RIVAROXABAN ACCORD 2.5mg tablets merkblatt medikamente

Rivaroxaban Accord 2,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Rivaroxaban.

Jede Filmtablette enthält 27,90 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten von ca. 6,00 mm Durchmesser und mit Prägung'IL4“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Rivaroxaban Accord, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASSplus Clopidogrel oder Ticlopidin, ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Prophylaxeatherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhtenkardialen Biomarkern (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Rivaroxaban Accord, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS), ist indiziert zur

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer

Herzerkrankung (KHK) oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung(pAVK) und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse.

Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich.

* ACS

Patienten, die Rivaroxaban Accord 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine

Tagesdosis von 75 - 100 mg ASS oder eine Tagesdosis von 75 - 100 mg ASS zusätzlich zuentweder einer Tagesdosis von 75 mg Clopidogrel oder einer üblichen Tagesdosis von

Ticlopidin einnehmen.

Bei der Behandlung sollte regelmäßig bei jedem einzelnen Patienten eine Nutzen-Risiko-

Abwägung in Hinblick auf ischämische Ereignisse und Blutungsrisiko erfolgen. Über eine

Verlängerung der Behandlung über 12 Monate hinaus sollte auf individueller Basis entschiedenwerden, da es nur begrenzte Erfahrungen über einen Zeitraum bis zu 24 Monate gibt (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Rivaroxaban sollte so bald wie möglich nach der Stabilisierung des ACS-

Ereignisses (einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen) erfolgen, jedoch frühestens24 Stunden nach Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapiemit parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise abgesetzt wird.

* KHK/pAVK

Patienten, die Rivaroxaban Accord 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine

Tagesdosis von 75 - 100 mg ASS einnehmen.

Bei Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten(chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschließlich Hybrideingriffen) aufgrund einersymptomatischen pAVK darf die Behandlung erst nach Einsetzen der Hämostase aufgenommenwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlungsdauer sollte auf Basis regelmäßiger Untersuchungen für jeden Patientenindividuell bestimmt werden. Dabei sollte das Risiko für thrombotische Ereignisse gegenüberdem Blutungsrisiko berücksichtigt werden.

* ACS, KHK/pAVK

Gleichzeitige Anwendung mit einer Thrombozytenaggregationshemmung

Bei Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis oder einem vaskulären Eingriff unddem Bedarf einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung sollte die Fortsetzung der

Behandlung mit Rivaroxaban Accord 2,5 mg zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des

Ereignisses oder der Prozedur und dem Behandlungsschema der

Thrombozytenaggregationshemmung bewertet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination miteiner dualen Thrombozytenaggregationshemmung wurden bei folgenden Patienten untersucht:

* Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS, in Kombination mit ASS plus

Clopidogrel/Ticlopidin (siehe Abschnitt 4.1) und

* Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren

Extremitäten aufgrund einer symptomatischen pAVK, in Kombination mit ASS und ggf.

kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die übliche Dosis zum nächstenvorgesehenen Zeitpunkt wie empfohlen einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosiseingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban

Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban umgestellt werden, könnte die International

Normalised Ratio (INR) nach der Einnahme von Rivaroxaban fälschlicherweise erhöht sein. Die

INR ist zur Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban nichtaussagekräftig und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellungvon Rivaroxaban auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss währendjeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtetwerden, dass Rivaroxaban zu einer erhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitigverabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist.

Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des

VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Wertenorientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban und VKA einnehmen, sollte die INR-

Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten

Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Sobald Rivaroxaban Accord abgesetzt ist, kann einezuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stundenzurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist dasparenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban ist 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt,zu dem die nächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z. B.

niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlichverabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes

Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, andem die nächste Dosis Rivaroxaban eingenommen werden sollte.

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban-

Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Rivaroxaban Accord bei diesen Patienten mit Vorsichtanzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min)oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Rivaroxaban Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer

Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Mit zunehmendem Alter steigt das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Rivaroxaban Accordbei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Rivaroxaban Accord ist zum Einnehmen.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenohmen werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Zerkleinern von Tabletten

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, können

Rivaroxaban Accord Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasseroder Apfelmus gemischt und dann eingenommen werden.

Zerstoßene Tabletten können auch über eine Magensonde verabreicht werden (siehe

Abschnitte 5.2 und 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere

Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretenegastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlichaufgetretene Hirn- oder Wirbelsäulenverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an

Gehirn, Wirbelsäule oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte odervermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größereintraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine(UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate(Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.),außer in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe

Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die

Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Behandlung nach ACS mit einer plättchenhemmenden Behandlung bei Patientenmit anamnestischen Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) (siehe

Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Behandlung von KHK/pAVK mit ASS bei Patienten mit früheremhämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder einem Schlaganfall im vergangenen Monat(siehe Abschnitt 4.4).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko,einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe

Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bei ACS-Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2,5 mg zweimaltäglich in Kombination mit den Plättchenhemmern ASS allein oder ASS plus

Clopidogrel/ Ticlopidin untersucht.

Bei Patienten mit hohem Risiko für ischämische Ereignisse und mit KHK/pAVK wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASSuntersucht.

Bei Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren

Extremitäten aufgrund einer symptomatischen pAVK wurden die Wirksamkeit und Sicherheitvon Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit dem Plättchenhemmer ASS alleinoder mit ASS plus kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel untersucht. Bei Bedarf sollte dieduale Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel von kurzer Dauer sein; einelangfristige duale Thrombozytenaggregationshemmung sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung in Kombination mit anderen Plättchenhenmmern, wie z. B. Prasugrel oder

Ticagrelor, wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wirdwährend der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban Accord einnehmen,sorgfältig auf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten

Blutungsrisiko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban

Accord sollte bei Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxabanhäufiger beobachtet, wenn diese zusätzlich zur einfachen oder dualen plättchenhemmenden

Therapie erfolgte. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine

Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur

Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn diesesfür angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben einerhöhtes Blutungsrisiko. Daher sollte die Anwendung von Rivaroxaban zusammen mit einerdualen plättchenhemmenden Therapie bei Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko gegen den

Nutzen hinsichtlich der Prophylaxe von atherothrombotischen Ereignissen abgewogen werden.

