RINVOQ 45mg retardtabletten merkblatt medikamente

Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 15 mg Upadacitinib.

Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 30 mg Upadacitinib.

Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 45 mg Upadacitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Purpurfarbene längliche, bikonvexe Retardtabletten mit den Abmessungen 14 x 8 mm und der

Prägung ‚a15‘ auf einer Seite.

Rote längliche, bikonvexe Retardtabletten mit den Abmessungen 14 x 8 mm und der Prägung ‚a30‘auf einer Seite.

Gelbe bis gelb gesprenkelte, längliche, bikonvexe Retardtabletten mit den Abmessungen 14 x 8 mmund der Prägung ‚a45‘ auf einer Seite.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden

Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende

Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQkann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten,die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr‑axSpA)

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven nicht röntgenologischen axialen

Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten mit objektiven Anzeichen einer Entzündung, angezeigtdurch erhöhtes C‑reaktives Protein (CRP) und/oder Nachweis durch Magnetresonanztomografie(MRT), die unzureichend auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen

Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Riesenzellarteriitis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der Riesenzellarteriitis bei erwachsenen Patienten.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitisbei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosabei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung des mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohnbei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Die Behandlung mit Upadacitinib sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über

Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügt, für die Upadacitinib indiziertist.

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis, die nach 16 Wochen der Behandlung kein klinisches

Ansprechen zeigen, ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten mitanfänglich partiellem Ansprechen kann es im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinauszu Verbesserungen kommen.

Riesenzellarteriitis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich in Kombination mit einer

Ausschleichtherapie der Kortikosteroide. Upadacitinib-Monotherapie sollte nicht zur Behandlungakuter Rezidive angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der chronischen Natur der Riesenzellarteriitis kann Upadacitinib 15 mg einmal täglich nach

Absetzen der Kortikosteroide als Monotherapie fortgesetzt werden. Eine Behandlung über 52 Wochenhinaus sollte anhand der Krankheitsaktivität, der Erwägung des Arztes und der Entscheidung des

Patienten beurteilt werden.

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nachindividuellem Krankheitsbild.

* Eine Dosis von 15 mg wird für Patienten mit einem erhöhten Risiko für venöse

Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)und maligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

* Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast, die keinerhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4)oder bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 15 mg einmal täglich angemessen sein.

* Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahren) mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg beträgt dieempfohlene Dosis 15 mg. Wenn der Patient nicht ausreichend auf 15 mg einmal täglichanspricht, kann die Dosis auf 30 mg einmal täglich erhöht werden.

* Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechenaufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich(siehe Abschnitt 4.4).

Upadacitinib kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische

Calcineurininhibitoren können für empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse und

Genitalbereiche verwendet werden.

Bei Patienten, die nach 12 Behandlungswochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzenzeigen, ist ein Absetzen von Upadacitinib in Erwägung zu ziehen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Upadacitinib beträgt 45 mg einmal täglich über 8 Wochen. Bei

Patienten, die bis Woche 8 keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen erzielen, können 45 mg

Upadacitinib einmal täglich für einen weiteren 8-wöchigen Zeitraum angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die bis Woche 16 keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzenzeigen, sollte Upadacitinib abgesetzt werden.

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nachindividuellem Krankheitsbild des Patienten:

* Eine Dosis von 15 mg wird für Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE, MACE undmaligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

* Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei einigen Patienten, z. B. bei Patienten mit hoher

Krankheitslast oder denjenigen, die eine 16-wöchige Einleitungstherapie benötigen, und beidenen kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen besteht (siehe

Abschnitt 4.4) oder die mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich keinen ausreichendentherapeutischen Nutzen erzielen, angemessen sein.

* Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechenaufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Upadacitinib angesprochen haben, können Kortikosteroideentsprechend dem Versorgungsstandard reduziert und/oder abgesetzt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Upadacitinib beträgt 45 mg einmal täglich über 12 Wochen. Bei

Patienten, die nach der anfänglichen 12-wöchigen Induktion keinen ausreichenden therapeutischen

Nutzen erzielt haben, kann eine verlängerte Induktion über weitere 12 Wochen mit einer Dosis von30 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte Upadacitinib abgesetztwerden, wenn nach 24 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist.

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nachindividuellem Krankheitsbild des Patienten:

* Eine Dosis von 15 mg wird bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE, MACE undmaligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

* Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast, bei denenkein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen besteht (siehe Abschnitt 4.4)oder die mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich keinen ausreichenden therapeutischen Nutzenerzielen, angemessen sein.

* Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechenaufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmaltäglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Upadacitinib angesprochen haben, können Kortikosteroideentsprechend dem Versorgungsstandard reduziert und/oder abgesetzt werden.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die starke Inhibitoren des Cytochroms

P450 (CYP) 3A4 erhalten (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin), beträgt die empfohlene Anfangsdosis30 mg einmal täglich und die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung sollte bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als0,5 x 109 Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1 x 109 Zellen/l odereinem Hämoglobinwert (Hb) von weniger als 8 g/dl nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4und 4.8).

Wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden,bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Eine Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein, bis die in Tabelle 1 beschriebenen

Laborwertabweichungen entsprechend normalisiert sind.

Tabelle 1 Überwachung der Laborparameter

Laborparameter Maßnahme Überwachung

Die Behandlung sollte bei einer Bestimmung der Werte

ANC von < 1 x 109 Zellen/l vor Beginn und dann

Absolute Neutrophilenzahlunterbrochen werden und nach spätestens zwölf(ANC)

Anstieg der ANC über diesen Wert Wochen nach Beginnwieder begonnen werden. der Behandlung.

Die Behandlung sollte bei einer Anschließend

ALC von < 0,5 x 109 Zellen/l entsprechend der

Absolute Lymphozytenzahlunterbrochen werden und nach individuellen(ALC)

Anstieg der ALC über diesen Wert Behandlung deswieder begonnen werden. Patienten.

Die Behandlung sollte bei einem

Hb-Wert von < 8 g/dl unterbrochen

Hämoglobin (Hb) werden und darf erst nach Anstiegdes Hb über diesen Wert wiederbegonnen werden.

Bestimmung der Wertevor Beginn und

Bei Verdacht aufwährend derarzneimittelinduzierte Leberschäden

Lebertransaminasen sollte die Behandlungentsprechend dervorübergehend unterbrochenroutinemäßigenwerden.

Behandlung des

Patienten.

Bestimmung der Wertezwölf Wochen nach

Die Patienten sollten entsprechend

Beginn der Behandlung,den internationalen klinischen

Lipide danach entsprechend

Leitlinien für Hyperlipidämieden internationalenbehandelt werden.

klinischen Leitlinien für

Hyperlipidämie.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ab 75 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bei atopischer Dermatitis werden Dosen über 15 mg einmal täglich bei Patienten ab 65 Jahren nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden Dosen über 15 mg einmal täglich als

Erhaltungstherapie bei Patienten ab 65 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten ab 75 Jahren sind bisher noch nichterwiesen.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib ist bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden (siehe Tabelle 2). Upadacitinib wurde bei

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird daher zur Behandlung dieser

Patienten nicht empfohlen.

a

Tabelle 2 Empfohlene Dosis bei schwerer Niereninsuffizienz

Anwendungsgebiet Empfohlene Dosis (einmaltäglich)

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, 15 mgaxiale Spondyloarthritis,

Riesenzellarteriitis, atopische Dermatitis

Colitis ulcerosa, Morbus Crohn Anfangsdosis: 30 mg

Erhaltungsdosis: 15 mga Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer

Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern unter 12 Jahren mit atopischer Dermatitissind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter18 Jahren mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis, Colitis ulcerosaund Morbus Crohn sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt in der Indikation Riesenzellarteriitis keinen relevanten Nutzen von RINVOQ bei Kindern und

Jugendlichen.

RINVOQ ist einmal täglich mit oder unabhängig von einer Mahlzeit zu einer beliebigen Uhrzeiteinzunehmen. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oderzerkaut werden, damit sichergestellt ist, dass die gesamte Dosis korrekt eingenommen wird.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

* Schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Upadacitinib sollte nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur

Verfügung stehen:

- bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter;

- bei Patienten mit einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichteoder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Raucher oder ehemalige Langzeitraucher);

- bei Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. aktuelle oder zurückliegendemaligne Erkrankungen).

Anwendung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

In Anbetracht des in einer großen randomisierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer

Januskinase(JAK)-Inhibitor) beobachteten erhöhten Risikos für MACE, maligne Erkrankungen,schwere Infektionen und Gesamtmortalität bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte

Upadacitinib bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren

Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter besteht bei 30 mg Upadacitinib einmal täglich einerhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher beträgt die empfohlene Dosis für die Langzeitanwendungbei dieser Patientengruppe 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin,

Ciclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen JAK-Inhibitoren wurde inklinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko einer zusätzlichenimmunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mittödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen, die unter

Upadacitinib berichtet wurden, umfassten Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) und Cellulitis. Bei

Patienten, die Upadacitinib erhalten haben, wurden Fälle von bakterieller Meningitis und Sepsisberichtet. Als opportunistische Infektionen wurden Tuberkulose, multidermatomaler Herpes zoster,orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose unter Upadacitinib-Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der

Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei folgenden Patienten sollte Upadacitinib nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden:

* bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen

* bei Patienten mit Exposition gegenüber Tuberkulose

* bei Patienten mit einer schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese

* bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebtoder solche Gebiete bereist haben, oder

* bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sollten während und nach Behandlung mit Upadacitinib engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer Infektion überwacht werden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende oderopportunistische Infektion, muss die Behandlung mit Upadacitinib unterbrochen werden. Patienten,bei denen unter Behandlung mit Upadacitinib eine neue Infektion auftritt, sind unverzüglich einer fürimmungeschwächte Patienten angemessenen, vollständigen diagnostischen Abklärung zu unterziehen;eine entsprechende Antibiotikatherapie ist einzuleiten, die Patienten sind engmaschig zu überwachenund die Behandlung mit Upadacitinib ist zu unterbrechen, falls der Patient nicht auf die

Antibiotikatherapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit

Upadacitinib fortgesetzt werden.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate anschwerwiegenden Infektionen beobachtet.

Da Infektionen bei älteren Patienten und bei Diabetikern häufiger auftreten, ist bei der Behandlungdieser Patienten Vorsicht geboten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinibnur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe

Abschnitt 4.2).

Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tuberkulose(TB)-Screening durchzuführen. Upadacitinibdarf nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mitunbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofaktoren für eine TB-Infektion ist vor

Einleitung der Behandlung mit Upadacitinib eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wennentschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall geeignet ist.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB überwachtwerden; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor

Therapiebeginn.

In klinischen Studien wurden Virusreaktivierungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von

Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Herpes zoster scheintbei Patienten japanischer Herkunft, die mit Upadacitinib behandelt werden, erhöht zu sein. Tritt beieinem Patienten Herpes zoster auf, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Upadacitinib biszum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden.

Vor Beginn und während einer Therapie mit Upadacitinib sollte ein Screening auf eine virale Hepatitisund die Überwachung einer möglichen Reaktivierung durchgeführt werden. Patienten mit positivem

Ergebnis beim Test auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA waren von den klinischen

Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-B-Oberflächen-

Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Fallswährend der Behandlung mit Upadacitinib Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein

Hepatologe zu konsultieren.

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter

Upadacitinib-Behandlung vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oderunmittelbar vor einer Behandlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapiemit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen

Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch dieprophylaktische Impfung gegen Herpes zoster (siehe Abschnitt 5.1).

Lymphome und andere maligne Erkrankungen wurden bei Patienten, die JAK-Inhibitoreneinschließlich Upadacitinib erhielten, berichtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor)bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor-

Inhibitoren (TNF-Inhibitoren) eine höhere Rate an malignen Erkrankungen, insbesondere

Lungenkrebs, Lymphom und nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) beobachtet.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an malignen

Erkrankungen beobachtet.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige

Langzeitraucher sind, oder bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B.

aktuelle oder zurückliegende maligne Erkrankungen) sollte Upadacitinib nur dann angewendetwerden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

NMSCs wurden bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Unter 30 mg Upadacitinib wurde eine höhere Rate an NMSC beobachtet als unter 15 mg Upadacitinib.

Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei denjenigenmit Risikofaktoren für Hautkrebs.

In klinischen Studien wurde bei ≤ 1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von< 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) von < 0,5 x 109 Zellen/l und ein

Hämoglobinwert von < 8 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen im Rahmenroutinemäßiger Untersuchungen eine ANC von < 1 x 109 Zellen/l, eine ALC von < 0,5 x 109 Zellen/loder ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl beobachtet wird, sollte mit der Behandlung nicht begonnenwerden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Perforationen

Fälle von Divertikulitis und gastrointestinalen Perforationen wurden in klinischen Studien sowie nachder Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Upadacitinib sollte bei Patienten mit Risiko für eine gastrointestinale Perforation mit Vorsichtangewendet werden (z. B. Patienten mit divertikulärer Erkrankung, mit Divertikulitis in der Anamneseoder Patienten, die nicht steroidale Antirheumatika [NSAR], Kortikosteroide oder Opioide anwenden).

Patienten mit aktivem Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko, eine intestinale Perforation zuentwickeln. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zurfrühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis oder einer gastrointestinalen Perforation umgehend zuuntersuchen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von MACE beobachtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor)bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere

Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nichttödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Daher sollte Upadacitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucheroder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären

Erkrankungen in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren nur dannangewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Die Behandlung mit Upadacitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Lipidwerte verbunden.

