ROACTEMRA 400mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

RoActemra 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats enthält 20 mg Tocilizumab*

Jede Durchstechflasche enthält 80 mg Tocilizumab* in 4 ml (20 mg/ml).

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Tocilizumab* in 10 ml (20 mg/ml).

Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Tocilizumab* in 20 ml (20 mg/ml).

*humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, produziert mit rekombinanter DNA-Technologie in

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters.

Jede 80 mg Durchstechflasche enthält 0,10 mmol (2,21 mg) Natrium und 2 mg (0,5 mg/ml)

Polysorbat 80.

Jede 200 mg Durchstechflasche enthält 0,20 mmol (4,43 mg) Natrium und 5 mg (0,5 mg/ml)

Polysorbat 80.

Jede 400 mg Durchstechflasche enthält 0,39 mmol (8,85 mg) Natrium und 10 mg (0,5 mg/ml)

Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszente, farblose bis blass gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,3 - 6,7 und einer

Osmolalität von 172 - 229 mOsm/kg.

Rheumatoide Arthritis (RA)

RoActemra ist, in Kombination mit Methotrexat (MTX), indiziert für:

* die Behandlung der schweren, aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen, die zuvor nichtmit MTX behandelt worden sind.

* die Behandlung erwachsener Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis,die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehrerenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumaticdrugs) oder Tumornekrosefaktor (TNF)Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragenhaben.

RoActemra kann bei diesen Patienten als Monotherapie verabreicht werden, falls eine MTX-

Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unangemessen erscheint.

RoActemra vermindert in Kombination mit MTX das Fortschreiten der radiologisch nachweisbarenstrukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Coronavirus-2019-Erkrankung (COVID-19)

RoActemra ist zur Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen angezeigt, die systemische

Corticosteroide erhalten und eine zusätzliche Sauerstofftherapie oder maschinelle Beatmungbenötigen.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)

RoActemra ist zur Behandlung von Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit aktiver sJIAangezeigt, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit nicht steroidalen

Antiphlogistika (NSAs) und systemischen Corticosteroiden angesprochen haben. RoActemra kann(falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Therapie mit MTX unangemessen erscheint) als

Monotherapie oder in Kombination mit MTX verabreicht werden.

RoActemra ist in Kombination mit MTX zur Behandlung von Patienten im Alter von 2 Jahren undälter mit pJIA; Rheumafaktor-positiv oder -negativ und erweiterte Oligoarthritis) angezeigt, die nurunzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX angesprochen haben. RoActemra kannals Monotherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzungder Therapie mit MTX unangemessen erscheint.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, Cytokine Release Syndrome)

RoActemra ist zur Behandlung des chimären Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-induzierten schwerenoder lebensbedrohlichen CRS bei Erwachsenen, Kindern ab 2 Jahren und Jugendlichen angezeigt.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Behandlung von RA, COVID-19, sJIA, pJIAoder CRS erfahrenen Arzt begonnen werden.

Alle Patienten, die mit RoActemra behandelt werden, müssen den Patientenpass erhalten.

Patienten mit RA

Die empfohlene Dosierung beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen.

Für Personen mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg werden Dosierungen über 800 mg pro

Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierungen von mehr als 1,2 g wurden in klinischen Prüfungen nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.1).

Dosisanpassungen aufgrund von Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

* Leberenzymabweichungen

Laborwert Vorgehen> 1 bis 3 x oberer Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Normalwert (ULN,upper limit of Im Falle anhaltender Erhöhungen innerhalb dieser Bandbreite, Dosisreduktionnormal) von Tocilizumab auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung, bis sichdie Alaninaminotransferase (ALAT) oder die Aspartataminotransferase(ASAT) normalisiert haben

Neubeginn mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wie klinisch angemessen> 3 bis 5 x ULN Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab bis < 3 x ULN und(bestätigt durch Befolgen der obenstehenden Empfehlungen für Werte > 1 bis 3 x ULN

Laborwert Vorgehenwiederholte Bei anhaltenden Erhöhungen von > 3 x ULN, Absetzen der Behandlung

Untersuchung,siehe

Abschnitt 4.4)> 5 x ULN Absetzen der Behandlung

* Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Bei Patienten, die noch nicht mit Tocilizumab behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl(ANC) von weniger als 2 x 109/l aufweisen, wird ein Beginn der Behandlung nicht empfohlen.

Laborwert Vorgehen(Zellen x 109/l)

ANC > 1 Dosis beibehalten

ANC 0,5 bis 1 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die ANC auf > 1 x 109/l ansteigt, Wiederaufnahme der Behandlung ineiner Dosierung von 4 mg/kg und Steigerung bis zu 8 mg/kg, wie klinischangemessen

ANC < 0,5 Absetzen der Behandlung

* Niedrige Thrombozytenanzahl

Laborwert Vorgehen(Zellen x 103/µl)50 bis 100 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die Thrombozytenanzahl auf > 100 x 103/µl ansteigt,

Wiederaufnahme der Behandlung in einer Dosierung von 4 mg/kgund Steigerung bis zu 8 mg/kg, wie klinisch angemessen< 50 Absetzen der Behandlung

Patienten mit COVID-19

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von COVID-19 ist eine einzelne 60-minütigeintravenöse Infusion von 8 mg/kg Körpergewicht bei Patienten, die systemische Corticosteroideerhalten und eine zusätzliche Sauerstofftherapie oder maschinelle Beatmung benötigen, siehe

Abschnitt 5.1. Wenn sich die klinischen Anzeichen oder Symptome nach der ersten Dosisverschlechtern oder nicht verbessern, kann eine weitere Infusion von Tocilizumab 8 mg/kg verabreichtwerden. Der Abstand zwischen den beiden Infusionen muss mindestens 8 Stunden betragen.

Bei Personen mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg werden Dosen von mehr als 800 mg pro

Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Verabreichung von Tocilizumab wird bei Patienten mit COVID-19, die eine der folgenden

Laborwertveränderungen aufweisen, nichtempfohlen:

Art des Labortests Laborwert Maßnahme

Leberenzyme > 10 x ULN Die Verabreichung von

Absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/l Tocilizumab wird nicht

Thrombozytenzahl < 50 x 103/μl empfohlen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (Erwachsene, Kinder und Jugendliche)

Die empfohlene Dosierung zur Behandlung eines CRS bei Patienten mit einem Mindestgewicht von30 kg beträgt 8 mg/kg und bei Patienten, die weniger als 30 kg wiegen, 12 mg/kg, verabreicht als 60-minütige intravenöse Infusion. Tocilizumab kann als Monotherapie oder in Kombination mit

Corticosteroiden verabreicht werden.

Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRSeintritt, können bis zu 3 weitere Dosen Tocilizumab verabreicht werden. Das Intervall zwischen denaufeinanderfolgenden Dosen muss mindestens 8 Stunden betragen. Dosen von mehr als 800 mg pro

Infusion werden bei Patienten mit CRS nicht empfohlen.

Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS haben aufgrund der zugrundeliegendenmalignen Erkrankung, vorangegangener chemotherapiebedingter Lymphdepletion oder des CRShäufig Zytopenien oder erhöhte ALAT oder ASAT.

Bei älteren Patienten > 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Tocilizumabwurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Tocilizumab wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Daher kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Patienten mit sJIA

Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einem Mindestgewichtvon 30 kg beträgt 8 mg/kg einmal alle 2 Wochen und bei Patienten, die weniger als 30 kg wiegen,12 mg/kg einmal alle 2 Wochen. Die Dosierung muss bei jeder Verabreichung anhand des

Körpergewichts des Patienten berechnet werden. Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei einerdauerhaften Veränderung des Gewichts des Patienten erfolgen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Tocilizumab bei Kindern im Alter vonunter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Bei abnormalen Laborwerten wird bei Patienten mit sJIA eine Unterbrechung der Behandlung mit

Tocilizumab empfohlen (siehe untenstehende Tabellen). Falls angemessen, sollte die Dosierung vongleichzeitig verabreichtem MTX und/oder anderen Arzneimitteln modifiziert oder die Gabeabgebrochen und die Anwendung von Tocilizumab unterbrochen werden, bis die klinische Situationevaluiert wurde. Da es eine Vielzahl an Begleiterkrankungen gibt, die die Laborwerte bei Patientenmit sJIA beeinflussen können, sollte die Entscheidung, Tocilizumab aufgrund abnormaler Laborwerteabzusetzen, auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung jedes einzelnen Patienten erfolgen.

* Leberenzymabweichungen

Laborwert Vorgehen> 1 bis 3 x ULN Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Im Falle anhaltender Erhöhungen innerhalb dieser Bandbreite, Unterbrechungvon Tocilizumab, bis sich ALAT/ASAT normalisiert haben.

> 3 x ULN bis Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen5 x ULN

Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab bis < 3 x ULN und Befolgender oben stehenden Empfehlungen für Werte > 1 bis 3 x ULN> 5 x ULN Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit sJIA aufgrundabnormaler Laborwerte abzusetzen, muss auf der Grundlage einermedizinischen Untersuchung jedes einzelnen Patienten erfolgen.

* Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Laborwert Vorgehen(Zellen x 109/l)

ANC > 1 Dosis beibehalten

ANC 0,5 bis 1 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die ANC auf > 1 x 109/l ansteigt, Wiederaufnahme der Behandlung

ANC < 0,5 Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit sJIA aufgrundabnormaler Laborwerte abzusetzen, muss auf der Grundlage einermedizinischen Untersuchung jedes einzelnen Patienten erfolgen.

* Niedrige Thrombozytenanzahl

Laborwert Vorgehen(Zellen x 103/µl)50 bis 100 Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die Thrombozytenanzahl auf > 100 x 103/µl ansteigt, Wiederaufnahmeder Behandlung< 50 Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit sJIA aufgrund abnormaler

Laborwerte abzusetzen, muss auf der Grundlage einer medizinischen

Untersuchung jedes einzelnen Patienten erfolgen.

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die Auswirkungen einer Reduzierung der

Tocilizumab-Dosis bei sJIA-Patienten mit abnormalen Laborwerten zu beurteilen.

Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Therapie mit

Tocilizumab eine klinische Verbesserung beobachtet wird. Eine Weiterbehandlung muss bei Patienten,bei denen es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu einer Verbesserung kommt, sorgfältig abgewogenwerden.

Patienten mit pJIA

Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einem Mindestgewichtvon 30 kg beträgt 8 mg/kg einmal alle 4 Wochen und bei Patienten, die weniger als 30 kg wiegen,10 mg/kg einmal alle 4 Wochen. Die Dosierung muss bei jeder Verabreichung anhand des

Körpergewichts des Patienten berechnet werden. Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei einerdauerhaften Veränderung des Gewichts des Patienten erfolgen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Tocilizumab bei Kindern im Alter vonunter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Bei abnormalen Laborwerten wird bei Patienten mit pJIA eine Unterbrechung der Behandlung mit

Tocilizumab empfohlen (siehe untenstehende Tabellen). Falls angebracht, sollte die Dosierung vongleichzeitig verabreichtem MTX und/oder anderen Arzneimitteln modifiziert oder die Gabeabgebrochen und die Anwendung von Tocilizumab unterbrochen werden, bis die klinische Situationevaluiert wurde. Da es eine Vielzahl an Begleiterkrankungen gibt, die die Laborwerte bei Patientenmit pJIA beeinflussen können, sollte die Entscheidung, Tocilizumab aufgrund abnormaler Laborwerteabzusetzen, auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

* Leberenzymabweichungen

Laborwert Vorgehen> 1 bis 3 x ULN Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Im Falle anhaltender Erhöhungen innerhalb dieser Bandbreite, Unterbrechungvon Tocilizumab, bis sich ALAT/ASAT normalisiert haben.

> 3 x ULN bis Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen5 x ULN

Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab bis < 3 x ULN und

Befolgen der oben stehenden Empfehlungen für Werte > 1 bis 3 x ULN> 5 x ULN Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit pJIA aufgrundabnormaler Laborwerte abzusetzen, muss auf Grundlage einer medizinischen

Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.

* Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Laborwert Vorgehen(Zellen x 109/l)

ANC > 1 Dosis beibehalten

ANC 0,5 bis 1 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die ANC auf > 1 x 109/l ansteigt, Wiederaufnahme der Behandlung

ANC < 0,5 Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit pJIA aufgrund abnormaler

Laborwerte abzusetzen, muss auf Grundlage einer medizinischen Untersuchungdes einzelnen Patienten erfolgen.

* Niedrige Thrombozytenanzahl

Laborwert Vorgehen(Zellen x 103/µl)50 bis 100 Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die Thrombozytenanzahl auf > 100 x 103/µl ansteigt, Wiederaufnahmeder Behandlung< 50 Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit pJIA aufgrund abnormaler

Laborwerte abzusetzen, muss auf Grundlage einer medizinischen

Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.

Eine Reduktion der Tocilizumab-Dosis aufgrund abnormaler Laborwerte wurde bei Patienten mit pJIAnicht untersucht.

Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Therapie mit

Tocilizumab eine klinische Verbesserung beobachtet wird. Eine Weiterbehandlung muss bei Patienten,bei denen es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu einer Verbesserung kommt, sorgfältig abgewogenwerden.

CRS

Tocilizumab kann bei pädiatrischen Patienten (2 Jahre und älter) in derselben Dosierung wie bei

Erwachsenen bei CRS angewendet werden. Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung,

Unterabschnitt Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (Erwachsene, Kinder und Jugendliche).

