ROACTEMRA 162mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

RoActemra 162 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 162 mg Tocilizumab in 0,9 ml.

Tocilizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, anti-humaner monoklonaler Antikörper der

Immunglobulin-Subklasse G1 (IgG1) .

Jede Fertigspritze mit 162 mg/0,9 ml enthält 0,18 mg (0,2 mg/ml) Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Farblose bis schwach gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 - 6,5 und einer Osmolalität von200 - 372 mOsm/kg.

Rheumatoide Arthritis (RA)

RoActemra ist, in Kombination mit Methotrexat (MTX), indiziert für:

* die Behandlung der schweren, aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen, die zuvor nichtmit MTX behandelt worden sind.

* die Behandlung erwachsener Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA, die unzureichendauf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden

Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) oder

Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

RoActemra kann bei diesen Patienten als Monotherapie verabreicht werden, falls eine MTX-

Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unangemessen erscheint.

RoActemra vermindert in Kombination mit MTX das Fortschreiten der radiologisch nachweisbarenstrukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)

RoActemra ist zur Behandlung von Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit aktiver sJIA angezeigt,die nur unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit nicht steroidalen Antiphlogistika(NSAs) und systemischen Corticosteroiden angesprochen haben. RoActemra kann als Monotherapie(falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Therapie mit MTX unangemessen erscheint)oder in Kombination mit MTX verabreicht werden.

RoActemra ist in Kombination mit MTX zur Behandlung von Patienten im Alter von 2 Jahren undälter mit pJIA (Rheumafaktor-positiv oder -negativ und erweiterte Oligoarthritis) angezeigt, die nurunzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX angesprochen haben. RoActemra kannals Monotherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzungder Therapie mit MTX unangemessen erscheint.

Riesenzellarteriitis (RZA)

RoActemra ist indiziert für die Behandlung der RZA bei Erwachsenen.

Die subkutane Darreichungsform von Tocilizumab wird mithilfe einer Fertigspritze mit

Nadelsicherheitsvorrichtung zum einmaligen Gebrauch verabreicht. Die Behandlung sollte durcheinen in der Diagnose und Behandlung der RA, sJIA, pJIA und/oder RZA erfahrenen Arzt begonnenwerden. Die erste Injektion muss unter Aufsicht von qualifiziertem medizinischen Fachpersonaldurchgeführt werden. Erst nach angemessener Unterweisung bezüglich der Injektionstechnik können

Patienten oder Eltern/Erziehungsberechtigte die Injektion von diesem Arzneimittel selber vornehmen,sofern ihr Arzt entscheidet, dass dies angemessen ist und der Patient oder die

Eltern/Erziehungsberechtigten einer medizinischen Nachbeobachtung, falls notwendig, zustimmen.

Patienten, die von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Tocilizumab wechseln,sollten die erste subkutane Dosis zum Zeitpunkt der nächsten geplanten intravenösen Dosis unter

Aufsicht von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal anwenden.

Alle Patienten, die mit RoActemra behandelt werden, müssen den Patientenpass erhalten.

Die Eignung des Patienten oder der Eltern/Erziehungsberechtigten für eine subkutane Anwendung zu

Hause sollte überprüft und die Patienten oder die Eltern/Erziehungsberechtigten angewiesen werden,vor Verabreichung der nächsten Dosis einen Arzt zu informieren, wenn bei ihnen Symptome einerallergischen Reaktion auftreten. Die Patienten müssen sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie

Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

RA

Die empfohlene Dosierung beträgt 162 mg subkutan einmal pro Woche.

Bezüglich einer Umstellung der Patienten von der intravenösen Darreichungsform von Tocilizumabauf die subkutane Darreichungsform von Tocilizumab als Fixdosis sind nur begrenzte Datenverfügbar. Das einmal wöchentliche Dosierungsintervall sollte eingehalten werden.

Patienten, die von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform wechseln, sollten ihre erstesubkutane Dosis anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis unter Aufsicht von qualifiziertemmedizinischen Fachpersonal anwenden.

RZA

Die empfohlene Dosierung beträgt 162 mg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit einer

Ausschleichtherapie der Glucocorticoide. Dieses Arzneimittel kann nach Absetzen der

Glucocorticoide als Monotherapie angewendet werden.

Tocilizumab Monotherapie sollte nicht zur Behandlung akuter Rezidive angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Aufgrund der chronischen Natur der RZA sollte eine Behandlung über 52 Wochen hinaus anhand der

Krankheitsaktivität, der Erwägung des Arztes und der Entscheidung des Patienten beurteilt werden.

Patienten mit RA und RZA

Dosisanpassungen aufgrund von Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

* Leberenzymabweichungen

Laborwert Vorgehen> 1 bis 3 x oberer Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten DMARDs (RA) oder

Normalwert (ULN, immunmodulatorischen Wirkstoffe (RZA), falls angemessen.upper limit ofnormal) Im Falle anhaltender Erhöhungen innerhalb dieser Bandbreite, Häufigkeit der

Dosis der Tocilizumab Injektion auf einmal alle zwei Wochen verringern oder

Unterbrechung von Tocilizumab, bis sich Alaninaminotransferase (ALAT)oder Aspartataminotransferase (ASAT) normalisiert haben.

Neubeginn mit wöchentlicher Injektion oder einmal alle zwei Wochen, wieklinisch angemessen.

> 3 bis 5 x ULN Unterbrechung der Behandlung bis < 3 x ULN und Befolgen derobenstehenden Empfehlungen für Werte > 1 bis 3 x ULN.

Bei anhaltenden Erhöhungen von > 3 x ULN (bestätigt durch wiederholte

Untersuchung, siehe Abschnitt 4.4) Absetzen der Behandlung.

> 5 x ULN Absetzen der Behandlung

* Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Bei Patienten, die noch nicht mit Tocilizumab behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl(ANC) von weniger als 2 x 109/l aufweisen, wird ein Beginn der Behandlung nicht empfohlen.

Laborwert Vorgehen(Zellen x 109/ l)

ANC > 1 Dosis beibehalten

ANC 0,5 bis 1 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die ANC auf > 1 x 109/l ansteigt, Wiederaufnahme der Behandlungalle zwei Wochen und Steigerung auf wöchentliche Injektion, wie klinischangemessen.

ANC < 0,5 Absetzen der Behandlung

* Niedrige Thrombozytenanzahl

Laborwert Vorgehen(Zellen x 103/µl)50 bis 100 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die Thrombozytenanzahl auf > 100 x 103/µl ansteigt,

Wiederaufnahme der Behandlung alle zwei Wochen und Steigerungauf wöchentliche Injektion, wie klinisch angemessen.

< 50 Absetzen der Behandlung

Patienten mit RA und RZA

Wenn der Patient eine subkutane wöchentliche Injektion von Tocilizumab um 7 Tage oder wenigerversäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis am nächsten geplanten Terminanzuwenden. Wenn der Patient eine subkutane einmal alle zwei Wochen angewendete Injektion von

Tocilizumab um 7 Tage oder weniger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosissofort und die nächste Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden.

Bei älteren Patienten > 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tocilizumab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Tocilizumab wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Daher kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Darreichungsform von Tocilizumab sind bei Kindernunter 1 Jahr nicht erwiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung.

Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei einer dauerhaften Veränderung des Gewichts des

Patienten erfolgen. Tocilizumab kann allein oder in Kombination mit MTX verabreicht werden.

Patienten mit sJIA

Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit einem Mindestgewicht von30 kg beträgt 162 mg subkutan einmal pro Woche und bei Patienten, die weniger als 30 kg wiegen,162 mg subkutan einmal alle 2 Wochen. Patienten müssen ein Körpergewicht von mindestens 10 kghaben, wenn sie mit Tocilizumab subkutan behandelt werden.

Patienten mit pJIA:

Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einem Mindestgewichtvon 30 kg beträgt 162 mg subkutan einmal alle 2 Wochen und bei Patienten, die weniger als 30 kgwiegen, 162 mg subkutan einmal alle 3 Wochen.

Patienten mit sJIA und pJIA

Dosisanpassungen aufgrund von Laborwertveränderungen

Falls angebracht, sollte die Dosierung von gleichzeitig verabreichtem MTX und/oder anderen

Arzneimitteln modifiziert oder die Gabe abgebrochen und die Anwendung von Tocilizumabunterbrochen werden, bis die klinische Situation evaluiert wurde. Da es eine Vielzahl an

Begleiterkrankungen gibt, die die Laborwerte bei Patienten mit sJIA oder pJIA beeinflussen können,sollte die Entscheidung, Tocilizumab aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, auf der Grundlageeiner medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

* Leberenzymabweichungen

Laborwert Vorgehen> 1 bis 3 x ULN Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Im Falle anhaltender Erhöhungen innerhalb dieser Bandbreite, Unterbrechungvon Tocilizumab, bis sich ALAT/ASAT normalisiert haben.

> 3 x ULN bis Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen5 x ULN

Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab bis < 3 x ULN und

Befolgen der oben stehenden Empfehlungen für Werte > 1 bis 3 x ULN> 5 x ULN Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit sJIA oder pJIA aufgrundabnormaler Laborwerte abzusetzen, muss auf Grundlage einer medizinischen

Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

* Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Laborwert Vorgehen(Zellen x 109/l)

ANC > 1 Dosis beibehalten

ANC 0,5 bis 1 Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die ANC auf > 1 x 109/l ansteigt, Wiederaufnahme der Behandlung

ANC < 0,5 Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit sJIA oder pJIA aufgrundabnormaler Laborwerte abzusetzen, muss auf Grundlage einer medizinischen

Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

* Niedrige Thrombozytenanzahl

Laborwert Vorgehen(Zellen x 103/µl)50 bis 100 Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten MTX, falls angemessen

Unterbrechung der Anwendung von Tocilizumab

Wenn die Thrombozytenanzahl auf > 100 x 103/µl ansteigt, Wiederaufnahmeder Behandlung< 50 Absetzen von Tocilizumab

Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit sJIA oder pJIA aufgrundabnormaler Laborwerte abzusetzen, muss auf Grundlage einer medizinischen

Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

Eine Reduktion der Häufigkeit der Tocilizumab-Dosis aufgrund abnormaler Laborwerte wurde bei

Patienten mit sJIA oder pJIA nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Darreichungsform von Tocilizumab sind bei Kindernmit anderen Erkrankungen als sJIA oder pJIA nicht erwiesen.

Verfügbare Daten der intravenösen Darreichungsform deuten darauf hin, dass innerhalb von12 Wochen nach Beginn der Therapie mit Tocilizumab eine klinische Verbesserung beobachtet wird.

Eine Weiterbehandlung muss bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu einer

Verbesserung kommt, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn ein Patient mit sJIA eine subkutane wöchentliche Injektion von Tocilizumab um 7 Tage oderweniger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis am nächsten geplanten

Termin anzuwenden. Wenn ein Patient eine subkutane einmal alle zwei Wochen angewendete

Injektion von Tocilizumab um 7 Tage oder weniger versäumt, sollte er/sie angewiesen werden, dieversäumte Dosis sofort und die nächste Dosis am nächsten geplanten Termin anzuwenden.

Wenn ein Patient mit pJIA eine subkutane Injektion von Tocilizumab um 7 Tage oder wenigerversäumt, sollte er/sie angewiesen werden, die versäumte Dosis sofort und die nächste Dosis amnächsten geplanten Termin anzuwenden. Wenn der Patient eine subkutane Injektion von Tocilizumabum mehr als 7 Tage versäumt oder sich nicht sicher ist, wann er es anwenden soll, sollte er sich miteinem Arzt oder Apotheker in Verbindung setzen.

Dieses Arzneimittelist zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Nach angemessener Unterweisung bezüglich der Injektionstechnik können Patienten die Injektion vondiesem Arzneimittel selber vornehmen, sofern ihr Arzt entscheidet, dass dies angemessen ist. Dergesamte Inhalt (0,9 ml) der Fertigspritze muss als subkutane Injektion verabreicht werden. Dieempfohlenen Injektionsstellen (Bauch, Oberschenkel und Oberarm) sollten abwechselnd genutztwerden und eine Injektion niemals in Leberflecken, Narbengewebe oder Stellen, an denen die Hautempfindlich, geschwollen, gerötet, verhärtet oder verletzt ist, gegeben werden.

Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden.

Umfassende Informationen zur Anwendung der RoActemra Fertigspritze werden in der

Packungsbeilage gegeben, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Die subkutane Darreichungsform von RoActemra ist nicht für eine intravenöse Anwendungvorgesehen.

Die subkutane Darreichungsform von RoActemra ist nicht für eine Anwendung bei Kindern mit sJIAmit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg vorgesehen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie Tocilizumab erhalten, wurden schwerwiegendeund manchmal tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Behandlung darf bei

Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3). Falls bei einem

Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, muss die Anwendung von Tocilizumab unterbrochenwerden, bis diese Infektion unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitwiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Grunderkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetesund interstitielle Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfälligmachen, sollte der Arzt bei der Erwägung einer Anwendung dieses Arzneimittels Vorsicht waltenlassen.

Bei Patienten, die eine Therapie mit immunsuppressiven Wirkstoffen wie Tocilizumab erhalten, wirdbesondere Aufmerksamkeit in Bezug auf ein frühzeitiges Erkennen schwerwiegender Infektionenempfohlen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund der Unterdrückung der

Akut-Phase-Reaktanten abgeschwächt sein können. Die Wirkung von Tocilizumab auf das C-reaktive

Protein (CRP), auf neutrophile Granulozyten und auf Anzeichen und Symptome einer Infektion mussberücksichtigt werden, wenn ein Patient auf eine mögliche Infektion untersucht wird. Patienten(darunter auch kleine Kinder mit sJIA oder pJIA, die möglicherweise ihre Symptome nicht so gutmitteilen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten mit sJIA und pJIA, müssen darüberinformiert werden, dass sie ihren Arzt umgehend kontaktieren müssen, sobald Symptome auftreten,die mit einer Infektion in Verbindung gebracht werden können, um eine rasche Abklärung undangemessene Behandlung sicherzustellen.

