) 0,53 (0,36; 0,78)

Erstes SEEn (%/J.)a 8 (0,05) 13 (0,08)

HR (95 %-KI) 0,62 (0,26; 1,50)

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl Ereignisse,mITT = modifiziertes Intent-To-Treat-Kollektiv, N = Anzahl Patienten im mITT-Kollektiv,

SEE = systemisches embolisches Ereignis, J. = Jahr.a Ein Studienteilnehmer kann in mehr als einer Reihe berücksichtigt sein.b Die Ereignisrate (%/J.) wird als Anzahl von Ereignissen/Patientenjahr-Exposition berechnet.c Der zweiseitige p-Wert basiert auf der Nichtunterlegenheitsmarge von 1,38.

Im Gesamtstudienzeitraum kam es im ITT-Kollektiv (dem Überlegenheit zeigenden Analyseset) bei296 Patienten in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe (1,57 % pro Jahr) und bei 337 Patienten inder Warfarin-Gruppe (1,80 % pro Jahr) zu einem adjudizierten Schlaganfall oder SEE. Beim Vergleichmit den mit Warfarin behandelten Patienten betrug die HR in der Edoxaban 60 mg-

Behandlungsgruppe 0,87 (99 % KI: 0,71, 1,07, p = 0,08 für Überlegenheit).

In Subgruppenanalysen ergab sich für Patienten in der 60 mg-Behandlungsgruppe, deren Dosis in der

Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (wegen eines Körpergewichts von ≤ 60 kg, einer mäßigen

Einschränkung der Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren) auf30 mg reduziert wurde, eine Ereignisrate von 2,29 % pro Jahr für den primären Endpunkt gegenübereiner Ereignisrate von 2,66 % pro Jahr bei den entsprechenden Studienteilnehmern in der Warfarin-

Gruppe [HR (95 %-KI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten wichtigen Subgruppen (jeweils ggf. mit

Dosisreduktion), darunter die nach den Kriterien Alter, Körpergewicht, Geschlecht,

Nierenfunktionsstatus, vorausgegangener Schlaganfall/vorausgegangene TIA, Diabetes und P-gp-

Inhibitoren definierten, entsprachen generell den für den primären Wirksamkeitsendpunkt im

Gesamtkollektiv der Studie erhaltenen Ergebnissen.

Die HR (Edoxaban 60 mg vs. Warfarin) für den primären Endpunkt in den Prüfzentren mit einergeringeren Durchschnittszeit des INR-Wertes im therapeutischen Bereich (INR TTR) betrug für

Warfarin 0,73-0,80 für die drei niedrigsten Quartile (INR TTR ≤ 57,7 % bis ≤ 73,9 %). In den

Prüfzentren mit der am besten eingestellten Warfarin-Therapie (viertes Quartil mit mehr als 73,9 %der INR-Werte im therapeutischen Bereich) betrug dieser Wert 1,07.

Es bestand eine statistisch signifikante Wechselwirkung zwischen der Wirkung von Edoxaban und dervon Warfarin auf das Behandlungsergebnis der Hauptstudie (Schlaganfall/SEE) und die

Nierenfunktion (p-Wert 0,0042; mITT, Gesamtzeitraum der Studie).

Tabelle 5 zeigt ischämische Schlaganfälle/SEE nach CrCl-Kategorie bei NVAF-Patienten in der

Studie ENGAGE AF-TIMI 48. In beiden Behandlungsgruppen sinkt die Ereignisrate mit zunehmender

CrCl.

Tabelle 5: Anzahl der ischämischen Schlaganfälle/SEE nach CrCl-Kategorie in der Studie

ENGAGE AF-TIMI-48, mITT-Analyse-Set der Gesamtstudie

CrCl- Edoxaban 60 mg Warfarin

Subgruppe (N = 7.012) (N = 7.012)(ml/min) n Anzahl Ereignis- n Anzahl Ereignis- HR (95 % KI)der rate der rate

Ereignisse (%/Jahr) Ereignisse (%/Jahr)≥ 30 bis ≤ 50 1.302 63 1,89 1.305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31)> 50 bis ≤ 70 2.093 85 1,51 2.106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18)> 70 bis ≤ 90 1.661 45 0,99 1.703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37)> 90 bis ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89)> 110 bis ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85)> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*

Abkürzungen: CrCl = Kreatinin-Clearance; N = Anzahl der Teilnehmer im mITT-Kollektiv über den

Gesamtstudienzeitraum; mITT = modifiziertes Intent-to-Treat-Kollektiv; n = Anzahl der Patienten inder Subgruppe; HR = Hazard Ratio versus Warfarin; KI = Konfidenzintervall.

*Die HR wurde nicht berechnet, wenn die Anzahl der Ereignisse in einer Behandlungsgruppe < 5 lag.

Innerhalb der Nierenfunktions-Subgruppen waren die sekundären Wirksamkeitsendpunkte konsistentmit denen für den primären Endpunkt.

Für den ITT-Gesamtstudienzeitraum erfolgte eine Prüfung auf Überlegenheit.

Zu Schlaganfällen und SEE kam es in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe bei weniger Patientenals in der Warfarin-Gruppe (1,57 % bzw. 1,80 % pro Jahr); die entsprechende HR beträgt 0,87 (99 %-

KI: 0,71; 1,07; p = 0,0807 für Überlegenheit).

Für die vorab festgelegten kombinierten Endpunkte wurden für den Vergleich der Edoxaban 60 mg-

Behandlungsgruppe mit Warfarin folgende HR (99 %-KI) erhalten: für Schlaganfall, SEE undkardiovaskuläre (KV) Mortalität 0,87 (0,76; 0,99), für MACE 0,89 (0,78; 1,00) und für Schlaganfall,

SEE und Gesamtmortalität 0,90 (0,80; 1,01).

Für die Gesamtmortalität (adjudizierte Todesfälle) wurden in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 beiden mit Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduziert) behandelten Patienten 769 (3,99 % pro Jahr)

Todesfälle verzeichnet, gegenüber 836 (4,35 % pro Jahr) unter Warfarin [HR (95 %-KI): 0,91 (0,83;1,01)].

Die Gesamtmortalität (adjudizierte Todesfälle) nach Nierenfunktions-Subgruppen (Edoxaban vs.

Warfarin): CrCl 30 bis ≤ 50 ml/min [HR (95 %-KI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 bis < 80 ml/min[HR (95 %-KI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 %-KI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduziert) führte zu einer im Vergleich zu Warfarin geringerenkardiovaskulären Mortalitätsrate [HR (95 %-KI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Adjudizierte Wirksamkeitsdaten für die kardiovaskuläre Mortalität nach Nierenfunktions-Subgruppen(Edoxaban vs. Warfarin): CrCl 30 bis ≤ 50 ml/min [HR (95 %-KI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 bis< 80 ml/min [HR (95 %-KI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 %-KI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen.

