RIVAROXABAN ACCORD 15mg tablets merkblatt medikamente

Rivaroxaban Accord 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Rivaroxaban.

Jede Filmtablette enthält 20,920 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten von ca. 5,00 mm Durchmesser und mit Prägung 'IL“ auf dereinen Seite und '2“ auf der anderen Seite.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver

Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischerischämischer Attacke in der Anamnese.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe vonrezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen LE-Patienten siehe

Abschnitt 4.4.)

Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie Prophylaxe von deren Rezidiven bei

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis 50 kg nachmindestens 5 Tagen initialer parenteraler Antikoagulationstherapie.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Maximaldosis entspricht.

Die Therapie mit Rivaroxaban Accord sollte über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden,vorausgesetzt, der Nutzen der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien überwiegtdas Risiko einer Blutung (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Accord sofort einnehmen undam nächsten Tag mit der täglichen Einzeldosis wie empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte

Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei

Erwachsenen

Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist 15 mg zweimal täglichinnerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowiezur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE.

Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden,bei denen die TVT oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren (z. B. kürzlichegrößere Operation oder Trauma) hervorgerufen wurde. Eine längere Therapiedauer sollte bei Patientenmit provozierter TVT oder LE, die nicht durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktorenhervorgerufen wurde, mit unprovozierter TVT oder LE, oder bei Patienten, die eine Vorgeschichte mitrezidivierenden TVT oder LE haben, in Erwägung gezogen werden.

Wenn eine verlängerte Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE angezeigt ist (nach Abschlusseiner mindestens 6-monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die empfohlene Dosis 10 mgeinmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hocheingeschätzt wird, wie z. B. bei Patienten mit komplizierten Komorbiditäten, oder bei Patienten, beidenen unter der verlängerten Prophylaxe mit Rivaroxaban 10 mg einmal täglich eine rezidivierende

TVT oder LE aufgetreten ist, sollte eine Dosierung von Rivaroxaban 20 mg einmal täglich in

Erwägung gezogen werden.

Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung sollten individuell nach sorgfältiger Abwägung des

Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Zeitdauer Dosierungsschema Tagesgesamtdosis

Behandlung und Tag 1 - 21 15 mg zweimal täglich 30 mg

Prophylaxe vonrezidivierenden TVT Ab Tag 22 20 mg einmal täglich 20 mgund LE

Prophylaxe von Nach Abschluss einer 10 mg einmal täglich 10 mgrezidivierenden TVT mindestens oder oder 20 mgund LE 6-monatigen Therapie 20 mg einmal täglichder TVT oder LE

Um nach Tag 21 den Wechsel der Dosierung von 15 mg auf 20 mg zu unterstützen, ist zur

Behandlung von TVT/LE eine 4-Wochen-Starterpackung Rivaroxaban Accord verfügbar.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich eingenommen werden(Tag 1 - 21), vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Accord sofort einnehmen, um die

Tagesdosis von 30 mg Rivaroxaban sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Tabletten aufeinmal eingenommen werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme von15 mg zweimal täglich wie empfohlen fortfahren.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der einmal täglich eingenommen werden soll,vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Accord sofort einnehmen und am nächsten Tag mitder regulären Einnahme einmal täglich wie empfohlen fortfahren.

Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahmenachzuholen.

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung mit Rivaroxaban Accord bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte nachmindestens 5 Tagen initialer parenteraler Antikoagulationstherapie begonnen werden (siehe Abschnitt5.1).

Die Dosis für Kinder und Jugendliche richtet sich nach dem Körpergewicht.

- Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg:

Es wird eine einmal tägliche Dosis von 15 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale

Tagesdosis.

- Körpergewicht von 50 kg oder mehr:

Es wird eine einmal tägliche Dosis von 20 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale

Tagesdosis.

- Für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg wird auf die Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels anderer auf dem Markt befindlicher Arzneimittel, die

Rivaroxaban Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten, verwiesen.

Das Gewicht des Kindes ist zu überwachen und die Dosis regelmäßig zu kontrollieren, umsicherzustellen, dass eine therapeutisch wirksame Dosis beibehalten wird. Dosisanpassungen solltennur auf der Grundlage von Änderungen des Körpergewichts vorgenommen werden.

Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen über mindestens 3 Monate fortgesetzt werden.

Die Behandlung kann auf bis zu 12 Monate ausgedehnt werden, wenn dies aus klinischer Sichtnotwendig ist. Es liegen keine Daten zu Kindern vor, die eine Dosisreduktion nach 6-monatiger

Behandlung unterstützen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer über 3 Monate hinaus fortgesetzten

Therapie sollte individuell beurteilt werden, wobei das Risiko für eine rezidivierende Thrombosegegen das potenzielle Blutungsrisiko abzuwägen ist.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, nachdemdies bemerkt wurde, jedoch nur am selben Tag. Ist dies nicht möglich, sollte der Patient die Dosisauslassen und mit der nächsten Dosis wie verschrieben fortfahren. Der Patient darf keine doppelte

Dosis einnehmen, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban

- Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien:

Die VKA-Behandlung sollte beendet und die Behandlung mit Rivaroxaban Accord begonnenwerden, sobald die International Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 ist.

- Behandlung von TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven bei Erwachsenen und

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen:

Die VKA-Behandlung sollte beendet und die Behandlung mit Rivaroxaban Accord begonnenwerden, sobald die INR ≤ 2,5 ist.

Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der

Einnahme von Rivaroxaban fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung derantikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban nicht aussagekräftig und sollte deshalb nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von

Rivaroxaban auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder

Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass

Rivaroxaban zu einer erhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitigverabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist.

Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKAangewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei

Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Rivaroxabanerfolgen. Sobald Rivaroxaban Accord abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen,wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Kinder, die von Rivaroxaban Accord auf VKA umgestellt werden, müssen die Einnahme von

Rivaroxaban Accord bis 48 Stunden nach der ersten Dosis des VKA fortsetzen. Nach zweitägigergleichzeitiger Anwendung sollte vor der nächsten vorgesehenen Rivaroxaban Accord-Dosis eine INR-

Messung erfolgen. Es wird geraten, die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Accord und dem

VKA fortzusetzen, bis die INR ≥ 2,0 ist. Sobald Rivaroxaban Accord abgesetzt ist, kann einezuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme 24 Stunden zurückliegt (siehe obenund Abschnitt 4.5).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulansverabreicht bekommen, ist das parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban ist 0 bis2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des parenteralen

Arzneimittels (z. B. niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eineskontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenös verabreichtesunfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Rivaroxaban Accord sollte abgesetzt und dieerste Dosis des parenteralen Antikoagulans zu dem

Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Rivaroxaban Accord Dosis eingenommen werdensollte.

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban

Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Rivaroxaban Accord bei diesen Patienten mit Vorsichtanzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) oder einer schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) werden die folgenden Dosierungenempfohlen:

- Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe

Abschnitt 5.2).

- Zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LE sollten die Patienten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich behandelt werden.

Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich ist, sollte eine

Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in Erwägung gezogenwerden, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko fürrezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf einer PK-

Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Wenn die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich ist, ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

- Kinder und Jugendliche mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 50

- 80 ml/min/1,73 m2): Gemäß den Daten zu Erwachsenen und begrenzten Daten zu Kindern und

Jugendlichen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

- Kinder und Jugendliche mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung(glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m2): Die Anwendung von Rivaroxaban Accordwird nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungn

Rivaroxaban Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patientenmit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörung vor.

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Keine Dosisanpassung bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2)

Bei Kindern und Jugendlichen richtet sich die Dosis nach dem Körpergewicht.

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, kann die Behandlung mit

Rivaroxaban Accord begonnen oder fortgesetzt werden.

Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt,sollte die Rivaroxaban Accord-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzienbehandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate

Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Für jeden Patienten sollte vor der

Kardioversion die Bestätigung eingeholt werden, dass Rivaroxaban Accord wie verschriebeneingenommen wurde. Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer solltenetablierte Leitlinienempfehlungen zum Umgang mit Antikoagulanzien bei Patienten, die kardiovertiertwerden, in Betracht gezogen werden.