Wie auch für andere biologische Therapien empfohlen wird, müssen alle Patienten vor Beginn der

Behandlung mit Tocilizumab auf eine latente Tuberkulose (TB) untersucht werden. Patienten mitlatenter TB-Infektion müssen mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden,bevor eine Behandlung eingeleitet wird. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkrankenund immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem

Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht.

Patienten und Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten mit sJIA und pJIA sollten angewiesenwerden medizinischen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Behandlung mit diesem

Arzneimittel Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes

Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tuberkulose hindeuten.

Virale Reaktivierung

Unter biologischer Therapie der RA wurde über virale Reaktivierung (z. B. Hepatitis-B-Virus)berichtet. Patienten, die positiv auf Hepatitis getestet wurden, wurden von den klinischen Prüfungenmit Tocilizumab ausgeschlossen.

Komplikationen einer Divertikulitis

Fälle von Divertikelperforationen als Komplikation einer Divertikulitis wurden gelegentlich bei

Patienten unter Therapie mit Tocilizumab gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitintestinalen Ulzerationen oder Divertikulitis in der Anamnese sollte dieses Arzneimittel mit Vorsichtangewendet werden. Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, die potenziell mit der

Komplikation einer Divertikulitis in Verbindung gebracht werden können, wie abdominale

Schmerzen, Blutungen und/oder ungeklärte Veränderungen bei der Verdauung, einhergehend mit

Fieber, müssen umgehend untersucht werden, um eine Divertikulitis, die mit einer gastrointestinalen

Perforation verbunden sein kann, frühzeitig zu diagnostizieren.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden in

Zusammenhang mit Tocilizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können bei

Patienten, die während vorangegangener Behandlung mit Tocilizumab

Überempfindlichkeitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlich verlaufen, auch wenn sie eine

Prämedikation mit Corticosteroiden und Antihistaminika erhielten. Wenn eine anaphylaktische

Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die

Anwendung von Tocilizumab sofort abgebrochen, eine geeignete Therapie eingeleitet und die

Behandlung dauerhaft beendet werden.

Aktive Lebererkrankung und Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung mit Tocilizumab, vor allem in Verbindung mit MTX, kann mit einer Erhöhung der

Lebertransaminasen verbunden sein. Daher sollte man bei der Erwägung, einen Patienten mit aktiver

Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörungen zu behandeln, Vorsicht walten lassen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei der Behandlung mit Tocilizumab wurden häufig vorübergehende oder intermittierende, leichte undmäßige Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Tocilizumabzusammen mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. MTX) verabreicht wurde, wurde einhäufigeres Auftreten dieser Erhöhungen beobachtet. Wenn klinisch indiziert, sollten weitere

Leberfunktionstests, einschließlich Bilirubin, erwogen werden.

Schwerwiegende arzneimittelinduzierte Leberschäden, einschließlich akutem Leberversagen, Hepatitisund Gelbsucht, wurden mit Tocilizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende

Leberschädigung trat zwischen 2 Wochen und bis zu mehr als 5 Jahre nach Beginn der Therapie auf.

Fälle von Leberversagen, die zu einer Lebertransplantation führten, wurden berichtet. Patientenmüssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen und Symptome einer

Leberschädigung auftreten.

Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT oder ASAT auf das > 1,5-Fache des oberen

Normalwertes (> 1,5 x ULN) muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor einer Behandlung sorgfältigabgewogen werden. Bei Patienten mit ALAT oder ASAT > 5 x ULN vor Behandlungsbeginn wirdeine Behandlung nicht empfohlen.

Bei Patienten mit RA, RZA, pJIA und sJIA müssen ALAT/ ASAT während der ersten 6 Monate der

Behandlung alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden. Für Empfehlungenzur Anpassung, einschließlich Absetzen von Tocilizumab, auf Basis der Transaminasenwerte siehe

Abschnitt 4.2. Bei einer ALAT- oder ASAT-Erhöhung von > 3 - 5 x ULN muss die Behandlungunterbrochen werden.

Hämatologische Abweichungen

Nach Behandlung mit Tocilizumab 8 mg/kg in Kombination mit MTX kam es zu einem Rückgang der

Anzahl neutrophiler Granulozyten und der Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die zuvormit einem TNF-Inhibitor behandelt wurden, könnten ein erhöhtes Neutropenierisiko haben.

Bei Patienten, die noch nicht mit Tocilizumab behandelt wurden und eine ANC von weniger als2 x 109/l haben, wird ein Beginn der Behandlung nicht empfohlen. Bei Patienten mit niedriger

Thrombozytenanzahl (z. B. Thrombozytenanzahl von unter 100 x 103/µl) muss vor Beginn einer

Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Bei Patienten, die eine ANCvon < 0,5 x 109/l oder eine Thrombozytenanzahl von < 50 x 103/µl entwickeln, wird eine

Weiterbehandlung nicht empfohlen.

Eine schwere Neutropenie kann mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionenverbunden sein, auch wenn in klinischen Prüfungen mit Tocilizumab bisher kein eindeutiger

Zusammenhang zwischen einem Abfall der neutrophilen Granulozyten und dem Auftreten einerschwerwiegenden Infektion hergestellt werden konnte.

Bei Patienten mit RA und RZA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten 4 bis 8 Wochennach Behandlungsbeginn kontrolliert werden und danach regelmäßig entsprechend normaler klinischer

Praxis. Für Empfehlungen zur Dosismodifikation auf Basis der ANC und der Thrombozytenanzahlsiehe Abschnitt 4.2.

Bei Patienten mit sJIA oder pJIA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten zum Zeitpunktder zweiten Anwendung und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Lipidwerte

Erhöhungen der Lipidwerte, wie z. B. Gesamtcholesterin, Low Density Lipoprotein (LDL), High

Density Lipoprotein (HDL) und Triglyceride, wurden bei Patienten, die mit Tocilizumab behandeltwurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten kam es nicht zu einer Erhöhungder atherogenen Indizes und die Erhöhungen des Gesamtcholesterins sprachen auf eine Behandlungmit Lipidsenkern an.

4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine Überprüfung der

Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten gemäß lokaler Therapieleitlinien für Hyperlipidämienbehandelt werden.

Neurologische Störungen

Ärzte müssen aufmerksam auf Symptome achten, die möglicherweise auf den Beginn einerdemyelinisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzialfür das Auftreten einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems durch Tocilizumab ist bislangunbekannt.

Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen. Immunmodulierende

Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Die klinischen Daten sind nichtausreichend, um die potenzielle Inzidenz von malignen Erkrankungen nach Exposition mit

Tocilizumab zu beurteilen. Derzeit werden Untersuchungen zur Langzeitsicherheit durchgeführt.

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit diesem

Arzneimittelverabreicht werden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. In eineroffenen randomisierten Studie zeigten erwachsene Patienten mit RA, die mit Tocilizumab und MTXbehandelt wurden, ein wirksames Ansprechen auf sowohl 23-valente Pneumokokken-Polysaccharid-

Impfstoffe als auch Tetanus-Toxoid-Impfstoffe; die Ansprechrate war vergleichbar mit der bei

Patienten, die nur MTX erhielten. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, insbesondere pädiatrischeund ältere Patienten, alle gemäß den aktuellen Impfempfehlungen notwendigen Impfungen erhalten,bevor eine Behandlung begonnen wird. Der Zeitraum zwischen der Impfung mit Lebendimpfstoffenund dem Beginn der Behandlung sollte entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen in Bezug auf

Immunsuppressiva gewählt werden.

Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Risikofaktoren(z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie) müssen im Rahmen der üblichen Therapiestandards überwacht undbehandelt werden.

Kombination mit TNF-Inhibitoren

Tocilizumab wurde nicht in Kombination mit TNF-Inhibitoren oder anderen biologischen Therapienbei Patienten mit RA untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels zusammen mit anderenbiologischen Wirkstoffen wird nicht empfohlen.

Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 0,18 mg Polysorbat 80 pro 162 mg/0,9 ml Fertigspritze, entsprechend0,2 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Dies ist bei Patienten mitbekannten Allergien zu berücksichtigen.

RZA

Tocilizumab Monotherapie sollte nicht zur Behandlung akuter Rezidive angewendet werden, da die

Wirksamkeit in diesem Setting nicht untersucht wurde. Glucocorticoide sollen gemäß medizinischer

Beurteilung und Behandlungsleitlinien gegeben werden.

sJIA

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche

Erkrankung, die bei Patienten mit sJIA auftreten kann. Die Anwendung von Tocilizumab bei Patientenwährend einer aktiven MAS-Episode wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Tocilizumab mit 10 mg - 25 mg MTXeinmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

In Analysen zur Populationspharmakokinetik fand sich bei RA-Patienten kein Einfluss von MTX,

NSAs oder Corticosteroiden auf die Clearance von Tocilizumab. Bei RZA-Patienten wurden keine

Auswirkungen von kumulativen Corticosteroid-Dosen auf die Tocilizumab-Exposition beobachtet.

Die Bildung der hepatischen CYP450-Enzyme wird durch Zytokine, wie IL-6, das die chronische

Entzündung stimuliert, unterdrückt. Daher ist zu erwarten, dass die Bildung von CYP450-Enzymennormalisiert wird, wenn eine wirksame Behandlung zur Zytokinhemmung, wie Tocilizumab,eingeleitet wird.

In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten zeigten, dass IL-6 einen Rückgang der

CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Enzymexpression bewirkte. Tocilizumab normalisiertdie Expression dieser Enzyme.

In einer Studie bei Patienten mit RA waren die Simvastatin-Spiegel (CYP3A4) eine Woche nach einer

Einzeldosis von Tocilizumab um 57 % erniedrigt. Dies entspricht einem ähnlichen oder leicht höheren

Spiegel als bei gesunden Probanden.

Wenn eine Therapie mit Tocilizumab begonnen oder beendet wird, müssen Patienten, die Arzneimitteleinnehmen, für welche die Dosis individuell angepasst wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder2C9 metabolisiert werden (z. B. Methylprednisolon, Dexamethason [mit der Möglichkeit des

Auftretens eines oralen Glucocorticoid-Entzugssyndroms], Atorvastatin, Calciumkanalblocker,

Theophyllin, Warfarin, Phenprocoumon, Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine), überwachtwerden, da Dosiserhöhungen erforderlich sein könnten, um die therapeutische Wirkung zu erhalten.

Aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit (t1/2) kann die Wirkung von Tocilizumab auf die

CYP450-Enzymaktivität mehrere Wochen nach dem Ende der Therapie persistieren.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von Tocilizumab bei Schwangeren vor. Einetierexperimentelle Studie hat bei einer hohen Dosierung ein erhöhtes Risiko für

Spontanaborte/embryonal-fetalen Tod gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt.

RoActemra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Tocilizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidungvon Tocilizumab in die Milch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

RoActemra verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Verfügbare nicht klinische Daten zur Behandlung mit Tocilizumab geben keinen Hinweis auf eine

Wirkung auf die Fertilität.

RoActemra hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, z. B. Schwindel (siehe Abschnitt 4.8).

Das Sicherheitsprofil wurde anhand der Daten von 4 510 Patienten erstellt, die in klinischen Studien

Tocilizumab erhalten haben. Die meisten dieser Patienten nahmen an RA-Studien mit Erwachsenenteil (n = 4 009), die restlichen Daten stammen aus RZA-Studien (n = 149), pJIA (n = 240) und sJIA(n = 112). Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab ist über diese Indikationen hinweg ähnlich und nichtzu unterscheiden.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Infektionen des oberen Respirationstrakts,

Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte ALAT.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen, Komplikationen einer

Divertikulitis und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und/oder aus Erfahrungen nach der Markteinführung von

Tocilizumab, basierend auf Spontanmeldungen, Literaturfällen und Fällen aus nicht-interventionellen

Studienprogrammen, sind in Tabelle 1 aufgelistet und werden nach MedDRA-Systemorganklasseaufgeführt. Die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf folgender

Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei mit Tocilizumab behandelten Patientenauftraten

MedDRA-SOC Häufigkeitskategorien mit bevorzugter Bezeichnung (PT)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Infektionen und pa- Infektionen Zellulitis, Pneu- Divertikulitisrasitäre Erkrankun- des oberen Re- monie, oralergen spirations- Herpes simplex,trakts Herpes zoster

Erkrankungen des Leukopenie,

Blutes und des Neutropenie, Hy-

Lymphsystems pofibrinogenämie

Erkrankungen des Anaphylaxie

Immunsystems (tödlich)1, 2, 3

Endokrine Erkran- Hypothyroi-kungen dismus

Stoffwechsel- und Hypercholes- Hypertriglyce-

Ernährungsstörun- terinämie* ridämiegen

Erkrankungen des Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindel

Augenerkrankun- Konjunktivitisgen

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen der Husten, Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Abdominale Stomatitis,

Gastrointestinal- Schmerzen, Magenge-trakts Mundulzera, Gas- schwürtritis

Leber- und Gallen- Arzneimittel- Leberversagenerkrankungen induzierte Le-berschäden,

Hepatitis,

Gelbsucht

Erkrankungen der Exanthem, Pruri- Stevens-John-

Haut und des Un- tus, Urtikaria son-Syndrom3terhautgewebes

Erkrankungen der Nephroli-

Nieren und Harn- thiasiswege

Allgemeine Erkran- Reaktion an Peripheres Ödem,kungen und Be- der Injektions- Überempfindlich-schwerden am Ver- stelle keitsreaktionabreichungsort

MedDRA-SOC Häufigkeitskategorien mit bevorzugter Bezeichnung (PT)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Untersuchungen Erhöhung der Le-bertransaminasen,

Gewichtszu-nahme, Erhöhungdes Gesamtbiliru-bins*

* Beinhaltet Erhöhungen, die als Teil von routinemäßigen Laboruntersuchungen gesammelt wurden (siehe Text unten)1 Siehe Abschnitt 4.32 Siehe Abschnitt 4.43 Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach der Markteinführung festgestellt, in kontrollierten klinischen Studienjedoch nicht beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde als die obere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls geschätzt, dasauf Basis der Gesamtzahl an Patienten berechnet wurde, die Tocilizumab in klinischen Studien erhalten haben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (subkutane Anwendung)

Patienten mit RA

Die Sicherheit der subkutanen Anwendung von Tocilizumab bei Patienten mit RA wurde in derdoppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie SC-I untersucht. Bei der Studie SC-I handelt essich um eine Nicht-Unterlegenheitsstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mgsubkutan, einmal wöchentlich verabreicht, mit 8 mg/kg intravenös bei 1 262 Patienten mit RAverglichen wurden. Alle Patienten erhielten eine Basismedikation mit nicht-biologischen DMARDs.