Hinsichtlich des Auftretens schwerer Blutungen bestand in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppeim Vergleich zur Warfarin-Gruppe eine signifikante Risikoreduktion (2,75 % bzw. 3,43 % pro Jahr)[HR (95 %-KI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39 % bzw. 0,85 % pro Jahr) [HR (95 %-KI):0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001]; Entsprechendes gilt auch für andere Arten von Blutungen (Tabelle 6).

Auch die Reduktion tödlich verlaufener Blutungen war in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppeim Vergleich zur Warfarin-Gruppe signifikant (0,21 % bzw. 0,38 %) [HR (95 %-KI): 0,55 (0,36;0,84); p = 0,0059 für Überlegenheit], in erster Linie wegen der Reduktion tödlicher intrakranieller

Blutungen [HR (95 %-KI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabelle 6: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 - Sicherheitsanalyse On-

Treatment Periode

Edoxaban 60 mg(30 mg dosisreduziert) Warfarin(N = 7.012) (N = 7.012)

Schwere Blutungn 418 524

Ereignisrate (%/J.)a 2,75 3,43

HR (95 %-KI) 0,80 (0,71; 0,91)p-Wert 0,0009

ICHbn 61 132

Ereignisrate (%/J.)a 0,39 0,85

HR (95 %-KI) 0,47 (0,34; 0,63)

Tödliche Blutungn 32 59

Ereignisrate (%/J.)a 0,21 0,38

HR (95 %-KI) 0,55 (0,36; 0,84)

CRNM Blutungn 1.214 1.396

Ereignisrate (%/J.)a 8,67 10,15

HR (95 %-KI) 0,86 (0,80; 0,93)

Jegliche bestätigte Blutungcn 1.865 2.114

Ereignisrate (%/J.)a 14,15 16,40

HR (95 %-KI) 0,87 (0,82; 0,92)

Abkürzungen: ICH = intrakranielle Blutung, HR = Hazard Ratio versus Warfarin,

KI = Konfidenzintervall, CRNM = Clinically Relevant Non-Major (klinisch relevante nicht schwere[Blutung]), n = Anzahl Studienteilnehmer mit Ereignissen, N = Anzahl

Studienteilnehmer im Sicherheitskollektiv, J. = Jahr.a Die Ereignisrate (%/J.) wird als Anzahl Ereignisse/Patientenjahr-Exposition berechnet.b ICH umfasst primär hämorrhagische Schlaganfälle, Subarachnoidalblutungen, epi-/subdurale

Blutungen und ischämische Schlaganfälle mit sekundär schweren Blutungen. Bei der ICH-Zählungberücksichtigt sind alle ICH-Ereignisse, die auf den elektronischen Prüfbögen 'Adjudicated

Cerebrovascular and Non-Intracranial bleed eCRF“ gemeldet und von den 'Adjudikatoren“ bestätigtwurden.

c 'Jegliche bestätigte Blutung“ umfasst alle Blutungen, die vom Adjudikator als klinisch manifestdefiniert wurden.

Hinweis: Ein/e bestimmte/r Studienteilnehmer/in kann in mehr als einer Unterkategorie erfasst sein,wenn es bei ihm/ihr zu einem Ereignis gekommen ist, das in die jeweiligen Kategorien fällt. Das erste

Ereignis einer bestimmten Kategorie wird bei der Analyse berücksichtigt.

Die Tabellen 7, 8 und 9 zeigen massive, tödlich verlaufende bzw. intrakraniale Blutungen nach CrCl-

Kategorie bei NVAF-Patienten in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48. In beiden Behandlungsgruppensinkt die Ereignisrate mit zunehmender CrCl.

Tabelle 7: Anzahl der massiven Blutungsereignisse nach CrCl-Kategorie in der Studie

ENGAGE AF-TIMI 48, Sicherheitsanalyse On-Treatmenta

CrCl- Edoxaban 60 mg Warfarin

Subgruppe (N = 7.012) (N = 7.012)(ml/min) n Anzahl Ereignis- n Anzahl Ereignis- HR (95 % KI)der rate der rate

Ereignisse (%/Jahr) Ereignisse (%/Jahr)≥ 30 bis ≤ 50 1.302 96 3,91 1.305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98)> 50 bis ≤ 70 2.093 148 3,31 2.106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10)> 70 bis ≤ 90 1.661 108 2,88 1.703 119 3,08 0,93 (0,72; 1,21)> 90 bis ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84)> 110 bis 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42)≤ 130> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29; 1,15)

Tabelle 8: Anzahl der tödlich verlaufenden Blutungsereignisse nach CrCl-Kategorie in der

Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Sicherheitsanalyse On-Treatmenta

CrCl- Edoxaban 60 mg Warfarin

Subgruppe (N = 7.012) (N = 7.012)(ml/min) n Anzahl Ereignis- n Anzahl Ereignis- HR (95 % KI)der rate der rate

Ereignisse (%/Jahr) Ereignisse (%/Jahr)≥ 30 bis ≤ 50 1.302 9 0,36 1.305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14)> 50 bis ≤ 70 2.093 8 0,18 2.106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79)> 70 bis ≤ 90 1.661 10 0,26 1.703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82)> 90 bis ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --*> 110 bis 497 1 0,08 469 5 0,44 --*≤ 130> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tabelle 9: Anzahl der intrakranialen Blutungsereignisse nach CrCl-Kategorie in der Studie

ENGAGE AF-TIMI 48, Sicherheitsanalyse On-Treatmenta

CrCl- Edoxaban 60 mg Warfarin

Subgruppe (N = 7.012) (N = 7.012)(ml/min) n Anzahl Ereignis- n Anzahl Ereignis- HR (95 % KI)der rate der rate

Ereignisse (%/Jahr) Ereignisse (%/Jahr)≥ 30 bis ≤ 50 1.302 16 0,64 1.305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81)> 50 bis ≤ 70 2.093 19 0,42 2.106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64)> 70 bis ≤ 90 1.661 17 0,44 1.703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89)> 90 bis ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86)> 110 bis 497 2 0,17 469 3 0,26 --*≤ 130> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*

Abkürzungen: N = Anzahl der Teilnehmer im mITT-Kollektiv für den Gesamtstudienzeitraum;mITT = modifiziertes Intent-to-Treat-Kollektiv; n = Anzahl der Patienten in der Subgruppe;

HR = Hazard Ratio versus Warfarin: KI = Konfidenzintervall.