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI (perkutane Koronarintervention)mit Stentimplantation unterziehen

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation benötigen undsich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, gibt es begrenzte Erfahrungen mit einer reduzierten

Dosis von 15 mg Rivaroxaban einmal täglich (oder 10 mg Rivaroxaban einmal täglich bei Patientenmit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min]) in Kombination miteinem P2Y12-Inhibitor für die Dauer von maximal 12 Monaten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban Accord bei Kindern im Alter von 0 bis < 18 Jahrenim Anwendungsgebiet Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mitnicht-valvulärem Vorhofflimmern ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die

Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren in anderen Anwendungsgebieten als der Behandlung von

VTE und Prophylaxe von deren Rezidiven nicht empfohlen.

Rivaroxaban Accord ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Zerkleinern von Tabletten

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, können Rivaroxaban

Accord Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmusgemischt und dann eingenommen werden. Unmittelbar nach Einnahme der zerstoßenen Rivaroxaban

Accord Filmtabletten zu 15 mg oder 20 mg sollte Nahrung aufgenommen werden.

Zerstoßene Rivaroxaban Accord Tabletten können auch über eine Magensonde verabreicht werden(siehe Abschnitt 5.2 und 6.6).

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg

Rivaroxaban Accord ist zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette mit Flüssigkeit zu schlucken. Sie sollte außerdem miteiner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollten in einem Abstandvon ca. 24 Stunden eingenommen werden.

Falls der Patient die Dosis sofort wieder ausspuckt oder sich innerhalb von 30 Minuten nach

Dosisgabe erbricht, sollte eine neue Dosis gegeben werden. Erbricht sich der Patient jedoch mehr als30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut verabreicht und die nächste Dosis wievorgesehen eingenommen werden.

Die Tablette darf nicht geteilt werden, um eine Teildosis der Tablette zu erhalten.

Zerkleinern von Tabletten

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, sollte ein Granulat zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden. Wenn die Suspension zum

Einnehmen nicht sofort verfügbar ist und Dosen von 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban verschriebenwurden, können diese durch Zerstoßen der 15 mg oder 20 mg Tablette und nachfolgendem Mischenmit Wasser oder Apfelmus unmittelbar vor der Anwendung hergestellt und dann eingenommenwerden.

Zerstoßene Tabletten können über eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden(siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutungangesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Wirbelsäulenverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Wirbesäule oder Augen,kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen,arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebralevaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine (UFH),niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale

Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der

Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegebenwird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zuerhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko,einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird währendder gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban Accord einnehmen, sorgfältigauf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko wirdempfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban Accord sollte bei Auftreten einerschweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufigerbeobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes

Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesuchtwerden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban

Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban Expositionhelfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten bei Kindern mit einer Hirnvenen- und Sinusthrombose vor, die eine

ZNS-Infektion haben (siehe Abschnitt 5.1). Das Blutungsrisiko sollte vor und während der Therapiemit Rivaroxaban sorgfältig abgewogen werden.

Bei erwachsenen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6fach), was zueinem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban Accord mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Rivaroxaban Accord sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eingesetztwerden, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban-Plasmaspiegelnführen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung(glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m2) wird die Anwendung von Rivaroxaban Accord nichtempfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban Accord nicht empfohlen. Diese Wirkstoffesind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel2,6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Es liegen keine klinischen Daten zu

Kindern vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren sowohl von

CYP3A4 als auch von P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimittelnwie nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSARs), Acetylsalicylsäure und

Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI,selective serotonin reuptake inhibitors) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern(SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risikoeiner ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlungin Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes

Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

* angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

* nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

* anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu

Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis,

Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

* vaskulärer Retinopathie

* Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Patienten mit Krebs

Bei Patienten mit maligner Erkrankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und Thromboserisikobestehen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mitaktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapie und

Stadium der Erkrankung gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumore im Gastrointestinal-oder Urogenitaltrakt wurden mit einem erhöhten Blutungsrisiko während einer Rivaroxaban-Therapiein Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko ist die Anwendung von

Rivaroxaban kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denenkürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheitund Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nichtuntersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban in dieser Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban Accord wird beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit nicht valvulären Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen

Aus einer interventionellen Studie mit dem primären Ziel, die Sicherheit bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, zu beurteilen, sindklinische Daten verfügbar. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Population sind begrenzt (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1). Für solche Patienten mit Schlaganfall/ transienter ischämischer Attacke (TIA)in der Anamnese liegen keine Daten vor.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale

Embolektomie benötigen

Rivaroxaban Accord wird nicht empfohlen als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patientenmit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oderpulmonale Embolektomie benötigen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban unter diesenklinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOAK), einschließlich Rivaroxaban werden nicht für

Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndromdiagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-

Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine

Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Therapie mit

Vitamin-K-Antagonisten mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbundensein.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder

Spinal/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Präventionthromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zulangfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative

Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, aufdie Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oderwiederholter Spinal/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und

Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B. Taubheits- oder Schwächegefühl inden Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigungfestgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einemneuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollenoder Patienten, die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen

Nutzen gegen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von

Rivaroxaban 15 mg in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban undneuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte daspharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung eines

Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn dieantikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird. Der exakte Zeitpunkt,wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, istjedoch nicht bekannt und sollte gegen die Dringlichkeit des diagnostischen Verfahrens abgewogenwerden.

Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkathetersfrühestens zwei Halbwertszeiten, d. h. bei jungen erwachsenen Patienten frühestens 18 Stunden undbei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen(siehe Abschnitt 5.2).

Die nächste Einnahme von Rivaroxaban sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheterserfolgen.

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden zuverschieben.

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung eines neuroaxialen Katheters bei

Kindern unter Rivaroxaban Accord vor. In diesen Fällen ist Rivaroxaban abzusetzen und ein kurzwirksames parenterales Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Rivaroxaban Accord15 mg mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arztes aus klinischer Sicht vertreten kann.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der

Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban Accord sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobaldwie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach

Beurteilung des behandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und

DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der

Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die

Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte inder Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten

Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend),oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionenabgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban Accord enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. Bei Kindern und

Jugendlichen sollten die nachfolgend aufgeführten Daten zu Wechselwirkungen bei Erwachsenen unddie Warnhinweise in Abschnitt 4.4 berücksichtigt werden.

CYP3A4 und P-gp Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder

Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6fachen bzw. 2,5fachen Anstieg des mittleren

AUC Wertes sowie zu einem 1,7fachen bzw. 1,6fachen Anstieg der mittleren Cmax Werte von

Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkungeinher, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von

Rivaroxaban bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten,nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp(siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp,stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren

Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von

CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5fachen Anstieg der mittleren AUC undeinem 1,4fachen Anstieg der Cmax Werte von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycinist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatientenmöglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zueinem 1,3fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit

Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8fachen Anstieg der mittleren AUCund einem 1,6fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktioneinen 2,0fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban.

Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4 Inhibitor betrachtet wird,führte zu einem 1,4fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und einem 1,3fachen Anstieg dermittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlichklinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine gleichzeitige

Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe)wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die

Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzienerhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSAR/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinischrelevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eine verstärktepharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keinepharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer Subgruppevon Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der

Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor- Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure) plus

Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das

Blutungsrisiko erhöhen(siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI einerhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschriebenwurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurdenin allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinischrelevanter Blutungen beobachtet.

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf

Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die

Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurdenbeobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und dasendogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeiterwünscht ist, können die Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese

Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosisweisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die

Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungszeiterwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Rivaroxaban verwendet werden(24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nurgeringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxabanbeobachtet.

CYP3A4 Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4 Induktor Rifampicin führte zueiner Abnahme des mittleren AUC Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einerverminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderenstarken CYP3A4 Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut(Hypericum perforatum)) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalbsollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 Induktoren vermieden werden, es sei denn, der

Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substratvon P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpenhemmer)wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung aufrelevante CYP Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundder möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban Accord während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxabanschwanger zu werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist

Rivaroxaban Accord während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungverzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist.