Nach Verdünnung sollte dieses Arzneimittel als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreichtwerden. Wenn Anzeichen und Symptome einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusionauftreten, ist die Infusion zu verlangsamen oder abzubrechen, und es sind sofort geeignete

Arzneimittel zu verabreichen/ unterstützende Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit RA, sJIA, pJIA, CRS oder COVID-19 ≥ 30 kg

Dieses Arzneimittel ist unter aseptischen Bedingungen mit steriler, pyrogenfreier 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml Natriumchlorid) auf ein finales Volumen von 100 ml zu verdünnen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Patienten mit sJIA, pJIA oder CRS < 30 kg

Dieses Arzneimittel ist unter aseptischen Bedingungen mit steriler, pyrogenfreier 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml Natriumchlorid) auf ein finales Volumen von 50 ml zu verdünnen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen, mit Ausnahme von COVID-19 (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels in der Patientenakteeindeutig dokumentiert werden.

Patienten mit RA, pJIA oder sJIA

Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie Tocilizumab erhalten, wurden schwerwiegendeund manchmal tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Behandlung darf bei

Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3). Falls bei einem

Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, muss die Anwendung von Tocilizumab unterbrochenwerden, bis diese Infektion unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitwiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Grunderkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetesund interstitielle Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfälligmachen, sollte der Arzt bei der Erwägung einer Anwendung dieses Arzneimittels Vorsicht waltenlassen.

Bei Patienten, die eine Therapie mit Biologika erhalten, wird besondere Aufmerksamkeit in Bezug aufein frühzeitiges Erkennen schwerwiegender Infektionen empfohlen, da Anzeichen und Symptomeeiner akuten Entzündung aufgrund der Unterdrückung der Akut-Phase-Reaktion abgeschwächt seinkönnen. Die Wirkung von Tocilizumab auf das C-reaktive Protein (CRP), auf neutrophile

Granulozyten und auf Anzeichen und Symptome einer Infektion muss berücksichtigt werden, wennein Patient auf eine mögliche Infektion untersucht wird. Patienten (darunter auch kleine Kinder mitsJIA oder pJIA, die möglicherweise ihre Symptome nicht so gut mitteilen können) und

Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten mit sJIA und pJIA müssen darüber informiert werden,dass sie ihren Arzt umgehend kontaktieren müssen, sobald Symptome auftreten, die mit einer

Infektion in Verbindung gebracht werden können, um eine rasche Abklärung und angemessene

Behandlung sicherzustellen.

Tuberkulose (TB)

Wie auch für andere biologische Therapien der RA, pJIA und sJIA empfohlen wird, müssen Patientenvor Beginn der Behandlung mit Tocilizumab auf eine latente TB untersucht werden. Patienten mitlatenter TB-Infektion müssen mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden,bevor eine Behandlung eingeleitet wird. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkrankenund immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem

Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat einzuholen, falls während oder nach einer

Behandlung mit diesem Arzneimittel Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten,

Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tuberkulosehindeuten.

Virale Reaktivierung

Unter biologischer Therapie der RA wurde über virale Reaktivierung (z. B. Hepatitis-B-Virus)berichtet. Patienten, die positiv auf Hepatitis getestet wurden, wurden von den klinischen Prüfungenmit Tocilizumab ausgeschlossen.

Komplikationen einer Divertikulitis

Fälle von Divertikelperforationen als Komplikation einer Divertikulitis wurden gelegentlich bei

Patienten mit RA unter Therapie mit Tocilizumab gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitintestinalen Ulzerationen oder Divertikulitis in der Anamnese sollte dieses Arzneimittel mit Vorsichtangewendet werden. Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, die potenziell mit der

Komplikation einer Divertikulitis in Verbindung gebracht werden können, wie abdominale

Schmerzen, Blutungen und/oder ungeklärte Veränderungen bei der Verdauung, einhergehend mit

Fieber, müssen umgehend untersucht werden, um eine Divertikulitis, die mit einer gastrointestinalen

Perforation verbunden sein kann, frühzeitig zu diagnostizieren.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Zusammenhang mit der Infusion von

Tocilizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können bei Patienten, die währendvorangegangener Infusionen Überempfindlichkeitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlichverlaufen, auch wenn sie eine Prämedikation mit Corticosteroiden und Antihistaminika erhielten.

Geeignete Mittel zur Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion müssen während der Behandlungzum sofortigen Gebrauch bereitstehen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder eine andereschwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion/ schwerwiegende Reaktion im Zusammenhang miteiner Infusion auftritt, muss die Anwendung von Tocilizumab sofort abgebrochen und die Behandlungdauerhaft beendet werden.

Aktive Lebererkrankung und Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung mit Tocilizumab, vor allem in Verbindung mit MTX, kann mit einer Erhöhung der

Lebertransaminasen verbunden sein. Daher sollte man bei der Erwägung, einen Patienten mit aktiver

Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörungen zu behandeln, Vorsicht walten lassen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei der Behandlung mit Tocilizumab wurden häufig vorübergehende oder intermittierende, leichte undmäßige Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Tocilizumabzusammen mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. MTX) verabreicht wurde, wurde einhäufigeres Auftreten dieser Erhöhungen beobachtet. Wenn klinisch indiziert, sollten weitere

Leberfunktionstests, einschließlich Bilirubin, erwogen werden.

Schwerwiegende arzneimittelinduzierte Leberschäden, einschließlich akutem Leberversagen, Hepatitisund Gelbsucht, wurden mit Tocilizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende

Leberschädigung trat zwischen 2 Wochen und bis zu mehr als 5 Jahre nach Beginn der Therapie auf.

Fälle von Leberversagen, die zu einer Lebertransplantation führten, wurden berichtet. Patientenmüssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen und Symptome einer

Leberschädigung auftreten.

Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT oder ASAT auf das > 1,5-Fache des oberen

Normalwertes (> 1,5 x ULN) muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor einer Behandlung sorgfältigabgewogen werden. Bei Patienten mit RA, pJIA oder sJIA und ALAT oder ASAT > 5 x ULN vor

Behandlungsbeginn wird eine Behandlung nicht empfohlen.

Bei Patienten mit RA, pJIA und sJIA müssen ALAT/ASAT während der ersten 6 Monate der

Behandlung alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden. Für Empfehlungenzur Anpassung, einschließlich Absetzen von Tocilizumab, auf Basis der Transaminasenwerte siehe

Abschnitt 4.2. Bei einer ALAT- oder ASAT-Erhöhung von > 3 - 5 x ULN, die durch wiederholte

Untersuchungen bestätigt wurde, muss die Behandlung unterbrochen werden.

Hämatologische Abweichungen

Nach Behandlung mit Tocilizumab 8 mg/kg in Kombination mit MTX kam es zu einem Rückgang der

Anzahl neutrophiler Granulozyten und der Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die zuvormit einem TNF-Inhibitor behandelt wurden, könnten ein erhöhtes Neutropenierisiko haben.

Bei Patienten, die noch nicht mit Tocilizumab behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl(ANC) von weniger als 2 x 109/l haben, wird ein Beginn der Behandlung nicht empfohlen. Bei

Patienten mit niedriger Thrombozytenanzahl (z. B. Thrombozytenanzahl von unter 100 x 103/µl) mussvor Beginn einer Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Bei

Patienten mit RA, sJIA und pJIA, die eine ANC von < 0,5 x 109/l oder eine Thrombozytenanzahl von< 50 x 103/µl entwickeln, wird eine Weiterbehandlung nicht empfohlen.

Eine schwere Neutropenie kann mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionenverbunden sein, auch wenn in klinischen Prüfungen mit Tocilizumab bisher kein eindeutiger

Zusammenhang zwischen einem Abfall der neutrophilen Granulozyten und dem Auftreten einerschwerwiegenden Infektion hergestellt werden konnte.

Bei Patienten mit RA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten 4 bis 8 Wochen nach

Behandlungsbeginn kontrolliert werden und danach regelmäßig entsprechend normaler klinischer

Praxis. Für Empfehlungen zur Dosismodifikation auf Basis der ANC und der Thrombozytenanzahlsiehe Abschnitt 4.2.

Bei Patienten mit pJIA und sJIA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten zum Zeitpunktder zweiten Infusion und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden, siehe

Abschnitt 4.2.

Lipidwerte

Erhöhungen der Lipidwerte, wie z. B. Gesamtcholesterin, Low Density Lipoprotein (LDL), High

Density Lipoprotein (HDL) und Triglyceride, wurden bei Patienten, die mit Tocilizumab behandeltwurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten kam es nicht zu einer Erhöhungder atherogenen Indizes und die Erhöhungen des Gesamtcholesterins sprachen auf eine Behandlungmit Lipidsenkern an.

4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung muss bei Patienten mit RA, pJIA und sJIA eine

Überprüfung der Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten gemäß lokaler Therapieleitlinien für

Hyperlipidämien behandelt werden.

Neurologische Störungen

Ärzte müssen aufmerksam auf Symptome achten, die möglicherweise auf den Beginn einerdemyelinisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzialfür das Auftreten einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems durch Tocilizumab ist bislangunbekannt.

Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen. Immunmodulierende

Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Die klinischen Daten sind nichtausreichend, um die potenzielle Inzidenz von malignen Erkrankungen nach Exposition mit

Tocilizumab zu beurteilen. Derzeit werden Untersuchungen zur Langzeitsicherheit durchgeführt.

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit diesem Arzneimittelverabreicht werden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. In einer offenenrandomisierten Studie zeigten erwachsene Patienten mit RA, die mit Tocilizumab und MTX behandeltwurden, ein wirksames Ansprechen auf sowohl 23-valente Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffeals auch Tetanus-Toxoid-Impfstoffe; die Ansprechrate war vergleichbar mit der bei Patienten, die nur

MTX erhielten. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, insbesondere Patienten mit pJIA und sJIA, allegemäß den aktuellen Impfempfehlungen notwendigen Impfungen erhalten, bevor eine Behandlungbegonnen wird. Der Zeitraum zwischen der Impfung mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der

Behandlung sollte entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen in Bezug auf Immunsuppressivagewählt werden.

Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Risikofaktoren (z. B.

Hypertonie, Hyperlipidämie) müssen im Rahmen der üblichen Therapiestandards überwacht undbehandelt werden.

Kombination mit TNF-Inhibitoren

Tocilizumab wurde nicht in Kombination mit TNF-Inhibitoren oder anderen biologischen Therapienbei Patienten mit RA, pJIA oder sJIA untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels zusammen mitanderen biologischen Wirkstoffen wird nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung 230,6 mg Natriumpro maximaler Dosis von 800 mg, entsprechend 11,5 % der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Polysorbat 80 pro 80-mg-Durchstechflasche, 5 mg Polysorbat 80 pro200-mg-Durchstechflasche und 10 mg Polysorbat 80 pro 400-mg-Durchstechflasche, entsprechend0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Dies ist bei Patienten mit bekannten Allergienzu berücksichtigen.

Patienten mit COVID-19

* Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei der Behandlung von COVID-19-Patienten, die keineerhöhten CRP-Werte aufweisen, wurde nicht nachgewiesen, siehe Abschnitt 5.1.

* Dieses Arzneimittel darf bei Patienten, die keine systemischen Corticosteroide erhalten, nichtangewendet werden, da in dieser Subgruppe ein Anstieg der Sterblichkeit nicht ausgeschlossenwerden kann, siehe Abschnitt 5.1.

Bei Patienten mit COVID-19 darf dieses Arzneimittel nicht verabreicht werden, wenn die Patientengleichzeitig eine andere schwere aktive Infektion haben. Bei Patienten mit wiederkehrenden oderchronischen Infektionen oder Grunderkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle

Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfällig machen, sollte der

Arzt bei der Erwägung einer Anwendung von Tocilizumab Vorsicht walten lassen.

Bei Patienten, die mit COVID-19 hospitalisiert werden, können die ALAT- oder ASAT-Werte erhöhtsein. Multiorganversagen mit Leberbeteiligung ist eine bekannte Komplikation bei schwerem Verlaufvon COVID-19. Bei der Entscheidung zur Verabreichung von Tocilizumab ist der potenzielle Nutzender Behandlung von COVID-19 gegen die potenziellen Risiken einer akuten Behandlung mit

Tocilizumab abzuwägen. Bei COVID-19-Patienten mit erhöhten ALAT- oder ASAT-Werten vonmehr als 10 x ULN wird die Verabreichung von Tocilizumab nicht empfohlen. Bei Patienten mit

COVID-19 sind die ALAT-/ASAT-Werte gemäß den aktuellen klinischen Standards zu überwachen.

Hämatologische Abweichungen

Bei Patienten mit COVID-19, die eine ANC von < 1 x 109/l oder eine Thrombozytenanzahl von< 50 x 103/µl entwickeln, wird die Behandlung nicht empfohlen. Neutrophile Granulozyten und

Thrombozyten müssen gemäß den aktuellen klinischen Standards überwacht werden, siehe

Abschnitt 4.2.

Patienten mit sJIA

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche

Erkrankung, die bei Patienten mit sJIA auftreten kann. Die Anwendung von Tocilizumab bei Patientenwährend einer aktiven MAS-Episode wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Tocilizumab mit 10 mg - 25 mg MTXeinmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

In Analysen zur Populationspharmakokinetik fand sich kein Einfluss von MTX, NSAs oder

Corticosteroiden auf die Clearance von Tocilizumab.