* Die HR wurde nicht berechnet, wenn die Anzahl der Ereignisse in einer Behandlungsgruppe < 5 lag.a On-Treatment: Zeitraum von der ersten Dosis des Studienarzneimittels bis zur letzten Dosis plus3 Tage.

In Subgruppenanalysen wurde für Patienten in der 60 mg-Behandlungsgruppe, deren Dosis in der

Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wegen eines Körpergewichts von ≤ 60 kg, einer mäßigen

Einschränkung der Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren auf30 mg reduziert wurde, in 104 Fällen (3,05 % pro Jahr) unter der auf 30 mg reduzierten Edoxaban-

Dosis im Vergleich zu 166 Patienten (4,85 % pro Jahr) unter einer reduzierten Warfarin-Dosis einschweres Blutungsereignis verzeichnet [HR (95 %-KI): 0,63 (0,50; 0,81)].

In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 fand sich beim Vergleich der Edoxaban 60 mg-

Behandlungsgruppe mit der Warfarin-Gruppe eine signifikante Verbesserung des klinischen

Gesamtergebnisses ('Net Clinical Outcome“: erster Schlaganfall, SEE, schwere Blutung bzw.

Gesamtmortalität; mITT-Kollektiv, Gesamtdauer der Studie) zugunsten von Edoxaban, HR (95 %-KI):0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTE)

Das klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban bei venöser Thromboembolie (VTE) war daraufausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung von TVT und LE sowiezur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nachzuweisen.

In der zulassungsrelevanten Studie Hokusai-VTE wurden 8.292 Patienten randomisiert und erhieltenim Anschluss an eine initiale Heparintherapie (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) entweder

Edoxaban 60 mg einmal täglich oder die Vergleichssubstanz. Im Vergleichsarm erhielten die Patientendie initiale Heparintherapie zusammen mit Warfarin, welches auf einen INR-Zielwert zwischen 2,0und 3,0 titriert wurde, und anschließend Warfarin allein. Die Behandlungsdauer betrug zwischen3 Monaten und bis zu 12 Monaten und wurde vom Prüfer anhand der klinischen Charakteristika desjeweiligen Patienten festgelegt.

Die Mehrzahl der mit Edoxaban behandelten Patienten gehörten den Ethnien kaukasisch-weiß(69,6 %) und asiatisch (21,0 %) an; 3,8 % waren Patienten schwarzer Hautfarbe und 5,3 % entfielenauf die Kategorie 'Andere Ethnie“.

Die Therapiedauer betrug mindestens 3 Monate bei 3.718 (91,6 %) der Edoxaban-Patienten versus3.727 (91,4 %) der Warfarin-Patienten, mindestens 6 Monate bei 3.495 (86,1 %) der Edoxaban-

Patienten versus 3.491 (85,6 %) der Warfarin-Patienten und 12 Monate bei 1.643 (40,5 %) der

Edoxaban-Patienten versus 1.659 (40,4 %) der Warfarin-Patienten.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine rezidivierende symptomatische VTE, definiert alskombinierter Endpunkt bestehend aus rezidivierenden symptomatischen TVT, nicht-tödlichensymptomatischen LE und tödlichen LE, bei den Studienteilnehmern während des 12-monatigen

Studienzeitraums. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte das kombinierte klinische

Verlaufskriterium bestehend aus rezidivierenden VTE und Gesamtmortalität.

Edoxaban 30 mg einmal täglich wurde bei Studienteilnehmern mit einem oder mehreren der folgendenklinischen Faktoren angewendet: mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min);

Körpergewicht ≤ 60 kg; gleichzeitige Anwendung bestimmter P-gp-Inhibitoren.

In der Studie Hokusai-VTE (Tabelle 10) wurde für Edoxaban beim primären Wirksamkeitsendpunktrezidivierende VTE der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin erbracht; dieses

Endpunktereignis trat bei 130 von 4.118 Patienten (3,2 %) in der Edoxaban-Gruppe versus 146 von4.122 Patienten (3,5 %) in der Warfarin-Gruppe auf [HR (95 %-KI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 für

Nichtunterlegenheit]. In der Warfarin-Gruppe lag die mediane TTR (INR 2,0 bis 3,0) bei 65,6 %. Beiden Patienten, die wegen LE (mit oder ohne TVT) in die Studie aufgenommen wurden, kam es in47 Fällen (2,8 %) unter Edoxaban und in 65 Fällen (3,9 %) unter Warfarin zu einer rezidivierenden

VTE [HR (95 %-KI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie Hokusai-VTE - mITT-Kollektiv,

Gesamtstudienzeitraum

Primärer Endpunkta Edoxaban 60 mg Edoxaban vs.

(reduzierte Dosis 30 mg) Warfarin Warfarin(N = 4.118) (N = 4.122) HR (95 %-KI)bp-Wertc

Alle Studienteilnehmer mit 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13)rezidivierenden p-Wert < 0,0001symptomatischen VTE,c n (%) (Nichtunterlegenheit)

LE mit oder ohne TVT 73 (1,8) 83 (2,0)

Tödliche LE oder Tod, bei 24 (0,6) 24 (0,6)dem LE als Todesursachenicht ausgeschlossenwerden kann

Nicht-tödliche LE 49 (1,2) 59 (1,4)

Nur TVT 57 (1,4) 63 (1,5)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, TVT = tiefe Venenthrombose; mITT = modifiziertes Intent-

To-Treat-Kollektiv; HR = Hazard Ratio vs. Warfarin; n = Anzahl von Patienten mit Ereignissen;

N = Anzahl von Patienten im mITT-Kollektiv; LE = Lungenembolie; VTE = venösethromboembolische Ereignisse.a Der primäre Wirksamkeitsendpunkt sind adjudizierte symptomatische rezidivierende VTE (d. h.

kombinierter Endpunkt bestehend aus TVT, nicht-tödlicher LE und tödlicher LE).b Die HR, die zweiseitigen KI basieren auf dem proportionalen Hazards-Regressions-Modell nach

Cox, das die Behandlung und folgende Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung als

Kovariablen einschließt: Diagnose bei Vorstelligwerden des Patienten (LE mit oder ohne TVT, nur

TVT), Risikofaktoren bei Studienbeginn (vorübergehende Faktoren, alle anderen) und Bedarf füreine 30-mg-Edoxaban-/Edoxaban-Placebo-Dosis bei der Randomisierung (Ja/Nein).

c Der p-Wert gilt für die vorab festgelegte Nichtinferioritätsmarge von 1,5.