Zusätzlich müssen diese Patienten nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquellegesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban

Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban

Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z. B. bei Überdosierung und

Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6fach), was zu einemerhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban Accord mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance30 - 49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban

Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban Accord nicht empfohlen. Diese

Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daherdie Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im

Mittel 2,6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden

Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure (ASS)und Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern(SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) und Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmern (SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandeltwerden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eineangemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5und 5.1).

Patienten, die mit Rivaroxaban und Plättchenhemmern behandelt werden, sollten nur danngleichzeitig mit NSARs behandelt werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die einerhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

* angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

* nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

* anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, diemöglicherweise zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche

Darmerkrankung, Ösophagitis, Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

* vaskulärer Retinopathie

* Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Es sollte mit Vorsicht bei ACS- und KHK/pAVK-Patienten angewendet werden, die:

* älter als 75 Jahre sind, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit ASS plus Clopidogreloder Ticlopidin behandelt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung sollteregelmäßig individuell beurteilt werden.

* ein niedrigeres Körpergewicht (< 60 kg) aufweisen, wenn sie zusätzlich mit ASS alleinoder mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin behandelt werden.

* KHK-Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz. Studiendaten deutendarauf hin, dass diese Patienten nur geringfügig von einer Behandlung mit Rivaroxabanprofitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Krebs

Bei Patienten mit maligner Erkrankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und

Thromboserisikobestehen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mitaktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapieund

Stadium der Erkrankung gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumore im

Gastrointestinal-oder Urogenitaltrakt wurden mit einem erhöhten Blutungsrisiko während einer Rivaroxaban-

Therapiein Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko ist die Anwendung von

Rivaroxaban kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denenkürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit künstlichen

Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine angemesseneantikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban in dieser Patientengruppe belegen. Die

Behandlung mit Rivaroxaban Accord wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit anamnestischem Schlaganfall und/oder TIA

Patienten mit ACS

Rivaroxaban 2,5 mg ist kontraindiziert zur Behandlung nach einem ACS bei Patienten mit

Schlaganfall oder TIA in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3). Es wurden einige ACS-Patientenmit anamnestischen Schlaganfall oder TIA untersucht, die wenigen verfügbaren Daten zur

Wirksamkeit weisen aber darauf hin, dass diese Patienten nicht von der Behandlung profitieren.

Patienten mit KHK/pAVK

KHK/pAVK-Patienten mit früherem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder einemischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen Monat wurden nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.3).

Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitätenaufgrund einer symptomatischen pAVK mit Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichtewurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg sollte bei diesen Patientenunter dualer Thrombozytenaggregationshemmung vermieden werden.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs), einschließlich Rivaroxaban werden nicht für

Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-

Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper)könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer

Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer

Ereignisse verbunden sein

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder

Spinal/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Präventionthromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, diezu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch diepostoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen

Anwendung von anderen, auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risikokann auch bei traumatischer oder wiederholter Spinal/Epiduralpunktion erhöht sein. Die

Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zukontrollieren (z. B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder

Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine

Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollteder Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, diezur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen gegendas Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Rivaroxaban2,5 mg und Plättchenhemmern in diesen Situationen. . Die Thrombozytenaggregationshemmersollten entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation abgesetzt werden.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxabanund neuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren,sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Anlage oder

Entfernung eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen,wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe

Abschnitt 5.2). Der exakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringeantikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Rivaroxaban

Accord 2,5 mg mindestens 12 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich istund der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann. Wenn der Patient sich einer geplanten

Operation unterziehen muss und eine plättchenhemmende Wirkung unerwünscht ist, sollten

Thrombozytenaggregationshemmer entsprechend der Verschreibungsinformation des

Herstellers abgesetzt werden.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüberder Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban Accord sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Interventionsobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt undeine nach Beurteilung des behandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe

Abschnitt 5.2).

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler

Nekrolyse und DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassungin Verbindung mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginnder Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das

Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten

Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten Auftreten von schwerem Hautausschlag(insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem anderen Anzeichenvon Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban Accord enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption solltendieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

CYP3A4 und P-gp Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder

Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6fachen bzw. 2,5fachen Anstieg desmittleren AUC Wertes sowie zu einem 1,7fachen bzw. 1,6fachen Anstieg der mittleren

Cmax Werte von Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme derpharmakodynamischen Wirkung einher, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Deshalb wird die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische

Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und

Posaconazol oder mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sindstarke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4oder P-gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban ineinem geringeren Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise,ein starker Inhibitor von CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5fachen

Anstieg der mittleren AUC und einem 1,4fachen Anstieg der Cmax Werte von Rivaroxaban. Die

Wechselwirkung mit Clarithromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nichtrelevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führtezu einem 1,3fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Die

Wechselwirkung mit Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nichtrelevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich)im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8fachen Anstieg dermittleren AUC und einem 1,6fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Bei Patienten mitmittelgradiger Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mitnormaler Nierenfunktion einen 2,0fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6fachen

Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der

Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4 Inhibitor betrachtetwird, führte zu einem 1,4fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und einem 1,3fachen

Anstieg der mittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patientenwahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von

Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte einegleichzeitige Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg

Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität ohne weitere

Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzienerhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSAR/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinischrelevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eineverstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keinepharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer

Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der

Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor- Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure)plus Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese Arzneimitteltypischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI einerhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozytenbeschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für

Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nichtschwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet.

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf

Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die

Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurdenbeobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und dasendogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der

Umstellungszeit erwünscht ist, können die Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und Heptestverwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tagnach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der

Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der

Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Rivaroxabanverwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zudiesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxabanbeobachtet.

CYP3A4 Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4 Induktor Rifampicin führtezu einer Abnahme des mittleren AUC Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einerverminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban undanderen starken CYP3A4 Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder

Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von

Rivaroxaban senken. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 Induktorenvermieden werden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer

Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin(Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol(Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oderpharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hat weder inhibierendenoch induzierende Wirkung auf relevante CYP Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe

Abschnitt 4.2).

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und dernachgewiesenen Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxabanschwanger zu werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht.

Daher ist Rivaroxaban während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist.

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen aufdie Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Rattenzeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Rivaroxabanhat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel (häufigauftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder

Maschinen bedienen.

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn pivotalen Phase-III-Studien untersucht(siehe Tabelle 1).

