Merkblatt RONAPREVE 120mg / ml+120mg / ml injektions-/infusionslösung

Ronapreve 120 mg/ml + 120 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Zusammen verpackte 1 332-mg-Mehrdosendurchstechflaschen

Jede Mehrdosendurchstechflasche Casirivimab enthält 1 332 mg Casirivimab pro 11,1 ml(120 mg/ml).

Jede Mehrdosendurchstechflasche Imdevimab enthält 1 332 mg Imdevimab pro 11,1 ml (120 mg/ml).

Casirivimab und Imdevimab sind zwei rekombinante humane monoklonale IgG1-Antikörper, die mitrekombinanter Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters hergestellt werden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions-/Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszente und farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0.

Ronapreve wird angewendet zur:● Behandlung einer Coronavirus-2019-Erkrankung (COVID-19) bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche

Sauerstofftherapie benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von

COVID-19 besteht (siehe Abschnitt 4.2).

● Prophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens40 kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Anwendung von Ronapreve sind Informationen über die Aktivität von Ronapreve gegenbesorgniserregende Virusvarianten zu berücksichtigen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Anwendung soll unter Bedingungen erfolgen, unter denen eine Behandlung schwerer

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, möglich ist. Die Patienten sind nach der

Anwendung gemäß lokaler medizinischer Praxis zu überwachen.

Die Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewichtbeträgt 600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab, die als eine einmalige intravenöse Infusion odersubkutane Injektion (siehe Tabelle 1) verabreicht werden. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Casirivimab und Imdevimab sind innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome zuverabreichen.

Die Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewichtbeträgt 600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab, die als eine einmalige intravenöse Infusion odersubkutane Injektion verabreicht werden (siehe Tabellen 1 und 2).

Casirivimab und Imdevimab sind so bald wie möglich nach Kontakt mit einer mit SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) infizierten Person zu verabreichen.

Die Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewichtbeträgt 600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab, die als eine einmalige intravenöse Infusion odersubkutane Injektion verabreicht werden (siehe Tabellen 1 und 2). Folgedosen betragen 300 mg

Casirivimab und 300 mg Imdevimab als eine einmalige intravenöse Infusion oder subkutane Injektionund können alle 4 Wochen verabreicht werden, bis keine Prophylaxe mehr erforderlich ist. Es liegenkeine Daten zu Wiederholungsdosen über einen längeren Zeitraum als 24 Wochen (6 Dosen) vor.

Wenn eine Dosis von Ronapreve bei einer wiederholten Anwendung zur Präexpositionsprophylaxeversäumt wurde, ist diese so bald wie möglich nachzuholen. Anschließend ist das Dosierungsschemaanzupassen, damit der erforderliche Abstand zwischen den Dosen eingehalten werden kann.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Casirivimab und Imdevimab bei Kindern im Alter von< 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ronapreve ist nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt.

Für detaillierte Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung von Ronapreve, siehe Abschnitt 6.6.

Tabelle 1: Empfohlene Anweisungen zur Verdünnung von Ronapreve (Casirivimab und

Imdevimab) als intravenöse Infusion

Indikation Dosis Ronapreve Gesamt- Aufzuziehendes Volumen, das aus jedervolumen entsprechenden Durchstechflasche in einen mitfür 0,9-%-Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5-%-1 Dosis Dextrose-Infusionslösung vorgefüllten 50 - 250 ml

Infusionsbeutel zur gleichzeitigen Verabreichunggespritzt wird

Behandlung,

Postexpositions- 600 mgprophylaxe Casirivimab(Einzeldosis), und 5 ml Casirivimab aus einer 1 332-mg-

Präexpositions- 600 mg 10 ml Mehrdosendurchstechflascheprophylaxe Imdevimab 5 ml Imdevimab aus einer 1 332-mg-(Initialdosis) Mehrdosendurchstechflasche

Präexpositions- 300 mgprophylaxe Casirivimab und 2,5 ml Casirivimab aus einer 1 332-mg-(Wieder- 300 mg 5 ml Mehrdosendurchstechflascheholungsdosis) Imdevimab 2,5 ml Imdevimab aus einer 1 332-mg-

Die Infusion ist über 20 - 30 Minuten zu verabreichen. Die Infusionsrate kann verlangsamt oderunterbrochen oder die Infusion abgebrochen werden, wenn der Patient Anzeichen voninfusionsbedingten Ereignissen oder anderen Nebenwirkungen entwickelt (siehe Abschnitt 4.4).

Ausführliche Anweisungen zur Vorbereitung und Anwendung von Ronapreve, siehe Abschnitt 6.6.

Die subkutanen Injektionen von Casirivimab und Imdevimab sind nacheinander an unterschiedlichen

Körperstellen zu verabreichen (in die Oberschenkel, die Außenseiten der Oberarme oder den Bauch,mit 5 cm Abstand zu Bauchnabel und Gürtellinie).