Die für subkutan verabreichtes Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität stimmten mitdem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Tocilizumab überein, und es wurdenkeine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 1). In den Armen mit dersubkutanen Darreichungsform wurde im Vergleich zu den subkutanen Placebo-Injektionen in den

Armen mit der intravenösen Darreichungsform ein häufigeres Auftreten von Reaktionen an der

Injektionsstelle beobachtet.

In der Studie SC-I betrug während des 6-monatigen kontrollierten Zeitraums die Häufigkeit von

Reaktionen an der Injektionsstelle bei der Anwendung von Tocilizumab subkutan 10,1 % (64/631) undbei der Anwendung von Placebo subkutan (intravenöse Gruppe) 2,4 % (15/631) bei wöchentlichen

Injektionen. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Pruritus, Schmerzenund Hämatom) waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad. Die Mehrzahl ging ohne Behandlungzurück und keine der Reaktionen erforderte ein Absetzen des Arzneimittels.

In der Studie SC-I wurden während des 6-monatigen Kontrollzeitraums insgesamt 625 Patienten, diemit Tocilizumab 162 mg subkutan wöchentlich behandelt wurden, auf Antikörper gegen Tocilizumabgetestet. Fünf Patienten (0,8 %) entwickelten positive Antikörper gegen Tocilizumab. Alle fünf

Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper gegen Tocilizumab. Ein Patient wurde positiv aufden IgE-Isotyp getestet (0,2 %).

In der Studie SC-II wurden während des 6-monatigen Kontrollzeitraums insgesamt 434 Patienten, diemit Tocilizumab 162 mg subkutan alle zwei Wochen behandelt wurden, auf Antikörper gegen

Tocilizumab getestet. Sieben Patienten (1,6 %) entwickelten positive Antikörper gegen Tocilizumab.

Von diesen Patienten entwickelten sechs (1,4 %) neutralisierende Antikörper gegen Tocilizumab. Vier

Patienten wurden positiv auf den IgE-Isotyp getestet (0,9 %).

Es wurde keine Korrelation zwischen Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder

Nebenwirkungen beobachtet.

Neutrophile Granulozyten

In der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie SC-I mit Tocilizumab wurde währendroutinemäßiger Laboruntersuchungen bei 2,9 % der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis eine

Verringerung der neutrophilen Granulozyten auf unter 1 x 109/l beobachtet.

Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen einem Abfall der neutrophilen Granulozytenunter 1 x 109/l und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen.

Thrombozyten

In der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie SC-I mit Tocilizumab sank währendroutinemäßiger Laboruntersuchungen bei keinem der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosisdie Thrombozytenzahl auf ≤ 50 x 103/µl.

Erhöhung der Lebertransaminasen

In der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie SC-I mit Tocilizumab traten währendroutinemäßiger Laboruntersuchungen bei 6,5 % der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis

Erhöhungen der ALAT auf ≥ 3 x ULN und bei 1,4 % der Patienten Erhöhungen der ASAT auf≥ 3 x ULN auf.

Lipidwerte

In der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie SC-I mit Tocilizumab trat während routinemäßiger

Laboruntersuchungen bei 19 % der Patienten mit wöchentlicher subkutaner Dosis eine anhaltende

Erhöhung des Gesamtcholesterins von > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) auf. Von diesen Patienten hatten 9 %eine anhaltende Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Patienten mit sJIA

Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab subkutan wurde bei 51 pädiatrischen Patienten (im Alterzwischen 1 und 17 Jahren) mit sJIA untersucht. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei

Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei Patienten mit RA beobachtet wurden (siehe Abschnitt

Nebenwirkungen oben).

Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA, die mit Tocilizumab subkutan behandelt wurden, warvergleichbar mit der Rate bei sJIA-Patienten, die mit Tocilizumab intravenös behandelt wurden.

Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs)

In der Studie mit Tocilizumab subkutan (WA28118) zeigten insgesamt 41,2 % (21/51) der Patientenmit sJIA Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber Tocilizumab subkutan. Die häufigsten

Reaktionen waren Erythem, Pruritus, Schmerzen und Schwellungen an der Injektionsstelle. Die

Mehrzahl der gemeldeten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Ereignisse vom Grad 1, und allegemeldeten Reaktionen waren nicht schwerwiegend, und keine der Reaktionen erforderte einen

Abbruch oder eine Unterbrechung der Behandlung.

In der Studie mit Tocilizumab subkutan (WA28118) hatten 46 der 51 (90,2 %) Patienten, die zu

Beginn der Studie auf Anti-Tocilizumab-Antikörper getestet wurden, mindestens ein Ergebnis im

Post-Baseline Screeningtest. Kein Patient entwickelte nach der Baseline positive Anti-Tocilizumab-

Antikörper.

Abnormale Laborwerte

Während der 52-wöchigen offenen Studie mit subkutaner Anwendung (WA28118) kam es bei 23,5 %der mit Tocilizumab subkutan behandelten Patienten zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl aufunter 1 x 109/l. Bei 2 % der mit Tocilizumab subkutan behandelten Patienten trat ein Rückgang der

Thrombozytenzahl auf < 100 x 103/µl auf. Eine Erhöhung der ALAT oder ASAT auf ≥ 3 x ULN tratbei 9,8 % bzw. 4,0 % der mit Tocilizumab subkutan behandelten Patienten auf.

Lipidwerte

Während der 52-wöchigen offenen Studie mit subkutaner Anwendung (WA28118) kam es bei 23,4 %bzw. 35,4 % der Patienten zu einer post-Baseline Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf≥ 130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl, jeweils zu jedem Zeitpunkt der

Studienbehandlung.

Patienten mit pJIA

Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab subkutan wurde ebenfalls bei 52 pädiatrischen Patienten mitpJIA untersucht. Die Patientenexposition mit Tocilizumab in der gesamten behandelten pJIA

Population betrug insgesamt bei Tocilizumab intravenös 184,4 Patientenjahre und bei Tocilizumabsubkutan 50,4 Patientenjahre. Insgesamt war das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofilmit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab vergleichbar, mit Ausnahme von Reaktionen ander Injektionsstelle (siehe Tabelle 1). Nach subkutanen Injektionen traten Reaktionen an der

Injektionsstelle bei einer größeren Anzahl an Patienten mit pJIA verglichen mit erwachsenen Patientenmit RA auf.

In der Studie mit der subkutanen Anwendung von Tocilizumab war die Infektionsrate bei Patientenmit pJIA, die subkutan behandelt wurden, vergleichbar mit der Rate bei Patienten mit pJIA, die mitintravenös behandelt wurden.

Insgesamt traten bei 28,8 % (15/52) der mit Tocilizumab subkutan behandelten Patienten mit pJIA

Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Diese Reaktionen traten bei 44 % der Patienten mit einem

Körpergewicht von ≥ 30 kg, verglichen mit 14,8 % bei Patienten mit einem Körpergewicht vonweniger als 30 kg, auf. Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Erythem an der

Injektionsstelle, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus. Alle berichteten Reaktionen an der

Injektionsstelle waren nicht schwerwiegende Ereignisse von Grad 1, und keine der Reaktionen an der

Injektionsstelle erforderte einen Abbruch oder eine Unterbrechung der Behandlung.

In der Studie mit subkutaner Anwendung entwickelten 5,8 % (3/52) der Patienten positiveneutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper ohne Auftreten einer schwerwiegenden oder klinischsignifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Von diesen drei Patienten beendete einer die Studiedaraufhin. Es wurde keine Korrelation zwischen Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechenoder Nebenwirkungen beobachtet.

Abnormale Laborwerte

Während der Routinelaborüberwachung in der gesamten mit Tocilizumab behandelten Population kames bei 15,4 % der mit Tocilizumab subkutan behandelten Patienten zu einem Rückgang der

Neutrophilenzahl auf unter 1 x 109/l. Eine Erhöhung der ALAT oder ASAT auf ≥ 3 x ULN trat bei9,6 % bzw. 3,8 % der mit Tocilizumab subkutan behandelten Patienten auf. Bei keinem der mit

Tocilizumab subkutan behandelten Patienten trat ein Rückgang der Thrombozytenzahl auf≤ 50 x 103/µl auf.

Lipidwerte

In der Studie mit subkutaner Anwendung kam es bei 14,3 % bzw. 12,8 % der Patienten zu einer post-

Baseline Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwertes auf≥ 200 mg/dl, jeweils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

Patienten mit RZA

Die Sicherheit von Tocilizumab subkutan wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) mit 251 RZA-

Patienten untersucht. In dem 12-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Zeitraum der Studiebetrug die Gesamtdauer der Patientenjahre in der Population mit Tocilizumab Exposition138,5 Patientenjahre. Das generelle Sicherheitsprofil in der Behandlungsgruppe stimmte mit dembekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1).

Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionen war ausgewogen zwischen der Gruppe mit

Tocilizumab wöchentlich (200,2/9,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und den Gruppen mit Placeboplus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie (156,0/4,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) sowie

Placebo plus 52 Wochen Ausschleichtherapie (210,2/12,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

In der Gruppe mit Tocilizumab subkutan wöchentlich berichteten insgesamt 6 % (6/100) der Patientenüber eine Nebenwirkung an der subkutanen Injektionsstelle. Keine der Reaktionen an der

Injektionsstelle wurde als schwerwiegende Nebenwirkung gemeldet oder führte zu einem

In der Gruppe mit Tocilizumab subkutan wöchentlich entwickelte ein Patient (1,1 %, 1/95) positiveneutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper, die aber nicht vom IgE-Isotyp waren. Dieser Patientzeigte keine Überempfindlichkeitsreaktion oder Reaktion an der Injektionsstelle.

Neutrophile Granulozyten

Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit

Tocilizumab trat bei 4 % der Patienten in der Gruppe mit Tocilizumab subkutan wöchentlich ein

Rückgang der neutrophilen Granulozyten unter 1 × 109/l auf. Dies wurde in keiner der Gruppen mit

Placebo plus Prednison-Ausschleichtherapie beobachtet.

Thrombozyten

Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit

Tocilizumab trat bei einem Patienten (1 %, 1/100) in der Gruppe mit Tocilizumab subkutanwöchentlich ein einmaliger, vorübergehender Rückgang der Thrombozytenzahl auf < 100 × 103/µlohne assoziierte Blutungsereignisse auf. In keiner der Gruppen mit Placebo plus Prednison-

Ausschleichtherapie wurde ein Rückgang der Thrombozytenzahl unter 100 × 103/µl beobachtet.

Erhöhung der Lebertransaminasen

Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit

Tocilizumab trat bei 3 % der Patienten in der Gruppe mit Tocilizumab subkutan wöchentlich eine

Erhöhung der ALAT ≥ 3 x ULN auf. In der Gruppe mit Placebo plus 52 Wochen Prednison-

Ausschleichtherapie waren es 2 % der Patienten und in der Gruppe mit Placebo plus 26 Wochen

Prednison-Ausschleichtherapie war kein Patient betroffen. Eine Erhöhung der ASAT > 3 x ULN tratbei 1 % der Patienten in der Gruppe mit Tocilizumab subkutan wöchentlich auf. In den Gruppen mit

Placebo plus Prednison-Ausschleichtherapie war kein Patient betroffen.

Lipidwerte

Während der Routinelaborüberwachung in der 12-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit

Tocilizumab wurden bei 34 % der Patienten anhaltende Erhöhungen des Gesamtcholesterins> 6,2 mmol/l (240 mg/dl) beobachtet. Bei 15 % der Patienten in der Gruppe mit Tocilizumab subkutanwöchentlich wurde eine anhaltende Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) festgestellt.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen (intravenöse Anwendung)

Patienten mit RA

Die Sicherheit von Tocilizumab wurde in fünf doppelblinden kontrollierten Phase-III-Studien undderen Verlängerungsphasen untersucht.

Die gesamte in kontrollierten Studien behandelte Population (all control population) setzt sich ausallen Patienten aus den doppelblinden Phasen jeder Hauptstudie ab Randomisierung bis entweder zurersten Änderung des Behandlungsregimes oder bis zum Erhalt einer Behandlung über 2 Jahrezusammen. Die kontrollierte Phase dauerte in 4 Studien 6 Monate und in einer Studie bis zu 2 Jahre. Inden doppelblinden kontrollierten Studien erhielten 774 Patienten Tocilizumab 4 mg/kg in

Kombination mit MTX, 1 870 Patienten erhielten Tocilizumab 8 mg/kg in Kombination mit MTXoder anderen DMARDs und 288 Patienten erhielten Tocilizumab 8 mg/kg als Monotherapie.

Die gesamte mit Tocilizumab behandelte Population (all exposure population) setzt sich aus allen

Patienten zusammen, die mindestens eine Dosis Tocilizumab entweder in der doppelblindenkontrollierten Phase oder in der offenen Verlängerungsphase der Studien erhalten haben. Von den4 009 Patienten dieser Population erhielten 3 577 eine Behandlung für mindestens 6 Monate, 3 296 fürmindestens 1 Jahr, 2 806 für mindestens 2 Jahre und 1 222 für 3 Jahre.