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488pädiatrische Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien mit Rivaroxabanbehandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Indikation Anzahl Tagesgesamtdosis Maximaleder Behandlung

Patienten s-dauer

*

Prophylaxe venöser Thromboembolien 6.097 10 mg 39 Tage(VTE) bei erwachsenen Patienten, diesich einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogenhaben

Prophylaxe von venösen 3.997 10 mg 39 Tage

Thromboembolien (VTE) bei beiambulanten Patienten

Behandlung tiefer Venenthrombose 6.790 Tag 1 - 21: 30 mg 21 Monate(TVT), Lungenembolie (LE) sowie Ab Tag 22: 20 mg

Prophylaxe von deren Rezidiven Nach mindestens6 Monaten: 10 mgoder 20 mg

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe 329 Körpergewichtsabhä 12 Monatevon deren Rezidiven bei Reifgeborenen ngige Dosis für eineund Kindern unter 18 Jahren nach ähnliche Exposition

Einleitung einer Standardantikoagulation wie bei

Erwachsenen, die 20mg Rivaroxabaneinmal täglich zur

Behandlung von

TVT erhalten

Prophylaxe von Schlaganfällen und 7.750 20 mg 41 Monatesystemischen Embolien bei Patientenmit nicht valvulärem Vorhofflimmern

Prophylaxe atherothrombotischer 10.225 5 mg bzw. 10 mg 31 Monate

Ereignisse bei Patienten nach einem zusätzlich zuakuten Koronarsyndrom (ACS) entweder ASS alleinoder ASS plus

Clopidogrel oder

Ticlopidin

Prophylaxe atherothrombotischer 18.244 5 mg zusätzlich zu 47 Monate

Ereignisse bei Patienten mit ASS oder 10 mg

KHK/pAVK allein3,256** 5 mg zusätzlich zu 42 Monate

ASS

* Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

** Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren

Blutungen (siehe auch Abschnitt 4.4 und 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten)(Tabelle 2). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um

Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in denabgeschlossenen Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit

Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation Blutung jeglicher Art Anämie

Prophylaxe von venösen 6,8 % der Patienten 5,9 % der Patienten

Thromboembolien (VTE) beierwachsenen Patienten, diesich einer elektiven

Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationunterzogen haben

Prophylaxe von venösen 12,6 % der Patienten 2,1 % der Patienten

Thromboembolien (VTE) beiambulanten Patienten

Behandlung von TVT, LE 23 % der Patienten 1,6 % der Patientensowie Prophylaxe von deren

Rezidiven

Behandlung von VTE sowie 39,5 % der Patienten 4,6 % der Patienten

Prophylaxe von deren

Rezidiven bei Reifgeborenenund Kindern unter 18 Jahrennach Einleitung einer

Standardantikoagulation

Prophylaxe von 28 pro 100 Patientenjahre 2,5 pro

Schlaganfällen und 100 Patientenjahresystemischen Embolien bei

Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern

Prophylaxe 22 pro 100 Patientenjahre 1,4 proatherothrombotischer 100 Patientenjahre

Ereignisse bei Patienten nacheinem akuten

Koronarsyndrom (ACS)

Prophylaxe 6,7 pro 0,15 proatherothrombotischer 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre**

Ereignisse bei Patienten mit 8,38 pro 100 0,74 pro 100

KHK/pAVK Patientenjahre # Patientenjahre*** #

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignissegesammelt, berichtet und adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet,da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandtwurde.

*** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisseangewandt.

# Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten

Nebenwirkungen mit Rivaroxaban sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (gemäß

MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studienoder bei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen

Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien berichtetwurden

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Anämie (einschl. Thrombozytoseentsprechender (einschl. erhöhter

Laborparameter) Thrombozytenzahl)A, Thrombozytopenie

Allergische Anaphylaktische

Reaktion, Reaktionenallergische einschließlich

Dermatitis, anaphylaktischer

Angioödem und Schockallergisches Ödem

Schwindel, Zerebrale und

Kopfschmerzen intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augeneinblutungen(einschl. Bindehaut-einblutung)

Hypotonie,

Hämatome

Epistaxis, Eosinophile

Hämoptyse Pneumonie

Zahnfleischbluten, Trockener Mundgastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),gastrointestinale undabdominale

Schmerzen,

Dyspepsie, Übelkeit,

VerstopfungA,

Durchfall,

ErbrechenA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Transaminasen- Leberfunktionsstöru Gelbsucht,anstieg ng, Anstieg von Anstieg von

Bilirubin, Anstieg konjugiertemvon alkalischer Bilirubin (mit

Phosphatase im oder ohne

BlutA, Anstieg der gleichzeitigem

GGTA ALT Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis(einschließlichhepatozelluläre

Schädigung)

Pruritus (einschl. Urtikaria Stevens-Johnson-gelegentlicher Fälle Syndrom/ toxischvon generalisiertem epidermale

Pruritus), Nekrolyse,

Hautrötung, DRESS-Syndrom

Ekchymose, kutaneund subkutane

Schmerzen in den Hämarthros Blutung in Kompartment-

ExtremitätenA einen Muskel syndrom als

Folge von

Blutung im Nierenversagen/

Urogenitaltrakt akutes(einschl. Hämaturie Nierenversagenund MenorrhagieB), als Folge einer

Einschränkung der Hypoperfusion,

Nierenfunktion ausgelöst durch(einschl. eine Blutung,

Kreatinin-Anstieg Antikoagulanzieim Blut, n-assoziierte

Harnstoff-Anstieg Nephropathieim Blut)

FieberA, periphere Sich unwohl fühlen Lokale ÖdemeA

Ödeme, verminderte (inkl.

Leistungsfähigkeit Unpässlichkeit)(einschl. Müdigkeit,

Asthenie)

Untersuchungen

Anstieg von LDHA,

Anstieg von

LipaseA, Anstiegvon AmylaseA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem Vaskuläres

Eingriff (einschl. Pseudoaneuryspostoperativer maC

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

WundsekretionA

A: Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven

Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen< 55 Jahre beobachtet

C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nacheinem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

* In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassungunerwünschter Ereignisse angewandt. Nach Analyse dieser Studien wurden keine Zunahme der

Inzidenz von Nebenwirkungen und keine neue Nebenwirkung festgestellt.