Tabelle 2: Zubereitung von Ronapreve (Casirivimab und Imdevimab) zur subkutanen

Injektion

Aus jeder entsprechenden

Indikation Dosis Gesamt-volumen für Durchstechflasche aufzuziehendes

Ronapreve 1 Dosis Volumen für die Vorbereitung von4 Spritzen

Behandlung,

Postexpositions- 600 mgprophylaxe Casirivimab 2,5 ml (2 x) Casirivimab aus einer 1 332-mg-(Einzeldosis), und 10 ml Mehrdosendurchstechflasche

Präexpositions- 600 mg 2,5 ml (2 x) Imdevimab aus einer 1 332-mg-prophylaxe Imdevimab Mehrdosendurchstechflasche(Initialdosis)

Aus jeder entsprechenden

Indikation Ronapreve Gesamt-volumen für Durchstechflasche aufzuziehendes

Dosis 1 Dosis Volumen für die Vorbereitung von2 Spritzen300 mg

Präexpositions- Casirivimabprophylaxe und 2,5 ml Casirivimab aus einer 1 332-mg-(Wiederholungsdosis) 300 mg 5 ml Mehrdosendurchstechflasche

Imdevimab 2,5 ml Imdevimab aus einer 1 332-mg-

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei der Entscheidung über den Einsatz von Ronapreve zur Behandlung oder Prophylaxe sind die

Erkenntnisse über die Eigenschaften der zirkulierenden SARS-CoV-2-Viren, einschließlich regionaleroder geografischer Unterschiede, sowie die verfügbaren Informationen über deren

Empfindlichkeitsmuster gegenüber Ronapreve zu berücksichtigen. Siehe Abschnitt 5.1.

Wenn molekulare Test- oder Sequenzierungsdaten zur Verfügung stehen, sind diese bei der Auswahlder antiviralen Therapie zu berücksichtigen, um eine Anwendung bei SARS-CoV-2-Variantenauszuschließen, die nachweislich eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Ronapreve aufweisen.

Die klinische Wirksamkeit von Ronapreve bei subkutaner Anwendung zur Behandlung von COVID-19 wurde nicht in klinischen Prüfungen untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Pharmakokinetik von

Casirivimab und Imdevimab in den ersten 48 Stunden nach subkutaner Anwendung von 600 mg jedesmonoklonalen Antikörpers deutet auf eine geringere Serumexposition im Vergleich zur intravenösen

Anwendung der gleichen Dosis hin. Es ist nicht bekannt, ob Unterschiede in der anfänglichensystemischen Exposition zu Unterschieden in der klinischen Wirksamkeit führen. Es wird empfohlen,die subkutane Anwendung nur dann zu wählen, wenn eine intravenöse Anwendung nicht möglich istund zu einer Verzögerung der Behandlung führen würde.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie wurden bei der Anwendung von

Casirivimab und Imdevimab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen oder Symptome einerklinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Anwendungsofort abzubrechen und eine geeignete Therapie und/oder unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei der intravenösen Anwendung von Casirivimab und

Imdevimab beobachtet.

Die in klinischen Studien beobachteten infusionsbedingten Reaktionen waren meist von mittlerem

Schweregrad und wurden typischerweise während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusionbeobachtet. Die häufig berichteten Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen waren Übelkeit,

Schüttelfrost, Schwindelgefühl (oder Synkope), Hautausschlag, Urtikaria und Flush. Infusionsbedingte

Reaktionen können sich jedoch als schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse präsentieren und andere

Anzeichen und Symptome umfassen.

Wenn eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, kann die Infusion unterbrochen, verlangsamt oderabgebrochen werden.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Casirivimab und Imdevimab sind monoklonale Antikörper, die nicht über die Niere ausgeschiedenoder durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass

Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auftreten, die über die Niereausgeschieden werden oder die Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymensind.

Zur Anwendung von Casirivimab und Imdevimab bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte

Daten vor. Tierexperimentelle Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität wurden nichtdurchgeführt. Es ist bekannt, dass humane Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper die Plazentaschrankeüberwinden. Es ist nicht bekannt, ob der potenzielle Übergang von Casirivimab und Imdevimab einen

Behandlungsnutzen oder ein Behandlungsrisiko für den sich entwickelnden Fetus darstellt. Da

Casirivimab und Imdevimab sich jedoch direkt gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 richten undin den Studien zur Kreuzreaktivität von Geweben keine Kreuzreaktivität mit reproduktivem oderfötalem Gewebe festgestellt wurde, sind negative Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötusnicht zu erwarten. Ronapreve sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn derpotenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für die Mutter und den Fetus unter Berücksichtigung allerdamit verbundenen gesundheitlichen Faktoren rechtfertigt. Wenn eine Frau während der Anwendungdieses Arzneimittels schwanger wird, sollte sie darüber informiert werden, dass nicht bekannt ist, obein potenzielles Risiko für den Fetus besteht.

Es ist nicht bekannt, ob Casirivimab und Imdevimab in die Muttermilch übergehen. Es ist jedochbekannt, dass maternales IgG während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch übergeht.

Da Casirivimab und Imdevimab sich direkt gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 richten, und im

Hinblick auf die geringe systemische Resorption nach oraler Aufnahme von Antikörpern, kann die

Anwendung von Ronapreve während der Stillzeit, wenn klinisch indiziert, in Betracht gezogenwerden.

Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.