Die Anzahl aller Infektionen, die bei einer Behandlung mit 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARD in den6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde, lag bei 127 Ereignissen pro100 Patientenjahren im Vergleich zu 112 Ereignissen pro 100 Patientenjahren in der Gruppe, die mit

Placebo plus DMARD behandelt wurde. In der Population mit Langzeitexposition lag die Gesamtratean Infektionen unter Tocilizumab bei 108 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In den 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen lag die Rate der schwerwiegenden Infektionenmit Tocilizumab 8 mg/kg plus DMARDs bei 5,3 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Expositionverglichen mit 3,9 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition in der Gruppe, die Placebo plus

DMARDs erhielt. In der Monotherapie-Studie lag die Anzahl der schwerwiegenden Infektionen in der

Gruppe, die Tocilizumab erhielt, bei 3,6 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition und in der

Gruppe, die MTX erhielt, bei 1,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In der gesamten behandelten Population lag die Gesamtzahl der schwerwiegenden Infektionen bei4,7 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Die berichteten schwerwiegenden Infektionen, einige mittödlichem Ausgang, beinhalten Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster, Gastroenteritis, Divertikulitis,

Sepsis und bakterielle Arthritis. Fälle opportunistischer Infektionen wurden ebenfalls berichtet.

Eine Lungenfunktionsstörung kann das Risiko für das Auftreten von Infektionen erhöhen. Nach der

Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich Pneumonitisund Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.

Gastrointestinale Perforationen

Während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Studien lag die Gesamtzahl der gastrointestinalen

Perforationen unter Therapie mit Tocilizumab bei 0,26 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. In der

Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der gastrointestinalen Perforationen bei0,28 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Die Berichte der gastrointestinalen Perforationen unter

Therapie mit Tocilizumab wurden hauptsächlich als Komplikationen einer Divertikulitis, wiegeneralisierte purulente Peritonitis, Perforation des unteren Gastrointestinaltrakts, Fisteln und

Abszesse, gemeldet.

In den 6-monatigen kontrollierten Studien wurden unerwünschte Ereignisse, die in Zusammenhangmit der Infusion auftraten (die ausgewählten Ereignisse traten während oder innerhalb von 24 Stundennach der Infusion auf), bei 6,9 % der Patienten, die mit 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARDsbehandelt wurden und bei 5,1 % der Patienten, die mit Placebo plus DMARDs behandelt wurden,beobachtet. Die beobachteten Ereignisse, die während der Infusion auftraten, waren vor allem

Episoden von Hypertonie; die Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Infusionbeobachtet wurden, waren Kopfschmerzen und Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria). Diese

Ereignisse waren nicht behandlungslimitierend.

Die Anzahl der anaphylaktischen Reaktionen (die bei insgesamt 6/3 778 Patienten oder 0,2 %auftraten) lag mit der 4-mg/kg-Dosierung mehrfach höher als mit der 8-mg/kg-Dosierung. Klinischsignifikante Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit Tocilizumab verbunden waren und eine

Unterbrechung der Behandlung erforderlich machten, wurden bei insgesamt 13 von 3 778 Patienten(0,3 %) beobachtet, die während kontrollierter und offener klinischer Studien behandelt wurden. Diese

Reaktionen wurden normalerweise während der zweiten bis fünften Infusion von Tocilizumabbeobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Markteinführung wurde während der Behandlung mit

Tocilizumab intravenös über tödlich verlaufene anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Insgesamt 2 876 Patienten wurden in den 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen auf

Antikörper gegen Tocilizumab untersucht. Von den 46 Patienten (1,6 %), die Anti-Tocilizumab

Antikörper entwickelten, hatten 6 eine damit in Zusammenhang stehende medizinisch signifikante

Überempfindlichkeitsreaktion, die bei 5 zum endgültigen Abbruch der Behandlung führte. Dreißig

Patienten (1,1 %) entwickelten neutralisierende Antikörper.

Neutrophile Granulozyten

In den 6-monatigen kontrollierten Studien kam es unter Behandlung mit 8 mg/kg Tocilizumab plus

DMARDs bei 3,4 % der Patienten zu einem Rückgang der Anzahl der neutrophilen Granulozyten aufunter 1 x 109/l verglichen mit < 0,1 % bei Patienten unter Placebo plus DMARDs. Bei circa der Hälfteder Patienten, bei denen sich eine ANC von < 1 x 109/l entwickelte, geschah dies während der ersten8 Wochen nach Beginn der Behandlung. Ein Rückgang unter 0,5 x 109/l wurde bei 0,3 % der

Patienten, die Tocilizumab 8 mg/kg plus DMARDs erhielten, beobachtet. Infektionen mit gleichzeitigauftretender Neutropenie sind berichtet worden.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Verminderung neutrophiler Granulozyten vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Thrombozyten

In den 6-monatigen kontrollierten Studien kam es bei 1,7 % der Patienten, die Tocilizumab 8 mg/kgplus DMARDs erhielten, zu einem Rückgang der Thrombozytenanzahl unter 100 x 103/µl verglichenmit < 1 % unter Placebo plus DMARDs. Diese Abnahme trat auf, ohne dass damit Blutungenverbunden waren.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Verminderung der Thrombozytenzahl vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Nach der Markteinführung gab es sehr seltene Berichte über Panzytopenie.

Erhöhungen der Lebertransaminasen

In den 6-monatigen kontrollierten Studien wurde bei 2,1 % der Patienten, die 8 mg/kg Tocilizumaberhielten, eine vorübergehende Erhöhung von ALAT/ASAT auf mehr als das 3-Fache des oberen

Normalwertes (> 3 x ULN) beobachtet, verglichen mit 4,9 % der Patienten unter MTX sowie bei6,5 % der Patienten, die 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARDs erhielten, verglichen mit 1,5 % der

Patienten unter Placebo plus DMARDs.

Das Hinzufügen potenziell hepatotoxischer Arzneimittel (z. B. MTX) zu einer Monotherapie mit

Tocilizumab führte zu einem häufigeren Auftreten dieser Erhöhungen. Erhöhungen von ALAT/ASATauf > 5 x ULN wurden bei 0,7 % der Patienten unter Monotherapie mit Tocilizumab und 1,4 % der

Patienten, die Tocilizumab plus DMARDs erhielten, beobachtet, wobei bei der Mehrzahl dieser

Patienten die Behandlung mit Tocilizumab endgültig abgebrochen wurde. Während der doppelblinden,kontrollierten Phase betrug die Inzidenz von Werten des indirekten Bilirubins, die über dem oberen

Normalwert lagen und die als routinemäßige Laborparameter gesammelt wurden, bei Patienten, diemit 8 mg/kg Tocilizumab + DMARD behandelt wurden, 6,2 %. Insgesamt kam es bei 5,8 % der

Patienten zu einer Erhöhung des indirekten Bilirubins auf > 1 bis 2 x ULN und bei 0,4 % zu einer

Erhöhung auf > 2 x ULN.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Erhöhung von ALAT/ASAT vergleichbar mit der, die während der 6-monatigenkontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Lipidwerte

Während der kontrollierten sechsmonatigen Studien wurde häufig eine Erhöhung der Lipidwerte, wie

Gesamtcholesterin, Triglyceride, LDL-Cholesterin und/oder HDL-Cholesterin, beobachtet. Bei denroutinemäßigen Laboruntersuchungen wurden bei circa 24 % der Patienten, die in klinischen Studien

Tocilizumab erhielten, anhaltende Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf ≥ 6,2 mmol/l beobachtet,wobei es bei 15 % zu einer anhaltenden Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l kam. Die erhöhten

Lipidwerte sprachen auf eine Behandlung mit Lipidsenkern an.

Während der doppelblinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die

Inzidenz der Erhöhung der Lipidwerte vergleichbar mit der, die während der 6-monatigenkontrollierten klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur limitierte Daten zu Überdosierungen mit Tocilizumab vor. Ein Fall einer versehentlichen

Überdosierung wurde bei einer Patientin mit multiplem Myelom beobachtet, die eine einmaligeintravenös verabreichte Dosis von 40 mg/kg erhielt. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Bei gesunden Freiwilligen, die Dosen von bis zu 28 mg/kg erhielten, wurden keine schwerwiegenden

Nebenwirkungen beobachtet, wenngleich dosislimitierende Neutropenie beobachtet wurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC07.

Tocilizumab bindet spezifisch sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren(sIL-6R und mIL-6R). Es wurde gezeigt, dass Tocilizumab die sIL-6R- und mIL-6R-vermittelte

Signaltransduktion inhibiert. IL-6 ist ein pleiotropes, proinflammatorisches Zytokin, das von einer

Vielzahl verschiedener Zelltypen, wie T- und B-Zellen, Monozyten und Fibroblasten, produziert wird.

IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen, wie der T-Zell-Aktivierung, Induktion der

Sekretion von Immunglobulinen, Induktion der Synthese von hepatischen Akut-Phase-Proteinen und

Stimulation der Hämatopoese, beteiligt. IL-6 wird mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindunggebracht, einschließlich entzündlicher Erkrankungen, Osteoporose und Neoplasien.

In klinischen Prüfungen mit Tocilizumab wurde eine rasche Abnahme des CRP, der

Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des Serum-Amyloid-Proteins A (SAA) und des Fibrinogensbeobachtet. Entsprechend der Wirkung auf die Akut-Phase-Reaktanten wurde eine Reduktion der

Thrombozytenanzahl, die innerhalb der normalen Grenzen lag, mit Tocilizumab in Verbindunggebracht. Aufgrund der durch Tocilizumab induzierten verminderten Wirkung von IL-6 auf die

Hepcidin-Produktion, die zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Eisen führt, wurde ein Anstieg der

Hämoglobinwerte beobachtet. Bei den behandelten Patienten zeigte sich bereits nach 2 Wochen ein

Rückgang der CRP-Werte auf Werte innerhalb des Normalbereichs, der während der Behandlungandauerte.

In der klinischen Studie WA28119 zur RZA wurden ähnlich rasche Abnahmen des CRP und der ESRbei gleichzeitig leichten Anstiegen der Konzentration des mittleren korpuskulären Hämoglobingehalts(MCH) beobachtet. Bei gesunden Freiwilligen, denen 2 mg/kg bis 28 mg/kg Tocilizumab intravenösund 81 mg bis 162 mg subkutan verabreicht wurden, fiel die absolute Anzahl der neutrophilen

Granulozyten 2 bis 5 Tage nach der Verabreichung auf den niedrigsten Wert ab. Danach stieg die

Anzahl neutrophiler Granulozyten dosisabhängig wieder auf den Ausgangswert an.

Patienten zeigen nach Verabreichung von Tocilizumab eine mit gesunden Patienten vergleichbare

Verringerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten (siehe Abschnitt 4.8).

RA (Subkutane Anwendung)

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Tocilizumab im Hinblick auf die Linderung der

Anzeichen und Symptome von RA und dem radiologischen Ansprechen wurde in zweirandomisierten, doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studien untersucht. In die Studie I(SC-I) wurden nur Patienten > 18 Jahre mit einer anhand der ACR-Kriterien diagnostiziertenmittelschweren bis schweren aktiven RA eingeschlossen, die zum Zeitpunkt des Einschlussesmindestens vier druckschmerzempfindliche und vier geschwollene Gelenke aufwiesen. Alle Patientenerhielten als Basismedikation nicht-biologische DMARDs. In die Studie II (SC-II) wurden nur

Patienten > 18 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, diagnostiziert auf Basis der ACR-

Kriterien, eingeschlossen, die zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens achtdruckschmerzempfindliche und sechs geschwollene Gelenke aufwiesen.

Eine Umstellung von der intravenösen Gabe mit 8 mg/kg alle vier Wochen zur subkutanen

Anwendung mit 162 mg jede Woche verändert die Exposition des Patienten. Das Ausmaß variiertabhängig vom Körpergewicht des Patienten (erhöht bei Patienten mit geringem Körpergewicht undverringert bei Patienten mit hohem Körpergewicht), aber das klinische Ergebnis entspricht demintravenös behandelter Patienten.

In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA untersucht, die einunzureichendes klinisches Ansprechen auf ihre bestehende rheumatologische Behandlung,einschließlich einem oder mehreren DMARD(s), hatten. Ungefähr 20 % dieser Patienten hatten in der

Anamnese ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-Inhibitor. In der Studie SC-Iwurden 1 262 Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Tocilizumab subkutan 162 mgeinmal pro Woche oder Tocilizumab intravenös 8 mg/kg alle vier Wochen, jeweils in Kombination mitnicht-biologischen DMARD(s), zugeteilt. Der primäre Endpunkt der Studie war der Unterschied im

Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen in Woche 24 erreichten. Die Ergebnisse der Studie

SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: ACR-Ansprechen in Studie SC-I (% Patienten) in Woche 24

SC-Ia

TCZ s.c. 162 mg TCZ i.v. 8 mg/kgeinmal pro Woche + DMARD+ DMARDn = 558 n = 537

ACR20 Woche 24 69,4 % 73,4 %

Gewichteter Unterschied (95-%-KI) -4,0 (-9,2; 1,2)

ACR50 Woche 24 47,0 % 48,6 %

Gewichteter Unterschied (95-%-KI) -1,8 (-7,5; 4,0)

ACR70 Woche 24 24,0 % 27,9 %

Gewichteter Unterschied (95-%-KI) -3,8 (-9,0; 1,3)

DMARD = krankheitsmodifizierende Antirheumatika (disease-modifying anti-rheumatic drugs)

TCZ = Tocilizumabi.v. = intravenöss.c. = subkutana Per-Protokoll-Population

Die Patienten in Studie SC-I hatten bei Studieneinschluss einen mittleren Disease Activity Score(DAS28) von 6,6 im subkutanen und 6,7 im intravenösen Arm. In Woche 24 wurde eine signifikante

Verringerung des DAS28 vom Ausgangswert (mittlere Verbesserung) um 3,5 in beiden

Behandlungsarmen beobachtet, und ein vergleichbarer Anteil der Patienten erreichte eine klinische

Remission des DAS28 (DAS28 < 2,6), nämlich 38,4 % im subkutanen Arm und 36,9 % imintravenösen Arm.