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban miteinem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organverbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen,

Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach

Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9'Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxabanhäufiger beobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenenklinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennungokkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungenvon Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei Patientenmit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitigerdie Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 'Blutungsrisiko“). Die

Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationenkönnen sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche

Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurdenin einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectorisbeobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und

Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte

Nephropathie, wurden unter Rivaroxaban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung einesjeden Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in

Betracht gezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesdes Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfalleiner Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet.Im Fall einer

Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blutungskomplikationen oder andere

Nebenwirkungen beobachtet werden (siehe Abschnitt 'Maßnahme bei Blutungen“). Wegen dereingeschränkten Resorption wird bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban odermehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexpositionerwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung derpharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation von

Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von

Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten solltedie nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich,abgebrochen werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe

Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsortangepasst werden. Eine angemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine mechanische

Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur

Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte(Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämieoder Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte eines derfolgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von

Faktor-Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches diepharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe einesspezifischen Prokoagulans, wie z. B. ein Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), einaktiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat (aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa(r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendungdieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten vor. Die Empfehlung beruhtebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIasollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert werden. Zur Behandlungschwerer Blutungen sollte -wenn verfügbar- ein Hämostaseologe hinzugezogen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkungvon Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von

Tranexamsäure, aber keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Patientenvor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen

Nutzen noch Erfahrungen mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei

Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindungist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren,

ATC-Code: B01AF01

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa mit oraler

Bioverfügbarkeit. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Wegder Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehungvon Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht undes konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenzdosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere

Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekundenerfolgen, da der INR Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere

Antikoagulanzien verwendet werden kann.

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen

Effekte von Rivaroxaban bei gesunden erwachsenen Probanden (n=22) wurden die Wirkungenzweier verschiedener Arten von PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) undeinem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 IE/kg),ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die mittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekundeinnerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren-PCC eine Reduzierung um etwa3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCCeinen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen

Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfallsdosisabhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen

Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein

Monitoring der Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn diesesjedoch klinisch angezeigt ist, können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen

Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

ACS

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Prophylaxe kardiovaskulärer (KV) Mortalität, Myokardinfarkt (MI) oder

Schlaganfall bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS (ST-Streckenhebungs-

Myokardinfarkt [STEMI], Nicht-ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt [NSTEMI] oderinstabiler Angina [IA]) zu zeigen. In der pivotalen doppelblinden ATLAS ACS 2

TIMI 51-Studie wurden 15.526 Patienten im Verhältnis 1:1:1 einer von drei

Behandlungsgruppen randomisiert zugeteilt: Rivaroxaban 2,5 mg oral zweimal täglich, 5 mgoral zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich zusätzlich verabreicht zu ASS allein oder zu

ASS plus einem Thienopyridin (Clopidogrel oder Ticlopidin). Patienten mit einem ACS, diejünger als 55 Jahre waren, hatten zusätzlich entweder Diabetes mellitus oder einenvorangegangenen Myokardinfarkt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 13 Monaten, insgesamtbetrug die Behandlungsdauer bis nahezu 3 Jahre. 93,2 % der Patienten erhielten gleichzeitig

ASS zusammen mit einer Thienopyridin-Behandlung und 6,8 % erhielten nur ASS. Von den

Patienten, die eine duale plättchenhemmende Therapie erhielten, bekamen 98,8 % Clopidogrel,0,9 % bekamen Ticlopidin und 0,3 % Prasugrel. Die Patienten erhielten die erste Dosis

Rivaroxaban mindestens 24 Stunden und bis zu 7 Tage (im Mittel 4,7 Tage) nach Einweisung inein Krankenhaus, jedoch so schnell wie möglich nach Stabilisierung des ACS-Ereignisses,einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen, und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mitparenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise beendet würde.

Beide Rivaroxaban-Regimes (2,5 mg zweimal täglich und 5 mg zweimal täglich) erwiesen sichals effektiv zur weiteren Reduzierung des Auftretens von kardiovaskulären Ereignissenzusätzlich zur thrombozytenaggregationshemmenden Standardtherapie. Die Verabreichung von2,5 mg zweimal täglich verringerte die Mortalität und es gibt Belege dafür, dass diese niedrigere

Dosis mit einem verringerten Blutungsrisiko einherging. Deswegen wird Rivaroxaban 2,5 mgzweimal täglich, zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogreloder Ticlopidin, zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patientennach einem ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern empfohlen.

Im Vergleich zu Placebo verringerte Rivaroxaban signifikant den primären kombinierten

Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall. Der Nutzen war hauptsächlich aufeine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Myokardinfarkt-Rate zurückzuführenund ergab sich früh mit einem konstanten Effekt über die gesamte Behandlungszeit (siehe

Tabelle 4 und Abbildung 1). Auch der erste sekundäre Endpunkt (Gesamtmortalität, MI oder

Schlaganfall) wurde signifikant verringert. Eine zusätzliche, retrospektive Analyse zeigte einenominelle signifikante Reduktion der Inzidenz von Stentthrombosen im Vergleich zu Placebo(siehe Tabelle 4). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (nicht-koronaraterielle Bypass-Operation (CABG) schwere Blutungen nach der TIMI-Definition)waren bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten(siehe Tabelle 6). Allerdings waren die Inzidenzraten zwischen Rivaroxaban und Placeboausgewogen im Hinblick auf Blutungsereignisse mit Todesfolge, einer mit intravenösverabreichten inotropen Arzneimitteln behandelten Hypotonie und operativen Eingriffen zur

Behandlung anhaltender Blutungen.

In Tabelle 5 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten, die eine perkutane

Koronarintervention (PCI) erhielten, dargestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit bei dieser

Subgruppe der Patienten mit PCI waren vergleichbar mit den Gesamt-Sicherheitsergebnissen.