Ronapreve hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Insgesamt wurden 7 116 Studienteilnehmer mit Casirivimab und Imdevimab in klinischen Studienbehandelt (4 666 per intravenöser Anwendung und 2 450 per subkutaner Anwendung).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen, darunterinfusionsbedingte Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen und entsprechend ihrer Häufigkeitaufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrundegelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der in klinischen Studien festgestellten

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Intravenöse Anwendung

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaxie Selten

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl* Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Flush* Selten

Erkrankungen des Übelkeit* Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag* Gelegentlich

Unterhautgewebes Urtikaria* Selten

Allgemeine Erkrankungen und Schüttelfrost* Gelegentlich

Beschwerden am

Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Infusionsbedingte Reaktionen Gelegentlich

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphadenopathie Gelegentlich

Lymphsystems

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Pruritus1* Selten

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Häufig

Beschwerden am Injektionsstelle1

Verabreichungsort1 Reaktionen an der Injektionsstelle schließen Erythem, Pruritus, Ekchymose, Ödem, Schmerz,

Druckschmerz und Urtikaria ein.

* In einigen Fällen wurden die Symptome von infusionsbedingten Reaktionen und Reaktionen an der

Injektionsstelle als einzelne Nebenwirkungen angegeben

Intravenöse Anwendung

Für Kinder und Jugendliche < 18 Jahren liegen keine Daten vor.

In der Studie COV-2069 wurden 66 Jugendliche im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahren mit Casirivimabund Imdevimab behandelt. Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei erwachsenen Patientenbeobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosen bis zu jeweils 4 000 mg Casirivimab und Imdevimab (etwa das 7-Fache der empfohlenen

Dosis) wurden in klinischen Studien verabreicht. Das Sicherheitsprofil für 8 000 mg intravenösunterschied sich nicht wesentlich von dem für die empfohlene Dosis.

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Casirivimab und Imdevimab.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen,einschließlich der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Zustandesdes Patienten.

Casirivimab:

Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen. ATC-Code: noch nicht zugewiesen.

Imdevimab:

Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen. ATC-Code: noch nicht zugewiesen.

Casirivimab (IgG1κ) und Imdevimab (IgG1λ) sind zwei rekombinante humane monoklonale

Antikörper, die in den Fc-Regionen unverändert sind. Casirivimab und Imdevimab binden an nichtüberlappende Epitope der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) von SARS-CoV-2. Diesverhindert die RBD-Bindung an den humanen ACE2-Rezeptor und damit das Eindringen des Virus indie Zellen.

In einem SARS-CoV-2-Virus-Neutralisationstest in Vero-E6-Zellen neutralisierten Casirivimab,

Imdevimab sowie Casirivimab und Imdevimab in Kombination SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020-

Isolat) mit EC50-Werten von 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) bzw. 31,0 pM(0,005 μg/ml).

Es besteht ein potenzielles Risiko des Therapieversagens aufgrund der Entwicklung von

Virusvarianten, die gegen gleichzeitig verabreichtes Casirivimab und Imdevimab resistent sind.

Die Neutralisationsaktivität von Casirivimab und Imdevimab und von Casirivimab und Imdevimab in

Kombination wurde gegenüber S-Protein-Varianten untersucht, darunter bekanntebesorgniserregende/unter Beobachtung stehende Varianten, in In-vitro-Escape-Studien identifizierte

Varianten und Varianten aus öffentlich zugänglichen SARS-CoV-2-Genomdaten, die von der Global

Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) stammen. Die Neutralisationsaktivität von

Casirivimab und Imdevimab gegen die besorgniserregenden/unter Beobachtung stehenden Varianten(variants of concern/interest), ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Neutralisationsdaten pseudotypisierter virusähnlicher Partikel für die vollständige

Sequenz oder für wichtige Substitutionsvarianten des SARS-CoV-2-S-Proteins vonbesorgniserregenden/unter Beobachtung stehenden Varianten mit Casirivimabund Imdevimab allein oder in Kombination

Reduzierte

Variante mit Spike- Getestete Empfindlichkeit Reduzierte Reduziertegegen Empfindlichkeit Empfindlichkeit

Protein- Haupt- gegen gegen

Substitutionen Substitutionen Casirivimabund Imdevimab Casirivimab Imdevimabin Kombination allein allein

B.1.1.7 (britischer Vollständiges S- keine keine keine

Ursprung/Alpha) Proteina Veränderunge Veränderunge Veränderunge

B.1.351(südafrikanischer Vollständiges S- keine keineb e 45-fach e

Ursprung/Beta) Protein Veränderung Veränderung

P.1 (brasilianischer Vollständiges S- keine keine

Ursprung/Gamma) Proteinc Veränderunge 418-fach Veränderunge

B.1.427/B.1.429(kalifornischer L452R keine keine keinee e

Ursprung/Epsilon) Veränderung Veränderung Veränderunge

B.1.526 (New

Yorker E484K keine keine

Ursprung/Iota)f Veränderunge 25-fach Veränderunge

B.1.617.1/B.1.617.3(indischer L452R+E484Q keine keinee

Ursprung/Kappa) Veränderung 7-fach Veränderunge

B.1.617.2/AY.3(indischer L452R+T478K keine keine keine

Ursprung/Delta) Veränderunge Veränderunge Veränderunge

AY.1/AY.2g(indischer Ursprung/ K417N+L452R keine keined

Delta [+K417N]) +T478K Veränderunge 9-fach Veränderunge

B.1.621/B.1.621.1(kolumbianischer R346K, E484K, keine keine

Ursprung/My) N501Y Veränderunge 23-fach Veränderunge

C.37 (peruanischer

Ursprung/Lambda) L452Q+F490S keine keine keine

Veränderunge Veränderunge Veränderunge

B.1.1.529/BA.1 Vollständiges S-(Omikron) Proteinh > 1 013-fach > 1 732-fach > 754-facha Es wurden pseudotypisierte virusähnliche Partikel (virus-like particles, VLP) getestet, die die gesamte Variante des Spike-