Die Bildung der hepatischen CYP450-Enzyme wird durch Zytokine, wie IL-6, das die chronische

Entzündung stimuliert, unterdrückt. Daher ist zu erwarten, dass die Bildung von CYP450-Enzymennormalisiert wird, wenn eine wirksame Behandlung zur Zytokinhemmung, wie Tocilizumab,eingeleitet wird.

In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten zeigten, dass IL-6 einen Rückgang der

CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Enzymexpression bewirkte. Tocilizumab normalisiertdie Expression dieser Enzyme.

In einer Studie bei Patienten mit RA waren die Simvastatin-Spiegel (CYP3A4) eine Woche nach einer

Einzeldosis von Tocilizumab um 57 % erniedrigt. Dies entspricht einem ähnlichen oder leicht höheren

Spiegel als bei gesunden Probanden.

Wenn eine Therapie mit Tocilizumab begonnen oder beendet wird, müssen Patienten, die Arzneimitteleinnehmen, für welche die Dosis individuell angepasst wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder2C9 metabolisiert werden (z. B. Methylprednisolon, Dexamethason [mit der Möglichkeit des

Auftretens eines oralen Glucocorticoid-Entzugssyndroms], Atorvastatin, Calciumkanalblocker,

Theophyllin, Warfarin, Phenprocoumon, Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine), überwachtwerden, da Dosiserhöhungen erforderlich sein könnten, um die therapeutische Wirkung zu erhalten.

Aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit (t½) kann die Wirkung von Tocilizumab auf die

CYP450-Enzymaktivität mehrere Wochen nach dem Ende der Therapie persistieren.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von Tocilizumab bei Schwangeren vor. Einetierexperimentelle Studie hat bei einer hohen Dosierung ein erhöhtes Risiko für

Spontanaborte/embryonal-fetalen Tod gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt.

RoActemra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Tocilizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidungvon Tocilizumab in die Milch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

RoActemra verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Verfügbare nicht klinische Daten zur Behandlung mit Tocilizumab geben keinen Hinweis auf eine

Wirkung auf die Fertilität.

RoActemra hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, z. B. Schwindel (siehe Abschnitt 4.8).

RA, sJIA, pJIA und CRS

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Infektionen des oberen Respirationstrakts,

Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte ALAT.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind schwerwiegende Infektionen, Komplikationen einer

Divertikulitis und Überempfindlichkeitsreaktionen.

COVID-19

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Erhöhung der Lebertransaminasen, Verstopfungund Harnwegsinfektion.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und/oder aus Erfahrungen nach der Markteinführung von

Tocilizumab, basierend auf Spontanmeldungen, Literaturfällen und Fällen aus nicht-interventionellen

Studienprogrammen, sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 gemäß MedDRA-Systemorganklasse (SOC,

System Organ Class) aufgelistet. Die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkungbasiert auf folgender Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Patienten mit RA

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen, die bei Patienten mit RA, welche eine Behandlung mit

Tocilizumab als Monotherapie oder in Kombination mit MTX oder anderen DMARDserhielten, während der doppelblinden, kontrollierten Phase oder nach der

Markteinführung auftraten

MedDRA-SOC Häufigkeitskategorien mit bevorzugter Bezeichnung (PT)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Infektionen und Infektionen des Zellulitis, Pneu- Divertikulitisparasitäre Erkran- oberen Respira- monie, oralerkungen tionstrakts Herpes simplex,

Herpes zoster

Erkrankungen des Leukopenie,

Blutes und des Neutropenie, Hy-

Lymphsystems pofibrinogenämie

Erkrankungen des Anaphylaxie

Immunsystems (tödlich)1, 2 ,3

Endokrine Er- Hypothyroidis-krankungen mus

Stoffwechsel- und Hypercholeste- Hypertriglyceri-

Ernährungsstö- rinämie* dämierungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindel

Augenerkrankun- Konjunktivitisgen

Gefäßerkrankun- Hypertoniegen

Erkrankungen der Husten, Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Abdominale Stomatitis, Ma-

Gastrointestinal- Schmerzen, Mun- gengeschwürtrakts dulzera, Gastritis

Leber- und Gal- Arzneimittel- Leberversa-lenerkrankungen induzierte Le- genberschäden,

Hepatitis,

Gelbsucht

Erkrankungen der Exanthem, Pruri- Stevens-John-

Haut und des Un- tus, Urtikaria son-Syndrom3terhautgewebes

Erkrankungen der Nephrolithiasis

Nieren und Harn-wege

Allgemeine Er- Peripheres Ödem,krankungen und Überempfindlich-

Beschwerden am keitsreaktionen

Verabreichungs-ort

MedDRA-SOC Häufigkeitskategorien mit bevorzugter Bezeichnung (PT)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Untersuchungen Erhöhung der Le-bertransaminasen,

Gewichtszu-nahme, Erhöhungdes Gesamtbiliru-bins*

* Beinhaltet Erhöhungen, die als Teil von routinemäßigen Laboruntersuchungen gesammelt wurden (siehe Text unten)1 Siehe Abschnitt 4.32 Siehe Abschnitt 4.43 Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach der Markteinführung festgestellt, in kontrollierten klinischen Studienjedoch nicht beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde als die obere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls geschätzt, dasauf Basis der Gesamtzahl an Patienten berechnet wurde, die Tocilizumab in klinischen Studien erhalten haben.

Patienten mit COVID-19

Die Untersuchungen zur Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels bei COVID-19 basierten aufdrei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ML42528, WA42380 und

WA42511). Insgesamt wurden in diesen Studien 974 Patienten mit Tocilizumab behandelt. Die

Sammlung von Sicherheitsdaten aus RECOVERY war begrenzt und wird hier nicht dargestellt.

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 2 nach MedDRA-SOC aufgelistet sind, wurden aus

Ereignissen abgeleitet, die bei mindestens 3 % der mit Tocilizumab behandelten Patienten undhäufiger als bei Patienten unter Placebo in der gepoolten, bezüglich der Sicherheit auswertbaren

Population der klinischen Studien ML42528, WA42380 und WA42511 auftraten.

Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen1 aus der gepoolten, bezüglich der Sicherheit auswertbaren

Population, in den klinischen Studien zu Tocilizumab bei Patienten mit COVID-192

MedDRA-SOC Bevorzugte Bezeichnung und Häufigkeit

Häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen Angst, Schlaflosigkeit

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation, Diarrhö, Übelkeit

Leber- und Gallenerkrankungen erhöhte Lebertransaminasen1 Patienten werden einmal pro Kategorie gezählt, unabhängig von der Anzahl der Nebenwirkungen.2 Einschließlich bestätigter Nebenwirkungen, die in den Studien WA42511, WA42380 und ML42528 berichtet wurden.

Patienten mit sJIA oder pJIA

Die Nebenwirkungen von sJIA- und pJIA-Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden, sind in

Tabelle 3 aufgelistet und werden nach MedDRA-SOC aufgeführt. Die entsprechende

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf folgender Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 3: Auflistung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit sJIA oder pJIAauftraten, welche Tocilizumab als Monotherapie oder in Kombination mit MTX erhielten.

MedDRA- Bevorzugte Häufigkeit

Systemorganklasse Bezeichnung (PT)(SOC)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen des oberen pJIA, sJIA

Respirationstrakts

Nasopharyngitis pJIA, sJIA

Kopfschmerzen pJIA sJIA

Übelkeit pJIA

Diarrhoe pJIA, sJIA

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Reaktionen im pJIA1, sJIA2

Zusammenhang miteiner Infusion

Untersuchungen

Erhöhung der pJIA

Lebertransaminasen

Rückgang der Anzahl sJIA pJIAder neutrophilen

Granulozyten

Thrombozytenzahl sJIA pJIAvermindert

Cholesterin erhöht sJIA pJIA1 Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei pJIA-Patienten beinhalteten unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeitund Hypotonie2 Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei sJIA-Patienten beinhalteten unter anderem Exanthem, Urtikaria,

Diarrhoe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen

Patienten mit RA

Die Anzahl aller Infektionen, die bei einer Behandlung mit 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARD in den6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde, lag bei 127 Ereignissen pro100 Patientenjahren im Vergleich zu 112 Ereignissen pro 100 Patientenjahren in der Gruppe, die mit

Placebo plus DMARD behandelt wurde. In der Population mit Langzeitexposition lag die Gesamtratean Infektionen unter Tocilizumab bei 108 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In den 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen lag die Rate der schwerwiegenden Infektionenmit Tocilizumab 8 mg/kg plus DMARDs bei 5,3 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Expositionverglichen mit 3,9 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition in der Gruppe, die Placebo plus

DMARDs erhielt. In der Monotherapie-Studie lag die Anzahl der schwerwiegenden Infektionen in der

Gruppe, die Tocilizumab erhielt, bei 3,6 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition und in der

Gruppe, die MTX erhielt, bei 1,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In der Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der schwerwiegenden Infektionen(bakteriell, viral und mykotisch) bei 4,7 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Die beobachtetenschwerwiegenden Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, beinhalten aktive Tuberkulose, die alsintrapulmonale oder extrapulmonale Erkrankung auftreten kann, invasive pulmonale Infektionen, wie

Candidiasis, Aspergillose, Kokzidioidomykose und Pneumozystis jirovecii, Pneumonie, Zellulitis,

Herpes zoster, Gastroenteritis, Divertikulitis, Sepsis und bakterielle Arthritis. Fälle opportunistischer

Infektionen wurden beobachtet.

Eine Lungenfunktionsstörung kann das Risiko für das Auftreten von Infektionen erhöhen. Nach der

Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich Pneumonitisund Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.

Gastrointestinale Perforationen

Während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studien lag die Gesamtzahl der gastrointestinalen

Perforationen unter Therapie mit Tocilizumab bei 0,26 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. In der

Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der gastrointestinalen Perforationen bei0,28 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Die Berichte der gastrointestinalen Perforationen unter

Behandlung wurden hauptsächlich als Komplikationen einer Divertikulitis, wie generalisiertepurulente Peritonitis, Perforation des unteren Gastrointestinaltrakts, Fisteln und Abszesse, gemeldet.

In den 6-monatigen kontrollierten Studien wurden unerwünschte Ereignisse, die in Zusammenhangmit der Infusion auftraten (die ausgewählten Ereignisse traten während oder innerhalb von 24 Stundennach der Infusion auf), bei 6,9 % der Patienten, die mit 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARDsbehandelt wurden und bei 5,1 % der Patienten, die mit Placebo plus DMARDs behandelt wurden,beobachtet. Die beobachteten Ereignisse, die während der Infusion auftraten, waren vor allem

Episoden von Hypertonie; die Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Infusionbeobachtet wurden, waren Kopfschmerzen und Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria). Diese

Ereignisse waren nicht behandlungslimitierend.

Die Anzahl der anaphylaktischen Reaktionen (die bei insgesamt 8/4 009 Patienten, 0,2 % auftraten)lag mit der 4-mg/kg-Dosierung mehrfach höher als mit der 8-mg/kg-Dosierung. Klinisch signifikante

Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit Tocilizumab verbunden waren und eine Unterbrechung der

Behandlung erforderlich machten, wurden bei insgesamt 56 von 4 009 Patienten (1,4 %) beobachtet,die während kontrollierter und offener klinischer Studien behandelt wurden. Diese Reaktionen wurdennormalerweise während der zweiten bis fünften Infusion von Tocilizumab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4). Nach der Markteinführung wurde während der Behandlung mit Tocilizumab übertödlich verlaufene anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt 2 876 Patienten wurden in den 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen auf

Antikörper gegen Tocilizumab untersucht. Von den 46 Patienten (1,6 %), die Anti-Tocilizumab-

Antikörper entwickelten, hatten 6 eine damit in Zusammenhang stehende medizinisch signifikante

Überempfindlichkeitsreaktion, die bei 5 zum endgültigen Abbruch der Behandlung führte. Dreißig

Patienten (1,1 %) entwickelten neutralisierende Antikörper.

Neutrophile Granulozyten

In den 6-monatigen kontrollierten Studien kam es unter Behandlung mit 8 mg/kg Tocilizumab plus

DMARDs bei 3,4 % der Patienten zu einem Rückgang der Anzahl der neutrophilen Granulozyten aufunter 1 x 109/l verglichen mit < 0,1 % bei Patienten unter Placebo plus DMARDs. Bei circa der Hälfteder Patienten, bei denen sich eine ANC von < 1 x 109/l entwickelte, geschah dies während der ersten8 Wochen nach Beginn der Behandlung. Ein Rückgang unter 0,5 x 109/l wurde bei 0,3 % der

Patienten, die Tocilizumab 8 mg/kg plus DMARDs erhielten, beobachtet. Infektionen mit gleichzeitigauftretender Neutropenie sind berichtet worden.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Verminderung neutrophiler Granulozyten vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Thrombozyten

In den 6-monatigen kontrollierten Studien kam es bei 1,7 % der Patienten, die Tocilizumab 8 mg/kgplus DMARDs erhielten, zu einem Rückgang der Thrombozytenanzahl unter 100 x 103/µl verglichenmit < 1 % unter Placebo plus DMARDs. Diese Abnahme trat auf, ohne dass damit Blutungenverbunden waren.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Verminderung der Thrombozytenzahl vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Nach der Markteinführung gab es sehr seltene Berichte über Panzytopenie.

Erhöhungen der Lebertransaminasen

In den 6-monatigen kontrollierten Studien wurde bei 2,1 % der Patienten, die 8 mg/kg Tocilizumaberhielten, eine vorübergehende Erhöhung von ALAT/ASAT auf mehr als das 3-Fache des oberen

Normalwertes (> 3 x ULN) beobachtet, verglichen mit 4,9 % der Patienten unter MTX sowie bei6,5 % der Patienten, die 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARDs erhielten, verglichen mit 1,5 % der

Patienten unter Placebo plus DMARDs.