Patienten mit erhöhten Werten der Biomarker (Troponin oder CK-MB) und ohneanamnestischen Schlaganfall/TIA stellten 80 % der Studienpopulation. Die Ergebnisse dieser

Patientenpopulation waren ebenfalls konsistent mit den Gesamt-Wirksamkeits- und

Sicherheitsergebnissen.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studienpopulation Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten

Koronarsyndrom a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich, Placebo

N = 5.114 N = 5.113n (%) n (%)

Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert b)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI 313 (6,1 %) 376 (7,4 %)oder Schlaganfall 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

Gesamtmortalität, MI oder 320 (6,3 %) 386 (7,5 %)

Schlaganfall 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

Kardiovaskuläre Mortalität 94 (1,8 %) 143 (2,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

Gesamtmortalität 103 (2,0 %) 153 (3,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

MI 205 (4,0 %) 229 (4,5 %)0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

Schlaganfall 46 (0,9 %) 41 (0,8 %)1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

Stentthrombose 61 (1,2 %) 87 (1,7 %)0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**a) modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)b) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

* statistisch überlegen

** nominell signifikant

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51 für

Patienten, die eine PCI erhielten

Studienpopulation Patienten mit kürzlich aufgetretenen akuten Koronarsyndrom,die eine PCI erhielten a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich, Placebo

N = 3.114 N = 3.096n (%) n (%)

Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert b)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI 153 (4,9%) 165 (5,3 %)oder Schlaganfall 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

Kardiovaskuläre Mortalität 24 (0,8%) 45 (1,5 %)0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

Gesamtmortalität 31 (1,0%) 49 (1,6 %)0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

MI 115 (3,7%) 113 (3,6 %)1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

Schlaganfall 27 (0,9%) 21 (0,7 %)1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

Stentthrombose 47 (1,5%) 71 (2,3 %)0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**a) modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)b) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

** nominell signifikant

Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studienpopulation Patienten mit kürzlich aufgetretenen akuten

Koronarsyndrom a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal Placebotäglich, N = 5.115 N = 5.125n (%) n (%)

Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert b)

Schwere Blutungen nach der TIMI- 19 (0,4 %)

Definition, die nicht im 65 (1,3 %)

Zusammenhang mit einer Bypass- 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*

Operation stehen

Blutungsereignisse mit Todesfolge 6 (0,1 %) 9 (0,2 %)0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

Symptomatische intrakranielle 14 (0,3 %) 5 (0,1 %)

Blutung 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

Hypotonie, die mit intravenös 3 (0,1 %) 3 (0,1 %)verabreichten inotropen Arzneimittelnbehandelt werden muss

Operativer Eingriff zur Behandlung 7 (0,1 %) 9 (0,2 %)anhaltender Blutungen

Transfusion von 4 oder mehr 19 (0,4 %) 6 (0,1 %)

Einheiten Blut innerhalb eines

Zeitraums von 48 Stundena) Sicherheitspopulation, unter Behandlungb) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

* statistisch signifikant

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunktes(Kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall)

XRAivRaErLoxTaOb a2n.5 2m,5g mtwgic 2e xd atgilyl.

14 PPllaacceebboo

Hazard Ratio: 0,842 9H5a%za KrdI :R (0at,7io2:, 0.,8947)

P9-5W%e rCt=I:0 ,(002.07*2 , 0.97)

P-value=0.020*0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Anzahl Zeit seit Random

No. of Patients at Risk Relative Days friosimer uthneg Randomization

RXiiAsviRakEroLoRTxORabisaink5 o1p14atienten4 431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 89

P Pllaceebboo 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421 87

KCumumulualtaivtiev Ee rEevigenntis Rraattee ((%%))

KHK/pAVK

In der Phase-III-Studie COMPASS (27.395 Patienten, 78,0 % männlich, 22,0 % weiblich) wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Verhinderung kardiovaskulärer (KV) Ereignisse mit demkombinierten Endpunkt aus KV-Mortalität, MI und Schlaganfall bei Patienten mit KHK odersymptomatischer pAVK mit einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse nachgewiesen. Patientenwurden über einen medianen Zeitraum von 23 Monaten (Maximum: 3,9 Jahre) nachbeobachtet.

Studienteilnehmer ohne kontinuierlichen Bedarf einer Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmererhielten randomisiert Pantoprazol oder Placebo. Alle Patienten wurden danach im Verhältnis 1:1:1randomisiert und erhielten entweder Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich/ASS 100 mg einmal täglich,

Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich allein sowie ein entsprechendes

Placebo.

KHK-Patienten hatten eine KHK, die mehr als ein Gefäß betraf, und/oder einen anamnestischen MI. Bei

Patienten < 65 Jahren waren eine Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefäßregionen odermindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren erforderlich.

pAVK-Patienten hatten sich zuvor einem Eingriff unterzogen, wie Bypass-Operation oder perkutanetransluminale Angioplastie, oder Amputation einer Gliedmaße oder eines Fußes aufgrund einer arteriellen

Gefäßerkrankung oder hatten eine Claudicatio intermittens mit einem Knöchel-Arm-Index von < 0,90und/oder eine signifikante Stenose einer peripheren Arterie oder vorherige Revaskularisation der Karotisoder eine asymptomatische Stenose der Arteria carotis von ≥ 50 %.

Ausschlusskriterien waren unter anderem die Notwendigkeit einer dualen Therapie mit

Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen nicht auf ASS basierenden

Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien sowie Patienten mit hohem

Blutungsrisiko, Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von < 30 % oder der New York Heart

Association Klasse III oder IV, einem ischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen Monatoder einem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall in der Vorgeschichte.

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war ASS 100 mgüberlegen bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunktes aus KV-Mortalität, MI und Schlaganfall(siehe Tabelle 7 und Abbildung 2).

Bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungsereignisse, modifiziert nach ISTH) war beiden mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich behandelten Patienten, die zusätzlich ASS 100 mg einmaltäglich erhielten, ein signifikanter Anstieg zu beobachten, im Vergleich mit Patienten, die ASS 100 mgerhielten (siehe Tabelle 8).

Beim primären Wirksamkeitsendpunkt lag der beobachtete Nutzen von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglichplus ASS 100 mg einmal täglich im Vergleich mit ASS 100 mg einmal täglich bei einer HR=0,89 (95 %-KI:

0,7 - 1,1) bei Patienten ≥ 75 Jahren (Inzidenz: 6,3 % vs. 7,0 %) und einer HR=0,70 (95 %-KI: 0,6 - 0,8) bei

Patienten < 75 Jahren (3,6 % vs. 5,0 %). Bei schweren Blutungen, modifiziert nach ISTH, wurde einerhöhtes Risiko mit einer HR=2,12 (95 %-KI: 1,5 - 3,0) bei Patienten ≥ 75 Jahren (5,2 % vs. 2,5 %) undeiner HR=1,53 (95 %-KI: 1,2 - 1,9) bei Patienten < 75 Jahren (2,6 % vs. 1,7 %) beobachtet.