Proteins exprimieren. Die folgenden Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp wurden in der Variantegefunden: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.b Es wurden pseudotypisierte VLP getestet, die die gesamte Variante des Spike-Proteins exprimieren. Die folgenden

Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp wurden in der Variante gefunden: D80Y, D215Y, del241-243,

K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.c Es wurden pseudotypisierte VLP getestet, die die gesamte Variante des Spike-Proteins exprimieren. Die folgenden

Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp wurden in der Variante gefunden: L18F, T20N, P26S, D138Y,

R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176Fd Für AY.1: Es wurden pseudotypisierte VLP getestet, die die gesamte Variante des Spike-Proteins exprimieren. Diefolgenden Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp wurden in der Variante gefunden: (T19R, G142D,

E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).e Keine Veränderung: ≤ 5-fache Verringerung der Empfindlichkeit.f Nicht alle Isolate der New Yorker Variante weisen die E484K-Substitution auf (Stand Februar 2021).g Allgemein bekannt als 'Delta plus“.h Es wurden pseudotypisierte VLP getestet, die die gesamte Variante des Spike-Proteins exprimieren. Die folgenden

Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp wurden in der Variante gefunden: A67V, del69-70, T95I,

G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K,

E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K,

Q954H, N969K, L981F.

*Besorgniserregende/unter Beobachtung stehende Varianten (variants of concern/interest), wie vom Centers for Disease

Control and Prevention (CDC, 2021) definiert {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Tabelle 5 enthält eine umfassende Liste von besorgniserregenden/unter Beobachtung stehenden echten

SARS-CoV-2-Varianten, die im Hinblick auf die Empfindlichkeit gegen Casirivimab und Imdevimaballein und in Kombination untersucht wurden.

Tabelle 5: Neutralisationsdaten besorgniserregender/unter Beobachtung stehender echter

SARS-CoV-2-Varianten mit Casirivimab und Imdevimab allein oder in

Kombination

Reduzierte

Variante mit Spike- Empfindlichkeit Reduzierte Reduzierte

Protein- gegen Casirivimab Empfindlichkeit Empfindlichkeit

Substitution und Imdevimab in gegen Casirivimab gegen Imdevimab

Kombination allein allein

B.1.1.7 (britischer keine Veränderunga

Ursprung/Alpha) keine Veränderunga keine Veränderunga

B.1.351(südafrikanischer keine Veränderunga 5-fach keine Veränderunga

Ursprung/Beta)

P.1 (brasilianischer a

Ursprung/Gamma) keine Veränderung 371-fach keine Veränderunga

B.1.617.1 (indischer a

Ursprung/Kappa) keine Veränderung 6-fach keine Veränderunga

B.1.617.2 (indischer

Ursprung/Delta) keine Veränderunga keine Veränderunga keine Veränderungaa Keine Veränderung: ≤ 5-fache Verringerung der Empfindlichkeit.

Bei COV-2067 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische

Studie zur Untersuchung von Casirivimab und Imdevimab zur Behandlung von Studienteilnehmernmit COVID-19 (symptomatisch mit SARS-CoV-2, nachgewiesen mittels RT-qPCR [quantitativereverse transcription polymerase chain reaction]), die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigten.

In Phase III, Kohorte 1 dieser Studie wurden die Studienteilnehmer, die nicht gegen das SARS-CoV-2geimpft worden waren, innerhalb von 7 Tagen nach Einsetzen der Symptome randomisiert einereinmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab (n = 1 347),1 200 mg Casirivimab und 1 200 mg Imdevimab (n = 2 036) oder Placebo (n = 2 009) zugeteilt.

Die Studienteilnehmer in Phase III, Kohorte 1 hatten mindestens einen im Protokoll aufgeführten

Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Erkrankung (diese schlossen Alter> 50 Jahre, Adipositas definiert als BMI ≥ 30 kg/m2, kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich

Hypertonie, chronische Lungenerkrankungen einschließlich Asthma, Typ-1- und Typ-2-Diabetesmellitus, chronische Nierenerkrankungen einschließlich Dialysepatienten, chronische

Lebererkrankungen, Schwangerschaft und immunsupprimierte Patienten ein). Das mediane Alterbetrug 50 Jahre (davon waren 13,1 % 65 Jahre oder älter) und 51,4 % der Studienteilnehmer warenweiblich. Die demografischen Merkmale und die Krankheitscharakteristika waren bei