Bei den Patienten, deren Dosis (vorwiegend wegen geringen Körpergewichts oder

Nierenfunktionseinschränkung) auf 30 mg reduziert wurde, kam es in 15 Fällen (2,1 %) unter

Edoxaban und in 22 Fällen (3,1 %) unter Warfarin zu einer rezidivierenden VTE [HR (95 %-KI): 0,69(0,36; 1,34)].

Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierenden VTE und Gesamtmortalität tratbei 138 Patienten (3,4 %) in der Edoxaban-Gruppe und 158 Patienten (3,9 %) in der Warfarin-Gruppeein [HR (95 %-KI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Für die Gesamtmortalität (adjudizierte Todesfälle) wurden in der Studie Hokusai-VTE bei den mit

Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduziert) behandelten Patienten 136 (3,3 %) Todesfälle verzeichnet,gegenüber 130 (3,2 %) unter Warfarin.

In einer vorab festgelegten Subgruppenanalyse der Studienteilnehmer mit LE wurde bei 447 (30,6 %)der mit Edoxaban und bei 483 (32,2 %) der mit Warfarin behandelten Patienten eine LE und ein Wertfür das N-terminale pro-B-Typ natriuretische Peptid (NT-proBNP) von ≥ 500 pg/ml festgestellt. Dasprimäre Wirksamkeits-Endpunktereignis trat bei 14 (3,1 %) Edoxaban-Patienten bzw. 30 (6,2 %)

Warfarin-Patienten ein [HR (95 %-KI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten wichtigen Subgruppen (jeweils ggf. mit

Dosisreduktion), darunter die nach den Kriterien Alter, Körpergewicht, Geschlecht und

Nierenfunktionsstatus definierten, entsprachen den für den primären Wirksamkeitsendpunkt im

Gesamtkollektiv der Studie erhaltenen Ergebnissen.

Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten einer klinisch relevanten Blutung (einer schwerenoder klinisch relevanten minderschweren Blutung).

In Tabelle 11 sind die adjudizierten Blutungsereignisse für den Zeitraum unter Behandlung im

Sicherheits-Auswertungskollektiv zusammengefasst.

Für den primären Sicherheitsendpunkt 'Auftreten einer klinisch relevanten Blutung“ - einenkombinierten Endpunkt bestehend aus schwerer Blutung und klinisch relevanter minderschwerer(Clinically Relevant Non-Major = CRNM) Blutung - fand sich eine signifikante Risikoreduktion inder Edoxaban-Gruppe im Vergleich zu Warfarin; dieser Endpunkt wurde bei 349 von 4.118 Patienten(8,5 %) in der Edoxaban-Gruppe und bei 423 von 4.122 Patienten (10,3 %) in der Warfarin-Gruppeerreicht [HR (95 %-KI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 für Überlegenheit].

Tabelle 11: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE - Sicherheitsanalyse On-Treatment

Periodea

Edoxaban 60 mg(30 mg dosisreduziert) Warfarin(N = 4.118) (N = 4.122)

Klinisch relevante Blutung(schwere und CRNM),b n (%)n 349 (8,5) 423 (10,3)

HR (95 %-KI) 0,81 (0,71; 0,94)p-Wert 0,004 (für Überlegenheit)

Schwere Blutung n (%)n 56 (1,4) 66 (1,6)

HR (95 %-KI) 0,84 (0,59; 1,21)

ICH tödlich 0 6 (0,1)

ICH nicht tödlich 5 (0,1) 12 (0,3)

CRNM Blutungn 298 (7,2) 368 (8,9)

HR (95 %-KI) 0,80 (0,68; 0,93)

Alle Blutungenn 895 (21,7) 1.056 (25,6)

HR (95 %-KI) 0,82 (0,75; 0,90)

Abkürzungen: ICH = intrakranielle Blutung; HR = Hazard Ratio vs. Warfarin;

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patienten im Sicherheitskollektiv; n = Anzahl Ereignisse;

CRNM = Clinically Relevant Non-Major (klinisch relevante minderschwere [Blutung])a On-Treatment: Zeitraum von der ersten Dosis des Studienarzneimittels bis zur letzten Dosis plus3 Tage.b Primärer Sicherheitsendpunkt: klinisch relevante Blutung (kombinierter Endpunkt bestehend ausschwerer und klinisch relevanter minderschwerer Blutung).

In Subgruppenanalysen wurde für Patienten, deren Dosis in der Studie Hokusai-VTE wegen eines

Körpergewichts von ≤ 60 kg, einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion oder der gleichzeitigen

Anwendung von P-gp-Inhibitoren auf 30 mg reduziert wurde, in 58 Fällen (7,9 %) unter der auf 30 mgreduzierten Edoxaban-Dosis im Vergleich zu 92 Patienten (12,8 %) unter Warfarin ein schweres oder

CRNM Blutungsereignis verzeichnet [HR (95 %-KI): 0,62 (0,44; 0,86)].

In der Studie Hokusai-VTE war das klinische Gesamtergebnis ('Net Clinical Outcome“:rezidivierende VTE, schwere Blutung oder Gesamtmortalität, mITT-Kollektiv, Gesamtdauer der

Studie) beim Vergleich von Edoxaban mit Warfarin durch eine HR (95 %-KI) von 1,00 (0,85; 1,18)charakterisiert.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei NVAF-Patienten mit hoher CrCl (CrCl> 100 ml/min)

Eine dedizierte randomisierte Doppelblind-Studie (E314) wurde an 607 Patienten mit NVAF undhoher CrCl (CrCl > 100 ml/min gemäß Bestimmung nach der Cockcroft-Gault-Formel) mit demprimären Ziel durchgeführt, die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD) eines

Behandlungsregimes mit Edoxaban 60 mg einmal täglich im Vergleich zu 75 mg einmal täglich zuuntersuchen. Zusätzlich zum primären PK/PD-Endpunkt schloss die Studie die Auswertung derklinischen Endpunkte Schlaganfall und Blutungen über einen Behandlungszeitraum von 12 Monatenein.

Eine Edoxaban-Dosis von 75 mg einmal täglich führte in der Untergruppe mit hoher CrCl(> 100 ml/min) zu einer ~25%igen Zunahme der Exposition im Vergleich zu einer Edoxaban-Dosisvon 60 mg einmal täglich, wie es prognostiziert worden war.

Die Anzahl Patienten, bei denen der adjudizierte kombinierte Endpunkt Schlaganfall/transienteischämische Attacke (TIA)/systemisches embolisches Ereignis (SEE) als Wirksamkeitsereignisseauftraten, war begrenzt und umfasste 2 Schlaganfallereignisse in der Gruppe mit Edoxaban 60 mg(0,7 %; 95 %-KI: 0,1 % bis 2,4 %) und 3 Schlaganfallereignisse in der Gruppe mit Edoxaban 75 mg(1 %; 95 %-KI: 0,2 % bis 2,9 %).