Die Anwendung von Pantoprazol 40 mg einmal täglich zusätzlich zur antithrombotischen Studienmedikationbei Patienten ohne klinischen Bedarf an einer Behandlung mit Protonenpumpenhemmern zeigte keinen

Nutzen bei der Prävention von Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt (d.h. kombinierter Endpunkt ausoberen gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder oberen gastrointestinalen Obstruktionen oder

Perforationen). Die Inzidenz für Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt betrug 0,39 pro100 Patientenjahre in der Gruppe, die mit Pantoprazol 40 mg einmal täglich behandelt wurde und 0,44 pro100 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie COMPASS

Studien- Patienten mit KHK/pAVK a)population

Behandlungs- Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg oddosis bid in Kombination mit

ASS 100 mg od

N = 9.152 N = 9.126

Patienten KM % Patienten KM % HR p-Wert b)mit mit Ereig- (95 %-KI)

Ereignissen nissen

Schlaganfall, MI0,76oder KV- 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % p = 0,00004*(0,66;0,86)

Mortalität

- Schlaganfa 0,5883 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % p = 0,00006ll (0,44;0,76)0,86

- MI 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % p = 0,14458(0,70;1,05)

- KV- 0,78160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % p = 0,02053

Mortalität (0,64;0,96)0,82

Gesamtmortalität 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 %(0,71;0,96)

Akute0,55

Extremitäten- 22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 %(0,32;0,92)ischämiea) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysenb) vs. ASS 100 mg; Log-Rank p-Wert

* Die Verringerung beim primären Wirksamkeitsendpunkt war statistisch überlegen.

bid: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; KM %: Kaplan-Meier-Schätzung des kumulativen

Inzidenzrisikos, berechnet nach 900 Tagen; KV: kardiovaskulär; MI: Myokardinfarkt; od: einmaltäglich

Tabelle 8: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie COMPASS

Studienpopulation Patienten mit KHK/pAVK a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban ASS 100 mg od Hazard Ratio2,5 mg bid in (95 %-KI)

Kombination mit

ASS 100 mg od, N = 9.126 p-Wert b)

N = 9.152 n (Kum. Risiko %)n (Kum. Risiko %)

Schwere Blutungen, modfiziert 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40;2,05)nach ISTH p < 0,00001

- Blutungsereignisse mit 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67;3,33)

Todesfolge p = 0,32164

- Symptomatische Blutungen 63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88;1,86)in kritischen Organen (ohne p = 0,19679

Todesfolge)

- Blutungen im 10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49;3,14)

Operationsgebiet, die eine p = 0,65119erneute Operationnotwendig machten (ohne

Todesfolge, nicht inkritischen Organen)

- Blutungen, die zu einer 208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51;2,41)

Krankenhauseinweisung p < 0,00001führten (ohne Todesfolge,nicht in kritischen Organen,keine erneute Operationerforderlich)

- Mit Übernachtung 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48;2,46)p < 0,00001

- Ohne Übernachung 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99;2,92)p = 0,04983

Schwere gastrointestinale 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60;2,89)

Blutungen p < 0,00001

Schwere intrakranielle Blutungen 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67;2,00)p = 0,59858a) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysenb) vs. ASS 100 mg; Log-Rank p-Wertbid: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; Kum. Risiko: Kumulatives Inzidenzrisiko(Kaplan-Meier-Schätzungen) nach 30 Monaten; ISTH: International Society on Thrombosisand Haemostasis, Internationale Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie; od:

einmal täglich

Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunktes(Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Mortalität) in der Studie COMPASS

Kaplan-Meier-Darstellung der kumulativen Rate des primären Wirksamkeitsendpunktes bis zum Stichtag aller Ergebnisse zu

Rivaroxaban/ASS (ITT-Datensatz)___________ Rivaroxaban 2,5 mg bid, ASS 100 mg od

- - - - - - ASS 100 mg od

Kaplan-Meier-Schätzungen (%) nach 30 Monaten:

Rivaroxaban 2,5 mg bid+ ASS 100 mg od: 5,2 (4,7 - 5,8)

ASS 100 mg od: 7,2 (6,5 - 7,9)

Vergleich Hazard Ratio (95 % KI)

Rivaroxaban 2,5 mg bid, ASS 100 mg od vs. ASS 100 mg od0,76 (0,66 bis 0,86)

Tage seit Randomisierung

Anzahl Risikopatienten

Rivaroxaban 2,5 mg bid, ASS 100 mg od

ASS 100 mg odbid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall

Patienten nach kürzlich erfolgter Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten aufgrund einersymptomatischen pAVK

In der pivotalen, doppelblinden Phase-III-Studie VOYAGER PAD wurden 6.564 Patienten nach einerkürzlich erfolgten erfolgreichen Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten (chirurgisches oderendovaskuläres Verfahren einschließlich Hybrideingriffen) aufgrund einer symptomatischen pAVK im

Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen mit antithrombotischer Behandlung randomisiert: Rivaroxaban 2,5mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich. Die

Patienten durften zusätzlich eine Standarddosis Clopidogrel einmal täglich über bis zu 6 Monate erhalten.

Ziel der Studie war der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban plus ASS bei der

Prophylaxe von Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, akuter

Extremitätenischämie oder Majoramputation vaskulärer Ätiologie bei Patienten nach kürzlich erfolgtererfolgreicher Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten aufgrund einer symptomatischenpAVK. Es wurden Patienten ≥ 50 Jahre mit dokumentierter mittlerer bis schwerer symptomatischeratherosklerotischer pAVK der unteren Extremitäten anhand einer Kombination der folgenden Merkmaleeingeschlossen: klinisch (d. h. Funktionseinschränkungen), anatomisch (d. h. bildlicher Nachweis einerpAVK distal der äußeren Beckenarterie) und hämodynamisch (Knöchel-Arm-Index [ABI] ≤ 0,80 oder

Zehen-Arm-Index [TBI] ≤ 0,60 bei Patienten ohne vorheriger Extremitätenvaskularisation oder ABI ≤ 0,85bzw. TBI ≤ 0,65 bei Patienten mit vorheriger Extremitätenvaskularisation). Patienten, die eine duale

Thrombozytenaggregationshemmung für > 6 Monate, zusätzlich eine andere

Thrombozytenaggregationshemmung als ASS und Clopidogrel oder orale Antikoagulanzien benötigten,sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von intrakranieller Blutung, Schlaganfall oder TIA und Patientenmit einer eGFR < 15 ml/min wurden ausgeschlossen. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24