Das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Tocilizumab wurde in einer doppelblinden,kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA bewertet (SC-II). In der

Studie SC-II wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA mit unzureichendemklinischen Ansprechen auf ihre bestehende rheumatologische Behandlung, einschließlich einem odermehreren DMARD(s), untersucht. Von diesen Patienten hatten ungefähr 20 % in der Anamnese einunzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-Inhibitor. Die Patienten mussten > 18 Jahresein und eine anhand der ACR-Kriterien diagnostizierte aktive RA mit mindestens achtdruckschmerzempfindlichen und sechs geschwollenen Gelenken zum Zeitpunkt des Einschlussesaufweisen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder

Tocilizumab 162 mg subkutan alle zwei Wochen oder Placebo zugeteilt, jeweils in Kombination mitnicht-biologischen DMARD(s).

In Studie SC-II wurde die Verhinderung von Gelenkschädigungen radiologisch bewertet und anhandder Veränderung des nach van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS)verglichen mit den Ausgangswerten dargestellt. In Woche 24 wurde eine Verhinderung von

Gelenkschädigungen gezeigt, wobei Patienten mit Tocilizumab subkutan im Vergleich zu Placebo einesignifikant verringerte radiologische Progression aufwiesen (mittlere mTSS von 0,62 vs. 1,23;p = 0,0149 [van Elteren]). Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen überein, die bei mit

Tocilizumab intravenös behandelten Patienten beobachtet wurden.

In Studie SC-II betrug in Woche 24 bei mit Tocilizumab subkutan alle zwei Wochen behandelten

Patienten der ACR20 60,9 %, der ACR50 39,8 % und der ACR70 19,7 %; im Vergleich dazu betrugbei mit Placebo behandelten Patienten der ACR20 31,5 %, der ACR50 12,3 % und der ACR70 5,0 %.

Patienten in den subkutanen Armen hatten als Ausgangswert einen mittleren DAS28 von 6,7 und inden Placeboarmen von 6,6. In Woche 24 wurde eine signifikante Reduktion des DAS28 vom

Ausgangswert um 3,1 im subkutanen und 1,7 im Placeboarm beobachtet. Ein DAS28 < 2,6 wurde imsubkutanen Arm bei 32,0 % der Patienten und bei 4,0 % im Placeboarm beobachtet.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität

In Studie SC-I betrug der mittlere Abfall des HAQ-DI vom Ausgangswert bis Woche 24 sowohl imsubkutanen als auch intravenösen Arm 0,6. Der Anteil an Patienten, die in Woche 24 eine klinischrelevante Verbesserung in Bezug auf den HAQ-DI Score hatten (Veränderung vom Ausgangswert von≥ 0,3 Einheiten), war im subkutanen (65,2 %) und intravenösen (67,4 %) Arm vergleichbar, mit einemgewichteten Unterschied der Anteile von -2,3 % (95-%-KI -8,1; 3,4). Beim SF-36 betrug die mittlere

Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 24 des Scores der mentalen Komponente im subkutanen

Arm 6,22 und im intravenösen Arm 6,54; die Veränderung des Scores der physischen Komponentewar ebenfalls vergleichbar mit 9,49 im subkutanen Arm und 9,65 im intravenösen Arm.

In Studie SC-II war der mittlere Abfall des HAQ-DI vom Ausgangswert bis Woche 24 bei Patienten,die Tocilizumab alle zwei Wochen subkutan erhielten, signifikant höher (0,4) im Vergleich zu Placebo(0,3). Der Anteil an Patienten, die in Woche 24 eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf den

HAQ-DI Score hatten (Veränderung vom Ausgangswert von ≥ 0,3 Einheiten), war im Arm mitsubkutaner Anwendung jede zweite Woche höher (58 %) im Vergleich zu Placebo (46,8 %). Der

SF-36 (mittlere Veränderung der Scores der mentalen und physischen Komponente) war in der Gruppemit Tocilizumab subkutan signifikant höher (6,5 und 5,3) im Vergleich zu Placebo (3,8 und 2,9).

sJIA (subkutan)

Eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) wurde beipädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, um die geeignete Dosisvon Tocilizumab subkutan zu bestimmen, mit der vergleichbare PK-, PD- und Sicherheitsprofile zurintravenösen Anwendung erzielt werden.

Geeignete Patienten erhielten Tocilizumab in Abhängigkeit vom Körpergewicht, wobei Patienten miteinem Gewicht von ≥ 30 kg (n = 26) 162 mg Tocilizumab einmal pro Woche (qw) und Patienten miteinem Gewicht unter 30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 10 Tage (Q10D; n = 8) oder alle2 Wochen (q2w; n = 17) über 52 Wochen erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51 %)behandlungs-naiv und 25 (49 %) hatten bereits Tocilizumab intravenös erhalten und wechselten zu

Studienbeginn zu Tocilizumab subkutan.

Explorative Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab subkutan während des gesamten

Studienverlaufs bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) alleexplorativen Wirksamkeitsparameter einschließlich Juvenile Arthritis Disease Activity Score(JADAS)-71 für Tocilizumab-naive Patienten verbesserte und alle explorativen

Wirksamkeitsparameter für Patienten aufrechterhielt, die von intravenöser auf subkutane Anwendungumgestellt hatten.

pJIA (subkutan)

Eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie wurde mit pädiatrischen

Patienten mit pJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, um die geeignete Dosis von

Tocilizumab subkutan zu bestimmen, mit der vergleichbare PK-, PD- und Sicherheitsprofile zurintravenösen Anwendung erzielt werden.

Geeignete Patienten erhielten Tocilizumab in Abhängigkeit von ihrem Körpergewicht. Patienten miteinem Körpergewicht von ≥ 30 kg (n = 25) erhielten 162 mg Tocilizumab alle zwei Wochen (q2w)und Patienten mit einem Körpergewicht von unter 30 kg (n = 27) erhielten 162 mg Tocilizumab alledrei Wochen (q3w) über 52 Wochen. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71 %) behandlungs-naiv und15 (29 %) hatten bereits Tocilizumab intravenös erhalten und wechselten zu Studienbeginn zu

Tocilizumab subkutan.

Die subkutanen Tocilizumab-Schemata von 162 mg q3w für Patienten mit einem Körpergewicht vonunter 30 kg und 162 mg q2w für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg führen zu PK-

Expositionen und PD-Ansprechen, die vergleichbare Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisseerzielen, wie sie mit der zugelassenen intravenösen Darreichungsform von Tocilizumab zur

Behandlung der pJIA erzielt werden.

Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab subkutan den medianen Juvenile

Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 bei behandlungs-naiven Patienten verbesserte und bei

Patienten, die von der intravenösen zu der subkutanen Behandlung mit Tocilizumab wechselten, denmedianen JADAS-71 über die gesamte Studienlaufzeit in beiden Körpergewichts-Gruppen (unter30 kg und ≥ 30 kg) aufrecht erhielt.

RZA (subkutan)

Die Studie WA28119 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte

Überlegenheitsstudie der Phase III zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumabbei Patienten mit RZA.

Es wurden 251 Patienten mit beginnender oder rezidivierender RZA aufgenommen und einer von vier

Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Studie bestand aus einem 52-wöchigen, verblindeten Zeitraum(Teil 1), gefolgt von einem 104-wöchigen offenen Erweiterungszeitraum (Teil 2). Der Zweck von

Teil 2 war die Beschreibung der Langzeitsicherheit und der anhaltenden Wirksamkeit nach einer 52-wöchigen Therapie sowie die Untersuchung der Rezidivrate und der Notwendigkeit einer

Tocilizumab-Therapie über 52 Wochen hinaus. Außerdem sollten Erkenntnisse darüber gewonnenwerden, inwieweit durch dieses Arzneimittel langfristig der Corticosteroideinsatz reduziert werdenkann.

Es wurden zwei subkutane Tocilizumab-Dosierungen (162 mg einmal wöchentlich und 162 mg alle2 Wochen) mit zwei verschiedenen Placebo-Kontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1verglichen.

Alle Patienten erhielten eine Glucocorticoid-Basismedikation (Prednison). In beiden Tocilizumab

Gruppen und in einer der Placebo-Gruppen wurde eine vorgegebene Prednison-Ausschleichtherapieüber 26 Wochen angewendet. In der zweiten Placebo-Gruppe wurde eine vorgegebene Prednison-

Ausschleichtherapie über 52 Wochen angewendet, was eher der allgemeinen Behandlungspraxisentspricht.

Die Dauer der Glucocorticoid-Therapie während des Screenings und vor Beginn der Behandlung mit

Tocilizumab (oder Placebo) war in allen 4 Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Dauer der Glucocorticoid-Therapie während des Screenings in Studie WA28119

Placebo + Placebo + Tocilizumab 162 mg Tocilizumab 162 mg26 Wochen 52 Wochen s.c. wöchentlich + s.c. alle zwei Wochen

Prednison Prednison 26 Wochen + 26 Wochen

Ausschleichtherapie Ausschleichtherapie Prednison Prednisonn = 50 n = 51 Ausschleichtherapie Ausschleichtherapien = 100 n = 49

Dauer (Tage)

Mittel (SD) 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4)

Median 42,0 41,0 41,0 42,0

Min - Max 6 - 63 12 - 82 1 - 87 9 - 87s.c. = subkutan

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, gemessen als Anteil der Patienten, die in Woche 52 einesteroidfreie anhaltende Remission unter Tocilizumab plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapieverglichen mit Placebo plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie erreichten, wurde erfüllt(siehe Tabelle 4).

Auch der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erfüllt, welcher den Anteil der Patientengemessen hat, die in Woche 52 eine anhaltende Remission unter Tocilizumab plus 26 Wochen

Prednison-Ausschleichtherapie verglichen mit Placebo plus 52 Wochen Prednison-

Ausschleichtherapie erreichten (siehe Tabelle 4).

Es zeigte sich ein statistisch signifikanter, überlegener Behandlungseffekt zugunsten von Tocilizumabgegenüber Placebo zur Erreichung einer steroidfreien anhaltenden Remission in Woche 52 unter

Tocilizumab plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie im Vergleich zu Placebo plus26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie und zu Placebo plus 52 Wochen Prednison-

Ausschleichtherapie.

In Tabelle 4 wird der Anteil der Patienten aufgeführt, die in Woche 52 eine anhaltende Remissionerreicht hatten.

Sekundäre Endpunkte

Die Beurteilung der Zeit bis zum ersten RZA-Schub zeigte ein signifikant geringeres Schubrisiko inder Gruppe mit Tocilizumab subkutan wöchentlich im Vergleich zu den Gruppen mit Placebo plus26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie und Placebo plus 52 Wochen Prednison-

Ausschleichtherapie sowie in der Gruppe mit Tocilizumab subkutan alle 2 Wochen im Vergleich zur

Gruppe mit Placebo plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie (beim Vergleich auf einem

Signifikanzniveau von 0,01). Tocilizumab subkutan wöchentlich zeigte auch eine klinisch bedeutsame

Abnahme des Schubrisikos im Vergleich zu Placebo plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie,und zwar sowohl bei Patienten, die mit rezidivierender RZA in die Studie aufgenommen wurden, alsauch bei Patienten mit beginnender RZA zu Studienbeginn (Tabelle 4).

Kumulative Glucocorticoid-Dosis

Die kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 war signifikant niedriger in den beiden Tocilizumab -

Gruppen verglichen mit den beiden Placebo-Gruppen (Tabelle 4). In einer separaten Analyse der

Patienten, die während der ersten 52 Wochen Prednison als Bedarfsmedikation (Escape) zur

Behandlung von RZA-Schüben erhalten hatten, variierte die kumulative Prednison-Dosis stark. Der

Median der Dosen für Patienten, die eine Escape-Therapie mit Glucocorticoiden in den Gruppen mit

Tocilizumab wöchentlich bzw. alle 2 Wochen erhielten, lagen bei 3 129,75 mg bzw. 3 847 mg. Beide

Werte sind deutlich niedriger als der Median der unter der Escape-Glucocorticoid-Therapieverwendeten Dosen in den Gruppen mit Placebo plus 26 Wochen bzw. Placebo plus 52 Wochen

Prednison-Ausschleichtherapie von 4 023,5 mg bzw. 5 389,5 mg.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie WA28119

Placebo + Placebo + Tocilizumab 162 mg Tocilizumab 162 mg26 Wochen 52 Wochen subkutan wöchentlich subkutan alle 2 Wochen

Prednison- Prednison- + 26 Wochen + 26 Wochen

Ausschleich- Ausschleich- Prednison- Prednison-therapie therapie Ausschleichtherapie Ausschleichtherapien = 50 n = 51 n = 100 n = 49

Primärer Endpunkt

****Anhaltende Remission (Tocilizumab-Gruppen vs. Placebo+26)

Responder in Woche 52, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %)

Nicht korrigierte Unterschiede in Entfällt. Entfällt. 42 %* 39,06 %*

Anteilen(99,5-%-KI) (18,00; 66,00) (12,46; 65,66)

Placebo + Placebo + Tocilizumab 162 mg Tocilizumab 162 mg26 Wochen 52 Wochen subkutan wöchentlich subkutan alle 2 Wochen

Prednison- Prednison- + 26 Wochen + 26 Wochen

Ausschleich- Ausschleich- Prednison- Prednison-therapie therapie Ausschleichtherapie Ausschleichtherapien = 50 n = 51 n = 100 n = 49

Wichtigster sekundärer Endpunkt

Anhaltende Remission (Tocilizumab-Gruppen vs. Placebo+52)

Responder in Woche 52, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %)

Nicht korrigierte Unterschiede in Entfällt. Entfällt. 38,35 %* 35,41 %**

Anteilen (99,5-%-KI) (17,89; 58,81) (10,41; 60,41)

Weitere sekundäre Endpunkte

Zeit bis zum ersten RZA-Schub¹ (Tocilizumab-

Gruppen vs. Placebo+26) Entfällt. Entfällt. 0,23* 0,28**

HR (99-%-KI) (0,11; 0,46) (0,12; 0,66)