Behandlungsbeginn in den Behandlungsgruppen mit Casirivimab und Imdevimab und mit Placeboausgewogen.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer mit ≥ 1 COVID-19-bedingtem

Krankenhausaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Ergebnisse zum primären Endpunkt der Phase III ausder Studie COV-20671 200 mg i.v. Placebo 2 400 mg i.v. Placebon = 1 192 n = 1 193 n = 1 812 n = 1 790

Patienten im mFAS mit ≥ 1 COVID-19-bedingtem Krankenhausaufenthalt oder Tod bis

Tag 29

Risikoreduktion 72,5 % 70,9 %(p < 0,0001) (p < 0,0001)

Anzahl der Patienten mit 11 (0,9 %) 40 (3,4 %) 23 (1,3 %) 78 (4,4 %)

EreignissenmFAS (modified full analysis set): der modifizierte vollständige Analysesatz schloss die Studienteilnehmer mit einem positiven

SARS-CoV-2-RT-qPCR-Ergebnis nach nasopharyngealem Abstrich zum Zeitpunkt der Randomisierung und mit mindestenseinem Risikofaktor für eine schwere COVID-19-Erkrankung ein

Die mediane Zeit bis zum Abklingen der Symptome, die in einem studienspezifischen Tagebuch dertäglichen Symptome aufgezeichnet wurde, verringerte sich von 13 Tagen unter Placebo auf 10 Tagebei beiden Dosierungen von Casirivimab und Imdevimab (p < 0,0001).

Bei COV-2069 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische

Studie zum Vergleich von 600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab zu Placebo, subkutanverabreicht zur Prophylaxe von COVID-19 bei asymptomatischen Haushaltskontakten vonsymptomatischen Personen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind (Indexfälle). Die Studienteilnehmerwaren zuvor nicht gegen das SARS-CoV-2 geimpft worden.

Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Casirivimab und Imdevimaboder Placebo innerhalb von 96 Stunden nach Entnahme der ersten Probe eines Indexfalles mitpositivem Ergebnis (RT-qPCR) auf SARS-CoV-2.

Randomisierte Studienteilnehmer mit einem negativen SARS-CoV-2-RT-qPCR-Testergebnis zu

Behandlungsbeginn wurden Kohorte A zugeordnet und die Teilnehmer mit einem positiven SARS-

CoV-2-RT-qPCR-Testergebnis wurden Kohorte B zugeordnet.

Die primäre Analysepopulation umfasste Studienteilnehmer, die bei Behandlungsbeginn SARS-CoV-2-RT-qPCR-negativ und seronegativ waren. Studienteilnehmer, die seropositiv waren oder bei denendie Ausgangsserologie unbestimmt war oder fehlte, wurden von der primären Wirksamkeitsanalyseausgeschlossen.

In der primären Analysepopulation bei Behandlungsbeginn betrug das mediane Alter 44 Jahre (davonwaren 9 % 65 Jahre oder älter) und 54 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Die demografischen

Merkmale und die Krankheitscharakteristika waren bei Behandlungsbeginn in den

Behandlungsgruppen mit Casirivimab und Imdevimab und mit Placebo ausgewogen.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Tag 29 eine symptomatische,durch RT-qPCR bestätigte COVID-19-Erkrankung entwickelten. Es kam unter der Behandlung mit

Casirivimab und Imdevimab zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion von 81 % für die

Entwicklung von COVID-19 im Vergleich zu Placebo. In einer Sensitivitätsanalyse, in die alle bei

Studienbeginn RT-qPCR-negativen Studienteilnehmer unabhängig vom serologischen Ausgangsstatuseinbezogen wurden, zeigte sich eine statistisch signifikante 82-prozentige Verringerung des Risikosfür die Entwicklung von COVID-19 durch die Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab im

Vergleich zu Placebo.

Tabelle 7: Primäranalyse der Studie COV-2069, Kohorte A

Casirivimab und Placebo

Imdevimab(1 200-mg-

Einzeldosis)

Primäre Analysepopulation: Seronegativ bei n = 753 n = 752

Risiko für COVID-19

Bis Tag 29 (primärer Endpunkt)

Nicht adjustierte Risikoreduktion 81 %(adjustierte Odds Ratio, p-Wert)1 (0,17; p < 0,0001)

Anzahl der Personen mit Ereignissen 11 (1,5 %) 59 (7,8 %)1 Das Konfidenzintervall (KI) mit p-Wert basiert auf der Odds Ratio (Casirivimab und Imdevimab-Gruppe vs. Placebo-

Gruppe) unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit festen kategorialen Effekten von Behandlungsgruppe,

Altersgruppe (Alter in Jahren: ≥ 12 bis < 50 und ≥ 50) und Region (US vs. nicht-US).

Die primäre Analysepopulation umfasste asymptomatische Studienteilnehmer, die bei

Behandlungsbeginn SARS-CoV-2-RT-qPCR-positiv und seronegativ waren.