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die

Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine

Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Rivaroxaban hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel (häufigauftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungenauftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn pivotalen Phase-III-Studien untersucht (siehe

Tabelle 1.

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488 pädiatrische

Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Indikation Anzahl Tagesgesamtdosis Maximaleder Behandlungs-

Patienten* dauer

Prophylaxe venöser Thromboembolien 6.097 10 mg 39 Tage(VTE) bei erwachsenen Patienten, die sicheiner elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogenhaben

Prophylaxe von venösen Thromboembolien 3.997 10 mg 39 Tage(VTE) bei ambulanten Patienten

Behandlung von tiefen Venenthrombosen 6.790 Tag 1 - 21: 30 mg 21 Monate(TVT), Lungenembolie (LE) sowie Ab Tag 22: 20 mg

Prophylaxe von deren Rezidiven Nach mindestens6 Monaten: 10 mgoder 20 mg

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe 329 Körpergewichtsabhän 12 Monatevon deren Rezidiven bei Reifgeborenen und gige Dosis für eine

Kindern unter 18 Jahren nach Einleitung ähnliche Expositioneiner Standardantikoagulation wie bei Erwachsenen,die 20 mg

Rivaroxaban einmaltäglich zur

Behandlung von TVTerhalten

Prophylaxe von Schlaganfällen und 7.750 20 mg 41 Monatesystemischen Embolien bei Patienten mitnicht valvulärem Vorhofflimmern

Prophylaxe atherothrombotischer 10.225 5 mg bzw. 10 mg 31 Monate

Ereignisse bei Patienten nach einem akuten zusätzlich zu

Koronarsyndrom (ACS) entweder ASS alleinoder ASS plus

Clopidogrel oder

Ticlopidin

Prophylaxe atherothrombotischer 18.244 5 mg zusätzlich zu 47 Monate

Ereignisse bei Patienten mit KHK/pAVK ASS oder 10 mgallein3,256** 5 mg zusätzlich zu 42 Monate

ASS

* Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

** Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren Blutungen(siehe auch Abschnitt 4.4 und 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten) (Tabelle 2). Beiden Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und

Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen

Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Rivaroxaban behandeltwurden

Indikation Blutung jeglicher Anämie

Art

Prophylaxe von venösen 6,8 % der Patienten 5,9 % der Patienten

Thromboembolien (VTE) beierwachsenen Patienten, die sicheiner elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationunterzogen haben

Prophylaxe von venösen 12,6 % der 2,1 % der Patienten

Thromboembolien (VTE) bei Patientenambulanten Patienten

Behandlung von TVT, LE sowie 23 % der Patienten 1,6 % der Patienten

Prophylaxe von deren Rezidiven

Behandlung von VTE sowie 39,5 % der 4,6 % der Patienten

Prophylaxe von deren Rezidiven Patientenbei Reifgeborenen und Kindernunter 18 Jahren nach Einleitungeiner Standardantikoagulation

Prophylaxe von Schlaganfällen 28 pro 2,5 pround systemischen Embolien bei 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre

Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Prophylaxe 22 pro 1,4 proatherothrombotischer Ereignisse 100 Patientenjahre 100 Patientenjahrebei Patienten nach einem akuten

Koronarsyndrom (ACS)

Prophylaxe 6,7 pro 0,15 proatherothrombotischer Ereignisse 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre**bei Patienten mit KHK/pAVK 8,38 pro 100 0.74 pro100

Patientenjahre # Patientenjahre*** #

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignissegesammelt, berichtet und adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenzbeobachtet, da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter

Ereignisse angewandt wurde.

*** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisseangewandt.

# Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit

Rivaroxaban sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeitzusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studien oderbei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen Patienten inzwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien berichtet wurden

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Anämie (einschl. Thrombozytoseentsprechender (einschl. erhöhter

Laborparameter) Thrombozytenzahl)A, Thrombozytopenie

Allergische Anaphylaktische

Reaktion, Reaktionenallergische einschließlich

Dermatitis, anaphylaktischer

Angioödem und Schockallergisches Ödem

Schwindel, Zerebrale und

Kopfschmerzen intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augeneinblutungen(einschl. Bindehaut-einblutung)

Hypotonie, Eosinophile

Hämatome Pneumonie

Epistaxis,

Hämoptyse

Zahnfleischbluten, Trockener Mundgastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),gastrointestinale undabdominale

Schmerzen,

Dyspepsie, Übelkeit,

VerstopfungA,

Durchfall,

ErbrechenA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Transaminasen- Leberfunktionsstöru Gelbsucht,anstieg ng, Anstieg von Anstieg von

Bilirubin, Anstieg konjugiertemvon alkalischer Bilirubin (mit

Phosphatase im oder ohne

BlutA, Anstieg der gleichzeitigem

GGTA ALT Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis(einschließlichhepatozelluläre

Schädigung)

Pruritus (einschl. Urtikaria Stevens-Johnson-gelegentlicher Fälle Syndrom/ toxischvon generalisiertem epidermale

Pruritus), Nekrolyse,

Hautrötung, DRESS-Syndrom

Ekchymose, kutaneund subkutane

Schmerzen in den Hämarthros Blutung in Kompartment-

ExtremitätenA einen Muskel syndrom als

Folge von

Blutung im Nierenversagen/

Urogenitaltrakt akutes(einschl. Hämaturie Nierenversagenund MenorrhagieB), als Folge einer

Einschränkung der Hypoperfusion,

Nierenfunktion ausgelöst durch(einschl. eine Blutung,

Kreatinin-Anstieg Antikoagulanzieim Blut, n-assoziierte

Harnstoff-Anstieg Nephropathieim Blut)

FieberA, periphere Sich unwohl fühlen Lokale ÖdemeA

Ödeme, verminderte (inkl.

Leistungsfähigkeit Unpässlichkeit)(einschl. Müdigkeit,

Asthenie)

Untersuchungen

Anstieg von LDHA,

Anstieg von

LipaseA, Anstiegvon AmylaseA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem Vaskuläres

Eingriff (einschl. Pseudoaneuryspostoperativer maC

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

WundsekretionA

A: Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven

Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen< 55 Jahre beobachtet

C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nacheinem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

*

In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassungunerwünschter Ereignisse angewandt. Nach Analyse dieser Studien wurden keine Zunahme der

Inzidenz von Nebenwirkungen und keine neue Nebenwirkung festgestellt..

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban miteinem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbundensein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere(einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der

Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 'Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufigerbeobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei Patienten mitnicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitiger die

Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 'Blutungsrisiko“). Die

Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationen könnensich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie

Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen

Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und

Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie,wurden unter Rivaroxaban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter

Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven

Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen stützt sich auf die Sicherheitsdaten vondrei offenen, aktiv kontrollierten Studien (zwei Studien der Phase II und eine Studie der Phase III) mit

Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren. Die Sicherheitsergebnisse in denverschiedenen pädiatrischen Altersgruppen waren im Allgemeinen zwischen Rivaroxaban und dem

Vergleichspräparat ähnlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil der 412 mit Rivaroxaban behandelten

Kinder und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen und in den verschiedenen Altersgruppenvergleichbar, auch wenn die Aussagekraft dieser Bewertung aufgrund der geringen Patientenzahlbegrenzt ist.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Kopfschmerzen (sehr häufig, 16,7 %), Fieber (sehr häufig, 11,7%), Epistaxis (sehr häufig, 11,2 %), Erbrechen (sehr häufig, 10,7 %), Tachykardie (häufig, 1,5 %),

Anstieg von Bilirubin (häufig, 1,5 %) und Anstieg von konjugiertem Bilirubin (gelegentlich, 0,7 %)häufiger als bei Erwachsenen berichtet. Ähnlich wie bei Erwachsenen wurde Menorrhagie bei 6,6 %(häufig) der weiblichen Jugendlichen nach der Menarche beobachtet. Die nach der Markteinführungbei Erwachsenen beobachtete Thrombozytopenie trat in den klinischen Studien bei Kindern und

Jugendlichen häufig (4,6 %) auf. Die von pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen warenüberwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Erwachsenen wurde in seltenen Fällen über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im

Fall einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blutungskomplikationen oder andere

Nebenwirkungen beobachtet werden (siehe Abschnitt 'Maßnahme bei Blutungen“). Für Kinder liegennur begrenzte Daten vor.Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei Erwachsenen beisupra-therapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einenweiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet, für supra-therapeutische Dosen bei Kindernliegen jedoch keine Daten vor.