Zeit bis zum ersten RZA-Schub¹ (Tocilizumab-

Gruppen vs. Placebo+52) Entfällt. Entfällt. 0,39** 0,48

HR (99-%-KI) (0,18; 0,82) (0,20; 1,16)

Zeit bis zum ersten RZA-Schub¹ (Patienten mit

Rezidiv; Tocilizumab-Gruppen vs. Placebo+26) Entfällt. Entfällt. 0,23*** 0,42

HR (99-%-KI) (0,09; 0,61) (0,14; 1,28)

Zeit bis zum ersten RZA-Schub¹ (Patienten mit

Rezidiv; Tocilizumab-Gruppen vs. Placebo+52) Entfällt. Entfällt. 0,36 0,67

HR (99-%-KI) (0,13; 1,00) (0,21; 2,10)

Zeit bis zum ersten RZA-Schub¹ (Patienten mit

Krankheitsbeginn; Tocilizumab-Gruppen vs. Entfällt. Entfällt. 0,25*** 0,20***

Placebo+26)

HR (99-%-KI) (0,09; 0,70) (0,05; 0,76)

Zeit bis zum ersten RZA-Schub¹ (Patienten mit

Krankheitsbeginn; Tocilizumab-Gruppen vs. Entfällt. Entfällt. 0,44 0,35

Placebo+52)

HR (99-%-KI) (0,14; 1,32) (0,09; 1,42)

Kumulative Glucocorticoid-Dosis (mg)

Median in Woche 52 (Tocilizumab- 3 296,00 Entfällt. 1 862,00* 1 862,00*

Gruppen vs. Placebo+262)

Median in Woche 52 (Tocilizumab- Entfällt. 3 817,50 1 862,00* 1 862,00*

Gruppen vs. Placebo+522)

Explorative Endpunkte

Annualisierte Rezidivrate, Woche 52§ 1,74 1,30 0,41 0,67

Mittel (SD) (2,18) (1,84) (0,78) (1,10)

* p < 0,0001

** p < 0,005 (Signifikanzschwellenwert für primäre und wichtigste sekundäre Prüfungen auf Überlegenheit)

*** Beschreibender p-Wert < 0,005

**** Schub: Wiederauftreten von RZA-Anzeichen oder -Symptomen und/oder ESR ≥30 mm/h - Erhöhung der Prednison-

Dosis nötig

Remission: Abwesenheit von Schüben und Normalisierung des CRP

Anhaltende Remission: Remission von Woche 12 bis Woche 52 - Patienten müssen die im Protokoll definierte

Prednison-Ausschleichtherapie einhalten¹ Analyse der Zeit (in Tagen) zwischen klinischer Remission und erstem Krankheitsschub2 p-Werte werden mit einer Van-Elteren-Analyse für nicht parametrische Daten bestimmt§ Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt

HR = Hazard Ratio

KI = Konfidenzintervalls.c. = subkutan

Behandlungsergebnisse bezüglich der Lebensqualität

In Studie WA28119 wurden die Ergebnisse des Fragebogens SF-36 in körperliche und mentale

Gesamtwerte (physical/mental component summary scores, PCS bzw. MCS) unterteilt. Die mittlere

Veränderung des PCS von Studienbeginn bis Woche 52 war in den Gruppen mit Tocilizumabwöchentlich und alle 2 Wochen höher (stärkere Verbesserung) [4,10 bzw. 2,76] als in den beiden

Placebo-Gruppen [Placebo plus 26 Wochen: -0,28, Placebo plus 52 Wochen: -1,49]. Allerdings zeigtenur der Vergleich zwischen der Gruppe mit Tocilizumab wöchentlich plus 26 Wochen Prednison-

Ausschleichtherapie und der Gruppe mit Placebo plus 52 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie(5,59; 99-%-KI: 8,6; 10,32) einen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,0024). Die mittlere

Veränderung des MCS von Studienbeginn bis Woche 52 war in den Gruppen mit Tocilizumabwöchentlich und alle 2 Wochen höher [7,28 bzw. 6,12] als in der Gruppe mit Placebo plus 52 Wochen

Prednison-Ausschleichtherapie [2,84] (allerdings waren die Unterschiede nicht statistisch signifikant[p = 0,0252 für wöchentlich, p = 0,1468 für alle 2 Wochen]) und ähnlich hoch wie in der Gruppe mit

Placebo plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie [6,67].

Die generelle Beurteilung der Krankheitsaktivität durch die Patienten wurde mit einer visuellen

Analogskala (VAS) von 0 bis 100 mm erfasst. Die mittlere Veränderung der generellen Patienten-

VAS von Studienbeginn bis Woche 52 war niedriger (stärkere Verbesserung) in den Gruppen mit

Tocilizumab wöchentlich und alle 2 Wochen [-19,0 bzw. -25,3] als in beiden Placebo-Gruppen[Placebo plus 26 Wochen: -3,4, Placebo plus 52 Wochen: -7,2], aber nur die Gruppe mit Tocilizumaballe 2 Wochen plus 26 Wochen Prednison-Ausschleichtherapie zeigte einen statistisch signifikanten

Unterschied im Vergleich zu den Placebo-Gruppen [p = 0,0059 für Placebo plus 26 Wochen

Prednison-Ausschleichtherapie und p = 0,0081 für Placebo plus 52 Wochen Prednison-

Ausschleichtherapie].

Für alle Gruppen wurden die Änderungen der FACIT-Fatigue-Werte von Studienbeginn bis Woche 52berechnet. Es ergaben sich folgende mittlere [SD, standard deviation] Änderungen: Tocilizumabwöchentlich plus 26 Wochen 5,61 [10,115], Tocilizumab alle 2 Wochen plus 26 Wochen 1,81 [8,836],

Placebo plus 26 Wochen 0,26 [10,702] und Placebo plus 52 Wochen -1,63 [6,753].

Die Änderungen in den Werten des EQ5D von Studienbeginn bis Woche 52 betrugen bei Tocilizumabwöchentlich plus 26 Wochen 0,10 [0,198], bei Tocilizumab alle 2 Wochen plus 26 Wochen 0,05[0,215], bei Placebo plus 26 Wochen 0,07 [0,293] und bei Placebo plus 52 Wochen -0,02 [0,159].

Sowohl für FACIT-Fatigue als auch für EQ5D stehen höhere Werte für eine Verbesserung.

Intravenöse Anwendung

Patienten mit RA

Die Wirksamkeit von Tocilizumab in Hinblick auf eine Linderung von Anzeichen und Symptomeneiner RA wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studien untersucht. In die

Studien I - V wurden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit aktiver RA eingeschlossen, die auf der

Basis der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert wurden und die zum

Zeitpunkt des Einschlusses mindestens acht druckschmerzempfindliche und sechs geschwollene

Gelenke aufwiesen.

In Studie I wurde Tocilizumab alle vier Wochen intravenös als Monotherapie verabreicht. In den

Studien II, III und V wurde Tocilizumab intravenös alle vier Wochen in Kombination mit MTX vs.

Placebo und MTX verabreicht. In Studie IV wurde Tocilizumab intravenös alle 4 Wochen in

Kombination mit anderen DMARDs vs. Placebo und andere DMARDs verabreicht. Der primäre

Endpunkt für jede dieser fünf Studien war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-

Ansprechen erreichten.

In Studie I wurden 673 Patienten untersucht, die während 6 Monaten vor der Randomisierung nichtmit MTX behandelt worden waren und die eine vorangegangene Behandlung mit MTX nicht aufgrundklinisch bedeutender toxischer Wirkungen oder mangelndem Ansprechen abgebrochen hatten. Die

Mehrzahl der Patienten (67 %) war MTX-naiv. Tocilizumab wurde in Dosen von 8 mg/kg alle vier

Wochen als Monotherapie verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhielt wöchentlich MTX (dosistitriertvon 7,5 mg bis zu einem Maximum von 20 mg wöchentlich, über einen Zeitraum von acht Wochen).

In Studie II, einer 2-Jahresstudie mit geplanten Analysen in Woche 24, Woche 52 und Woche 104,wurden 1 196 Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen auf MTX hatten, untersucht. Tocilizumabin Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg oder Placebo wurden während 52 Wochen alle vier Wochen alsverblindete Therapie in Kombination mit einer stabilen MTX-Dosis (10 mg - 25 mg wöchentlich)verabreicht. Nach Woche 52 konnten alle Patienten eine unverblindete Behandlung mit 8 mg/kg

Tocilizumab erhalten. Von jenen Patienten, die die Studie beendeten und die ursprünglich in die

Placebo + MTX-Gruppe randomisiert worden waren, erhielten 86 % im Jahr 2 unverblindet 8 mg/kg

Tocilizumab. Der primäre Endpunkt in Woche 24 war der Anteil von Patienten, die die Kriterien eines

ACR20-Ansprechens erfüllten. Zusätzliche primäre Endpunkte waren die Prävention von

Gelenkschädigungen und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 52 und

Woche 104.

In Studie III wurden 623 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf MTXhatten. Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg Tocilizumab oder Placebo wurden alle 4 Wochen in

Kombination mit einer stabilen MTX-Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

In Studie IV wurden 1 220 Patienten untersucht, die ein unzureichendes Ansprechen auf ihrebestehende Rheumatherapie mit einem oder mehreren DMARDs hatten. Dosen von 8 mg/kg

Tocilizumab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit einer stabilen Therapie mit

DMARDs verabreicht.

In Studie V wurden 499 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf eineoder mehrere Behandlungen mit TNF-Inhibitoren hatten oder diese nicht vertragen haben. Die

Therapie mit dem TNF-Inhibitor wurde vor der Randomisierung abgesetzt. Dosen von 4 mg/kg oder8 mg/kg Tocilizumab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit einer stabilen MTX-

Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

In allen Studien hatten Patienten, die mit 8 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden, nach 6 Monaten einstatistisch signifikant höheres ACR20, 50, 70 Ansprechen im Vergleich zu denen in den

Kontrollgruppen (Tabelle 5). In Studie I wurde die Überlegenheit von 8 mg/kg Tocilizumab gegenüberder aktiven Vergleichssubstanz MTX bestätigt.

Unabhängig vom Status des Rheumafaktors, dem Alter, dem Geschlecht, der Rasse, der Anzahl dervorangegangenen Behandlungen oder dem Status der Erkrankung war der Behandlungserfolg bei den

Patienten vergleichbar. Die Zeit bis zum Eintreten einer Wirkung war kurz (nur 2 Wochen) und das

Ausmaß des Ansprechens nahm während der Dauer der Behandlung weiter zu. Fortgesetztes,dauerhaftes Ansprechen wurde während mehr als 3 Jahren in den offenen Verlängerungsstudien I - Vgesehen.

Bei Patienten, die mit 8 mg/kg Tocilizumab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die

Placebo plus MTX oder andere DMARDs erhielten, in allen Studien signifikante Verbesserungen allereinzelner Komponenten des ACR-Ansprechens gesehen: der Anzahl der druckschmerzempfindlichenund geschwollenen Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Patienten und den Arzt, dem

Ausmaß körperlicher Funktionseinschränkungen anhand des Index-Scores, der Schmerzbeurteilungund dem CRP.

Die Patienten in den Studien I - V hatten zu Beginn der Behandlung einen mittleren Disease Activity

Score (DAS28) von 6,5 - 6,8. Bei den Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wurdensignifikante Reduktionen um 3,1 - 3,4 des zu Beginn der Behandlung bestimmten DAS28(durchschnittliche Verbesserung) beobachtet, verglichen mit denen bei den Patienten in der

Kontrollgruppe (1,3 - 2,1). Der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine DAS28-Remission(DAS28 < 2,6) erreichten, war bei den Patienten, die Tocilizumab erhielten, signifikant höher(28 % - 34 %), verglichen mit 1 % - 12 % der Patienten in der Kontrollgruppe. In Studie II erreichten65 % der Patienten in Woche 104 einen DAS28 von < 2,6 verglichen mit 48 % der Patienten in

Woche 52 und 33 % der Patienten in Woche 24.

In den zusammengefassten Daten aus den Studien II, III und IV lag der Anteil der Patienten, die ein

ACR20, 50 und 70 Ansprechen erreichten, in der Gruppe, die mit 8 mg/kg Tocilizumab plus DMARDbehandelt wurde, signifikant höher (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) als bei der, die mit4 mg/kg Tocilizumab plus DMARD behandelt wurde (p < 0,03). Der Anteil der Patienten, die eine

DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, lag bei Patienten, die Tocilizumab 8 mg/kg plus

DMARD erhielten, ebenso signifikant höher (31 % vs. 16 %) als bei Patienten, die Tocilizumab4 mg/kg plus DMARD erhielten (p < 0,0001).

Tabelle 5: ACR-Ansprechen in kontrollierten Studien mit Placebo/MTX/DMARD (% Patienten)

Studie I Studie II Studie III Studie IV Studie V

AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE

Woc TCZ MTX TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO +he 8 mg/kg 8 mg/kg MTX 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg DMARD 8 mg/kg MTX+ MTX + MTX + + MTX

DMARDn = n = n = n = n = n = n = n = n = n =286 284 398 393 205 204 803 413 170 158

ACR2024 70 %*** 52 % 56 %** 27 % 59 %** 26 % 61 %*** 24 % 50 %** 10 %

* * *52 56 %** 25 %

*

ACR5024 44 %** 33 % 32 %** 10 % 44 %** 11 % 38 %*** 9 % 29 %** 4 %

* * *52 36 %** 10 %

*

ACR7024 28 %** 15 % 13 %** 2 % 22 %** 2 % 21 %*** 3 % 12 %** 1 %

* *52 20 %** 4 %

*

TCZ - Tocilizumab

MTX - Methotrexat

PBO - Placebo

DMARD - Disease modifying anti-rheumatic drug

** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

*** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Bedeutendes klinisches Ansprechen2 Jahre nach der Behandlung mit Tocilizumab plus MTX erreichten 14 % der Patienten einbedeutendes klinisches Ansprechen (Erhaltung eines ACR70-Ansprechens für 24 Wochen oderlänger).