In der primären Analysepopulation bei Behandlungsbeginn betrug das mediane Alter 40 Jahre (davonwaren 11 % 65 Jahre oder älter) und 55 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Die demografischen

Merkmale und die Krankheitscharakteristika waren bei Behandlungsbeginn in den

Behandlungsgruppen mit Casirivimab und Imdevimab und mit Placebo ausgewogen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Tag 29 eine durch

RT-qPCR bestätigte COVID-19 entwickelten. Das Risiko für die Entwicklung von COVID-19 unter

Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab vs. Placebo wurde um 31 % gesenkt. Bei einer

Sensitivitätsanalyse, in die alle bei Behandlungsbeginn RT-qPCR-positiven Studienteilnehmer,unabhängig vom serologischen Ausgangsstatus einbezogen wurden, zeigte sich unter der Behandlungmit Casirivimab und Imdevimab eine Risikoreduktion um 35 % für RT-qPCR-bestätigte COVID-19im Vergleich zu Placebo.

Tabelle 8: Primäranalyse der Studie COV-2069, Kohorte B

Casirivimab und Placebo

Imdevimab(1 200-mg-

Einzeldosis)

Primäre Analysepopulation: Seronegativ bei n = 100 n = 104

Risiko für COVID-19

Gesamtrisikoreduktion bis Tag 29 (primärer Endpunkt)

Nicht adjustierte Risikoreduktion 31 %(adjustierte Odds Ratio, p-Wert)1 (0,54; p = 0,0380)

Anzahl der Personen mit Ereignissen 29 (29 %) 44 (42,3 %)1 Das Konfidenzintervall (KI) mit p-Wert basiert auf der Odds Ratio (Casirivimab und Imdevimab-Gruppe vs. Placebo-

Gruppe) unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit festen kategorialen Effekten von Behandlungsgruppe,

Altersgruppe (Alter in Jahren: ≥ 12 bis < 50 und ≥ 50) und Region (US vs. nicht-US).

Sowohl Casirivimab als auch Imdevimab zeigten eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik(PK) bei den intravenösen (150 mg bis 4 000 mg von jedem monoklonalen Antikörper) ebenso wie beiden subkutanen (300 mg und 600 mg von jedem monoklonalen Antikörper) Dosisbereichen, die inklinischen Studien untersucht wurden.

Die mittlere Spitzenkonzentration (Cmax), die Fläche unter der Kurve von 0 bis 28 Tage (area underthe curve, AUC0-28) und die Konzentration 28 Tage nach der Verabreichung (C28) von Casirivimab und

Imdevimab waren nach jeweils einer intravenösen Einzeldosis von 1 200 mg (600 mg von jedemmonoklonalen Antikörper) (182,7 mg/l, 1 754,9 mg∙Tag/l bzw. 37,9 mg/l für Casirivimab und181,7 mg/l, 1 600,8 mg∙Tag/l bzw. 27,3 mg/l für Imdevimab) oder einer subkutanen Einzeldosis von1 200 mg (600 mg von jedem monoklonalen Antikörper) (52,5 mg/l, 1 121,7 mg∙Tag/l bzw. 30,5 mg/lfür Casirivimab, und 49,2 mg/l, 1 016,9 mg∙Tag/l bzw. 25,9 mg/l für Imdevimab) vergleichbar.

Für die Präexpositionsprophylaxe von intravenösen und subkutanen Behandlungsregimen war, beimonatlicher Verabreichung von jeweils 300 mg Casirivimab und Imdevimab nach einer Initialdosisvon jeweils 600 mg Casirivimab und Imdevimab, die mediane vorhergesagte Talspiegel im Steady-

State von Casirivimab und Imdevimab im Serum ähnlich wie die beobachtete mittlere

Serumkonzentration an Tag 29 bei einer subkutanen Einzeldosis von Casirivimab und Imdevimab1 200 mg (600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab).

Die Verabreichung von Casirivimab und Imdevimab als intravenöse Einzeldosis von 600 mg vonjedem monoklonalen Antikörper, erreichte am Ende der Infusion die Spitzenkonzentrationen im

Serum. Die mediane Zeit (Bereich) bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration von

Casirivimab und Imdevimab (Tmax) nach einer subkutanen Einzeldosis von 600 mg von jedemmonoklonalen Antikörper betragen 6,7 (Bereich 3,4 - 13,6) Tage bzw. 6,6 (Bereich 3,4 - 13,6) Tagefür Casirivimab bzw. Imdevimab. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 600 mg von dem jeweiligenmonoklonalen Antikörper lag die geschätzte Bioverfügbarkeit von Casirivimab bzw. Imdevimab bei71,8 % bzw. 71,7 %.

Das anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte Verteilungsvolumen beträgt7,161 l bzw. 7,425 l für Casirivimab bzw. Imdevimab.

Da es sich bei Casirivimab und Imdevimab um humane monoklonale IgG1-Antikörper handelt, ist einkatabolischer Abbau zu kleinen Peptiden und Aminosäuren ähnlich wie bei endogenem IgG zuerwarten.

Die mittleren (5., 95. Perzentil) Serum-Eliminationshalbwertszeiten nach einer Dosis von 600 mg vonjedem monoklonalen Antikörper lagen für Casirivimab bzw. Imdevimab bei 29,8 (16,4; 43,1) Tagenbzw. 26,2 (16,9; 35,6) Tagen.