Das Hinzufügen potenziell hepatotoxischer Arzneimittel (z. B. MTX) zu einer Monotherapie mit

Tocilizumab führte zu einem häufigeren Auftreten dieser Erhöhungen. Erhöhungen von ALAT/ASATauf > 5 x ULN wurden bei 0,7 % der Patienten unter Monotherapie mit Tocilizumab und 1,4 % der

Patienten, die Tocilizumab plus DMARDs erhielten, beobachtet, wobei bei der Mehrzahl dieser

Patienten die Behandlung mit Tocilizumab endgültig abgebrochen wurde. Während der doppelblinden,kontrollierten Phase betrug die Inzidenz von Werten des indirekten Bilirubins, die über dem oberen

Normalwert lagen und die als routinemäßige Laborparameter gesammelt wurden, bei Patienten, diemit 8 mg/kg Tocilizumab + DMARD behandelt wurden, 6,2 %. Insgesamt kam es bei 5,8 % der

Patienten zu einer Erhöhung des indirekten Bilirubins auf > 1 bis 2 x ULN und bei 0,4 % zu einer

Erhöhung auf > 2 x ULN.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Erhöhung von ALAT/ASAT vergleichbar mit der, die während der 6-monatigenkontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Lipidwerte

Während der kontrollierten sechsmonatigen Studien wurde häufig eine Erhöhung der Lipidwerte, wie

Gesamtcholesterin, Triglyceride, LDL-Cholesterin und/oder HDL-Cholesterin, beobachtet. Bei denroutinemäßigen Laboruntersuchungen wurden bei circa 24 % der Patienten, die in klinischen Studien

Tocilizumab erhielten, anhaltende Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf ≥ 6,2 mmol/l beobachtet,wobei es bei 15 % zu einer anhaltenden Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l kam. Die Erhöhungender Lipidwerte sprachen auf eine Behandlung mit Lipidsenkern an.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Erhöhung der Lipidwerte vergleichbar mit der, die während der 6-monatigenkontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom.

Patienten mit COVID-19

In der gepoolten, bezüglich der Sicherheit auswertbaren Population aus den Studien ML42528,

WA42380 und WA42511 waren die Infektionsraten/schwerwiegenden Infektionsereignisse zwischen

COVID-19-Patienten, die Tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) versus Placebo erhielten(32,1 %/22,8 %, n = 483), ausgeglichen.

Das beobachtete Sicherheitsprofil in der zu Beginn der Behandlung mit systemischen Corticosteroidenbehandelten Gruppe stimmte mit dem in Tabelle 2 dargestellten Sicherheitsprofil von Tocilizumab inder Gesamtpopulation überein. In dieser Subgruppe traten Infektionen bzw. schwerwiegende

Infektionen bei 27,8 % bzw. 18,1 % der mit intravenösem Tocilizumab behandelten Patienten und bei30,5 % bzw. 22,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen war bei Patienten mit COVID-19, die eine oder zwei

Dosen Tocilizumab intravenös erhielten, mit wenigen Ausnahmen, im Allgemeinen vergleichbar zuden Patienten, die in den randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Placebobehandelt wurden. Verminderte Thrombozyten- und Neutrophilenzahlen sowie erhöhte ALAT- und

ASAT-Werte traten bei Patienten, die Tocilizumab intravenös erhielten, häufiger als bei Patienten, die

Placebo erhielten, auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA und sJIA vergleichbar mit denen,die bei Patienten mit RA beobachtet wurden, siehe Abschnitt 4.8.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA

Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Tocilizumab bei der Behandlung der pJIA wurdebei 188 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. Die Patientenexposition lag insgesamt bei184,4 Patientenjahren. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei pJIA-Patienten kann Tabelle 3entnommen werden. Die Nebenwirkungen waren bei Patienten mit pJIA vergleichbar mit denen, diebei Patienten mit RA und sJIA beobachtet wurden. Im Vergleich zu erwachsenen RA-Patienten traten

Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verringerung der Anzahl an Neutrophilen bei pJIA-

Patienten häufiger auf. Erhöhte Cholesterinwerte wurden bei pJIA-Patienten im Vergleich zuerwachsenen RA-Patienten seltener berichtet.

In der gesamten mit Tocilizumab behandelten Population (all-exposure population) betrug die Anzahlder Infektionen 163,7 pro 100 Patientenjahren. Die am häufigsten beobachteten Ereignisse waren

Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Die Anzahl schwerwiegender Infektionen lagbei Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg, die mit 10 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden(12,2 pro 100 Patientenjahren), numerisch höher als bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 30 kg, diemit 8 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden (4,0 pro 100 Patientenjahren). Die Inzidenz von

Infektionen, die zu Dosisunterbrechungen führten, lag ebenfalls bei Patienten mit einem Gewicht von< 30 kg, die mit 10 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden (21,4 %), numerisch höher als bei Patientenmit einem Gewicht von ≥ 30 kg, die mit 8 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden (7,6 %).

Bei Patienten mit pJIA werden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion definiert als

Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftreten. In der gesamtenmit Tocilizumab behandelten Population traten bei 11 Patienten (5,9 %) Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion während der Infusion und bei 38 Patienten (20,2 %) innerhalb von24 Stunden nach der Infusion auf. Die häufigsten Ereignisse, die während der Infusion auftraten,waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie und diejenigen, die innerhalb von 24 Stunden nachder Infusion auftraten, waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen,die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftraten, vergleichbar zu den bei RA-oder sJIA-Patienten beobachteten, siehe Abschnitt 4.8.

Es wurden keine klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit Tocilizumabverbunden waren und eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machten, beobachtet.

Ein Patient in der Gruppe 10 mg/kg < 30 kg entwickelte positive Antikörper gegen Tocilizumab, ohnedass es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion kam, und beendete die Studie daraufhin.

Neutrophile Granulozyten

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen wurde in der mit Tocilizumab behandelten Populationbei 3,7 % der Patienten eine Verringerung der neutrophilen Granulozyten auf unter 1 x 109/lbeobachtet.

Thrombozyten

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen sank in der mit Tocilizumab behandelten Populationbei 1 % der Patienten die Thrombozytenzahl auf ≤ 50 x 103/µl, ohne dass damit in Zusammenhangstehende Blutungen auftraten.

Erhöhung der Lebertransaminasen

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen traten in der mit Tocilizumab behandelten Populationbei 3,7 % der Patienten Erhöhungen der ALAT auf ≥ 3 x ULN und bei < 1 % der Patienten

Erhöhungen der ASAT auf ≥ 3 x ULN auf.

Lipidwerte

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen in Studie WA19977 mit intravenös verabreichtem

Tocilizumab trat nach Baseline bei 3,4 % der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf≥ 130 mg/dl und bei 10,4 % der Patienten eine Erhöhung des Gesamtcholesterinwertes auf≥ 200 mg/dl auf, jeweils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA

Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Tocilizumab bei der Behandlung der sJIA wurdebei 112 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. In der 12-wöchigen, doppelblinden,kontrollierten Phase erhielten 75 Patienten eine Behandlung mit Tocilizumab (8 mg/kg oder 12 mg/kg,je nach Körpergewicht). Nach 12 Wochen oder zum Zeitpunkt der Umstellung von Placebo auf

Tocilizumab, die aufgrund einer Verschlimmerung der Erkrankung notwendig war, wurden Patientenin der offenen Verlängerungsphase behandelt.

Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA vergleichbar mit denen, die bei

Patienten mit RA beobachtet wurden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA kann

Tabelle 3 entnommen werden. Im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit RA traten Nasopharyngitis,

Verringerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten, Erhöhung der Lebertransaminasen und Diarrhoebei Patienten mit sJIA häufiger auf. Erhöhte Cholesterinwerte wurden bei Patienten mit sJIA im

Vergleich zu erwachsenen Patienten mit RA seltener berichtet.

In der 12-wöchigen kontrollierten Phase lag die Anzahl aller Infektionen in der Gruppe mit intravenösverabreichtem Tocilizumab bei 344,7 pro 100 Patientenjahren und bei 287,0 pro 100 Patientenjahrenin der Placebo-Gruppe. In der laufenden offenen Verlängerungsphase (Teil II), blieb die Gesamtrateder Infektionen vergleichbar bei 306,6 pro 100 Patientenjahren.

In der 12-wöchigen kontrollierten Phase lag die Anzahl der schwerwiegenden Infektionen in der

Tocilizumab Gruppe bei 11,5 pro 100 Patientenjahren. In der offenen Verlängerungsphase blieb die

Gesamtrate schwerwiegender Infektionen nach einem Jahr stabil bei 11,3 pro 100 Patientenjahren. Dieberichteten schwerwiegenden Infektionen waren vergleichbar mit den bei Patienten mit RAbeobachteten, aber zusätzlich traten noch Windpocken und Otitis media auf.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion werden definiert als Ereignisse, die während oderinnerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Phase tratenbei 4 % der Patienten aus der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion Ereignisse auf. Ein Ereignis(Angioödem) wurde als schwerwiegend und lebensbedrohlich eingestuft und der Patient wurde vonder Behandlung in der Studie ausgeschlossen.

In der 12-wöchigen kontrollierten Phase kam es bei 16 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppeund 5,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion zueinem Ereignis. In der Tocilizumab-Gruppe traten unter anderem Ereignisse wie Exanthem, Urtikaria,

Diarrhoe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen auf. Eines dieser Ereignisse, die

Urtikaria, wurde als schwerwiegend eingestuft.

Klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit Tocilizumab verbunden waren und eine

Unterbrechung der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (< 1 %)beobachtet, die während der kontrollierten und bis zur und während der offenen klinischen Studie mit

Tocilizumab behandelt wurden.

Alle 112 Patienten wurden zu Beginn der Behandlung auf Antikörper gegen Tocilizumab untersucht.

Zwei Patienten entwickelten Anti-Tocilizumab-Antikörper und bei einem dieser Patienten kam es zueiner Überempfindlichkeitsreaktion, die zum Ausschluss aus der Studie führte. Die Häufigkeit der

Bildung von Anti-Tocilizumab-Antikörpern kann aufgrund einer Interferenz von Tocilizumab mit dem

Nachweisverfahren und der bei Kindern, im Vergleich zu Erwachsenen, beobachteten höheren

Arzneimittelkonzentration von Tocilizumab unterschätzt werden.

Neutrophile Granulozyten

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen sank in der 12-wöchigen kontrollierten Phase bei 7 %der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe die Anzahl neutrophiler Granulozyten auf unter 1 x 109/l. Inder Placebo-Gruppe sank die Anzahl nicht.

In der offenen Verlängerungsphase kam es bei 15 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe zu einer

Verringerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten auf unter 1 x 109/l.

Thrombozyten

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen sank in der 12-wöchigen kontrollierten Phase bei 3 %der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 1 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe die

Thrombozytenzahl auf ≤ 100 x 103/µl.

In der offenen Verlängerungsphase kam es bei 3 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe zu einer

Verringerung der Thrombozytenzahl auf unter 100 x 103/µl, ohne dass damit in Zusammenhangstehende Blutungen auftraten.

Erhöhung der Lebertransaminasen

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen traten in der 12-wöchigen kontrollierten Phase bei 5 %der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe Erhöhungen der ALAT und bei 3 % der Patienten

Erhöhungen der ASAT auf ≥ 3 x ULN auf. In der Placebo-Gruppe kam es zu keiner Erhöhung.

In der offenen Verlängerungsphase kam es bei 12 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe zu einer

Erhöhung der ALAT und bei 4 % zu einer Erhöhung der ASAT auf ≥ 3 x ULN.

Immunglobulin G

Die IgG-Spiegel fallen während der Behandlung ab. Bei 15 Patienten kam es zu einem gewissen

Zeitpunkt während der Studie zu einem Rückgang auf den unteren Normalwert.

Lipidwerte

Während routinemäßiger Laboruntersuchungen trat in der 12-wöchigen kontrollierten Phase (Studie

WA18221) nach Baseline bei 13,4 % der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf≥ 130 mg/dl und bei 33,3 % der Patienten eine Erhöhung des Gesamtcholesterinwertes auf≥ 200 mg/dl auf, jeweils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

In der offenen Verlängerungsphase (Studie WA18221) trat nach Baseline bei 13,2 % der Patienteneine Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl und bei 27,7 % der Patienten eine

Erhöhung des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl auf, jeweils zu jedem Zeitpunkt der

Studienbehandlung.

Patienten mit CRS

Die Sicherheit von Tocilizumab bei CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten klinischer

Prüfungen beurteilt, in denen 51 Patienten intravenös mit Tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg bei

Patienten, die weniger als 30 kg wiegen) zusammen mit oder ohne zusätzliche hochdosierte

Corticosteroide wegen schwerem oder lebensbedrohlichem CAR-T-Zell-induziertem CRS behandeltwurden. Im Mittel wurde 1 Dosis Tocilizumab (Bereich 1 - 4 Dosen) verabreicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur limitierte Daten zu Überdosierungen mit Tocilizumab vor. Ein Fall einer versehentlichen

Überdosierung wurde bei einer Patientin mit multiplem Myelom beobachtet, die eine einmalige Dosisvon 40 mg/kg erhielt. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Bei gesunden Freiwilligen, die Dosen von bis zu 28 mg/kg erhielten, wurden keine schwerwiegenden

Nebenwirkungen beobachtet, wenngleich dosislimitierende Neutropenie beobachtet wurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC07.