Für Erwachsene, aber nicht für Kinder, ist ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanetalfa) zur Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe

Fachinformation von Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von

Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten sollte dienächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochenwerden. Rivaroxaban hat bei Erwachsenen eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden. Die anhandvon populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Halbwertszeit bei Kindern ist kürzer (siehe

Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsortangepasst werden. Eine angemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine mechanische

Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur

Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte(Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämie oder

Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte eines derfolgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von Faktor-

Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische

Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wiez. B. ein Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat(aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzteklinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten

Erwachsenen und Kindernvor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten.

Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutungerwogen und titriert werden. Zur Behandlung schwerer Blutungen sollte -wenn verfügbar- ein

Hämostaseologe hinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tranexamsäure, aberkeine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Erwachsenen vor, die mit Rivaroxabanbehandelt wurden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieser Wirkstoffe bei Kindernvor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzennoch Erfahrungen mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit

Rivaroxaban behandelt werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass

Rivaroxaban dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren,

ATC-Code: B01AF01

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa mit oraler

Bioverfügbarkeit.Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der

Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von

Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konntekein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenzdosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere

Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen,da der INR Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzienverwendet werden kann. Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und LE sowie zur

Prophylaxe von deren Rezidiven erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin)2 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 15 mg Rivaroxabanzweimal täglich zwischen 17 und 32 s, und bei 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zwischen 15 und30 s. Am Tiefpunkt (8 - 16 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen für 15 mg zweimaltäglich zwischen 14 und 24 s und für 20 mg einmal täglich (18 - 30 h nach Tabletteneinnahme)zwischen 13 und 20 s.

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Rivaroxaban zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT(Neoplastin) 1 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) zwischen14 und 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, und zwischen 10 und 50 sbei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglichbehandelt wurden. Am Tiefpunkt (16 - 36 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen bei

Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s und bei Patienten miteiner mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden,zwischen 12 und 26 s.

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effektevon Rivaroxaban bei gesunden erwachsenen Probanden (n=22) wurden die Wirkungen zweierverschiedener Arten von PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-

PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-

PCC reduzierte die mittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, währendmit dem 4-Faktoren-PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatzzum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die

Veränderungen in der endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängigverlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von

Rivaroxaban empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter in derklinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die

Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe

Abschnitt 5.2).

PT (Neoplastin-Reagenz), aPTT und (kalibrierte und quantitative) Anti-Faktor-Xa-Tests zeigen bei

Kindern eine enge Korrelation mit der Plasmakonzentration. Die Korrelation zwischen Anti-Xa- und

Plasmakonzentration ist linear mit einer Steigung von ca. 1. Es können individuelle Abweichungenmit höheren oder niedrigeren Anti-Xa-Werten im Verhältnis zu den entsprechenden

Plasmakonzentrationen vorkommen. Während der klinischen Behandlung mit Rivaroxaban ist eineroutinemäßige Überwachung der Gerinnungsparameter nicht notwendig. Sofern klinisch angezeigt,können die Rivaroxaban-Konzentrationen jedoch mittels kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-

Tests in μg/l ermittelt werden (siehe Tabelle 13 in Abschnitt 5.2 für Bereiche der beobachteten

Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban bei Kindern). Wenn der Anti-Xa-Test zur Quantifizierungder Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban bei Kindern angewendet wird, muss die untere

Nachweisgrenze berücksichtigt werden. Es ist kein Grenzwert für die Wirksamkeit oder

Sicherheitsereignisse bekannt.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mitnicht valvulärem Vorhofflimmern zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET AF-Studie wurden 14.264 Patienten entweder mit

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit Kreatinin-Clearance30 - 49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde(therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten,insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monate.

Von den Patienten wurden 34,9 % mit Acetylsalicylsäure und 11,4 % mit Klasse III Antiarrhythmika,einschließlich Amiodaron, behandelt.

Rivaroxaban war nicht unterlegen vs. Warfarin hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes,bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie (ohne Beteiligung des ZNS). In der Per-

Protocol-on treatment Population traten Schlaganfälle oder systemische Embolien bei 188 Patientenunter Rivaroxaban (1,71 % pro Jahr) und 241 unter Warfarin (2,16 % pro Jahr) (HR 0,79; 95 %

KI: 0,66 - 0,96; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit) auf. Unter allen randomisierten Patienten, dieentsprechend der ITT ausgewertet wurden, traten primäre Ereignisse bei 269 unter Rivaroxaban(2,12 % pro Jahr) und 306 unter Warfarin (2,42 % pro Jahr) (HR 0,88; 95 % KI: 0,74 - 1,03; p < 0,001für Nicht-Unterlegenheit; p = 0,117 für Überlegenheit) auf.

Ergebnisse für sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 4 aufgeführt entsprechend der getestetenhierarchischen Reihenfolge in der ITT Analyse.

Unter den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 55 % der Zeit(Median 58 %; interquartil Bereich 43 bis 71) im therapeutischen Bereich (2,0 bis 3,0). Die

Wirksamkeit von Rivaroxaban unterschied sich nicht zwischen den Zentren im Bezug auf die Zeit imtherapeutischen Bereich (INR von 2,0 - 3,0) in den gleich großen Quartilen (p = 0,74 für die

Interaktion). Für die Zentren innerhalb der höchsten Quartile war die Hazard Ratio von Rivaroxabangegenüber Warfarin 0,74 (95 % KI: 0,49 - 1,12). Die Inzidenzraten für den primären

Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere, klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden

Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 5).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ROCKET AF

Studienpopulation ITT Analyse der Wirksamkeit bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Rivaroxaban 20 mg Warfarin Hazard Ratioeinmal täglich titriert bis zur Ziel-INR (95 % KI)(15 mg einmal täglich von 2,5 p-Wert, Testbei Patienten mit (therapeutischer auf

Behandlungsdosis mittelschwerer Nieren- Bereich 2,0 bis 3,0) Überlegenheitfunktionsstörung)

Ereignisrate Ereignisrate(100 Patientenjahre) (100 Patientenjahre)

Schlaganfall und0,88systemische Embolie 269 306(0,74 - 1,03)ohne Beteiligung des (2,12) (2,42)0,117

ZNS

Schlaganfall,systemische Embolie 0,94572 609ohne Beteiligung des (0,84 - 1,05)(4,51) (4,81)

ZNS und vaskulärer Tod 0,265

Schlaganfall,systemische Embolie 0,93659 709ohne Beteiligung des (0,83 - 1,03)(5,24) (5,65)

ZNS, vaskulärer Tod 0,158und Myokardinfarkt0,90253 281

Schlaganfall (0,76 - 1,07)(1,99) (2,22)0,221systemische0,74

Embolie ohne 20 27(0,42 - 1,32)

Beteiligung des (0,16) (0,21)0,308

ZNS0,91130 142

Myokardinfarkt (0,72 - 1,16)(1,02) (1,11)0,464

Tabelle 5: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ROCKET AF

Studienpopulation Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmerna)

Rivaroxaban 20 mg Warfarin Hazardeinmal täglich titriert bis zur Ratio(15 mg einmal täglich Ziel-INR von 2,5 (95 % KI)bei Patienten mit (therapeutischer p-Wert

Behandlungsdosismittelschwerer Bereich 2,0 bis 3,0)

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate Ereignisrate(100 Patientenjahre) (100 Patientenjahre)

Schwere und nicht schwere, 1.475 1.449 1,03klinisch relevante Blutungen (14,91) (14,52) (0,96 - 1,11)0,442