Adjudizierte massive Blutungsereignisse traten bei 2 Patienten (0,7 %; 95 %-KI: 0,1 % bis 2,4 %) inder Gruppe mit 60 mg Edoxaban auf, verglichen mit 3 Patienten (1,0 %; 95 %-KI: 0,2 % bis 2,9 %) inder Gruppe mit 75 mg Edoxaban. Von den 2 massiven Blutungen in der Gruppe mit 60 mg Edoxabantrat eine in einem kritischen Bereich/Organ (intraokular) auf, während es sich bei der anderenmassiven Blutung um eine intramuskuläre Blutung handelte. Von den 3 massiven Blutungen in der

Gruppe mit 75 mg Edoxaban traten 2 in einem kritischen Bereich/Organ auf (intrazerebral/ 1 tödlicher

Ausgang) und 1 Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt (lebensbedrohlich). Es traten auch 9 (3 %)klinisch relevante, nicht massive Blutungen in der Gruppe mit 60 mg Edoxaban auf und 7 (2,3 %)klinisch relevante, nicht massive Blutungen in der Gruppe mit 75 mg.

Zusätzlich zur klinischen Studie E314 wurde in 10 europäischen Ländern eine prospektive,multinationale, multizentrische Beobachtungsstudie nach der Zulassung (ETNA-AF) durchgeführt, die13.980 Patienten einschloss. Innerhalb dieser Population hatten 1.826 Patienten eine

CrCl > 100 ml/min und erhielten 60 mg Edoxaban in Übereinstimmung mit den in der

Fachinformation genannten Dosierungskriterien. Die jährlichen Raten des Kompositums ischämischer

Schlaganfall oder systemische Embolie lagen bei 0,39 %/Jahr und massive Blutungsereignisse tratenbei 0,73 %/Jahr auf.

Angesichts der Gesamtdatenlage der Studien ENGAGE AF, E314 und ETNA-AF ist bei Patienten mit

NVAF und einer hohen CrCl, die mit 60 mg Edoxaban behandelt werden, eine jährliche Rate vonischämischen Schlaganfällen/systemischen Embolien von ≤ 1 % zu erwarten. Eine Erhöhung der Dosisauf über 60 mg bei NVAF-Patienten mit hoher CrCl (> 100 ml/min) wird voraussichtlich keinenbesseren Schutz vor einem Schlaganfall bieten und kann vermehrt mit unerwünschten Ereignissenverbunden sein. Daher wird bei diesen Patienten nach sorgfältiger Beurteilung des individuellen

Thromboembolie- und Blutungsrisikos ein Behandlungsregime mit 60 mg Edoxaban einmal täglichempfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Es wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter

Endpunktbewertung (ENSURE-AF) mit 2199 randomisierten Patienten (mit und ohne Vorbehandlungmit oralen Antikoagulanzien) mit NVAF, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um60 mg Edoxaban einmal täglich mit Enoxaparin/Warfarin zur Aufrechterhaltung eines therapeutischen

INR-Bereichs von 2,0-3,0 (im Verhältnis 1:1 randomisiert) zu vergleichen, wobei die mittlere TTRunter Warfarin bei 70,8 % lag. Insgesamt wurden 2149 Patienten entweder mit Edoxaban (N = 1067)oder Enoxaparin/Warfarin (N = 1082) behandelt. Die Patienten in der Behandlungsgruppe mit

Edoxaban erhielten 30 mg einmal täglich, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktorengegeben waren: mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min), geringes Körpergewicht( 60 kg) oder gleichzeitige Anwendung bestimmter P-gp-Inhibitoren. Die Mehrheit der Patienten inder Edoxaban- und der Warfarin-Gruppe hatten sich einer Kardioversion unterzogen (83,7 % bzw.78,9 %) oder erzielten eine Selbstkonversion (6,6 % bzw. 8,6 %). Es wurde eine TEE-geleitete(innerhalb von 3 Tagen nach Einleitung) oder konventionelle Kardioversion (mindestens 21 Tage nach

Vorbehandlung) eingesetzt. Nach der Kardioversion wurden die Patienten noch für 28 Tageweiterbehandelt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich aus allen Schlaganfällen, systemischen embolischen

Ereignissen (SEE), Myokardinfarkten (MI) und kardiovaskulärer Mortalität zusammen. Insgesamttraten 5 (0,5 %, 95 %-KI 0,15 % - 1,06 %) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe(N = 1095) und 11 (1,0 %, 95 %-KI 0,50 % - 1,78 %) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe (N = 1104)auf; Quotenverhältnis (OR, Odds Ratio) 0,46 (95 %-KI 0,12 - 1,43); ITT-Analyse-Kollektiv der

Gesamtstudie mit einer durchschnittlichen Dauer von 66 Tagen.

Der primäre Sicherheitsendpunkt setzte sich aus schweren und CRNM-Blutungsereignissenzusammen. Insgesamt traten 16 (1,5 %, 95%-KI 0,86 % - 2,42 %) Ereignisse bei Patienten in der

Edoxaban-Gruppe (N = 1067) und 11 (1,0 %, 95 %-KI 0,51 % - 1,81 %) Ereignisse in der Warfarin-

Gruppe (N = 1082) auf; OR 1,48 (95 %-KI 0,64 - 3,55); Sicherheitsanalyse-Kollektiv für die On-

Treatment Periode.

Diese explorative Studie ergab niedrige Raten von schweren und CRNM-Blutungsereignissen sowievon Thromboembolien in beiden Behandlungsgruppen im Zusammenhang mit einer Kardioversion.

Die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban bei Kindern und

Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren mit VTE und Herzerkrankungen miteinem Risiko für thrombotische Ereignisse wurden in zwei Phase-3-Studien, Hokusai-VTE

PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE (siehe Abschnitt 4.2) untersucht. Die zulassungsrelevantepädiatrische Studie Hokusai-VTE PEDIATRICS ist nachfolgend beschrieben.

Die zulassungsrelevante Studie (Hokusai-VTE PEDIATRICS) war eine offene, randomisierte,multizentrische, kontrollierte Phase-3-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik von Edoxaban und zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxabanmit der Standardtherapie (Kontrollgruppe) mit Antikoagulanzien bei Kindern und Jugendlichen vonder Geburt bis unter 18 Jahre, bei denen eine bestätigte venöse Thromboembolie (VTE) vorlag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt bestehend aus symptomatischer,rezidivierender venöser Thromboembolie, Tod infolge von VTE und keiner Veränderung oder

Verlängerung der Thrombuslast während der ersten 3 Monate (die vorgesehene Behandlungsdauerbetrug 6 bis 12 Wochen bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von unter6 Monaten).