Tocilizumab bindet spezifisch sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren(sIL-6R und mIL-6R). Es wurde gezeigt, dass Tocilizumab die sIL-6R- und mIL-6R-vermittelte

Signaltransduktion inhibiert. IL-6 ist ein pleiotropes, proinflammatorisches Zytokin, das von einer

Vielzahl verschiedener Zelltypen, wie T- und B-Zellen, Monozyten und Fibroblasten, produziert wird.

IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen, wie der T-Zell-Aktivierung, Induktion der

Sekretion von Immunglobulinen, Induktion der Synthese von hepatischen Akut-Phase-Proteinen und

Stimulation der Hämatopoese, beteiligt. IL-6 wird mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindunggebracht, einschließlich entzündlicher Erkrankungen, Osteoporose und Neoplasien.

In klinischen Prüfungen mit Tocilizumab bei Patienten mit RA wurde eine rasche Abnahme des CRP,der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des Serum-Amyloid-Proteins A (SAA) und des Fibrinogensbeobachtet. Entsprechend der Wirkung auf die Akut-Phase-Reaktanten wurde eine Reduktion der

Thrombozytenanzahl, die innerhalb der normalen Grenzen lag, mit Tocilizumab in Verbindunggebracht. Aufgrund der durch Tocilizumab induzierten verminderten Wirkung von IL-6 auf die

Hepcidin-Produktion, die zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Eisen führt, wurde ein Anstieg der

Hämoglobinwerte beobachtet. Bei den behandelten Patienten zeigte sich bereits nach 2 Wochen ein

Rückgang der CRP-Werte auf Werte innerhalb des Normalbereichs, der während der Behandlungandauerte.

Bei gesunden Freiwilligen, denen 2 mg/kg bis 28 mg/kg Tocilizumab verabreicht wurden, fiel dieabsolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten 3 bis 5 Tage nach der Verabreichung auf denniedrigsten Wert ab. Danach stieg die Anzahl neutrophiler Granulozyten dosisabhängig wieder auf den

Ausgangswert an. Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten nach Verabreichung von Tocilizumabein ähnliches Verhalten hinsichtlich der Anzahl neutrophiler Granulozyten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei COVID-19-Patienten, die mit einer Dosis Tocilizumab 8 mg/kg intravenös behandelt wurden,wurde bereits an Tag 7 ein Rückgang der CRP-Werte auf Werte innerhalb des Normalbereichsbeobachtet.

Patienten mit RA

Die Wirksamkeit von Tocilizumab in Hinblick auf eine Linderung von Anzeichen und Symptomeneiner RA wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studien untersucht. In die

Studien I - V wurden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit aktiver RA eingeschlossen, die auf der

Basis der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert wurden und die zum

Zeitpunkt des Einschlusses mindestens acht druckschmerzempfindliche und sechs geschwollene

Gelenke aufwiesen.

In Studie I wurde Tocilizumab alle vier Wochen intravenös als Monotherapie verabreicht. In den

Studien II, III und V wurde Tocilizumab intravenös alle vier Wochen in Kombination mit MTX vs.

Placebo und MTX verabreicht. In Studie IV wurde Tocilizumab intravenös alle 4 Wochen in

Kombination mit anderen DMARDs vs. Placebo und andere DMARDs verabreicht. Der primäre

Endpunkt für jede dieser fünf Studien war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein ACR-20-

Ansprechen erreichten.

In der Studie I wurden 673 Patienten untersucht, die während 6 Monaten vor der Randomisierungnicht mit MTX behandelt worden waren und die eine vorangegangene Behandlung mit MTX nichtaufgrund klinisch bedeutender toxischer Wirkungen oder mangelndem Ansprechen abgebrochenhatten. Die Mehrzahl der Patienten (67 %) war MTX-naiv. Tocilizumab wurde in Dosen von 8 mg/kgalle vier Wochen als Monotherapie verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhielt wöchentlich MTX(dosistitriert von 7,5 mg bis zu einem Maximum von 20 mg wöchentlich, über einen Zeitraum vonacht Wochen).

In Studie II, einer 2-Jahresstudie mit geplanten Analysen in Woche 24, Woche 52 und Woche 104,wurden 1 196 Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen auf MTX hatten, untersucht. Tocilizumabin Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg oder Placebo wurden während 52 Wochen alle vier Wochen alsverblindete Therapie in Kombination mit einer stabilen MTX-Dosis (10 mg - 25 mg wöchentlich)verabreicht. Nach Woche 52 konnten alle Patienten eine unverblindete Behandlung mit 8 mg/kg

Tocilizumab erhalten. Von jenen Patienten, die die Studie beendeten und die ursprünglich in die

Placebo + MTX-Gruppe randomisiert worden waren, erhielten 86 % im Jahr 2 unverblindet 8 mg/kg

Tocilizumab. Der primäre Endpunkt in Woche 24 war der Anteil von Patienten, die die Kriterien eines

ACR-20-Ansprechens erfüllten. Zusätzliche primäre Endpunkte waren die Prävention von

Gelenkschädigungen und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 52 und

Woche 104.

In Studie III wurden 623 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf MTXhatten. Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg Tocilizumab oder Placebo wurden alle 4 Wochen in

Kombination mit einer stabilen MTX-Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

In Studie IV wurden 1 220 Patienten untersucht, die ein unzureichendes Ansprechen auf ihrebestehende Rheumatherapie mit einem oder mehreren DMARDs hatten. Dosen von 8 mg/kg

Tocilizumab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit einer stabilen Therapie mit

DMARDs verabreicht.

In Studie V wurden 499 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf eineoder mehrere Behandlungen mit TNF-Inhibitoren hatten oder diese nicht vertragen haben. Die

Therapie mit dem TNF-Inhibitor wurde vor der Randomisierung abgesetzt. Dosen von 4 mg/kg oder8 mg/kg Tocilizumab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit einer stabilen MTX-

Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

In allen Studien hatten Patienten, die mit 8 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden, nach 6 Monaten einstatistisch signifikant höheres ACR 20-, -50-, -70-Ansprechen im Vergleich zu denen in den

Kontrollgruppen (Tabelle 4). In Studie I wurde die Überlegenheit von 8 mg/kg Tocilizumab gegenüberder aktiven Vergleichssubstanz MTX bestätigt.

Unabhängig vom Status des Rheumafaktors, dem Alter, dem Geschlecht, der Rasse, der Anzahl dervorangegangenen Behandlungen oder dem Status der Erkrankung war der Behandlungserfolg bei den

Patienten vergleichbar. Die Zeit bis zum Eintreten einer Wirkung war kurz (nur 2 Wochen) und das

Ausmaß des Ansprechens nahm während der Dauer der Behandlung weiter zu. Fortgesetztes,dauerhaftes Ansprechen wurde während mehr als 3 Jahren in den offenen Verlängerungsstudien I - Vgesehen.

Bei Patienten, die mit 8 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die

Placebo plus MTX oder andere DMARDs erhielten, in allen Studien signifikante Verbesserungen allereinzelnen Komponenten des ACR-Ansprechens gesehen: der Anzahl der druckschmerzempfindlichenund geschwollenen Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Patienten und den Arzt, dem

Ausmaß körperlicher Funktionseinschränkungen anhand des Index-Scores, der Schmerzbeurteilungund dem CRP.

Die Patienten in den Studien I - V hatten zu Beginn der Behandlung einen mittleren Disease Activity

Score (DAS28) um 6,5 - 6,8. Bei den Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wurdensignifikante Reduktionen von 3,1 - 3,4 des zu Beginn der Behandlung bestimmten DAS28(durchschnittliche Verbesserung) beobachtet, verglichen mit denen bei den Patienten in der

Kontrollgruppe (1,3 - 2,1). Der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine DAS28-Remission(DAS28 < 2,6) erreichten, war bei den Patienten, die Tocilizumab erhielten, signifikant höher(28 % - 34 %), verglichen mit 1 % - 12 % der Patienten in der Kontrollgruppe. In Studie II erreichten65 % der Patienten in Woche 104 einen DAS28 von < 2,6 verglichen mit 48 % der Patienten in

Woche 52 und 33 % der Patienten in Woche 24.

In den zusammengefassten Daten aus den Studien II, III und IV lag der Anteil der Patienten, die ein

ACR 20, 50 und 70 Ansprechen erreichten, in der Gruppe, die mit 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARDbehandelt wurde, signifikant höher (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) als bei der, die mit4 mg/kg Tocilizumab plus DMARD behandelt wurde (p < 0,03). Der Anteil der Patienten, die eine

DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, lag bei Patienten, die Tocilizumab 8 mg/kg plus

DMARD erhielten, ebenso signifikant höher (31 % vs. 16 %) als bei Patienten, die Tocilizumab4 mg/kg plus DMARD erhielten (p < 0,0001).

Tabelle 4: ACR-Ansprechen in kontrollierten Studien mit Placebo/MTX/DMARD (% Patienten)

Studie I Studie II Studie III Studie IV Studie V

AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE

Woche TCZ MTX TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO +8 mg/kg 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg + + MTX 8 mg/kg + DMARD 8 mg/kg + MTX

MTX MTX DMARD MTXn = n = n = n = n = n = n = n = n = n =286 284 398 393 205 204 803 413 170 158

ACR 2024 70 %*** 52 % 56 %*** 27 % 59 %*** 26 % 61 %*** 24 % 50 %*** 10 %52 56 %*** 25 %

ACR 5024 44 %** 33 % 32 %*** 10 % 44 %*** 11 % 38 %*** 9 % 29 %*** 4 %52 36 %*** 10 %

ACR 7024 28 %** 15 % 13 %*** 2 % 22 %*** 2 % 21 %*** 3 % 12 %** 1 %52 20 %*** 4 %

ACR - American College of Rheumatology (ACR)-Kriterien

TCZ - Tocilizumab

MTX - Methotrexat

PBO - Placebo

DMARD - Disease modifying anti-rheumatic drug

** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

*** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Bedeutendes klinisches Ansprechen2 Jahre nach der Behandlung mit Tocilizumab plus MTX erreichten 14 % der Patienten einbedeutendes klinisches Ansprechen (Erhaltung eines ACR-70-Ansprechens für 24 Wochen oderlänger).

In Studie II wurde die Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Patienten mit unzureichendem

Ansprechen auf MTX radiologisch bewertet und anhand der Veränderung des modifizierten Sharp

Scores und seiner Komponenten, dem Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengungdargestellt. Die Verhinderung der Gelenkstrukturschäden wurde bei Patienten, die Tocilizumaberhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine signifikant geringere radiologische Progressionnachgewiesen (Tabelle 5).

In der offenen Verlängerung der Studie II wurde die Hemmung der Progression struktureller

Gelenkschäden bei Patienten, die Tocilizumab plus MTX erhielten, während des 2. Behandlungsjahresaufrechterhalten. Verglichen mit dem Ausgangswert war der Mittelwert der Veränderung in

Woche 104 gemäß Gesamt-Sharp-Genant-Score signifikant geringer bei Patienten, die 8 mg/kg

Tocilizumab plus MTX erhalten hatten (p < 0,0001), als bei Patienten, die in die Placebo plus MTX-

Gruppe randomisiert worden waren.

Tabelle 5: Mittelwerte der radiologischen Veränderungen während 52 Wochen in Studie II

PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX(+ TCZ ab Woche 24)n = 393 n = 398

Gesamt-Sharp-Genant-Score 1,13 0,29*

Erosion Score 0,71 0,17*

JSN Score 0,42 0,12**

PBO - Placebo

MTX - Methotrexat

TCZ - Tocilizumab

JSN - Gelenkspaltverengung (JSN, joint space narrowing)

* - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Nach einem Jahr Behandlung mit Tocilizumab plus MTX hatten 85 % der Patienten (n = 348) keine

Progression der strukturellen Gelenkschäden, definiert durch eine Veränderung des Gesamt-Sharp-

Scores von null oder weniger, verglichen mit 67 % der Patienten, die mit Placebo plus MTX behandeltwurden (n = 290) (p ≤ 0,001). Dies blieb während der folgenden 2 Behandlungsjahre vergleichbar(83 %; n = 353). Bei 93 % (n = 271) der Patienten kam es zwischen Woche 52 und Woche 104 zukeiner Progression.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität

Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden, zeigten eine Verbesserung bei den durch die

Patienten berichteten Ergebnissen (Health Assessment Questionnaire Disability Index [HAQ-DI],

Short Form-36 und Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fragebogen). Bei Patienten, diemit Tocilizumab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die mit DMARDs behandeltwurden, statistisch signifikante Verbesserungen in Bezug auf den HAQ-DI Score beobachtet. Währendder offenen Phase der Studie II blieb die Verbesserung der körperlichen Funktion bis zu 2 Jahreerhalten. In Woche 52 lag der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI in der Gruppe, die 8 mg/kg

Tocilizumab plus MTX erhalten hatte, bei -0,58 verglichen mit -0,39 in der Gruppe, die Placebo plus

MTX erhalten hatte. Der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI dauerte in Woche 104 in der

Gruppe, die 8 mg/kg Tocilizumab plus MTX erhalten hatte, an (-0,61).

Hämoglobinwerte

Verglichen mit DMARDs wurde mit Tocilizumab in Woche 24 eine statistisch signifikante(p < 0,0001) Verbesserung der Hämoglobinwerte beobachtet. Die mittleren Hämoglobinwerte stiegenbis Woche 2 an und blieben dann bis Woche 24 auf einem normalen Niveau.