Schwere Blutungen 395 386 1,04(3,60) (3,45) (0,90 - 1,20)0,576

Tod durch Blutungen* 27 55 0,50(0,24) (0,48) (0,31 - 0,79)0,003

Kritische 91 133 0,69

Organblutung* (0,82) (1,18) (0,53 - 0,91)0,007

Intrakranielle Blutung* 55 84 0,67(0,49) (0,74) (0,47 - 0,93)0,019

Hämoglobinabfall* 305 254 1,22(2,77) (2,26) (1,03 - 1,44)0,019

Transfusion von 2 oder 183 149 1,25mehr Einheiten (1,65) (1,32) (1,01 - 1,55)

Erythrozytenkonzentrat 0,044oder Vollblut*

Nicht schwere klinisch 1.185 1.151 1,04relevante Blutungen (11,80) (11,37) (0,96 - 1,13)0,345

Gesamtmortalität 208 250 0,85(1,87) (2,21) (0,70 - 1,02)0,073a) Sicherheitspopulation während der Behandlung

* nominell signifikant

Zusätzlich zur Phase-III-ROCKET AF-Studie wurde eine prospektive, einarmige, nicht-interventionelle, offene, Post-Authorisation Kohortenstudie (XANTUS) mit zentraler Ergebnis-

Adjudizierung durchgeführt, die thromboembolische Ereignisse und schwere Blutungen einschloss.

6.704 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern wurden in der klinischen Praxis zur Prophylaxevon Schlaganfällen und systemischen Embolien ohne Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS)eingeschlossen. Der mittlere CHADS2 Score betrug 1,9 und der HAS-BLED Score betrug 2,0 in der

XANTUS-Studie, während in der ROCKET AF-Studie der mittlere CHADS2 Score 3,5 und der HAS-

BLED Score 2,8 betrug. Es traten 2,1 schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre auf. 0,2 tödliche

Blutungen und 0,4 intrakranielle Blutungen wurden pro 100 Patientenjahre berichtet. Es wurden0,8 Schlaganfälle oder nicht-ZNS systemische Embolien pro 100 Patientenjahre verzeichnet.

Diese Beobachtungen aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser

Indikation überein.

In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die mehr als 162.000 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern aus vier Ländern einschloss, wurde Rivaroxaban zur Prävention von

Schlaganfällen und systemischen Embolien verschrieben. Die Ereignisrate für ischämischen

Schlaganfall betrug 0,70 (95 % KI 0,44 - 1,13) pro 100 Patientenjahre. Blutungen, die zu einem

Krankenhausaufenthalt führten, traten mit Ereignisraten pro 100 Patientenjahre von 0,43 (95 % KI0,31 - 0,59) für intrakranielle Blutungen, 1,04 (95 % KI 0,65 - 1,66) für gastrointestinale Blutungen,0,41 (95 % KI 0,31 - 0,53) für urogenitale Blutungen und 0,40 (95 % KI 0,25 - 0,65) für andere

Blutungen auf.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter

Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1.504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mitoralen Antikoagulanzien) mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplantwar, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Präventionvon kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage

Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen

Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transienteischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei5 (0,5 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0 %) Patienten in der VKA-

Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95 % KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre

Sicherheitsendpunkt (schwere Blutung) trat bei 6 (0,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Patienten in der

Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95 % KI 0,21-2,67;

Sicherheitspopulation). Diese exploratorische Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und

Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban und VKA im Rahmen einer Kardioversion.

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen

Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie (PIONEER AF-PCI) wurde mit 2.124 Patienten mitnicht valvulärem Vorhofflimmern durchgeführt, die sich einer PCI mit Stentimplantation zur

Behandlung einer primären Atherosklerose unterzogen haben. Die Sicherheit von zwei

Rivaroxabanregimes und einem VKA-Regime wurden verglichen. Die Patienten wurden in einem1:1:1-Muster randomisiert und insgesamt 12 Monate behandelt. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der

Anamnese waren ausgeschlossen.

Die Gruppe 1 erhielt einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (einmal täglich 10 mg bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von 30 - 49 ml/min) und einen P2Y12-Inhibitor. Die Gruppe 2 erhielt zweimaltäglich 2,5 mg Rivaroxaban und eine DAPT (duale Plättchen hemmende Behandlung, z. B. 75 mg

Clopidogrel [oder einen anderen P2Y12-Hemmer] und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure [ASS]) über1, 6 oder 12 Monate gefolgt von einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (10 mg für Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von 30 - 49 ml/min) und niedrig dosierte ASS. Die Gruppe 3 erhieltdosisangepassten VKA plus DAPT über 1, 6 oder 12 Monate gefolgt von dosisangepasstem VKA plusniedrig dosierter ASS.

Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch relevante Blutungen, trat bei 109 (15,7 %), 117 (16,6 %)bzw. 167 (24,0 %) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf (HR 0,59; 95 %-KI0,47-0,76; p<0,001 bzw. HR 0,63; 95 %-KI 0,50 - 0,80; p<0,001). Der sekundäre Endpunkt(Kombination aus den kardiovaskulären Ereignissen kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder

Schlaganfall) trat bei 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) bzw. 36 (5,2 %) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2bzw. Gruppe 3 auf. Jedes Rivaroxabanregime zeigte eine signifikante Reduktion der klinischrelevanten Blutungsereignisse im Vergleich zu dem VKA-Regime bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterzogen.

Das primäre Ziel der PIONEER AF-PCI-Studie war die Bewertung der Sicherheit. Daten zur

Wirksamkeit (einschließlich thromboembolischer Ereignisse) in dieser Population sind begrenzt.

Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Erst- und Weiterbehandlung von akuten TVT und LE sowie der Prophylaxe vonderen Rezidiven zu zeigen.

Es wurden über 12.800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien(Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlicheine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und Einstein-PE Studien durchgeführt. Diegesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der

TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht (Patienten mit symptomatischen

LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen

Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimaltäglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Im Rahmen der Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LEsowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug,abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimaltäglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand das Dosierungsschema dervergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in

Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb des therapeutischen

Bereichs lagen (≥ 2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasstfortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der

Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängigvom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6 oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder12 Monate wegen venöser Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban 20 mg einmaltäglich wurde mit Placebo verglichen.

Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die gleichen vorher definierten primären undsekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen,rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE. Der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität.

Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVTund/oder LE, die zuvor 6 - 12 Monate lang eine antikoagulatorische Behandlung erhalten hatten,hinsichtlich der Prophylaxe letaler LE oder nicht-letaler symptomatischer rezidivierender TVT oder

LE untersucht. Patienten, bei denen die Fortsetzung der antikoagulatorischen Behandlung in dertherapeutischen Dosis angezeigt war, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauerbetrug je nach individuellem Randomisierungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage).

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg

Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert alsrezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001 (Test auf

Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,67 ((95 % KI : 0,47 - 0,95), nominaler p-Wertp = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban gezeigt.

Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren Behandlungsdauer von189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und 62,8 % in den Gruppen mit 3-, 6- und12-monatiger Behandlungszeit. In der Enoxaparin/VKA Gruppe gab es in den gleich großen Tertilenkeinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR)der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 - 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE(p = 0,932 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter

Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95 % KI: 0,35 - 1,35).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-DVT

Studienpopulation 3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer

Venenthrombose

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

Behandlung 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate

N = 1.731 N = 1.718

Symptomatische 36 51rezidivierende VTE* (2,1 %) (3,0 %)

Symptomatische 20 18rezidivierende LE (1,2 %) (1,0 %)

Symptomatische 14 28rezidivierende TVT (0,8 %) (1,6 %)

Symptomatische LE 1 0und TVT (0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, 4 6bei denen LE nicht (0,2 %) (0,3 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere oder nicht schwere 139 138klinisch relevante Blutungen (8,1 %) (8,1 %)

Schwere Blutungen 14 20(0,8 %) (1,2 %)a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglichb) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard

Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf

Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95 % KI: 0,633 - 1,139), nominaler p-Wertp = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Durchschnitt 63 % der Zeit der mittleren

Behandlungsdauer von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57 %, 62 % und 65 % der Zeit inden Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlung. In der Enoxaparin/VKA Gruppe gab es in dengleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit imtherapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 - 3,0) und der

Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen

Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95 % KI:

0,277 - 1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger (10,3 % (249/2412)) als in der

Enoxaparin/VKA Behandlungsgruppe (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären

Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) war in der Rivaroxaban Gruppe (1,1 % (26/2412))niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer Hazard Ratio von 0,493(95 % KI: 0,308 - 0,789).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE

Studienpopulation 4.832 Patienten mit akuter, symptomatischer LE

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

Behandlung 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate

N = 2.419 N = 2.413

Symptomatische 50 44rezidivierende VTE* (2,1 %) (1,8 %)

Symptomatische 23 20rezidivierende LE (1,0 %) (0,8 %)

Symptomatische 18 17rezidivierende TVT (0,7 %) (0,7 %)

Symptomatische LE 0 2und TVT (< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, 11 7bei denen LE nicht (0,5 %) (0,3 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere oder nicht schwere 249 274klinisch relevante Blutungen (10,3 %) (11,4 %)

Schwere Blutungen 26 52(1,1 %) (2,2 %)a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglichb) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard

Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Einstein-DVT und -PE Studien wurdedurchgeführt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse aus Phase-III

Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation 8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT oder LE

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

Behandlung 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate

N = 4.150 N = 4.131

Symptomatische 86 95rezidivierende VTE* (2,1 %) (2,3 %)

Symptomatische 43 38rezidivierende LE (1,0 %) (0,9 %)

Symptomatische 32 45rezidivierende TVT (0,8 %) (1,1 %)

Symptomatische LE 1 2und TVT (< 0,1 %) (< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, 15 13bei denen LE nicht (0,4 %) (0,3 %)ausgeschlossenwerden konnte

Schwere oder nicht schwere 388 412klinisch relevante Blutungen (9,4 %) (10,0 %)

Schwere Blutungen 40 72(1,0 %) (1,7 %)a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglichb) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75); Hazard

Ratio: 0,886 (0,661 - 1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771((95 % KI: 0,614 - 0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 9) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären undsekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt(schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikant, numerisch höhere

Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. Dersekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) zeigte im

Vergleich zu Placebo höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandeltwurden.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Extension

Studienpopulation 1.197 Patienten mit verlängerter Behandlung und

Prophylaxe von rezidivierenden venösen

Thromboembolien

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Placebo

Behandlung 6 oder 12 Monate 6 oder 12 Monate

N = 602 N = 594

Symptomatische rezidivierende 8 42

VTE* (1,3 %) (7,1 %)

Symptomatische 2 13rezidivierende LE (0,3 %) (2,2 %)

Symptomatische 5 31rezidivierende TVT (0,8 %) (5,2 %)

Letale LE/Todesfälle, bei 1 1denen LE nicht (0,2 %) (0,2 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere Blutungen 4 0(0,7 %) (0,0 %)

Nicht schwere klinisch 32 7relevante Blutungen (5,4 %) (1,2 %)a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich

* p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087 - 0,393)

In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 10) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als auch

Rivaroxaban 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts 100 mg Acetylsalicylsäureüberlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) ergaben sich für Patienten, diemit Rivaroxaban 20 mg oder 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und Patienten, die 100 mg

Acetylsalicylsäure erhielten, ähnliche Werte.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Choice3.396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe rezidivierender

Studienpopulationvenöser Thromboembolien

Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg ASS 100 mg einmal

Behandlungsdosis einmal täglich einmal täglich täglich

N = 1.107 N = 1.127 N = 1.131mediane Behandlungsdauer349 [189 - 362] Tage 353 [190 - 362] Tage 350 [186 - 362] Tage(Interquartil-Bereich)

Symptomatische 17 13 50rezidivierende VTE (1,5 %)* (1,2 %)** (4,4 %)

Symptomatische 6 6 19rezidivierende LE (0,5 %) (0,5 %) (1,7 %)

Symptomatische 9 8 30rezidivierende TVT (0,8 %) (0,7 %) (2,7 %)

Letale LE/Todesfälle, beidenen LE nicht 2 0 2ausgeschlossen werden (0,2 %) (0,0 %) (0,2 %)konnte

Symptomatische(r)rezidivierende(r) VTE,19 18 56

Herzinfarkt, Schlaganfall(1,7 %) (1,6 %) (5,0 %)oder systemische Embolie(nicht ZNS)6 5 3

Schwere Blutungen(0,5 %) (0,4 %) (0,3 %)

Nicht schwere klinisch 30 22 20relevante Blutungen (2,7 %) (2,0 %) (1,8 %)

Symptomatischerezidivierende VTE oder23 17 53schwere Blutung(2,1 %)+ (1,5 %)++ (4,7 %)(therapeutischer

Gesamtnutzen)

* p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,34 (0,20 - 0,59)

** p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,26 (0,14 - 0,47)+ Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),p = 0,0009 (nominell)++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),p < 0,0001 (nominell)

Zusätzlich zum Phase-III EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-interventionelle, offene

Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die rezidivierende VTE,schwere Blutungen und Tod einschloss. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, umdie Langzeitsicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur Standard-Antikoagulationstherapie in derklinischen Praxis zu untersuchen. Für Rivaroxaban betrugen die Häufigkeiten von schweren

Blutungen 0,7 %, rezidivierenden VTE 1,4% und Gesamtmortalität 0,5%. Es gab Unterschiede in den

Ausgangscharakteristika der Patienten, wie Alter, Krebs und Nierenfunktionseinschränkung. Einevorab spezifizierte, stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde durchgeführt, um dieunterschiedlichen Ausgangscharakteristika zu adjustieren, dennoch können trotzdem verbleibende

Störfaktoren die Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von

Rivaroxaban und Standardtherapie waren für schwere Blutungen 0,77 (95 % KI 0,40 - 1,50),rezidivierende VTE 0,91 (95 % KI 0,54 - 1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95 % KI 0,24 - 1,07).

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser

Indikation überein.

In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die mehr als 40.000 Patienten ohne

Krebsvorgeschichte aus vier Ländern einschloss, wurde Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und

LE oder Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE verschrieben. Die Ereignisraten pro100 Patientenjahre für symptomatische/klinisch manifeste VTE/thromboembolische Ereignisse, die zueiner Hospitalisierung führten, reichten von 0,64 (95 % KI 0,40 - 0,97) im Vereinigten Königreich bis2,30 (95 % KI 2,11 - 2,51) in Deutschland. Blutungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten,traten mit Ereignisraten pro 100 Patientenjahre von 0,31 (95 % KI 0,23 - 0,42) für intrakranielle

Blutungen, 0,89 (95 % KI 0,67 - 1,17) für gastrointestinale Blutungen, 0,44 (95 % KI 0,26 - 0,74) fürurogenitale Blutungen und 0,41 (95 % KI 0,31 - 0,54) für andere Blutungen auf.

Behandlung von VTE und Prophylaxe von deren Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen

In 6 offenen, multizentrischen Studien mit Kindern und Jugendlichen wurden insgesamt 727 Kindermit bestätigten akuten VTE untersucht, von denen 528 Rivaroxaban erhielten. In der Phase-III-Studiewurde bestätigt, dass die körpergewichtsabhängige Dosierung bei Patienten im Alter von 0 bis unter18 Jahren zu einer ähnlichen Rivaroxaban-Exposition führt wie bei erwachsenen Patienten mit TVT,die einmal täglich 20 mg Rivaroxaban erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Phase-III-Studie EINSTEIN Junior war eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offenemultizentrische klinische Studie mit 500 pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis < 18 Jahren) mitbestätigten akuten VTE. 276 Kinder waren 12 bis < 18 Jahre, 101 Kinder 6 bis < 12 Jahre, 69 Kinder 2bis < 6 Jahre und 54 Kinder < 2 Jahre alt.