Monate und die maximale Nachbeobachtungsdauer 4,1 Jahre. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen

Patienten betrug 67 Jahre, und 17 % der Patientenpopulation war > 75 Jahre alt. Die mediane Zeit von der

Index-Revaskularisationsmaßnahme bis zum Start der Studienbehandlung lag in der Gesamtpopulation bei 5

Tagen (6 Tage nach chirurgischer und 4 Tage nach endovaskulärer Revaskularisation einschließlich

Hybrideingriffen). Insgesamt 53,0 % der Patienten erhielten eine kurzzeitige Hintergrundtherapie mit

Clopidogrel über eine mediane Dauer von 31 Tagen. Laut Studienprotokoll konnte die Studienbehandlung sofrüh wie möglich

Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)jedoch nicht später als 10 Tage nach einer erfolgreichen qualifizierenden

Revaskularisationsmaßnahme und nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden.

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war im

Vergleich zu ASS allein bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunkts aus Myokardinfarkt,ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, akuter Extremitätenischämie und

Majoramputation vaskulärer Ätiologie überlegen (siehe Tabelle 9). Der primäre Sicherheitsendpunktvon schweren Blutungen nach der TIMI-Definition war bei Patienten, die mit Rivaroxaban und ASSbehandelt wurden, erhöht, ohne dass es zu einem Anstieg tödlicher oder intrakranieller Blutungen kam(siehe Tabelle 10).

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in einer vorab festgelegten, hierarchischen

Reihenfolge getestet (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie VOYAGER PAD

Studienpopulation Patienten nach kürzlich erfolgter

Revaskularisationsmaßnahme der unteren

Extremitäten aufgrund einer symptomatischenpAVK a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratio (95%-bid in Kombination N = 3.278 KI)d)mit ASS 100 mg od n (Kum. Risiko %)c)

N = 3.286n (Kum. Risiko %)c)

Primärer 508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76; 0,96)

Wirksamkeitsendpun p = 0,0043e)*ktb)131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70; 1,12)

- MI71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63; 1,19)

- Ischämischer

Schlaganfall199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93; 1,40)

- KV-Mortalität155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55; 0,82)

- Akute Extremitäten-ischämief)103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68; 1,16)

- Majoramputationvaskulärer Ätiologie

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt

Ungeplante Index- 584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79; 0,99)

Extremitäten- p = 0,0140 e)*revaskularisationaufgrundrezidivierender

Extremitätenischämie

Krankenhauseinweisun 262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62; 0,85)g aus koronarer oder p < 0,0001 e)*periphererthrombotischer Ursache(die unteren

Gliedmaßen betreffend)

Tod jeglicher Ursache 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92; 1,27)

VTE-Ereignisse 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37; 1,00)a) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysen, adjudiziert vom ICACb) Kombination aus MI, ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität (kardiovaskuläre

Mortalität und Tod unbekannter Ursache), akuter Extremitätenischämie und Majoramputationvaskulärer Ätiologiec) Es wird nur das erste Auftreten des betrachteten Endpunktereignisses aus dem Datenumfang eines

Patienten berücksichtigt.

d) HR (95%-KI) gemäß Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Art des Eingriffs und

Anwendung von Clopidogrel mit Behandlung als einziger Kovariatee) Einseitiger p-Wert gemäß Log-Rank-Test, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von

Clopidogrel mit Behandlung als Faktorf) Akute Extremitätenischämie ist definiert als plötzliche signifikante Verschlechterung der

Extremitätendurchblutung, entweder mit neuem Pulsdefizit oder Behandlungsbedarf (d. h.

Thrombolyse, Thrombektomie oder dringende Revaskularisation) und daraus folgendem stationären

Aufenthalt.

* Die Reduktion des Wirksamkeitsendpunkts war statistisch überlegen.

bid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall; MI: Myokardinfarkt; KV:

kardiovaskulär; ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, Unabhängiger klinischer

Gutachterausschuss

Tabelle 10: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie VOYAGER PAD

Studienpopulation Patienten nach kürzlich erfolgter

Revaskularisationsmaßnahme der unteren

Extremitäten aufgrund einer symptomatischenpAVK a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratio (95%-bid in Kombination KI)c)mit ASS 100 mg od

N = 3.256 N = 3.248n (Kum. Risiko %)b) n (Kum. Risiko %)b) p-Wert d)

Schwere Blutungen 62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97; 2,10)nach der TIMI- p = 0,0695

Definition (mit/ohne

Zusammenhang miteiner Bypass-

Operation)6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33; 3,15)

- Blutung mit

Todesfolge13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38; 1,61)

- Intrakranielle Blutung46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18; 3,17)

- Sichtbare Blutung mit

Abfall von Hb ≥ 5 g/dlbzw. Hkt. ≥ 15 %

Schwere Blutung nach 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10; 1,84)

ISTH p = 0,00686 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26; 2,19)

- Blutung mit

Todesfolge29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67; 1,93)

- Blutung in kritischen

Organen ohne

Todesfolge

Klinisch relevante nicht 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47; 2,23)schwere Blutung nach

ISTHa) Sicherheits-Datensatz (alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparatserhalten hatten), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, Unabhängiger klinischer

Gutachterausschussb) n = Anzahl Patienten mit Ereignissen; N = Anzahl Patienten unter Risiko; % = 100*n/N, n/100

Patientenjahre = Verhältnis der Anzahl an Patienten mit Inzidenzereignissen zur kumulativen Zeitunter Risikoc) HR (95%-KI) gemäß Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Art des Eingriffs und

Anwendung von Clopidogrel mit Behandlung als einziger Kovariated) Zweiseitiger p-Wert gemäß Log-Rank-Test, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von

Clopidogrel mit Behandlung als Faktor

KHK und Herzinsuffizienz

In die COMMANDER HF Studie wurden 5.022 Patienten mit Herzinsuffizienz und signifikanterkoronarer Herzerkrankung (KHK) im Anschluss an einen stationären Aufenthalt aufgrunddekompensierter Herzinsuffizienz eingeschlossen und in eine der beiden Behandlungsgruppenrandomisiert: Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich (N = 2.507) oder Placebo (N = 2.515). Die