Tocilizumab versus Adalimumab in der Monotherapie

Bei der Studie VI (WA19924) handelt es sich um eine 24-wöchige doppelblinde Studie zum Vergleicheiner Tocilizumab-Monotherapie mit einer Adalimumab-Monotherapie, in der 326 Patienten mit RA,bei denen eine MTX-Unverträglichkeit vorlag oder eine fortgeführte Behandlung mit MTX alsunangemessen erschien (einschließlich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX),bewertet wurden. Patienten im Tocilizumab-Arm erhielten eine intravenöse Tocilizumab-Infusion(8 mg/kg) alle 4 Wochen (q4w) und eine subkutane Placebo-Injektion alle 2 Wochen (q2w). Patientenim Adalimumab-Arm erhielten eine subkutane Adalimumab-Injektion (40 mg) q2w und eineintravenöse Placebo-Infusion q4w.

Eine statistisch signifikante Überlegenheit wurde zugunsten des Behandlungseffekts von Tocilizumabim Vergleich zu Adalimumab im Hinblick auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität, ab Baseline bis

Woche 24, für den primären Endpunkt der Veränderung des DAS28 und auch für alle sekundären

Endpunkte (siehe Tabelle 6) beobachtet.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse für Studie VI (WA19924)

ADA + Placebo (i.v.) TCZ + Placebo (s.c.) p-Wert (a)n = 162 n = 163

Primärer Endpunkt - Mittlere Veränderung ab Baseline in Woche 24

DAS28 (bereinigter Mittelwert) -1,8 -3,3

Unterschied im bereinigten Mittelwert -1,5 (-1,8; -1,1) < 0,0001(95-%-KI)

Sekundäre Endpunkte - Anteil der Patienten mit Ansprechen in Woche 24 (b)

DAS28 < 2,6; n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001

DAS28 ≤ 3,2; n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001

ACR20 Ansprechen, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038

ACR50 Ansprechen, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002

ACR70 Ansprechen, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023a p-Wert ist adjustiert in Bezug auf Region und Dauer der RA für alle Endpunkte und zusätzlich für den Baseline-Wert allerstetigen Endpunkte.b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Therapie-Versager (non-responder) gewertet. Multiplizität unter Anwendung der

Bonferroni-Holm-Methode kontrollierti.v. = intravenöss.c. = subkutan

TCZ = Tocilizumab

ADA = Adalimumab

Das gesamte klinische Nebenwirkungsprofil von Tocilizumab und Adalimumab war ähnlich. Der

Anteil an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar (Tocilizumab 11,7 % vs. Adalimumab 9,9 %). Die Arten von

Nebenwirkungen im Tocilizumab-Arm entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab,und Nebenwirkungen wurden mit einer ähnlichen Häufigkeit im Vergleich zu Tabelle 1 berichtet. Einehöhere Inzidenz von Infektionen und parasitären Erkrankungen wurde im Tocilizumab-Arm (48 % vs.42 %) berichtet, wobei kein Unterschied in der Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen (3,1 %)bestand. Beide Studienbehandlungen führten zu vergleichbaren Veränderungsmustern bei den

Laborsicherheitsparametern (Verringerung der Anzahl der Neutrophilen und Thrombozyten, Erhöhungder ALAT, ASAT und Lipide). Das Ausmaß der Veränderung und die Häufigkeit starker

Auffälligkeiten waren jedoch bei Tocilizumab höher als bei Adalimumab. Bei vier Patienten im

Tocilizumab-Arm (2,5 %) und zwei Patienten im Adalimumab-Arm (1,2 %) trat ein Abfall der

Neutrophilenzahl vom CTC-Grad 3 oder 4 auf. Bei elf Patienten im Tocilizumab-Arm (6,8 %) undfünf Patienten im Adalimumab-Arm (3,1 %) trat eine Erhöhung der ALAT vom CTC-Grad 2 oderhöher auf. Der mittlere LDL-Anstieg ab Baseline lag bei Patienten im Tocilizumab-Arm bei0,64 mmol/l (25 mg/dl) und bei Patienten im Adalimumab-Arm bei 0,19 mmol/l (7 mg/dl). Die

Sicherheit, die im Tocilizumab-Arm beobachtet wurde, stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofilvon Tocilizumab überein, und es wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet(siehe Tabelle 1).

MTX-naive Patienten mit früher RA

In Studie VII (WA19926), einer 2-Jahresstudie mit der geplanten primären Analyse in Woche 52,wurden 1 162 erwachsene MTX-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver und früher RA(durchschnittliche Krankheitsdauer ≤ 6 Monate) untersucht. Ungefähr 20 % dieser Patienten hatteneine vorangegangene Behandlung mit anderen DMARDs als MTX erhalten. Diese Studie beurteiltedie Wirksamkeit von 4 mg/kg oder 8 mg/kg Tocilizumab intravenös alle 4 Wochen in Kombinationmit MTX, 8 mg/kg Tocilizumab intravenös. als Monotherapie und MTX-Monotherapie im Hinblickauf eine Linderung der Anzeichen und Symptome sowie des Fortschreitens der strukturellen

Gelenkschädigungen über 104 Wochen. Primärer Endpunkt dieser Studie war der Anteil an Patienten,die in Woche 24 eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten. In den Gruppen mit 8 mg/kg

Tocilizumab plus MTX und Tocilizumab-Monotherapie erreichte ein signifikant höherer Anteil an

Patienten den primären Endpunkt verglichen mit der Gruppe, die MTX als Monotherapie erhielt. Die

Gruppe, die 8 mg/kg Tocilizumab plus MTX erhielt, zeigte zudem statistisch signifikante Ergebnissehinsichtlich wichtiger sekundärer Endpunkte. Die Gruppe mit 8 mg/kg Tocilizumab als Monotherapiezeigte ein numerisch höheres Ansprechen bezüglich aller sekundären Endpunkte, einschließlichradiologischer Endpunkte, verglichen mit der Gruppe, die MTX als Monotherapie erhielt. In dieser

Studie wurden auch die ACR/EULAR-Remission (Boolean und Index) als vordefinierte explorative

Endpunkte analysiert, die eine höhere Ansprechrate in den Tocilizumab-Gruppen zeigten. Die

Ergebnisse der Studie VII sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse für Studie VII (WA19926) bei MTX-naiven Patienten mit früher RA

TCZ 8 mg/kg + TCZ 8 mg/kg + TCZ 4 mg/kg + Placebo +

MTX Placebo MTX MTXn = 290 n = 292 n = 288 n = 287

Primärer Endpunkt

DAS28-Remission

Woche 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 92 (31,9) 43 (15,0)

Wichtige sekundäre Endpunkte

DAS28-Remission

Woche 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5)

ACR

Woche 24 ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187 (65,2)

ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 138 (47,9) 124 (43,2)

ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 100 (34,7) 73 (25,4)

Woche 52 ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164 (57,1)

ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 151 (52,4) 117 (40,8)

ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 107 (37,2) 83 (28,9)

HAQ-DI (bereinigte mittlere Veränderung ab Baseline)

Woche 52 -0,81* -0,67 -0,75 -0,64

Radiologische Endpunkte (Mittelwerte der Veränderungen)

Woche 52 mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,14

Erosion Score 0,05** 0,15 0,25 0,63

JSN 0,03 0,11 0,17 0,51

Hemmung der radiologischen Progression n (%) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 211 (79) 194 (73)(Veränderung des mTSS ab Baseline von ≤ 0)

Explorative Endpunkte

Woche 24: ACR/EULAR Boolean Remission, n (%) 47 (18,4) ‡ 38 (14,2) 43 (16,7) ‡ 25 (10,0)

ACR/EULAR Index Remission, n (%) 73 (28,5) ‡ 60 (22,6) 58 (22,6) 41 (16,4)

Woche 52: ACR/EULAR Boolean Remission, n (%) 59 (25,7) ‡ 43 (18,7) 48 (21,1) 34 (15,5)

ACR/EULAR Index Remission, n (%) 83 (36,1) ‡ 69 (30,0) 66 (29,3) 49 (22,4)mTSS - modified Total Sharp Score

JSN - Joint space narrowing

TCZ - Tocilizumab

MTX - Methotrexat

ACR - American College of Rheumatology (ACR)-Kriterien

Alle Wirksamkeitsvergleiche vs. Placebo + MTX. *** p ≤ 0,0001; ** p < 0,001; * p < 0,05‡ p-Wert < 0,05 vs. Placebo + MTX, aber der Endpunkt war explorativ (wurde nicht in die Hierarchie der statistischen Testsaufgenommen und deshalb auch nicht auf Multiplizität kontrolliert)

COVID-19

RECOVERY(Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy)-Studiengruppe: Studie beihospitalisierten Erwachsenen mit diagnostizierter COVID-19

RECOVERY war eine große, randomisierte, kontrollierte, offene, multizentrische Plattformstudie, dieim Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, um die Wirksamkeit und Sicherheit potenzieller

Behandlungen bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung zubewerten. Alle geeigneten Patienten erhielten die Standardbehandlung und wurden einer ersten(Haupt-)Randomisierung unterzogen. Die für die Studie geeigneten Patienten wiesen eine klinischvermutete oder im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion auf und hatten keine medizinischen

Kontraindikationen gegen eine der Behandlungen. Patienten mit klinischen Anzeichen einerfortschreitenden COVID-19-Infektion (definiert als Sauerstoffsättigung < 92 % bei Raumluft oderunter Sauerstofftherapie und CRP ≥ 75 mg/l) qualifizierten sich für eine zweite Randomisierung, beider sie entweder Tocilizumab intravenös oder der Standardbehandlung zugeteilt wurden.

Die Wirksamkeitsanalysen wurden in der Intent-to-treat-Population (ITT) durchgeführt, die 4 116

Patienten umfasste, von denen 2 022 randomisiert dem Arm 'Tocilizumab +

Standardbehandlung“ und 2 094 dem Arm 'nur Standardbehandlung“ zugeteilt wurden. Diedemografischen und krankheitsbezogenen Ausgangscharakteristika der ITT-Population warenzwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug63,6 Jahre (Standardabweichung [SD, standard deviation] 13,6 Jahre). Die Mehrheit der Patienten warmännlich (67 %) und Weiß (76 %). Der CRP-Wert lag im Median (Bereich) bei 143 mg/l(75 - 982 mg/l).

Zu Beginn der Studie erhielten 0,2 % (n = 9) der Patienten keinen zusätzlichen Sauerstoff, 45 % der

Patienten benötigten Sauerstoff mit geringem Durchfluss, 41 % der Patienten eine nicht-invasive

Beatmung oder Sauerstoff mit hohem Durchfluss und 14 % der Patienten eine invasive maschinelle

Beatmung. 82 % der Patienten erhielten systemische Corticosteroide (definiert als Patienten, dieentweder vor oder zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Behandlung mit systemischen

Corticosteroiden begonnen haben). Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes (28,4 %),

Herzerkrankungen (22,6 %) und chronische Lungenerkrankungen (23,3 %).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Tod bis Tag 28. Die Hazard Ratio für den Vergleichzwischen dem Arm mit Tocilizumab + Standardbehandlung und dem Arm mit Standardbehandlungallein betrug 0,85 (95-%-KI: 0,76 bis 0,94), ein statistisch signifikantes Ergebnis (p = 0,0028). Die

Wahrscheinlichkeit, bis Tag 28 zu sterben, wurde in der Tocilizumab-Gruppe auf 30,7 % und in der

Gruppe mit Standardbehandlung allein auf 34,9 % geschätzt. Die Risikodifferenz wurde auf -4,1 %(95-%-KI: -7,0 % bis -1,3 %) geschätzt, was mit der Primäranalyse übereinstimmt. Die Hazard Ratiofür die vordefinierte Subgruppe der Patienten, die zu Behandlungsbeginn systemische Corticosteroideerhielten, betrug 0,79 (95-%-KI: 0,70 bis 0,89), und für die vordefinierte Subgruppe, die zu

Behandlungsbeginn keine systemischen Corticosteroide erhielt, 1,16 (95-%-KI: 0,91 bis 1,48).

Die mediane Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus betrug im Arm mit Tocilizumab +

Standardbehandlung 19 Tage und im Arm mit Standardbehandlung allein > 28 Tage (Hazard Ratio[95-%-KI] = 1,22 [1,12 bis 1,33]).

Bei den Patienten, bei denen zu Studienbeginn keine invasive maschinelle Beatmung erforderlich war,lag der Anteil der Patienten, die bis Tag 28 maschinell beatmet werden mussten oder verstarben, in der

Gruppe mit Tocilizumab + Standardbehandlung bei 35 % (619/1 754) und in der Gruppe mit

Standardbehandlung allein bei 42 % (754/1 800) (Risikoverhältnis [95-%-KI] = 0,84, [0,77 bis 0,92]p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche mit sJIA

Die Wirksamkeit von Tocilizumab bei der Behandlung der aktiven sJIA wurde in einer 12-wöchigenrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 2-armigen Parallelgruppenstudie untersucht. Die

Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten eine Gesamterkrankungsdauer vonmindestens 6 Monaten mit aktivem Krankheitsgeschehen, waren aber nicht in einer Phase eines akuten

Flares, der eine Corticosteroid-Dosis von mehr als 0,5 mg/kg Prednison oder einem Äquivalenterfordert hätte. Die Wirksamkeit in Bezug auf die Behandlung eines

Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS) wurde nicht untersucht.