Die Index-VTE wurde klassifiziert als entweder durch einen zentralvenösen Katheter bedingte VTE(ZVK-VTE; 90/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 37/165 Patienten in der Vergleichsgruppe),

Hirnvenen- und Sinusthrombose (HVST; 74/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 43/165

Patienten in der Vergleichsgruppe) oder andere VTE einschließlich TVT und LE (Nicht-ZVK-VTE;171/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 85/165 Patienten in der Vergleichsgruppe). Dashäufigste Erscheinungsbild der Indexthrombose bei Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war eine

Nicht-ZVK-VTE bei 211 (76,4 %) Patienten; bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 2 bis < 6

Jahren eine HVST bei 48 (47,5 %) bzw. 35 (50,7 %) Patienten und bei Kindern < 2 Jahren eine ZVK-

VTE bei 37 (68,5 %) Patienten. Es gab keine Kinder < 6 Monate mit HVST in der Rivaroxaban-

Gruppe. 22 der Patienten mit HVST hatten eine ZNS-Infektion (13 Patienten in der Rivaroxaban-

Gruppe und 9 Patienten in der Vergleichsgruppe).

Die VTE wurde bei 438 (87,6 %) Kindern durch anhaltende, vorübergehende oder sowohl anhaltendeals auch vorübergehende Risikofaktoren hervorgerufen.

Die Patienten erhielten eine mindestens 5-tägige Initialbehandlung mit therapeutischen Dosen eines

UFH, niedermolekularen Heparins oder von Fondaparinux und wurden im Verhältnis 2:1 auf eine

Behandlung mit körpergewichtsabhängigen Dosen von Rivaroxaban oder Vergleichspräparaten(Heparine, VKA) über die 3-monatige Behandlungsphase der Hauptstudie (1 Monat bei Kindern < 2

Jahren mit ZVK-VTE) randomisiert. Am Ende der Behandlungsphase der Hauptstudie wurde das zu

Studienbeginn durchgeführte diagnostische bildgebende Verfahren wiederholt, sofern dies klinischmachbar war. Die Prüfbehandlung konnte zu diesem Zeitpunkt abgesetzt oder aber nach Ermessen des

Prüfarztes für bis zu insgesamt 12 Monate (bis zu 3 Monate bei Kindern < 2 Jahren mit ZVK-VTE)fortgesetzt werden.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine symptomatische rezidivierende VTE. Primärer

Sicherheitsendpunkt war die Kombination aus schweren Blutungen und nicht schweren klinischrelevanten Blutungen. Alle Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte wurden zentral durch eineunabhängige Kommission begutachtet, die hinsichtlich der zugeordneten Behandlung verblindet war.

Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse sind nachfolgend in den Tabellen 11 und 12 aufgeführt.

Bei 4 von 335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 5 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppekam es zu rezidivierenden VTE. Der zusammengesetzte Endpunkt aus schweren Blutungen und nichtschweren klinisch relevanten Blutungen wurde von 10 der 329 (3 %) mit Rivaroxaban behandelten

Patienten und 3 von 162 (1,9 %) der mit einem Vergleichspräparat behandelten Patienten berichtet.

Für 4 von 335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 7 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppewurde ein therapeutischer Gesamtnutzen (Ereignisse einer symptomatischen rezidivierenden VTE plusschwerer Blutungen) angegeben. Eine Normalisierung der Thrombuslast wurde bei einer erneutenbildgebenden Untersuchung bei 128 von 335 der mit Rivaroxaban behandelten Patienten und 43 von165 Patienten in der Vergleichsgruppe beobachtet. Diese Ergebnisse waren im Allgemeinen in allen

Altersgruppen ähnlich. In der Rivaroxaban-Gruppe gab es 119 (36,2 %) Kinder mitbehandlungsbedürftigen Blutungen und 45 (27,8 %) Kinder in der Vergleichsgruppe.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase

Ereignis Rivaroxaban Vergleichspräparat

N=335* N=165*

Rezidivierende VTE (primärer Wirksamkeitsendpunkt) 4 5(1,2%, 95% KI (3,0%, 95% KI0,4% - 3,0%) 1,2% - 6,6%)

Kombination: Symptomatische rezidivierende VTE + 5 6asymptomatische Verschlechterung bei erneutem (1,5%, 95% KI (3,6%, 95% KIbildgebendem Verfahren 0,6% - 3,4%) 1,6% - 7,6%)

Kombination: Symptomatische rezidivierende VTE + 21 19asymptomatische Verschlechterung + keine Veränderung (6,3%, 95% KI (11,5%, 95% KIbei erneutem bildgebendem Verfahren 4,0% - 9,2%) 7,3% - 17,4%)

Normalisierung bei erneutem bildgebendem Verfahren 128 43(38,2%, 95% KI (26,1%, 95% KI33,0% - 43,5%) 19,8% - 33,0%)

Kombination: Symptomatische rezidivierende VTE + 4 7schwere Blutung (therapeutischer Gesamtnutzen (1,2%, 95% KI (4,2%, 95% KI0,4% - 3,0%) 2,0% - 8,4%)

Letale oder nicht-letale Lungenembolie 1 1(0,3%, 95% KI (0,6%, 95% KI0,0% - 1,6%) 0,0% - 3,1%)

*FAS (full analysis set) = Gesamtgruppe, alle randomisierten Kinder

Tabelle 12: Sicherheitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase

Rivaroxaban Comparator

N=329* N=162*

Kombination: Schwere Blutungen + nicht schwere 10 3klinisch relevante Blutungen (primärer (3.0%, 95% KI (1.9%, 95% KI

Sicherheitsendpunkt) 1.6% - 5.5%) 0.5% - 5.3%)

Schwere Blutungen 0 2(0.0%, 95% KI (1.2%, 95% KI0.0% - 1.1%) 0.2% - 4.3%)

Behandlungsbedürftige Blutungen 119 (36.2%) 45 (27.8%)

*SAF (safety analysis set) = Sicherheitsgruppe, alle randomisierten Kinder, die mindestens 1 Dosisdes Prüfpräparats erhalten haben

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war zwischen der pädiatrischen VTE-

Population und der erwachsenen TVT/LE-Population weitestgehend vergleichbar, allerdings war der

Anteil der Probanden mit Blutungen in der pädiatrischen VTE-Population höher als in dererwachsenen TVT/LE-Population.

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verblindeten

Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risikobezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests:

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit

Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufungvon Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtungbetrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin(INR 2,0 - 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Armzugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem

Warfarin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei4 Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-Gruppe auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Rivaroxaban-haltige Referenzarzneimittel eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die folgenden Angaben stützen sich auf die Daten von Erwachsenen.

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 2 - 4 Stunden nach der

Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und10 mg Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeiteingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von

Rivaroxaban bei der 2,5 mg und 10 mg Dosis nicht.

Für die 20 mg-Tablette wurde im Nüchternzustand eine orale Bioverfügbarkeit von 66 % aufgrund dereingeschränkten Resorption beobachtet. Bei Einnahme von Rivaroxaban 20 mg-Tabletten zusammenmit einer Mahlzeit wurde ein Anstieg der mittleren AUC von 39 % im Vergleich zu einer

Tabletteneinnahme im Nüchternzustand beobachtet, was auf eine fast vollständige Resorption undeine hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist. Rivaroxaban 15 mg und 20 mg müssen mit einer Mahlzeiteingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich im Nüchternzustand annäherndlinear. Rivaroxaban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten nach einer Mahlzeit eine

Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte

Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der

Dosis.

Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer inter-individuellen

Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um29 % und der Cmax um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarmfreigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarmoder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des

Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechendgeringeren Rivaroxabanexposition führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral alszerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine

Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxabandürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch fürniedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Kinder erhielten Rivaroxaban als Tablette oder Suspension zum Einnehmen während oder kurz nachdem Füttern oder zu einer Mahlzeit und mit einer üblichen Portion Flüssigkeit, um eine zuverlässige

Dosierung bei Kindern zu gewährleisten. Wie bei Erwachsenen wird Rivaroxaban nach oraler

Verabreichung als Tablette oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auch bei

Kindern leicht resorbiert. Zwischen Tablette und Granulat zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschwindigkeit und Umfang der Resorptionbeobachtet. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik nach intravenöser Verabreichung bei Kindernvor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban bei Kindern nicht bekannt ist. Es wurdeeine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit bei steigenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht)festgestellt, was auf eine Resorptionsbegrenzung bei höheren Dosen hindeutet, selbst wenn siezusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin, ist mit etwa 92 % bis 95 %hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Es liegen keine Daten zur Plasmaproteinbindung von Rivaroxaban speziell bei Kindern vor. Es liegenkeine Daten zur Pharmakokinetik von Rivaroxaban nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor.