Gesamtdauer der Behandlung betrug im Median 504 Tage. Die Patienten mussten seit mindestens3 Monaten eine symptomatische Herzinsuffizienz haben, und im Jahr vor dem Studieneinschlussmusste die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei ≤40 % liegen. Der Median der

Ejektionsfraktion lag zu Beginn bei 34 % (IQR: 28 %-38 %) und 53 % der Patienten waren in NYHA-

Stadien III oder IV klassifiziert.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse (kombinierter Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, Myokardinfakrt(MI) oder Schlaganfall) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die

Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich einnahm, und der Placebogruppe mit einer HR = 0,94 (95 %-KI0,84 - 1.05); p = 0,270. Es wurde kein Unterschied in der Anzahl der Ereignisse Tod jeglicher

Ursache zwischen der Rivaroxabangruppe und der Placebogruppe beobachtet (Ereignisrate pro100 Patientenjahre: 11,41 vs. 11,63; HR =0.98; 95 %-KI 0,87-1,10; p = 0,743). Die Ereignisraten für

MI pro 100 Patientenjahre (Rivaroxaban vs. Placebo) waren 2,08 vs. 2,52 (HR =0,83; 95 %-KI: 0,63 -1,08; p = 0,165) und für Schlaganfall waren die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre 1,08 vs. 1,62(HR = 0,66; 95 %-KI: 0,47 - 0,95; p = 0,023). Der primäre Sicherheitsendpunkt (d.h kombinierter

Endpunkt aus tödlichen Blutungen oder Blutungen in kritische Bereiche mit der Gefahr dauerhafter

Schädigung) trat in der Gruppe, die mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich behandelt wurde, bei18 Patienten (0,7 %) und in der Placebogruppe bei 23 Patienten (0,9 %) auf (HR = 0,80; 95 %-KI:

0,43 - 1,49; p = 0,484). In der Rivaroxabangruppe wurde verglichen mit Placebo ein statistischsignifikanter Anstieg der schweren Blutungen nach ISTH beobachtet (Ereignisrate pro100 Patientenjahre: 2,04 vs. 1,21; HR =1,68; 95 %-KI: 1,18 - 2,39; p = 0,003).

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Herzinsuffizienz waren die Behandlungseffekte in der

Subgruppe der COMPASS-Studie mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar (siehe

Abschnitt KHK/pAVK).

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verblindeten

Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risikobezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests:

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit

Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufungvon Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtungbetrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin(INR 2,0 - 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Armzugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem

Warfarin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei4 Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-Gruppe auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Rivaroxaban-haltige Referenzarzneimittel eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 2 - 4 Stunden nach der

Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und10 mg Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeiteingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von

Rivaroxaban weder bei der 2,5 mg noch der 10 mg Dosis. Die Rivaroxaban 2,5 mg und 10 mg

Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei höheren

Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter

Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis. Dies ist im nüchternen

Zustand ausgeprägter als nach einer Mahlzeit.

Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer inter-individuellen

Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um29 % und der Cmax um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarmfreigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarmoder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des

Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechendgeringeren Rivaroxabanexposition führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral alszerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine

Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxabandürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch fürniedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin, ist mit etwa 92 % bis 95 %hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Von der eingenommenen Rivaroxaban Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine

Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 dereingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale

Sekretion, mit dem Urin ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP unabhängige

Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungensind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substratdes Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oderaktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann

Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabeeiner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wirddie Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasmageschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und miteiner terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einerdurchschnittlichen 1,5fachen AUC Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente)

Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinischrelevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen,japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child Pugh A)zeigten nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich1,2-Fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der entsprechendengesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung(klassifiziert als Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden

Probanden um das 2,3-Fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-

Fache erhöht. Die renale Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei

Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungwar im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahmin ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungreagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD

Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und

C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Die Rivaroxaban Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, gemessenmittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min),mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) waren die Rivaroxaban Plasmaspiegel (AUC) um den

Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte warendeutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren

Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden

Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht,nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nichtempfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban mit

Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten nach ACS, die Rivaroxaban als eine 2,5 mg zweimal tägliche Gabe zur Prophylaxeatherothrombotischer Ereignisse erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90 %

Prädiktionsintervall) 2 - 4 h und etwa 12 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal-bzw. Minimal-Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 47 (13 - 123) bzw. 9,2(4,4 - 18) mcg/l.

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban

Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest)wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von

Rivaroxaban Konzentration und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax Modellbeschrieben. PT Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In

Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaßdeutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das

Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase IIund III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in den

Anwendungsgebieten ACS und KHK/pAVK sind nicht erwiesen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Einzeldosis-Toxizität,

Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenen Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich aufeine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurdenbei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtetwerden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B. Blutungskomplikationen),die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in Zusammenhang steht. Bei klinischrelevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust,verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes

Auftreten von üblichen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In der Studiezur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Natriumdodecylsulfat (E487)

Hypromellose 2910 (nominale Viskosität 5,1 mPa.S) (E464)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Macrogol 4000 (E1521)

Hypromellose 2910 (nominale Viskosität 5,1 mPa.S) (E464)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Zerstoßene Tabletten

Zerstoßene Rivaroxaban-Tabletten sind in Wasser und in Apfelmus bis zu 4 Stunden haltbar.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Transparente PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 28, 56, 98, 100, 168 oder196 Filmtabletten oder perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit 10 x 1 oder100 x 1 Tablette.

HDPE-Flasche mit weiß-opakem kindersicherem Polypropylenverschluss und induktionsversiegelter

Dichtung. Packungsgrößen mit 30 oder 90 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit weiß-opakem Polypropylen-Schraubverschluss mit durchgehendem Gewinde undinduktionsversiegelter Dichtung. Packungsgröße mit 500 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Zerkleinern von Tabletten

Rivaroxaban-Tabletten können zerstoßen und in 50 ml Wasser suspendiert über eine nasogastrale

Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage im Magen überprüftwurde. Anschließend ist die Sonde mit Wasser zu spülen. Da die Resorption von Rivaroxaban vom

Ort der Wirkstofffreisetzung abhängt, ist die Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens zuvermeiden, da dies zu einer verminderten Resorption und dadurch zu einer geringeren

Wirkstoffexposition führen kann. Eine enterale Nahrungsgabe ist unmittelbar nach Verabreichung der2,5 mg Tabletten nicht erforderlich.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a planta,08039 Barcelona

Spanien

EU/1/20/1488/001-011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.