Patienten (mit oder ohne Behandlung mit MTX) wurden nach einem Randomisierungsschema im

Verhältnis 2:1 entweder der Tocilizumab- oder der Placebo-Behandlungsgruppe zugeteilt. 75 Patientenerhielten Tocilizumab als Infusion alle zwei Wochen entweder 8 mg/kg (Patienten mit≥ 30 kg Körpergewicht) oder 12 mg/kg (Patienten mit < 30 kg Körpergewicht) und 37 Patientenwurden der Placebo-Gruppe zugeteilt und erhielten Placebo als Infusion alle zwei Wochen. Das

Ausschleichen einer Corticosteroid-Therapie war ab Woche 6 bei Patienten erlaubt, die ein JIA

ACR-70-Ansprechen erreicht hatten. Nach 12 Wochen oder bei Abbruch aufgrund einer

Verschlimmerung der Erkrankung wurden Patienten in der offenen Phase mit gewichtsbezogenen

Dosen behandelt.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer mindestens 30%igen Verbesserung der

JIA ACR Core-Set-Kriterien (JIA ACR-30-Ansprechen) in Woche 12 ohne Auftreten von Fieber(keine Temperaturmessung von ≥ 37,5 °C in den vorangegangenen 7 Tagen). 85 % (64/75) der

Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden, und 24,3 % (9/37) der Patienten, die mit Placebobehandelt wurden, erreichten diesen Endpunkt. Diese Prozentsätze zeigten einen hoch signifikanten

Unterschied (p < 0,0001).

Die Prozentsätze der Patienten, die ein JIA ACR-30-, -50-, -70- und -90-Ansprechen erreichten, sindin Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: JIA ACR-Ansprechraten nach 12 Wochen (% Patienten)

Ansprechrate Tocilizumab Placebon = 75 n = 37

JIA ACR-30 90,7 %1 24,3 %

JIA ACR-50 85,3 %1 10,8 %

JIA ACR-70 70,7 %1 8,1 %

JIA ACR-90 37,3 %1 5,4 %1 p < 0,0001, Tocilizumab vs. Placebo

Von den mit Tocilizumab behandelten Patienten waren 85 %, die zu Beginn der Behandlung sJIA-bedingtes Fieber hatten, in Woche 12 fieberfrei (keine Temperaturmessung von ≥ 37,5 °C in denvorangegangenen 14 Tagen), im Gegensatz zu 21 % der Placebo-Patienten (p < 0,0001).

Die bereinigte mittlere Veränderung des Schmerzempfindens auf der VAS war nach 12-wöchiger

Behandlung mit Tocilizumab auf einer Skala von 0 - 100 um 41 Punkte verringert, im Vergleich zueiner Verringerung um 1 Punkt bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p < 0,0001).

Ausschleichen der Corticosteroid-Therapie

Bei Patienten, die ein JIA ACR-70-Ansprechen erreichten, konnte die Corticosteroid-Dosis reduziertwerden. Siebzehn (24 %) Patienten aus der Tocilizumab-Gruppe versus einem (3 %) Patienten aus der

Placebo-Gruppe konnten ihre Corticosteroid-Dosis um mindestens 20 % verringern, ohne dassnachfolgend, bis Woche 12, ein JIA ACR-30-Flare folgte oder systemische Symptome auftraten(p = 0,028). Das Ausschleichen der Corticosteroide wurde fortgesetzt und in Woche 44 waren bei44 Patienten keine oralen Corticosteroide mehr notwendig und das JIA ACR-Ansprechen hielt an.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität

In Woche 12 lag der Anteil der mit Tocilizumab behandelten Patienten, die eine minimale klinischrelevante Verbesserung des 'Childhood Health Assessment Questionnaire - Disability

Index“ (definiert als individueller Rückgang des Gesamtscores um ≥ 0,13) zeigten, signifikant höherals bei mit Placebo behandelten Patienten: 77 % vs. 19 % (p < 0,0001).

Laborparameter

Fünfzig von fünfundsiebzig (67 %) der mit Tocilizumab behandelten Patienten hatten zu

Studienbeginn einen Hämoglobinwert < LLN (Lower Limit of Normal = unterer Normalwert). Beivierzig (80 %) dieser Patienten waren die Hämoglobinwerte in Woche 12 auf die Normalwerteangestiegen, verglichen mit 2 von 29 (7 %) der mit Placebo behandelten Patienten mit einem

Ausgangs-Hämoglobinwert < LLN (p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche mit pJIA

Die Wirksamkeit von Tocilizumab wurde in einer dreiteiligen Studie WA19977 mit offener

Verlängerungsphase bei Kindern mit aktiver pJIA untersucht. Teil I bestand aus einer 16-wöchigenaktiven Einleitungsphase der Tocilizumab-Behandlung (n = 188), gefolgt von Teil II, einer24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Absetz-Phase (n = 163), gefolgtvon Teil III, einer 64-wöchigen, offenen Phase. In Teil I erhielten eingeschlossene Patienten ≥ 30 kginsgesamt 4 Dosen Tocilizumab, und zwar je 8 mg/kg intravenös alle vier Wochen. Patienten < 30 kgwurden mittels Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder Dosierungen zu 8 mg/kg oder 10 mg/kgintravenös für insgesamt 4 Dosen, verabreicht alle 4 Wochen, zugeteilt. Patienten, die Teil I der Studieabgeschlossen und mindestens ein JIA ACR-30-Ansprechen in Woche 16 im Vergleich zu Baselineerreicht hatten, waren zur Teilnahme an der verblindeten Absetz-Phase (Teil II) der Studie geeignet. In

Teil II wurden die Patienten mittels Randomisierung entweder Tocilizumab (gleiche Dosis wie in

Teil I) oder Placebo im Verhältnis 1:1 zugeteilt, stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von MTXund Corticosteroiden. Jeder Patient in Teil II der Studie blieb bis Woche 40 oder bis er die JIA

ACR-30-Flare-Kriterien erfüllte (relativ zu Woche 16) und sich für einen Escape zur Behandlung mit

Tocilizumab (die gleiche Dosis wie in Teil 1) qualifizierte.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im

Vergleich zu Woche 16. Bei 48 % (48,1 %; 39/81) der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden,kam es im Vergleich zu 25,6 % (21/82) der mit Tocilizumab behandelten Patienten zu einem Flare.

Diese Anteile waren statistisch signifikant unterschiedlich (p = 0,0024).

Bei Beenden von Teil I lagen JIA ACR-30-/50-/70-/90-Ansprechen bei jeweils 89,4 %, 83,0 %,62,2 % und 26,1 %.

Der Prozentsatz der Patienten, die während der Absetz-Phase (Teil II) in Woche 40 im Vergleich zu

Baseline ein JIA ACR-30-/50-/70-Ansprechen hatten, ist in Tabelle 9 dargestellt. In dieserstatistischen Analyse wurden Patienten, bei denen es während Teil II zu einem Flare kam (und zueinem Escape zu Tocilizumab) oder Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben, als Patientenohne Ansprechen klassifiziert. Eine zusätzliche Analyse des JIA ACR-Ansprechens, die beobachtete

Daten aus Woche 40 unabhängig vom Flare-Status mit einbezog, zeigte, dass in Woche 40 95,1 % der

Patienten, die eine kontinuierliche Tocilizumab -Therapie erhielten, eine JIA ACR-30 oder höhererreicht hatten.

Tabelle 9: JIA ACR-Ansprechraten in Woche 40 im Vergleich zu Baseline (% Patienten)

Ansprechrate Tocilizumab Placebon = 82 n = 81

ACR-30 74,4 %* 54,3 %*

ACR-50 73,2 %* 51,9 %*

ACR-70 64,6 %* 42,0 %*

* p < 0,01, Tocilizumab vs. Placebo

Die Anzahl aktiver Gelenke gegenüber dem Ausgangswert war bei Patienten, die Tocilizumaberhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant verringert (bereinigte mittlere Veränderungen von -14,3vs. -11,4; p = 0,0435). Die durch den Arzt beurteilte Krankheitsaktivität, gemessen auf einer Skala von0 mm - 100 mm, zeigte bei Tocilizumab eine größere Reduktion der Krankheitsaktivität im Vergleichzu Placebo (bereinigte mittlere Veränderungen von -45,2 mm vs. -35,2 mm; p = 0,0031).

Die bereinigte mittlere Veränderung des Schmerzempfindens auf der visuellen Analogskala (VAS)war nach 40 Wochen Behandlung mit Tocilizumab auf einer Skala von 0 mm - 100 mm um 32,4 mmverringert, im Vergleich zu einer Verringerung um 22,3 mm bei Patienten, die mit Placebo behandeltwurden (statistische Signifikanz; p = 0,0076).

Die ACR-Ansprechraten waren bei Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Biologikumnumerisch niedriger, wie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Anzahl und Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare und Anteil an Patienten mit

JIA ACR-30-/50-/70-/90-Ansprechen in Woche 40, aufgeteilt nach vorheriger Behandlungmit Biologika (ITT Population - Teil II der Studie)

Placebo Gesamt TCZ

Behandlung mit Biologika Ja Nein Ja Nein(n = 23) (n = 58) (n = 27) (n = 55)

JIA ACR-30-Flare 18 (78,3) 21 (36,2) 12 (44,4) 9 (16,4)

JIA ACR-30-Ansprechen 6 (26,1) 38 (65,5) 15 (55,6) 46 (83,6)

JIA ACR-50-Ansprechen 5 (21,7) 37 (63,8) 14 (51,9) 46 (83,6)

JIA ACR-70-Ansprechen 2 (8,7) 32 (55,2) 13 (48,1) 40 (72,7)

JIA ACR-90-Ansprechen 2 (8,7) 17 (29,3) 5 (18,5) 32 (58,2)

TCZ = Tocilizumab

Patienten, die Tocilizumab erhielten, hatten weniger ACR-30-Flares und höhere ACR-

Gesamtansprechraten im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, unabhängig von einer

Behandlung mit Biologika in der Vorgeschichte.

CRS

Die Wirksamkeit von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS wurde in einer retrospektiven Analyseklinischer Daten von Studien zu CAR-T-Zell-Therapien (Tisagenlecleucel und Axicabtagen-

Ciloleucel) zur Behandlung hämatologischer Malignitäten bewertet. Auswertbare Patienten wurdenaufgrund eines schweren oder lebensbedrohlichen CRS mit Tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg bei

Patienten, die weniger als 30 kg wiegen), zusammen mit oder ohne zusätzliche hochdosierte

Corticosteroide, behandelt. Nur die erste Episode des CRS wurde in die Analyse eingeschlossen. Die

Wirksamkeitspopulation der Kohorte mit Tisagenlecleucel schloss 28 Männer und 23 Frauen(insgesamt 51 Patienten) mit einem mittleren Alter von 17 Jahren (Bereich, 3 - 68 Jahre) ein. Diemediane Dauer ab Auftreten des CRS bis zur ersten Dosis Tocilizumab betrug 3 Tage (Bereich,0 - 18 Tage). Der Rückgang des CRS war definiert als fieberfrei und keine Anwendung von

Vasopressoren über eine Dauer von mindestens 24 Stunden. Patienten wurden als mit Ansprechendefiniert, wenn das CRS innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis Tocilizumab zurückging, wennnicht mehr als 2 Dosen notwendig waren und für die Behandlung keine weiteren Arzneimittel außer

Tocilizumab und Corticosteroide eingesetzt worden waren. Bei 39 Patienten (76,5 %; 95-%-KI:62,5 % - 87,2 %) kam es zu einem Ansprechen. In einer unabhängigen Kohorte mit 15 Patienten(Bereich: 9 - 75 Jahre) mit Axicabtagen-Ciloleucel-induziertem CRS lag das Ansprechen bei 53 %.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tocilizumab eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des

CAR- T-Zell-induzierten Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) gewährt.

COVID-19

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tocilizumab eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von COVID-19 gewährt.

Patienten mit RA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde anhand einer Analyse zur Populationspharmakokinetik,basierend auf den Daten von 3 552 Patienten mit RA, die während 24 Wochen entweder alle4 Wochen mit einer einstündigen Infusion von 4 mg/kg oder 8 mg/kg Tocilizumab oder mit 162 mg

Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich oder jede zweite Woche behandelt wurden, bestimmt.