Die in der Studie Hokusai VTE PEDIATRICS getestete Edoxaban-Dosis wurde anhand des Alters und

Körpergewichts ermittelt. Dosisreduktionen wurden aufgrund von klinischen Faktoren, einschließlichder Nierenfunktion und der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren, empfohlen (Tabelle 12).

Tabelle 12: In der Studie Hokusai VTE PEDIATRICS getestete Edoxaban-Dosen

Alter zum Körpergewicht Dosis Dosis (Suspension)a Dosisreduktionb

Zeitpunkt der (Tablette)a

Einwilligung12 bis < 18 Jhr. ≥ 60 kg 60 mg N. z. 45 mg≥ 30 und < 60 kg 45 mg N. z. 30 mg< 5. Altersperzentil 30 mg N. z. N. z.

6 bis < 12 Jhr. <60 kg; Dosis N. z. 1,2 mg/kg (max. 0,8 mg/kg (max.basierend auf mg/kg 45 mg) 45 mg)2 bis < 6 Jhr. Dosis basierend auf N. z. 1,4 mg/kg (max. 0,7 mg/kg (max.mg/kg 45 mg) 24 mg)6 Monate bis Dosis basierend auf N. z. 1,5 mg/kg (max. 0,75 mg/kg (max.< 2 Jhr. mg/kg 45 mg) 24 mg)

Alter zum Körpergewicht Dosis Dosis (Suspension)a Dosisreduktionb

Zeitpunkt der (Tablette)a

Einwilligung> 28 Tage bis Dosis basierend auf N. z. 0,8 mg/kg (max. 0,4 mg/kg (max.< 6 Monate mg/kg 12 mg) 6 mg)

Geburt Dosis basierend auf N. z. 0,4 mg/kg (max. 0,4 mg/kg (max.(38 Schwanger- mg/kg 6 mg) 6 mg)schaftswochen)bis ≤ 28 Tage

N. z. = nicht zutreffend; Jhr. = Jahrea Die Teilnehmer wurden angewiesen, Edoxaban (Tabletten oder Granulat) einmal täglich zur gleichen

Tageszeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wassergeschluckt werden.b basierend auf klinischen Faktoren, einschließlich der Nierenfunktion (mäßig bis stark eingeschränkte

Nierenfunktion mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73m2 bei Teilnehmern > 4 und ≤ 8 Wochen, > 8 Wochen und ≤ 2 Jahre, > 2 und≤ 12 Jahre; eGFR 35-55 ml/min/1,73m2 bei Jungen > 12 und < 18 Jahre; und eGFR 30-50 ml/min/1,73m2 bei Mädchen > 12 und < 18 Jahre) und der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-

Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol).

Insgesamt wurden 290 Teilnehmer für die Studie randomisiert: 147 in die Edoxaban-Gruppe und143 in die Standardtherapie-Kontrollgruppe. 286 dieser Studienteilnehmer nahmen mindestens eine

Dosis des Studienmedikaments (mITT) ein, 145 Teilnehmer in der Edoxaban-Gruppe und141 Teilnehmer in der Kontrollgruppe. Ungefähr die Hälfte aller Studienteilnehmer war männlich(52,4 %), und die meisten behandelten Teilnehmer waren Weiße (177 [61,9 %] Studienteilnehmer).

Das mittlere Körpergewicht betrug 45,35 kg und der mittlere BMI 20,4 kg/m2. Insgesamt 167 (58,4 %)

Studienteilnehmer waren in der Kohorte 12 bis < 18 Jahre, 44 (15,4 %) Studienteilnehmer waren inder Kohorte 6 bis < 12 Jahre, 31 (10,8 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 2 bis < 6 Jahre,28 (9,8 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 6 Monate bis < 2 Jahre und 16 (5,6 %)

Studienteilnehmer waren in der Kohorte 0 bis < 6 Monate. Bei insgesamt 28 (19,3 %) Kindern in der

Edoxaban-Gruppe und 31 (22,0 %) Kindern in der Kontrollgruppe waren in der Vergangenheit

Neoplasien aufgetreten. Die Art des Indexereignisses bei 125 (86,2 %) der 145 Kinder in der

Edoxaban-Gruppe und bei 121 (85,8 %) der 141 Kinder in der Kontrollgruppe war TVT mit oder ohne

LE, während es bei den restlichen Fällen, 20 (13,8 %) Kindern in der Edoxaban-Gruppe und20 (14,2 %) in der Kontrollgruppe, LE ohne TVT war. Die TVT waren am häufigsten in den unteren

Gliedmaßen lokalisiert (50 (34,5 %) bzw. 44 (31,2 %) Fälle in der Edoxaban- bzw. Kontrollgruppe),den oberen Gliedmaßen (22 (15,2 %) bzw. 24 (17,0 %)) und im Hirnvenensinus (27 (18,6 %) bzw. 21(14,9 %)) lokalisiert.

Die HR der Edoxaban-Gruppe vs. der Standardtherapie-Kontrollgruppe betrug 1,01 (95 %-KI: 0,59 bis1,72). Die obere Grenze des 95 %-KI (1,72) überstieg die vorab festgelegte Nichtinferioritätsmargevon 1,5; damit wurde die Nichtinferiorität von Edoxaban gegenüber Standardtherapie nicht bestätigt(siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Adjudizierter kombinierter primärer Wirksamkeitsendpunkt -

Hauptbehandlungsphase (mITT-Analyseset)

Edoxaban Standardtherapie(N = 145) (N = 141)

Studienteilnehmer mit Ereignissen 26 (17,9) 31 (22,0)(n, %)

Symptomatische rezidivierende VTE 5 (3,4) 2 (1,4)(n, %)

Edoxaban Standardtherapie(N = 145) (N = 141)

LE mit oder ohne TVT (n, %) 0 1 (0,7)

Tödliche LE (n, %) 0 0

Nicht tödliche LE (n, %) 0 1(0,7)

Nur TVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)

Tödliche TVT (n, %) 0 0

Nicht tödliche TVT (n, %) 4 (2,8) 0

Ungeklärter Tod, bei dem 1 (0,7) 1 (0,7)

VTE als Todesursache nichtausgeschlossen werden kann(n, %)

Keine Veränderung oder 21 (14,5) 29 (20,6)

Verlängerung der Thrombuslast inbildgebenden Verfahren (n, %)

Hazard Ratioa 1,01 -

Zweiseitiges 95 %-KI für Hazard (0,59; 1,72) -

Ratio

KI = Konfidenzintervall; TVT = tiefe Venenthrombose; mITT = modifiziertes Intent-To-Treat-

Kollektiv; LE = Lungenembolie; VTE = venöse Thromboemboliea Hazard Ratio Edoxaban vs. Standardtherapie.