In Studie II wurde die Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Patienten mit unzureichendem

Ansprechen auf MTX radiologisch bewertet und anhand der Veränderung des modifizierten Sharp-

Scores und seiner Komponenten, dem Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengungdargestellt. Die Verhinderung der Gelenkstrukturschäden wurde bei Patienten, die Tocilizumaberhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine signifikant geringere radiologische Progressionnachgewiesen (Tabelle 6).

In der offenen Verlängerung der Studie II wurde die Hemmung der Progression struktureller

Gelenkschäden bei Patienten, die Tocilizumab plus MTX erhielten, während des 2. Behandlungsjahresaufrechterhalten. Verglichen mit dem Ausgangswert war der Mittelwert der Veränderung in

Woche 104 gemäß Gesamt-Sharp-Genant-Score signifikant geringer bei Patienten, die 8 mg/kg

Tocilizumab plus MTX erhalten hatten (p < 0,0001), als bei Patienten, die in die Placebo plus MTX-

Gruppe randomisiert worden waren.

Tabelle 6: Mittelwerte der radiologischen Veränderungen während 52 Wochen in Studie II

PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX(+ TCZ ab Woche 24)n = 393 n = 398

Gesamt-Sharp-Genant-Score 1,13 0,29*

Erosion Score 0,71 0,17*

JSN Score 0,42 0,12**

PBO - Placebo

MTX - Methotrexat

TCZ - Tocilizumab

JSN - Gelenkspaltverengung (JSN, joint space narrowing)

* - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Nach einem Jahr Behandlung mit Tocilizumab plus MTX hatten 85 % der Patienten (n = 348) keine

Progression der strukturellen Gelenkschäden, definiert durch eine Veränderung des Gesamt-Sharp-

Scores von null oder weniger, verglichen mit 67 % der Patienten, die mit Placebo plus MTX behandeltwurden (n = 290) (p ≤ 0,001). Dies blieb während der folgenden 2 Behandlungsjahre vergleichbar(83 %; n = 353). Bei 93 % (n = 271) der Patienten kam es zwischen Woche 52 und Woche 104 zukeiner Progression.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität

Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden, zeigten eine Verbesserung bei den durch die

Patienten berichteten Ergebnissen (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI),

Short Form-36 und Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fragebogen. Bei Patienten, diemit Tocilizumab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die mit DMARDs behandeltwurden, statistisch signifikante Verbesserungen in Bezug auf den HAQ-DI Score beobachtet. Währendder offenen Phase der Studie II blieb die Verbesserung der körperlichen Funktion bis zu 2 Jahreerhalten. In Woche 52 lag der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI in der Gruppe, die 8 mg/kg

Tocilizumab plus MTX erhalten hatte, bei -0,58 verglichen mit -0,39 in der Gruppe, die Placebo plus

MTX erhalten hatte. Der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI dauerte in Woche 104 in der

Gruppe, die 8 mg/kg Tocilizumab plus MTX erhalten hatte, an (-0,61).

Hämoglobinwerte

Verglichen mit DMARDs wurde mit Tocilizumab in Woche 24 eine statistisch signifikante(p < 0,0001) Verbesserung der Hämoglobinwerte beobachtet. Die mittleren Hämoglobinwerte stiegenbis Woche 2 an und blieben dann bis Woche 24 auf einem normalen Niveau.

Tocilizumab versus Adalimumab in der Monotherapie

Bei der Studie VI (WA19924) handelt es sich um eine 24-wöchige doppelblinde Studie zum Vergleicheiner Tocilizumab Monotherapie mit einer Adalimumab-Monotherapie, in der 326 Patienten mit RA,bei denen eine MTX-Unverträglichkeit vorlag oder eine fortgeführte Behandlung mit MTX alsunangemessen erschien (einschließlich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX),bewertet wurden. Patienten im Tocilizumab Arm erhielten eine intravenöse Tocilizumab-Infusion(8 mg/kg) alle 4 Wochen (q4w) und eine subkutane Placebo-Injektion alle 2 Wochen (q2w). Patientenim Adalimumab-Arm erhielten eine subkutane Adalimumab-Injektion (40 mg) q2w und eineintravenöse Placebo-Infusion q4w.

Eine statistisch signifikante Überlegenheit wurde zugunsten des Behandlungseffekts von Tocilizumabim Vergleich zu Adalimumab im Hinblick auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität, ab Baseline bis

Woche 24, für den primären Endpunkt der Veränderung des DAS28 und auch für alle sekundären

Endpunkte (siehe Tabelle 7) beobachtet.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse für Studie VI (WA19924)

ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) p-Wert (a)n = 162 n = 163

Primärer Endpunkt - Mittlere Veränderung ab Baseline in Woche 24

DAS28 (bereinigter Mittelwert) -1,8 -3,3

Unterschied im bereinigten Mittelwert -1,5 (-1,8; -1,1) < 0,0001(95-%-KI)

Sekundäre Endpunkte - Anteil der Patienten mit Ansprechen in Woche 24 (b)

DAS28 < 2,6; n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001

DAS28 ≤ 3,2; n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001

ACR20-Ansprechen, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038

ACR50-Ansprechen, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002

ACR70-Ansprechen, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023a p-Wert ist adjustiert in Bezug auf Region und Dauer der RA für alle Endpunkte und zusätzlich für den Baseline-Wert allerstetigen Endpunkte.b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Therapie-Versager (non-responder) gewertet.

Multiplizität unter Anwendung der Bonferroni-Holm-Methode kontrollierti.v. = intravenöss.c. = subkutan

ADA = Adalimumab

TCZ = Tocilizumab

Das gesamte klinische Nebenwirkungsprofil von Tocilizumab und Adalimumab war ähnlich. Der

Anteil an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar (Tocilizumab 11,7 % vs. Adalimumab 9,9 %). Die Arten vonunerwünschten Arzneimittelwirkungen im Tocilizumab-Arm entsprachen dem bekannten

Sicherheitsprofil von Tocilizumab, und unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden mit einerähnlichen Häufigkeit im Vergleich zu Tabelle 1 berichtet. Eine höhere Inzidenz von Infektionen undparasitären Erkrankungen wurde im Tocilizumab-Arm (48 % vs. 42 %) berichtet, wobei kein

Unterschied in der Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen (3,1 %) bestand. Beide

Studienbehandlungen führten zu vergleichbaren Veränderungsmustern bei den

Laborsicherheitsparametern (Verringerung der Anzahl der Neutrophilen und Thrombozyten, Erhöhungder ALAT, ASAT und Lipide). Das Ausmaß der Veränderung und die Häufigkeit starker

Auffälligkeiten waren jedoch bei Tocilizumab höher als bei Adalimumab. Bei vier Patienten im

Tocilizumab Arm (2,5 %) und zwei Patienten im Adalimumab-Arm (1,2 %) trat ein Abfall der

Neutrophilenzahl vom CTC-Grad 3 oder 4 auf. Bei elf Patienten im Tocilizumab Arm (6,8 %) undfünf Patienten im Adalimumab-Arm (3,1 %) trat eine Erhöhung der ALAT vom CTC-Grad 2 oderhöher auf. Der mittlere LDL-Anstieg ab Baseline lag bei Patienten im Tocilizumab Arm bei0,64 mmol/l (25 mg/dl) und bei Patienten im Adalimumab-Arm bei 0,19 mmol/l (7 mg/dl). Die

Sicherheit, die im Tocilizumab-Arm beobachtet wurde, stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofilvon Tocilizumab überein, und es wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet(siehe Tabelle 1).

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab ist durch eine nicht lineare Elimination gekennzeichnet,genauer gesagt ist es eine Kombination aus linearer Clearance und Michaelis-Menten-Elimination. Dernicht lineare Teil der Elimination führt zu einem mehr als dosisproportionalen Anstieg der Exposition.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab verändern sich im Zeitverlauf nicht. Da die

Gesamt-Clearance von der Tocilizumab-Konzentration im Serum abhängt, ist auch die Halbwertszeitvon Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Konzentration im Serum. Die

Analysen zur Populationspharmakokinetik aller bisher getesteten Patientenpopulationen ergabenkeinen Zusammenhang zwischen der Clearance und dem Vorhandensein von Antikörpern gegen den

Wirkstoff.

RA

Intravenöse Anwendung

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde anhand einer Analyse zur Populationspharmakokinetik,basierend auf den Daten von 3 552 Patienten mit RA, die während 24 Wochen entweder alle4 Wochen mit einer einstündigen Infusion von 4 mg/kg oder 8 mg/kg Tocilizumab oder mit 162 mg

Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich oder jede zweite Woche behandelt wurden, bestimmt.

Die folgenden Parameter (vorausberechneter Mittelwert ± Standardabweichung [SD]) wurden für eine

Dosierung von 8 mg/kg Tocilizumab, verabreicht alle 4 Wochen, geschätzt: Steady State Area Underthe Curve (AUC) = 38 000 ± 13 000 h * μg/ml, minimale Serumkonzentration(Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml und maximale Serumkonzentration (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml, und die

Akkumulationsverhältnisse für AUC und Cmax waren mit 1,32 bzw. 1,09 klein. Für Cmin war das

Akkumulationsverhältnis höher (2,49), was aufgrund des Beitrags der nicht linearen Clearance beigeringeren Konzentrationen zu erwarten war. Der Steady State wurde für Cmax nach der ersten

Anwendung und nach 8 und 20 Wochen für AUC bzw. Cmin erreicht. Die AUC, Cmin und Cmax von

Tocilizumab stiegen mit steigendem Körpergewicht. Bei einem Körpergewicht von ≥ 100 kg lagen dervorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC, der Cmin und der Cmax von

Tocilizumab im Steady State bei 50 000 ± 16 800 h * μg/ml, beziehungsweise bei 24,4 ± 17,5 µg/mlund 226 ± 50,3 µg/ml, was höher liegt als die mittleren Expositionswerte in der oben beschriebenen

Patientenpopulation (d. h. alle Körpergewichte). Die Dosis-Wirkungs-Kurve flacht bei höheren

Dosierungen ab, was zu geringeren Wirksamkeitsverbesserungen für jede weitere Erhöhung der

Konzentration führt, sodass klinisch bedeutende Verbesserungen der Wirksamkeit bei Patienten, diemit > 800 mg Tocilizumab behandelt wurden, nicht nachgewiesen werden konnten. Aus diesem Grundwerden Dosierungen von über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit RA lag das zentrale Verteilungsvolumen bei 3,72 l, das periphere

Verteilungsvolumen bei 3,35 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 7,07 l im Steady State resultiert.

Nach intravenöser Verabreichung wird Tocilizumab biphasisch aus dem Kreislauf eliminiert. Die

Gesamt-Clearance von Tocilizumab war abhängig von der Konzentration und entspricht der Summeder linearen und der nicht linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der

Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei 9,5 ml/h. Die konzentrationsabhängigenicht lineare Clearance spielt eine wichtige Rolle bei niedrigen Konzentrationen von Tocilizumab.

Wenn der nicht lineare Stoffwechselweg gesättigt ist, wird die Clearance bei höheren Konzentrationenvon Tocilizumab hauptsächlich von der linearen Clearance bestimmt.

Die t1/2 von Tocilizumab war konzentrationsabhängig. Im Steady State reduzierte sich die tatsächlichet1/2 nach Gabe einer Dosis von 8 mg/kg alle 4 Wochen mit abnehmender Konzentration innerhalb eines

Dosierungsintervalls von 18 auf 6 Tage.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab veränderten sich im Zeitverlauf nicht. Bei einer

Dosis von 4 mg/kg bzw. 8 mg/kg alle 4 Wochen wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der

AUC und Cmin beobachtet. Cmax erhöhte sich dosisproportional. Im Steady State lagen dieprognostizierte AUC und Cmin mit 8 mg/kg um das 3,2- bzw. 30-Fache höher verglichen mit 4 mg/kg.

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde anhand einer Analyse zur Populationspharmakokinetikbasierend auf den Daten von 3 552 Patienten mit RA, die einmal pro Woche mit 162 mg subkutan, alle2 Wochen mit 162 mg subkutan oder einmal alle 4 Wochen mit entweder 4 mg/kg oder 8 mg/kgintravenös über 24 Wochen behandelt wurden, bestimmt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab veränderten sich im Zeitverlauf nicht. Dervorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC1Woche im Steady State, von Cmin undvon Cmax von Tocilizumab 162 mg wöchentlich subkutan lagen bei jeweils 7 970 ± 3 432 h * µg/ml,43,0 ± 19,8 µg/ml und 49,8 ± 21,0 µg/ml. Für AUC, Cmin und Cmax lag das Akkumulationsverhältnisbei jeweils 6,32, 6,30 und 5,27. Für AUC, Cmin und Cmax wurde Steady State nach 12 Wochen erreicht.

Für die Dosis von 162 mg alle zwei Wochen lag der vorausberechnete Mittelwert± Standardabweichung (SD) der AUC2Wochen im Steady State, für Cmin und für Cmax von Tocilizumabbei jeweils 3 430 ± 2 660 h * µg/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml und 13,2 ± 8,8 µg/ml. Für AUC, Cmin und Cmax lagdas Akkumulationsverhältnis bei jeweils 2,67, 6,02 und 2,12. Steady State wurde für AUC und Cminnach 12 Wochen und für Cmax nach 10 Wochen erreicht.

Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit RA lag der Zeitpunkt des Auftretens des

Spitzenplasmaspiegels tmax von Tocilizumab bei 2,8 Tagen. Die Bioverfügbarkeit der subkutanen

Darreichungsform betrug 79 %.

Für Patienten mit RA beträgt die tatsächliche Eliminationshalbwertszeit t1/2 bei wöchentlicher

Anwendung von 162 mg subkutan bis zu 13 Tage und bei Anwendung von 162 mg subkutan alle zwei

Wochen 5 Tage im Steady State.