Bei jugendlichen Patienten mit COVID-19 (ab 12 Jahre mit mindestens 40 kg Körpergewicht in Studie

COV-2067), die eine Einzeldosis von 1 200 mg intravenös erhielten, betrug die mittlere± SD(standard deviation, Standardabweichung)-Konzentration am Ende der Infusion bzw. 28 Tagenach der Verabreichung 172 ± 96,9 mg/l bzw. 54,3 ± 17,7 mg/l für Casirivimab und 183 ± 101 mg/lbzw. 45,3 ± 13,1 mg/l für Imdevimab.

Bei Jugendlichen, die nicht mit SARS-CoV-2 infiziert waren (ab 12 Jahre mit mindestens 40 kg

Körpergewicht in Studie COV-2069), die eine Einzeldosis von 1 200 mg subkutan erhielten, betrugdie mittlere ± SD-Konzentration 28 Tage nach der Verabreichung 44,9 ± 14,7 mg/l für Casirivimabund 36,5 ± 13,2 mg/l für Imdevimab.

Die Pharmakokinetik von Casirivimab und Imdevimab bei Kindern unter 12 Jahren ist noch nichterwiesen.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Alter (18 bis 96 Jahre) nicht alssignifikante Kovariate in Bezug auf die Pharmakokinetik von Casirivimab und Imdevimabidentifiziert.

Bei Casirivimab und Imdevimab ist aufgrund ihres Molekulargewichts (> 69 kDa) nicht zu erwarten,dass eine signifikante renale Elimination stattfindet.

Es ist nicht zu erwarten, dass Casirivimab und Imdevimab signifikant über die Leber eliminiertwerden.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit

Casirivimab und Imdevimab durchgeführt. Bei Antikörpern wie Casirivimab und Imdevimab wirdnicht davon ausgegangen, dass sie ein genotoxisches oder karzinogenes Potenzial aufweisen.

In Studien mit Casirivimab und Imdevimab zur Kreuzreaktivität von Geweben unter Verwendung vonerwachsenem Gewebe von Menschen und Affen sowie von menschlichem fetalem Gewebe wurdekeine Bindung festgestellt.

In einer toxikologischen Studie an Cynomolgus-Affen wurden unauffällige Leberbefunde(geringfügige vorübergehende Erhöhungen von Aspartat-Aminotransferase [AST] und Alanin-

Aminotransferase [ALT]) beobachtet.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Zusammen verpackte 1 332-mg-Mehrdosendurchstechflaschen

Nach der ersten Punktion: Wenn das Arzneimittel in der Durchstechflasche nicht sofort verwendetwird, kann es 16 Stunden lang bei Raumtemperatur bis 25 °C oder höchstens 48 Stunden lang im

Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gelagert werden. Außerhalb dieser Zeiten und Bedingungen liegt die

Aufbewahrung nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Die Lösung in der Durchstechflasche muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die zubereitete

Infusionslösung ist für den sofortigen Gebrauch bestimmt. Die chemische und physikalische Stabilitätnach Anbruch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur (bis 25 °C) und für 72 Stunden bei 2 °C bis8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofortverwendet werden. Wenn sie nach Anbruch nicht sofort verwendet wird, liegen die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwendersund sollen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die

Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Falls gekühlt, die

Infusionsbeutel vor der Verabreichung etwa 30 Minuten Raumtemperatur annehmen lassen.

Die vorbereiteten Spritzen sollten sofort angewendet werden. Die chemische und physikalische

Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis 25 °C) und für 72 Stunden bei2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Wenn die vorbereiteten Spritzen nicht sofort verwendet werden, liegendie Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des

Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es seidenn, die Vorbereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Fallsgekühlt, die Spritzen vor der Verabreichung etwa 10 - 15 Minuten Raumtemperatur annehmen lassen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Ronapreve wird in klaren 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) geliefert.

Ronapreve 120 mg/ml + 120 mg/ml Injektions-/Infusionslösung, Mehrdosendurchstechflaschen

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche von jedem Antikörper:

Packung mit zwei klaren 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) mit Butylgummistopfen, davoneine Durchstechflasche mit 11,1 ml Lösung von 1 332 mg Casirivimab und eine Durchstechflaschemit 11,1 ml Lösung von 1 332 mg Imdevimab.

Ronapreve muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden:

1. Die Durchstechflaschen mit Casirivimab und Imdevimab aus der gekühlten Lagerung nehmenund vor der Zubereitung etwa 20 Minuten Raumtemperatur annehmen lassen.

- Keiner direkten Wärme aussetzen.

- Die Durchstechflaschen nicht schütteln.

2. Die Durchstechflaschen mit Casirivimab und Imdevimab vor der Anwendung visuell auf

Partikel und Verfärbungen überprüfen. Sollte Entsprechendes beobachtet werden, muss die

Durchstechflasche verworfen und durch eine neue Durchstechflasche ersetzt werden.

- Die Lösung in jeder Durchstechflasche sollte klar bis leicht opaleszent sowie farblos bisblassgelb sein.

3. Einen mit entweder 50 ml, 100 ml, 150 ml oder 250 ml 0,9-%-Natriumchlorid-Infusionslösungoder 5-%-Dextrose-Infusionslösung vorgefüllten Infusionsbeutel (aus Polyvinylchlorid [PVC]oder Polyolefin [PO]) zur Hand nehmen.