Hinweis: Der adjudizierte kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt schließt symptomatischerezidivierende VTE, Tod infolge von VTE und keine Veränderung oder Verlängerung der

Thrombuslast in bildgebenden Verfahren ein.

Hinweis: Der Hauptbehandlungszeitraum ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum

Besuch nach 3 Monaten + 3 Tage.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus schwerer Blutung und klinisch relevanterminderschwerer (Clinically Relevant Non-Major = CRNM) Blutung, die während des

Hauptbehandlungszeitraums (3 Monate + 3 Tage) auftrat.

Die Sicherheitsergebnisse in der Edoxaban- und Standardtherapie-Kontrollgruppe waren vergleichbar.

Bei insgesamt 3 (2,1 %) Studienteilnehmern in der Edoxaban-Gruppe und bei 5 (3,5 %)

Studienteilnehmern in der Kontrollgruppe trat während des Hauptbehandlungszeitraums und in der

On-Treatment-Periode mindestens eine bestätigte schwere Blutung oder CRNM-Blutung auf [HR(95 %-KI): 0,60 (0,139; 2,597)].

Im Zuge der Resorption von Edoxaban werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von1 - 2 Stunden nach der Einnahme von Edoxaban-Tabletten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeitbeträgt etwa 62 %. Die Nahrungsaufnahme erhöht die Spitzenexposition von Edoxaban-Tabletten inunterschiedlichem Ausmaß, hat aber auf die Gesamtexposition einen minimalen Einfluss. In den

Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE sowie in den Studien zur Wirksamkeit und

Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurde Edoxaban zu den Mahlzeiten oder unabhängig davoneingenommen. Bei einem pH-Wert ab 6,0 ist Edoxaban schlecht löslich. Die gleichzeitige Anwendungvon Protonenpumpeninhibitoren hatte keinen relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Exposition.

In einer Studie mit 30 gesunden Probanden waren sowohl die mittleren AUC- als auch die Cmax-Wertefür 60 mg Edoxaban, die als zerkleinerte Tablette in Apfelmus gemischt oral oder in Wassersuspendiert über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurden, bioäquivalent zur intakten Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Edoxaban sinddie Bioverfügbarkeitsergebnisse dieser Studie wahrscheinlich auch auf niedrigere Edoxaban-Dosenanwendbar.

Die Disposition erfolgt biphasisch. Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen beträgt 107 (19,9) l.

Die in vitro bestimmte Plasmaproteinbindung beträgt etwa 55 %. Bei einmal täglicher Gabe weist

Edoxaban keine klinisch relevante Kumulation auf (Kumulationsfaktor 1,14). Steady-State-

Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Im Plasma liegt die Substanz vorwiegend als unverändertes Edoxaban vor. Metabolisiert wird

Edoxaban durch Hydrolyse (durch Carboxylesterase 1 vermittelt), Konjugation oder Oxidation durch

CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxaban hat drei aktive Metaboliten; der durch Hydrolyse gebildete

Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und erreicht bei gesunden Probanden weniger als 10 % der Expositionder Muttersubstanz. Die Exposition gegenüber den übrigen Metaboliten beträgt weniger als 5 %.

Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp, aber kein Substrat für Aufnahmetransporterwie das organische Anionen-Transport-Polypeptid OATP1B1, die organischen Anionentransporter

OAT1 und OAT3 oder den organischen Kationentransporter OCT2. Sein aktiver Metabolit ist ein

Substrat für OATP1B1.

Bei gesunden Probanden wird die totale Clearance auf 22 (± 3) l/Stunde geschätzt; 50 % werden renaleliminiert (11 l/Stunde). Die renale Clearance macht etwa 35 % der eingenommenen Dosis aus. Dierestliche Clearance erfolgt durch Metabolisierung und biliäre/intestinale Exkretion. Die t½ bei oraler

Gabe beträgt 10 - 14 Stunden.

Edoxaban weist bei gesunden Probanden bei Dosen von 15 mg bis 60 mg eine annähernddosisproportionale Pharmakokinetik auf.

Nach Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht hatte das Alter in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse der zulassungsrelevanten Phase 3-Studie bei NVAF(ENGAGE AF-TIMI 48) keinen zusätzlichen klinisch relevanten Einfluss auf die Edoxaban-

Pharmakokinetik.

Die Plasma-AUC war bei Personen mit leichter (CrCl > 50 - 80 ml/min), mäßiger(CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, aber noch nicht dialysepflichtiger)

Einschränkung der Nierenfunktion gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion um 32 %, 74 %bzw. 72 % erhöht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert sich das

Metabolitenprofil, und es wird eine größere Menge von aktiven Metaboliten gebildet.

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Edoxaban-Plasmakonzentration und der Anti-FXa-

Aktivität, die von der Nierenfunktion unabhängig ist.

Durch Peritonealdialyse behandelte Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wiesen eine im

Vergleich zu gesunden Probanden 93 % höhere Gesamtexposition auf.

Nach einer populationspharmakokinetischen Modellierung kommt es bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion annähernd zu einer Verdopplung der Exposition.

Tabelle 14 unten zeigt die Anti-FXa-Aktivität von Edoxaban nach CrCl-Kategorie für jede Indikation.

Tabelle 14: Anti-FXa-Aktivität von Edoxaban nach CrCl

Edoxaban- CrCl Anti-FXa-Aktivität von Anti-FXa-Aktivität von

Dosis (ml/min) Edoxaban Edoxabannach der Behandlung vor der Behandlung(IE/ml)1 (IE/ml)2

Median [Bereich 2,5 - 97,5 %]

Prävention von Schlaganfall und systemischen embolischen Ereignissen: NVAF30 mg einmal ≥ 30 bis ≤ 50 2,92 0,53täglich [0,33 - 5,88] [0,11 - 2,06]60 mg einmal > 50 bis ≤ 70 4,52 0,83täglich* [0,38 - 7,64] [0,16 - 2,61]> 70 bis ≤ 90 4,12 0,68[0,19 - 7,55] [0,05 - 2,33]> 90 bis ≤ 110 3,82 0,60[0,36 - 7,39] [0,14 - 3,57]> 110 bis ≤ 130 3,16 0,41[0,28 - 6,71] [0,15 - 1,51]> 130 2,76 0,45[0,12 - 6,10] [0,00 - 3,10]

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prävention von rezidivierenden TVT und