Die folgenden Parameter (vorausberechneter Mittelwert ± Standardabweichung [SD]) wurden für eine

Dosierung von 8 mg/kg Tocilizumab, verabreicht alle 4 Wochen, geschätzt: Steady State Area Underthe Curve (AUC) = 38.000 ± 13.000 h * μg/ml, minimale Serumkonzentration(Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml und maximale Serumkonzentration (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml, und die

Akkumulationsverhältnisse für AUC und Cmax waren mit 1,32 bzw. 1,09 klein. Für Cmin war das

Akkumulationsverhältnis höher (2,49), was aufgrund des Beitrags der nicht linearen Clearance beigeringeren Konzentrationen zu erwarten war. Der Steady State wurde für Cmax nach der ersten

Anwendung und nach 8 und 20 Wochen für AUC bzw. Cmin erreicht. Die AUC, Cmin und Cmax von

Tocilizumab stiegen mit steigendem Körpergewicht. Bei einem Körpergewicht von ≥ 100 kg lagen dervorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC, der Cmin und der Cmax von

Tocilizumab im Steady State bei 50 000 ± 16 800 h * μg/ml, beziehungsweise bei 24,4 ± 17,5 µg/mlund 226 ± 50,3 µg/ml, was höher liegt als die mittleren Expositionswerte in der oben beschriebenen

Patientenpopulation (d. h. alle Körpergewichte). Die Dosis-Wirkungs-Kurve flacht bei höheren

Dosierungen ab, was zu geringeren Wirksamkeitsverbesserungen für jede weitere Erhöhung der

Tocilizumab-Konzentration führt, sodass klinisch bedeutende Verbesserungen der Wirksamkeit bei

Patienten, die mit > 800 mg Tocilizumab behandelt wurden, nicht nachgewiesen werden konnten. Ausdiesem Grund werden Dosierungen von über 800 mg Tocilizumab pro Infusion nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Patienten mit COVID-19

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde anhand einer Analyse zur Populationspharmakokinetik,basierend auf den Daten von 380 erwachsenen Patienten mit COVID-19, die in den Studien WA42380(COVACTA) und CA42481 (MARIPOSA) mit einer einzelnen Infusion von 8 mg/kg Tocilizumaboder zwei Infusionen im Abstand von mindestens 8 Stunden behandelt wurden, bestimmt. Diefolgenden Parameter (vorausberechneter Mittelwert ± Standardabweichung [SD]) wurden für eine

Dosierung von 8 mg/kg Tocilizumab geschätzt: Area Under the Curve über 28 Tage(AUC0-28) = 18.312 (5.184) h * μg/ml, Konzentration an Tag 28 (CTag28) = 0,934 (1,93) µg/ml undmaximale Konzentration (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Die AUC0-28, CTag28 bzw. Cmax nach zwei Dosenvon 8 mg/kg Tocilizumab im Abstand von 8 Stunden wurden ebenfalls geschätzt (vorausberechneter

Mittelwert ± SD): 42.240 (11.520) h * µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml bzw. 296 (64,7) µg/ml.

Bei Patienten mit RA lag das zentrale Verteilungsvolumen bei 3,72 l, das periphere

Verteilungsvolumen bei 3,35 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 7,07 l im Steady State resultiert.

Bei erwachsenen COVID-19-Patienten betrug das zentrale Verteilungsvolumen 4,52 l, das periphere

Verteilungsvolumen 4,23 l, was ein Verteilungsvolumen von 8,75 l ergibt.

Nach intravenöser Verabreichung wird Tocilizumab auf zwei Wegen aus dem Kreislauf eliminiert,einmal über lineare Clearance und einmal über konzentrationsabhängige nicht lineare Clearance. Bei

Patienten mit RA lag die lineare Clearance bei 9,5 ml/h. Bei erwachsenen COVID-19-Patienten betrugdie lineare Clearance 17,6 ml/h bei Patienten mit Kategorie 3 auf der Ordinalskala (OS) zu

Behandlungsbeginn (OS 3, Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen), 22,5 ml/h bei Patientenmit Kategorie 4 auf der OS zu Behandlungsbeginn (Patienten, die Sauerstoff mit hohem Durchflussoder nicht-invasive Beatmung benötigen), 29 ml/h bei Patienten mit Kategorie 5 auf der OS zu

Behandlungsbeginn (Patienten, die maschinelle Beatmung benötigen) und 35,4 ml/h bei Patienten mit

Kategorie 6 auf der OS zu Behandlungsbeginn (Patienten, die extrakorporale Membranoxygenierung(ECMO, extracorporeal membrane oxygenation) oder maschinelle Beatmung und zusätzliche

Organunterstützung benötigen). Die konzentrationsabhängige nicht lineare Clearance spielt einewichtige Rolle bei niedrigen Konzentrationen von Tocilizumab. Wenn der nicht lineare

Stoffwechselweg gesättigt ist, wird die Clearance bei höheren Konzentrationen von Tocilizumabhauptsächlich von der linearen Clearance bestimmt.

Bei Patienten mit RA war die t1/2 von Tocilizumab konzentrationsabhängig. Im Steady State reduziertesich die tatsächliche t1/2 nach Gabe einer Dosis von 8 mg/kg alle 4 Wochen mit abnehmender

Konzentration innerhalb eines Dosierungsintervalls von 18 auf 6 Tage.

Bei COVID-19-Patienten lagen die Serumkonzentrationen nach einer Infusion von 8 mg/kg

Tocilizumab intravenös. im Durchschnitt nach 35 Tagen unterhalb der Bestimmungsgrenze.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab veränderten sich im Zeitverlauf nicht. Bei einer

Dosis von 4 mg/kg bzw. 8 mg/kg alle 4 Wochen wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der

AUC und Cmin beobachtet. Cmax erhöhte sich dosisproportional. Im Steady State lagen dieprognostizierte AUC und Cmin mit 8 mg/kg um das 3,2- bzw. 30-Fache höher verglichen mit 4 mg/kg.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Tocilizumab durchgeführt. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten

Patienten eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance basierend auf Cockcroft-Gault < 80 ml/min und≥ 50 ml/min) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Tocilizumab durchgeführt.

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung

Analysen zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit RA und COVID-19 zeigten, dass Alter,

Geschlecht und ethnische Abstammung die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht beeinflussen.

Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit COVID-19 bestätigten,dass sowohl das Körpergewicht als auch die Schwere der Erkrankung Kovariaten sind, die einedeutliche Auswirkung auf die lineare Clearance von Tocilizumab haben.

Patienten mit sJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde anhand einer Analyse zur Populationspharmakokinetikbasierend auf den Daten von 140 Patienten mit sJIA bestimmt, die mit 8 mg/kg intravenös alle2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenös alle 2 Wochen(Patienten mit einem Körpergewicht von < 30 kg), 162 mg subkutan einmal pro Woche (Patienten miteinem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 10 Tage oder alle 2 Wochen (Patientenmit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 11: Vorausberechneter Mittelwert der PK-Parameter ± SD bei Steady State nachintravenöser Anwendung bei sJIA

Tocilizumab PK-Parameter 8 mg/kg q2w ≥ 30 kg 12 mg/kg q2w < 30 kg

Cmax (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8

Cmin (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0

Cmittel (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0

Akkumulation Cmax 1,42 1,37

Akkumulation Cmin 3,20 3,41

Akkumulation Cmittel oder 2,01 1,95

AUCτ*

*τ = 2 Wochen bei intravenösen Schemata

Nach intravenöser Anwendung waren bei beiden Dosierungen von 12 mg/kg (Körpergewicht < 30 kg)und 8 mg/kg q2w (Körpergewicht ≥ 30 kg) bis Woche 8 etwa 90 % des Steady States erreicht.

Bei Patienten mit sJIA lag das zentrale Verteilungsvolumen bei 1,87 l und das periphere

Verteilungsvolumen bei 2,14 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 4,01 l im Steady State resultiert.

Die lineare Clearance, die als ein Parameter in der Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätztwurde, lag bei 5,7 ml/h.

Die Halbwertszeit von Tocilizumab lag bei Patienten mit sJIA in beiden Körpergewicht-Gruppen(8 mg/kg bei einem Körpergewicht von ≥ 30 kg oder 12 mg/kg bei einem Körpergewicht von < 30 kg)in Woche 12 bei bis zu 16 Tagen.

Patienten mit pJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA wurde durch einepopulationspharmakokinetische Analyse bestimmt, bei der die 237 eingeschlossenen Patienten mit8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 10 mg/kgintravenös alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), 162 mg subkutan alle2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 3 Wochen(Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 12: Vorausberechneter Mittelwert der PK-Parameter ± SD bei Steady State nachintravenöser Anwendung bei pJIA

Tocilizumab PK-Parameter 8 mg/kg q4w ≥ 30 kg 10 mg/kg q4w < 30 kg

Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8

Ctrough (µg/ml) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44

Cmean (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84

Akkumulation Cmax 1,04 1,01

Akkumulation Ctrough 2,22 1,43

Akkumulation Cmean oder 1,16 1,05

AUCτ*

*τ = 4 Wochen bei intravenösen Schemata

Nach intravenöser Anwendung waren bei der Dosierung von 10 mg/kg (Körpergewicht < 30 kg) bis

Woche 12 und bei der Dosierung von 8 mg/kg (Körpergewicht ≥ 30 kg) bis Woche 16 etwa 90 % des

Steady States erreicht.

Die Halbwertszeit von Tocilizumab lag bei Patienten mit pJIA in beiden Körpergewicht-Gruppen(8 mg/kg bei einem Körpergewicht von ≥ 30 kg oder 10 mg/kg bei einem Körpergewicht von < 30 kg)während eines Dosisintervalls im Steady State bei bis zu 16 Tagen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da mit monoklonalen IgG1-

Antikörpern kein intrinsisches karzinogenes Potenzial in Verbindung gebracht wird.

Die verfügbaren präklinischen Daten zeigen die Wirkung von IL-6 auf die maligne Progression unddie Apoptoseresistenz gegen verschiedene Krebsarten. Diese Daten deuten nicht auf ein relevantes

Risiko für die Krebsentstehung und Progression unter einer Therapie mit Tocilizumab hin. Außerdemwurden in einer Studie zur Langzeittoxizität über 6 Monate bei Cynomolgus-Affen oder bei Mäusenmit IL-6-Mangel keine proliferativen Läsionen beobachtet.

Verfügbare präklinische Daten weisen nicht auf eine Auswirkung einer Behandlung mit Tocilizumabauf die Fruchtbarkeit hin. In einer Langzeit-Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurde keine

Auswirkung auf die endokrine Aktivität und die Organe des Reproduktionssystems beobachtet, unddie Reproduktionsaktivität IL-6-defizienter Mäuse war nicht beeinträchtigt. Wenn Cynomolgus-Affen

Tocilizumab während der frühen Trächtigkeit verabreicht wurde, wurde keine direkte oder indirekteschädigende Auswirkung auf die Trächtigkeit oder die embryonale/fetale Entwicklung beobachtet.

Unter hoher systemischer Exposition (> 100 x Dosierung beim Menschen) wurde in der50-mg/kg/Tag-Hochdosisgruppe, verglichen mit Placebo oder anderen Niedrigdosisgruppen, jedocheine leichte Erhöhung der Fehlgeburten/embryofetalen Todesfälle beobachtet. Auch wenn IL-6 keinentscheidendes Zytokin für das fetale Wachstum oder die immunologische Kontrolle der maternal-fetalen Schnittstelle zu sein scheint, kann ein Zusammenhang dieser Ergebnisse mit Tocilizumab nichtausgeschlossen werden.

Die Behandlung mit einem murinen Analogon löste bei juvenilen Mäusen keine Toxizität aus.

Insbesondere ergab sich keine Beeinträchtigung des Knochenwachstums, der Immunfunktion und der

Geschlechtsreife.

Polysorbat 80 (E433)

Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O (zur pH-Einstellung)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach Verdünnung ist die zubereitete Infusionslösung in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml

Natriumchlorid) physikalisch und chemisch stabil. Sie kann für 24 Stunden bei 30 °C und bis zu2 Wochen im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sienicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen beim

Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es seidenn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungenvorgenommen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche(n) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

RoActemra wird in Durchstechflaschen (Glasart I) mit einem Stopfen (Butylgummi) mit 4 ml, 10 mloder 20 ml Konzentrat zur Verfügung gestellt. Packungsgrößen mit 1 und 4 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Verdünnung vor der Anwendung

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel müssen vor der Anwendung optisch auf Partikel oder

Verfärbung untersucht werden. Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis blassgelb und freivon sichtbaren Partikeln sind, dürfen verdünnt werden. Für die Zubereitung des Arzneimittels sindeine sterile Nadel und Spritze zu verwenden.

Erwachsene Patienten mit RA, CRS (≥ 30 kg) oder COVID-19

Entnehmen Sie aus dem 100-ml-Infusionsbeutel mit steriler, pyrogenfreier 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml Natriumchlorid) unter aseptischen Bedingungen jene Menge, die dem Volumen desbenötigten Konzentrats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, entspricht. Die benötigte

Menge Konzentrat (0,4 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 100-ml-

Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 100 ml ergeben. Zur Mischungder Lösung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Patienten mit sJIA, pJIA oder CRS ≥ 30 kg

Entnehmen Sie aus dem 100-ml-Infusionsbeutel mit steriler, pyrogenfreier 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml Natriumchlorid) unter aseptischen Bedingungen jene Menge, die dem Volumen desbenötigten Konzentrats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, entspricht. Die benötigte

Menge Konzentrat (0,4 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 100-ml-

Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 100 ml ergeben. Zur Mischungder Lösung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Patienten mit sJIA oder CRS < 30 kg

Entnehmen Sie aus dem 50-ml-Infusionsbeutel mit steriler, pyrogenfreier 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml Natriumchlorid) unter aseptischen Bedingungen jene Menge, die dem Volumen desbenötigten Konzentrats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, entspricht. Die benötigte

Menge Konzentrat (0,6 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 50-ml-

Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 50 ml ergeben. Zur Mischungder Lösung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Patienten mit pJIA < 30 kg

Entnehmen Sie aus dem 50-ml-Infusionsbeutel mit steriler, pyrogenfreier 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml Natriumchlorid) unter aseptischen Bedingungen jene Menge, die dem Volumen desbenötigten Konzentrats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, entspricht. Die benötigte

Menge Konzentrat (0,5 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 50-ml-

Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 50 ml ergeben. Zur Mischungder Lösung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) ist RoActemra mit

Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) kompatibel.

RoActemra ist nur für einen einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/08/492/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. September 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.