4. Das erforderliche Volumen von Casirivimab und Imdevimab mit einer sterilen Spritze und

Nadel aus jeder entsprechenden Durchstechflasche aufziehen und in einen mit 0,9-%-

Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5-%-Dextrose-Infusionslösung vorgefüllten

Infusionsbeutel spritzen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

5. Die Lösung vorsichtig durch Umdrehen des Infusionsbeutels mischen. Nicht schütteln.6. Ronapreve enthält keine Konservierungsstoffe, daher sollte die verdünnte Infusionslösungsofort verabreicht werden.

Anwendung von Ronapreve als Infusion● Die empfohlenen Materialien für die Infusion bereitlegen:

- Infusionsset aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen(PE)-beschichtetem PVC oder

Polyurethan (PU)

- Inline- oder Add-on-Filter (0,2 μm bis 5 μm) aus Polyethersulfon, Polysulfon oder

Polyamid für die intravenöse Anwendung.

● Das Infusionsset am Infusionsbeutel anschließen.● Bereiten Sie das Infusionsset vor.● Die gesamte Infusionslösung im Beutel per Pumpe oder mittels Schwerkraft über eineintravenöse Leitung mit einem sterilen Inline- oder Add-on-Filter zur Infusion (0,2 μm bis5 μm) aus Polyethersulfon, Polysulfon oder Polyamid verabreichen.

● Die zubereitete Infusionslösung nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreichen. Die

Kompatibilität der Infusion von Casirivimab und Imdevimab mit anderen Infusionslösungenund Arzneimitteln als mit 0,9-%-Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5-%-Dextrose-

Infusionslösung ist nicht bekannt.

● Nach Abschluss der Infusion den Schlauch mit 0,9-%-Natriumchlorid-Infusionslösung oder5-%-Dextrose-Infusionslösung spülen um sicherzustellen, dass die erforderliche Dosis komplettverabreicht wurde.

● Die Patienten sind nach der Infusion gemäß lokaler medizinischer Praxis zu überwachen.

Die Durchstechflasche(n) mit Casirivimab und Imdevimab aus der gekühlten Lagerung nehmen undvor der Zubereitung etwa 20 Minuten Raumtemperatur annehmen lassen.

Keiner direkten Wärme aussetzen.

Die Durchstechflaschen nicht schütteln.

Die Durchstechflasche(n) mit Casirivimab und Imdevimab vor der Verwendung visuell auf Partikelund Verfärbungen überprüfen. Sollte Entsprechendes beobachtet werden, muss die Durchstechflascheverworfen und durch eine neue Durchstechflasche ersetzt werden. Die Lösung in jeder

Durchstechflasche sollte klar bis leicht opaleszent sowie farblos bis blassgelb sein.

1. Ronapreve sollte unter Verwendung der zutreffenden Anzahl von Spritzen zubereitet werden(siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2). 3-ml- oder 5-ml-Polypropylenspritzen mit Luer-Anschluss und21G-Transfernadeln bereitlegen.

2. Das erforderliche Volumen von Casirivimab und Imdevimab mit einer sterilen Spritze und

Nadel aus jeder entsprechenden Durchstechflasche in die jeweilige Spritze aufziehen (siehe

Abschnitt 4.2, Tabelle 2), d. h. in insgesamt 4 Spritzen für die kombinierte Gesamtdosis von1 200 mg und in insgesamt 2 Spritzen für die kombinierte Gesamtdosis von 600 mg.

Verbleibendes Arzneimittel wie in Abschnitt 6.3 beschrieben lagern.

3. Die 21G-Transfernadel durch eine 25G- oder 27G-Nadel für die subkutane Injektion ersetzen.

4. Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe, daher sollten die vorbereiteten Spritzensofort verabreicht werden. Falls eine sofortige Verabreichung nicht möglich ist, dievorbereiteten Casirivimab- und Imdevimab-Spritzen im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C nichtlänger als 72 Stunden und bei Raumtemperatur bis 25 °C nicht länger als 24 Stundenaufbewahren. Falls gekühlt, die Spritzen vor der Verabreichung etwa 10 - 15 Minuten

Raumtemperatur annehmen lassen.

Anwendung von Ronapreve als subkutane Injektion● Für die Verabreichung der 1 200-mg-Dosis von Ronapreve (600 mg Casirivimab und 600 mg

Imdevimab) 4 Spritzen bereitlegen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2) und für die subkutanen

Injektionen vorbereiten.

● Für die Verabreichung der 600-mg-Dosis von Ronapreve (300 mg Casirivimab und 300 mg

Imdevimab) 2 Spritzen bereitlegen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2) und für die subkutanen

Injektionen vorbereiten.

● Aufgrund des Volumens sind die subkutanen Injektionen nacheinander an unterschiedlichen

Körperstellen zu verabreichen (in die Oberschenkel, die Außenseiten der Oberarme oder den

Bauch, mit 5 cm Abstand zu Bauchnabel und Gürtellinie).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen scharfenmedizinischen Gegenständen strikt einzuhalten:● Nadeln und Spritzen dürfen nicht wiederverwendet werden.● Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für scharfe Gegenstände geben(stichfester Einwegbehälter).

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/21/1601/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.