LE (VTE)30 mg einmal ≥ 30 bis ≤ 50 2,21 0,22täglich [0,14 - 4,47] [0,00 - 1,09]60 mg einmal > 50 bis ≤ 70 3,42 0,34täglich* [0,19 - 6,13] [0,00 - 3,10]> 70 bis ≤ 90 2,97 0,24[0,24 - 5,82] [0,00 - 1,77]> 90 bis ≤ 110 2,82 0,20[0,14 - 5,31] [0,00 - 2,52]> 110 bis ≤ 130 2,64 0,17[0,13 - 5,57] [0,00 - 1,86]> 130 2,39 0,13[0,10 - 4,92] [0,00 - 2,43]

* Dosisreduktion auf 30 mg bei einem geringen Körpergewicht ≤ 60 kg oder spezifischen begleitendangewendeten P-gp-Inhibitoren1 Nach der Behandlung entspricht Cmax (die Blutproben nach der Behandlung wurden 1 - 3 Stundennach Gabe von Edoxaban entnommen)2 Vor der Behandlung entspricht Cmin

Obwohl die Behandlung mit Edoxaban keine Routinekontrolle erfordert, kann seine Wirkung auf die

Gerinnungshemmung mithilfe eines kalibrierten quantitativen Anti-FXa-Tests bestimmt werden. Dieskann in besonderen Situationen, z. B. Überdosierung und Notoperationen, von Nutzen sein, in denendurch Kenntnis der Edoxaban-Exposition informierte klinische Entscheidungen getroffen werdenkönnen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine 4-stündige Hämodialysesitzung verminderte die Edoxaban-Gesamtexposition um wenigerals 9 %.

Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wiesen eine mit einer entsprechenden

Kontrollgruppe gesunder Probanden vergleichbare Pharmakokinetik und Pharmakodynamik auf. Bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Edoxaban nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer populations-pharmakokinetischen Analyse der Phase 3-Studie bei NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keinenzusätzlichen klinisch relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Pharmakokinetik.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 waren

Spitzenexposition und Gesamtexposition bei asiatischen und nicht-asiatischen Patienten vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Edoxaban wurde bei 208 Kindern und Jugendlichen in 3 klinischen Studien(Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE und einerpharmakokinetischen/pharmakodynamischen Einzeldosisstudie) unter Verwendung eines Populations-basierten pharmakokinetischen (PopPK) Modells untersucht. Die pharmakokinetischen Daten von 141

Kindern und Jugendlichen in den Studien Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE wurdenin die PopPK-Analyse einbezogen. Die Exposition gegenüber Edoxaban lag bei Kindern und

Jugendlichen allgemein im gleichen Bereich wie die Exposition bei erwachsenen Patienten, es bestandjedoch eine Unterexposition von 20 % bis 30 % bei Jugendlichen zwischen 12 und < 18 Jahren im

Vergleich zu Erwachsenen, die 60-mg-Edoxaban-Tabletten erhielten. In den Studien Hokusai VTE

PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE betrug das beobachtete geometrische Mittel der

Talspiegelmessung der Edoxaban-Exposition bei Kindern und Jugendlichen 7,8 ng/ml bei Kindernzwischen 0 und < 6 Monaten (N = 9), 8,6 ng/ml bei Kindern zwischen 6 Monate bis < 2 Jahren(N = 19), 7,4 ng/ml bei Kindern zwischen 2 und < 6 Jahren (N = 36), 13,7 ng/ml bei Kindern zwischen6 und < 12 Jahren (N = 38) und 10,8 ng/ml bei Jugendlichen zwischen 12 und < 18 Jahren (N = 39).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF warendie Cmax und AUC bei Patienten mit einem im Median geringen Körpergewicht (55 kg) im Vergleichzu Patienten mit einem im Median hohen Körpergewicht (84 kg) um 40 % bzw. 13 % erhöht. Inklinischen Studien der Phase 3 (sowohl im Anwendungsgebiet NVAF als auch bei VTE) wurde bei

Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 60 kg die Edoxaban-Dosis um 50 % reduziert und im

Vergleich zu Warfarin eine vergleichbare Wirksamkeit bei weniger Blutungen verzeichnet.

PT, INR, aPTT und Anti-FXa-Aktivität korrelieren bei Erwachsenen mit den Edoxaban-

Konzentrationen linear. Eine lineare Korrelation wurden auch zwischen der Anti-FXa-Aktivität undden Plasmakonzentrationen von Edoxaban bei Kinder und Jugendlichen zwischen der Geburt und18 Jahren beobachtet. Insgesamt waren die pharmakokinetischen/pharmakodynamischen

Zusammenhänge bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von 18 Jahre und beierwachsenen VTE-Patienten ähnlich. Die pharmakodynamische Variabilität führte jedoch zuerheblicher Unsicherheit bei der Beurteilung dieser Beziehung.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential sowie zur Phototoxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Unter Edoxaban zeigten sich in höheren Dosen bei Ratten und Kaninchen vaginale Blutungen, jedochkeine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung der Elternratten.

Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten Kaninchen in einer Dosis von200 mg/kg, was, basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2, etwa dem 65-fachen derhöchsten beim Menschen empfohlenen Dosis (MRHD) von 60 mg/Tag entspricht, vermehrt

Gallenblasenauffälligkeiten. Bei Ratten kam es bei einer Dosierung von 300 mg/kg/Tag (dem etwa 49-fachen der MRHD) und bei Kaninchen bei 200 mg/kg/Tag (dem etwa 65-fachen der MRHD) vermehrtzu Postimplantationsverlusten.

Edoxaban ging bei laktierenden Ratten in die Muttermilch über.

Der Wirkstoff Edoxabantosilat persistiert in der Umwelt (Hinweise zur Beseitigung siehe

Abschnitt 6.6).

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Vorverkleisterte Stärke

Crospovidon (E 1202)

Hydroxypropylcellulose (Ph. Eur.) (E 463)

Magnesiumstearat (E 470b)

Hypromellose (E 464)

Macrogol (8000)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

Carnaubawachs

Roteas 15 mg-Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Roteas 30 mg-Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

Roteas 60 mg-Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Roteas 15 mg-Filmtabletten

PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 Filmtabletten.

Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 x 1 Filmtablette.

Roteas 30 mg-Filmtabletten

PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98,100 Filmtabletten.

Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 x 1, 50 x 1 und100 x 1 Filmtablette.

Flaschen aus Hart-Polyethylen (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen (PP) mit90 Filmtabletten.

Roteas 60 mg-Filmtabletten

PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98,100 Filmtabletten.

Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 x 1, 50 x 1 und100 x 1 Filmtablette.

Flaschen aus Hart-Polyethylen (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen (PP) mit90 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Roteas 15 mg-Filmtabletten

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Dezember 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.