Patienten mit sJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde anhand einer Analyse zur Populationspharmakokinetikbasierend auf den Daten von 140 Patienten mit sJIA bestimmt, die mit 8 mg/kg intravenös alle2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenös alle 2 Wochen(Patienten mit einem Körpergewicht von < 30 kg), 162 mg subkutan einmal pro Woche (Patienten miteinem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 10 Tage oder alle 2 Wochen (Patientenmit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Expositionen nach subkutaner Verabreichung von Tocilizumab beisJIA-Patienten unter 2 Jahren mit einem Körpergewicht unter 10 kg vor.

Patienten mit sJIA müssen ein Mindestkörpergewicht von 10 kg haben, wenn sie Tocilizumabsubkutan erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 8: Vorausberechneter Mittelwert ± SD der PK-Parameter bei Steady State nach subkutaner

Anwendung bei sJIA

Tocilizumab PK-Parameter 162 mg qw ≥ 30 kg 162 mg q2w unter 30 kg

Cmax (µg/ml) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6

Cmin (µg/ml) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3

Cmittel (µg/ml) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2

Akkumulation Cmax 3,66 1,88

Akkumulation Cmin 4,39 3,21

Akkumulation Cmittel oder AUCτ* 4,28 2,27

*τ = 1 oder 2 Wochen für die beiden subkutanen Schemata

Nach subkutaner Anwendung waren bei beiden Dosierungen von 162 mg subkutan qw und q2w bis

Woche 12 etwa 90 % des Steady States erreicht.

Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit sJIA betrug die Resorptionshalbwertszeit etwa 2 Tageund die Bioverfügbarkeit der subkutanen Darreichungsform bei Patienten mit pJIA 95 %.

Bei pädiatrischen Patienten mit sJIA lag das zentrale Verteilungsvolumen bei 1,87 l, das periphere

Verteilungsvolumen bei 2,14 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 4,01 l im Steady State resultiert.

Die Gesamt-Clearance von Tocilizumab war abhängig von der Konzentration und entspricht der

Summe der linearen und der nicht-linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter inder Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei 5,7 ml/h bei pädiatrischen

Patienten mit sJIA. Bei Patienten mit sJIA beträgt die tatsächliche t1/2 von Tocilizumab innerhalb eines

Dosierungsintervalls im Steady State nach subkutaner Anwendung bis zu 14 Tage bei beiden

Dosierungsschemata mit 162 mg subkutan qw oder 162 mg subkutan q2w.

Patienten mit pJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA wurde durch einepopulationspharmakokinetische Analyse bestimmt, bei der die 237 eingeschlossenen Patienten mit8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 10 mg/kgintravenös alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg), 162 mgsubkutan alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 9: Vorausberechneter Mittelwert ± SD der PK-Parameter bei Steady State nach subkutaner

Anwendung bei pJIA

Tocilizumab PK- 162 mg q2w ≥ 30 kg 162 mg q3w weniger als 30 kg

Parameter

Cmax (µg/ml) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1

Cmin (µg/ml) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9

Cavg (µg/ml) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8

Akkumulation Cmax 1,72 1,32

Akkumulation Cmin 3,58 2,08

Akkumulation Cmean 2,04 1,46oder AUCτ*

*τ = 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den beiden subkutanen Schemata

Nach intravenöser Anwendung waren bei der Dosierung von 10 mg/kg (Körpergewicht < 30 kg) bis

Woche 12 und bei der Dosierung von 8 mg/kg (Körpergewicht ≥ 30 kg) bis Woche 16 etwa 90 % des

Steady States erreicht. Nach subkutaner Anwendung waren bei beiden Dosierungen von 162 mgsubkutan q2w und q3w bis Woche 12 etwa 90 % des Steady States erreicht.

Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit pJIA betrug die Resorptionshalbwertszeit etwa 2 Tageund die Bioverfügbarkeit der subkutanen Darreichungsform bei Patienten mit pJIA 96 %.

Bei pädiatrischen Patienten mit pJIA lag das zentrale Verteilungsvolumen bei 1,97 l, das periphere

Verteilungsvolumen bei 2,03 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 4,0 l im Steady State resultiert.

Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit pJIA zeigte einen Einfluss der

Körpergröße auf die lineare Clearance, so dass eine körpergewichtsabhängige Dosierung in Betrachtgezogen werden sollte (siehe Tabelle 9).

Bei Patienten mit pJIA beträgt die tatsächliche t1/2 von Tocilizumab innerhalb eines

Dosierungsintervalls im Steady State nach subkutaner Anwendung bis zu 10 Tage bei Patienten< 30 kg (162 mg subkutan q3w) und bis zu 7 Tage bei Patienten ≥ 30 kg (162 mg subkutan q2w).

Nach intravenöser Verabreichung wird Tocilizumab biphasisch aus dem Kreislauf eliminiert. Die

Gesamt-Clearance von Tocilizumab war abhängig von der Konzentration und entspricht der Summeder linearen und der nicht-linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der

Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei 6,25 ml/h. Diekonzentrationsabhängige nicht-lineare Clearance spielt eine wichtige Rolle bei niedrigen

Konzentrationen von Tocilizumab. Wenn der nicht-lineare Stoffwechselweg gesättigt ist, wird die

Clearance bei höheren Konzentrationen von Tocilizumab hauptsächlich von der linearen Clearancebestimmt.

Patienten mit RZA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit RZA wurde anhand eines Modells der

Populationspharmakokinetik bestimmt, das aus den Daten eines Analysensets von 149 RZA-Patientenbestand, die 162 mg subkutan wöchentlich oder 162 mg subkutan alle 2 Wochen erhielten. Das Modellhatte die gleiche Struktur wie das bereits vorher entwickelte Modell der Populationspharmakokinetikaus Daten von RA-Patienten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Vorausberechneter Mittelwert ± SD der PK-Parameter bei Steady State nach subkutaner

Gabe bei RZA

Subkutan

Tocilizumab PK-Parameter 162 mg 162 mgalle 2 Wochen wöchentlich

Cmax (µg/ml) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4

Cmin (µg/ml) 11,1 ± 10,3 68,1 ± 29,5

Cmean (µg/ml) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1

Akkumulation Cmax 2,18 8,88

Akkumulation Cmin 5,61 9,59

Akkumulation Cmean oder AUCτ* 2,81 10,91

*τ = 2 Wochen oder 1 Woche für die beiden subkutanen Schemata

Das Steady-State-Profil nach der wöchentlichen Tocilizumab-Dosierung war fast flach mit nur sehrgeringen Fluktuationen zwischen Minimal- und Maximalwerten, während die Tocilizumab-Dosierungalle 2 Wochen erheblich mehr Fluktuationen aufwies. Etwa 90 % des Steady State (AUCτ) waren in der

Gruppe mit Dosierung alle 2 Wochen in Woche 14 erreicht, während dies in der Gruppe mitwöchentlicher Dosierung bis Woche 17 dauerte.

Basierend auf den bisherigen pharmakokinetischen Eigenschaften sind die Tocilizumab

Minimalkonzentrationen im Steady State in dieser Population um 50 % höher im Verhältnis zu dendurchschnittlichen Konzentrationen in einem großen Datenset aus der RA-Population. Die Ursache fürdiesen Unterschied ist nicht bekannt. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht vonmerklichen Unterschieden in den Pharmakodynamik-Parametern begleitet, sodass die klinische

Relevanz unbekannt ist.

Bei RZA-Patienten wurde bei Patienten mit geringerem Körpergewicht eine höhere Expositionbeobachtet. Für die Dosierung mit 162 mg wöchentlich war der Steady-State-Cavg 51 % höher bei

Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 60 kg im Vergleich zu Patienten mit einem

Gewicht zwischen 60 kg und 100 kg. Für die Dosierung mit 162 mg jede zweite Woche war derstationäre Cavg 129 % höher bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 60 kg im

Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht zwischen 60 kg und 100 kg. Es gibt begrenzte Daten für

Patienten über 100 kg (n = 7).

Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit RZA betrug die Resorptionshalbwertszeit etwa 4 Tage.

Die Bioverfügbarkeit für die subkutane Darreichungsform lag bei 0,8. Der Median für Tmax betrug3 Tage nach der wöchentlichen Gabe von Tocilizumab und 4,5 Tage nach der Gabe von Tocilizumaballe 2 Wochen.

Bei Patienten mit RZA lag das zentrale Verteilungsvolumen bei 4,09 l und das periphere

Verteilungsvolumen bei 3,37 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 7,46 l im Steady State resultiert.

Die Gesamt-Clearance von Tocilizumab war konzentrationsabhängig und entspricht der Summe derlinearen und der nicht linearen Clearance. Die lineare Clearance wurde als Parameter in der Analysezur Populationspharmakokinetik geschätzt und lag bei RZA-Patienten bei 6,7 ml/h.

Bei RZA-Patienten schwankte die effektive t½ von Tocilizumab im Steady State zwischen 18,3 und18,9 Tagen bei einer Dosierung von 162 mg wöchentlich sowie zwischen 4,2 und 7,9 Tagen bei einer

Dosierung von 162 mg alle 2 Wochen. Bei hohen Serumkonzentrationen wird die Gesamt-Clearancevon Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert, und aus den Schätzungen der

Populationsparameter wurde eine effektive t½ von etwa 32 Tagen abgeleitet.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Tocilizumab durchgeführt. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten

Patienten in den RA- und RZA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte

Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearancebasierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Tocilizumab.

Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mäßige

Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen

Patienten wurde kein Einfluss auf die Tocilizumab-Exposition festgestellt.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Tocilizumab durchgeführt.

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung

Analysen zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit RA und RZA zeigten, dass Alter,

Geschlecht und ethnische Abstammung die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht beeinflussen.

Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit sJIA und pJIA bestätigten,dass die Körpergröße die einzige Kovariate ist, die eine nennenswerte Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Tocilizumab hat, einschließlich der Elimination und Resorption, sodass einekörpergewichtsabhängige Dosierung in Betracht gezogen werden sollte (siehe Tabellen 8 und 9).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da mit monoklonalen IgG1-

Antikörpern kein intrinsisches karzinogenes Potenzial in Verbindung gebracht wird.

Die verfügbaren präklinischen Daten zeigen die Wirkung von IL-6 auf die maligne Progression unddie Apoptoseresistenz gegen verschiedene Krebsarten. Diese Daten deuten nicht auf ein relevantes

Risiko für die Krebsentstehung und Progression unter einer Therapie mit Tocilizumab hin. Außerdemwurden in einer Studie zur Langzeittoxizität über 6 Monate bei Cynomolgus-Affen oder bei Mäusenmit IL-6-Mangel keine proliferativen Läsionen beobachtet.

Verfügbare präklinische Daten weisen nicht auf eine Auswirkung einer Behandlung mit Tocilizumabauf die Fruchtbarkeit hin. In einer Langzeit-Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurde keine

Auswirkung auf die endokrine Aktivität und die Organe des Reproduktionssystems beobachtet, unddie Reproduktionsaktivität IL-6-defizienter Mäuse war nicht beeinträchtigt. Wenn Cynomolgus-Affen

Tocilizumab während der frühen Trächtigkeit verabreicht wurde, wurde keine direkte oder indirekteschädigende Auswirkung auf die Trächtigkeit oder die embryonale/fetale Entwicklung beobachtet.

Unter hoher systemischer Exposition (> 100 x Dosierung beim Menschen) wurde in der50-mg/kg/Tag-Hochdosisgruppe, verglichen mit Placebo oder anderen Niedrigdosisgruppen, jedocheine leichte Erhöhung der Fehlgeburten/embryofetalen Todesfälle beobachtet. Auch wenn IL-6 keinentscheidendes Zytokin für das fetale Wachstum oder die immunologische Kontrolle der maternal-fetalen Schnittstelle zu sein scheint, kann ein Zusammenhang dieser Ergebnisse mit Tocilizumab nichtausgeschlossen werden.

Die Behandlung mit einem murinen Analogon löste bei juvenilen Mäusen keine Toxizität aus.

Insbesondere ergab sich keine Beeinträchtigung des Knochenwachstums, der Immunfunktion und der

Geschlechtsreife.

Bei Cynomolgus-Affen deutet das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Tocilizumab nicht auf einen

Unterschied zwischen der intravenösen und der subkutanen Art der Anwendung hin.

Histidin (zur pH-Einstellung)

Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat (zur pH-Einstellung)

Arginin/Argininhydrochlorid

Methionin

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann die

Fertigspritze bis zu 2 Wochen bei maximal 30 °C aufbewahrt werden.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

0,9 ml Lösung in einer Fertigspritze (Glasart I) mit fester Nadel. Die Spritze wird mit einem festen

Nadelschutz (Elastomerdichtung mit Polypropylenhülle) und einem Kolbenstopper (Butylgummi mit

Fluoresin überzogen) verschlossen.

Packungsgrößen mit 4 Fertigspritzen und 12 (3 x 4) Fertigspritzen (Bündelpackung).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

RoActemra wird in einer Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung zur einmaligen Anwendungabgegeben. Nachdem die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen wurde, soll sie mindestens25 bis 30 Minuten zur Erwärmung bei Raumtemperatur (18 °C bis 28 °C) liegen, bevor sie injiziertwird. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden. Nachdem die Schutzkappe entfernt wurde, mussdie Injektion innerhalb von 5 Minuten erfolgen, um zu verhindern, dass das Arzneimittel austrocknetund die Nadel verstopft. Wenn die Fertigspritze nicht innerhalb von 5 Minuten nach Entfernen der

Kappe verwendet wird, müssen Sie sie in einem durchstichsicheren Behälter entsorgen und eine neue

Fertigspritze verwenden.

Wenn Sie nach dem Einstechen der Nadel den Kolben nicht herunterdrücken können, müssen Sie die

Fertigspritze in einem durchstichsicheren Behälter entsorgen und eine neue Fertigspritze verwenden.

Nicht verwenden, wenn das Arzneimittel trüb ist oder Partikel enthält, eine andere Farbe als farblosoder schwach gelb hat oder ein Teil der Fertigspritze beschädigt aussieht.

Eine vollständige Anleitung zur Anwendung von RoActemra in einer Fertigspritze ist in der

Packungsbeilage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. September 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.