Das anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Vss bei Kindern (im Alter von0 bis < 18 Jahre) nach oraler Gabe von Rivaroxaban ist abhängig vom Körpergewicht und kann miteiner allometrischen Funktion beschrieben werden, die für eine Person mit einem Körpergewicht von82,8 kg durchschnittlich 113 l ergibt.

Bei Erwachsenen werden ungefähr 2/3 der eingenommenen Rivaroxaban Dosis metabolisiert, wovondann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktiverenale Sekretion, mit dem Urin ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP unabhängige

Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungensind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substratdes Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oderaktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann

Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabeeiner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wirddie Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasmageschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und miteiner terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Es liegen keine Stoffwechseldaten speziell zu Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen

Daten zur intravenösen Verabreichung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Die anhand vonpopulationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Clearance nach oraler Verabreichung von

Rivaroxaban an Kinder (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und kann miteiner allometrischen Funktion beschrieben werden, die für eine Person mit einem Körpergewicht von82,8 kg durchschnittlich 8 l/h ergibt. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellengeschätzten geometrischen Mittelwerte der Dispositionshalbwertszeiten (t1/2) nehmen mit sinkendem

Alter ab und reichten von 4,2 h bei Jugendlichen, ca. 3 h bei Kindern im Alter von 2-12 Jahren, 1,9 hbei Kindern im Alter von 0,5 bis < 2 Jahren bis zu 1,6 h bei Kindern unter 0,5 Jahren.

Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten. Eine exploratorische Analyse zeigtekeine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Rivaroxaban-Exposition zwischen männlichen undweiblichen Kindern.

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einerdurchschnittlichen 1,5fachen AUC Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente)

Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Bei Erwachsenen hatten extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen

Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Kindern richtet sich die Dosis von Rivaroxaban nach dem Körpergewicht. Eine exploratorische

Analyse zeigte keinen bedeutsamen Einfluss von Untergewicht oder Fettleibigkeit auf die

Rivaroxaban-Exposition bei Kindern.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Bei Erwachsenen wurden hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxabankeine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen,lateinamerikanischen, japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten ethnischen Unterschiede hinsichtlich der

Rivaroxaban-Exposition bei japanischen, chinesischen oder asiatischen Kindern außerhalb Japans und

Chinas im Vergleich zur entsprechenden pädiatrischen Gesamtpopulation.

Zirrhotische erwachsene Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child

Pugh A) zeigten nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban(durchschnittlich 1,2-Fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit derentsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren

Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im

Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-Fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem

Rivaroxaban war um das 2,6-Fache erhöht. Die renale Elimination von Rivaroxaban bei diesen

Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert.

Es liegen keine Daten von Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungwar im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahmin ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungreagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD

Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und

C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörung vor.

Bei Erwachsenen steigt die Rivaroxaban Exposition in Korrelation zum Ausmaß der

Nierenfunktionsstörung, gemessen mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter(Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) undschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) waren die Rivaroxaban

Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege derpharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit einer leichten,mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im

Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PTwar ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten miteiner Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nichtempfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban mit

Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern ab 1 Jahr mit mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m2) vor.

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von akuten TVT als eine 20 mg einmal tägliche Gabeerhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90 % Prädiktionsintervall) 2 - 4 h undetwa 24 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal-Konzentrationenwährend des Dosierungsintervalls) bei 215 (22 - 535) bzw. 32 (6 - 239) mcg/l.

Für pädiatrische Patienten mit akuten VTE, die eine körpergewichtsabhängige Dosis Rivaroxabanerhielten, die zu einer ähnlichen Exposition wie bei erwachsenen Patienten mit TVT unter einer Dosisvon 20 mg einmal täglich führte, sind die geometrischen Mittelwerte der Konzentrationen (90 %

Intervall) zu den Zeitpunkten der Probenentnahme, die in etwa der minimalen und maximalen

Konzentration während des Dosisintervalls entsprechen, in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13: Zusammenfassende Statistik (geometrischer Mittelwert [90 % Intervall]) der

Plasmakonzentrationen (μg/l) von Rivaroxaban im Steady State nach Dosisschema und Alter

Zeit-intervalleo.d. N 12 bis < 18 N 6 bis < 12

Jahre Jahre2,5-4 h post 171 241,5 24 229,7(105-484) (91,5-777)20-24 h 151 20,6 24 15,9post (5,69-66,5) (3,42-45,5)b.i.d. N 6 bis < 12 N 2 bis < 6 Jahre N 0,5 bis < 2 Jahre

Jahre2,5-4 h post 36 145,4 38 171,8 2 n.c.

(46,0-343) (70,7-438)10-16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)t.i.d. N 2 bis < 6 Jahre N Geburt bis < 2 N 0,5 bis < 2 Jahre N Geburt bis <

Jahre 0,5 Jahre0,5-3 h post 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0(108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)7-8 h post 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)o.d. = einmal täglich, b.i.d. = zweimal täglich, t.i.d. dreimal täglich, n. b. = nicht berechnet Werteunterhalb der Bestimmungsgrenze wurden bei der statistischen Berechnung durch den halben Wertder Bestimmungsgrenze ersetzt (Bestimmungsgrenze = 0,5 μg/l).

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban

Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest)wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von

Rivaroxaban Konzentration und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax Modellbeschrieben. PT Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In

Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaßdeutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das

Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase IIund III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren im Anwendungsgebiet

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern sind nicht erwiesen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Einzeldosis-Toxizität,

Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenen Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich aufeine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurdenbei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtetwerden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B. Blutungskomplikationen),die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in Zusammenhang steht. Bei klinischrelevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust,verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes

Auftreten von übrlichenFehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In der Studiezur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

Rivaroxaban wurde bei juvenilen Ratten über eine Behandlungsdauer von bis zu 3 Monaten ab Tag 4nach der Geburt untersucht und zeigte einen nicht dosisabhängigen Anstieg periinsulärer Blutungen.

Es wurden keine Belege für eine zielorganspezifische Toxizität gefunden.

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Natriumdodecylsulfat (E487)

Hypromellose 2910 (nominale Viskosität 5,1 mPa.S) (E464)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Macrogol 4000 (E1521)

Hypromellose 2910 (nominale Viskosität 5,1 mPa.S) (E464)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Zerstoßene Tabletten

Zerstoßene Rivaroxaban-Tabletten sind in Wasser und in Apfelmus bis zu 4 Stunden haltbar.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Transparente PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 14, 28, 30, 42, 48, 56, 90, 98oder 100 Filmtabletten oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 10 x 1 oder100 x 1 Tablette.

HDPE-Flasche mit weiß-opakem kindersicherem Polypropylenverschluss und induktionsversiegelter

Dichtung. Packungsgrößen mit 30 oder 90 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit weiß-opakem Polypropylen-Schraubverschluss mit durchgehendem Gewinde undinduktionsversiegelter Dichtung. Packungsgröße mit 500 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Zerkleinern von Tabletten

Rivaroxaban-Tabletten können zerstoßen und in 50 ml Wasser suspendiert über eine nasogastrale

Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage im Magen überprüftwurde. Anschließend ist die Sonde mit Wasser zu spülen. Da die Resorption von Rivaroxaban vom

Ort der Wirkstofffreisetzung abhängt, ist die Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens zuvermeiden, da dies zu einer verminderten Resorption und dadurch zu einer geringeren

Wirkstoffexposition führen kann. Unmittelbar nach Verabreichung einer zerstoßenen 15 mg oder 20mg Rivaroxaban-Tablette sollte eine enterale Nahrungsgabe erfolgen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a planta,08039 Barcelona

Spanien

EU/1/20/1488/024-038

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.