Es wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoproteins (LDL) und des High-

Density-Lipoproteins (HDL) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des LDL-Cholesterinsließen sich mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn senken, wobei die

Evidenzlage begrenzt ist. Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre

Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht (zur Überwachung siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Upadacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz für erhöhte

Leberwerte verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertransaminasen müssen vor Beginn und während der Behandlung entsprechend derroutinemäßigen Untersuchung des Patienten bestimmt werden. Es wird empfohlen, unverzüglich die

Ursache der Leberwerterhöhungen zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelinduzierte

Leberschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemäßigen Untersuchungen des Patienten ein ALT- oder AST-Anstiegbeobachtet und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte Upadacitinibabgesetzt werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von tiefer Venenthrombose (TVT) und

Lungenembolie (LE) beobachtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor)bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren einedosisabhängig höhere Rate an VTE, einschließlich TVT und LE, beobachtet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt 4.4'Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse“ und 'Maligne Erkrankungen“) sollte

Upadacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügungstehen.

Bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren, die keine kardiovaskulären oder malignen

Risikofaktoren sind, sollte Upadacitinib mit Vorsicht angewendet werden. Zu den VTE-

Risikofaktoren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren sind, gehören frühere VTE,

Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen, Immobilisierung, die Anwendungkombinierter hormoneller Kontrazeptiva oder eine Hormonersatztherapie sowie vererbte

Gerinnungsstörungen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Upadacitinib inregelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, um Veränderungen des VTE-Risikos festzustellen.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sollten umgehend untersucht werden, und die

Behandlung sollte bei Patienten mit Verdacht auf VTE unabhängig von der Dosis abgesetzt werden.

Netzhautvenenverschluss

Netzhautvenenverschluss wurde bei Patienten berichtet, die mit JAK-Inhibitoren, einschließlich

Upadacitinib, behandelt wurden. Den Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arztaufzusuchen, falls bei ihnen Symptome auftreten, die auf einen Netzhautvenenverschluss hindeuten.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem wurden bei

Patienten, die Upadacitinib erhielten, berichtet. Wenn eine klinisch signifikante

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Behandlung mit Upadacitinib abgesetzt und einegeeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Gabe von JAK-Inhibitoren, einschließlich

Upadacitinib, bei Patienten vor, die eine Behandlung gegen Diabetes erhielten. Falls eine

Hypoglykämie auftritt, kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika erforderlich sein.

Medikamentenrückstände im Stuhl

Bei Patienten, die Upadacitinib einnahmen, wurde über Arzneimittelrückstände im Stuhl oder über

Stomaausgänge berichtet. In den meisten Berichten wurden anatomische (z. B. Ileostomie,

Kolostomie, Darmresektion) oder funktionelle gastrointestinale Erkrankungen mit verkürztengastrointestinalen Transitzeiten beschrieben. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zukontaktieren, wenn wiederholt Arzneimittelrückstände beobachtet werden. Die Patienten solltenklinisch überwacht werden und eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenndas therapeutische Ansprechen unzureichend ist.

Riesenzellarteriitis

Upadacitinib-Monotherapie sollte nicht zur Behandlung akuter Rezidive angewendet werden, da die

Wirksamkeit in diesem Setting nicht untersucht wurde. Kortikosteroide sollen gemäß medizinischer

Beurteilung und Behandlungsleitlinien gegeben werden.

Upadacitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Plasmaexposition von

Upadacitinib durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren.

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin und Grapefruit) erhöht. In einerklinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Upadacitinib und Ketoconazol zu einem

Anstieg der Cmax von Upadacitinib um 70 % und der AUC um 75 %. 15 mg Upadacitinib einmaltäglich ist bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden. 30 mg Upadacitinib wird bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die eine dauerhafte

Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Bei Patienten mit Colitisulcerosa oder Morbus Crohn, die starke CYP3A4-Inhibitoren anwenden, beträgt die empfohlene

Anfangsdosis 30 mg einmal täglich und die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe

Abschnitt 4.2). Bei langfristiger Anwendung sind Alternativen zu starken CYP3A4-Inhibitoren in

Betracht zu ziehen. Nahrungsmittel oder Getränke, die Grapefruit enthalten, müssen während der

Behandlung mit Upadacitinib vermieden werden.

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B.

Rifampicin und Phenytoin) verringert, was zu einer abgeschwächten Wirkung von Upadacitinib führenkann. In einer klinischen Prüfung führte die Anwendung von Upadacitinib zusammen mit mehrfacher

Gabe von Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) zu einer Abnahme der Cmax von Upadacitinibum ca. 50 % und der AUC um ca. 60 %. Veränderungen der Krankheitsaktivität von Patienten solltenüberwacht werden, wenn Upadacitinib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird.

Methotrexat und den pH-Wert modifizierende Arzneimittel (z. B. Antacida oder

Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib.

Die mehrfache Anwendung von 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden

Probanden hatte eine eingeschränkte Auswirkung auf die Plasmaexposition von Midazolam (sensitives

CYP3A-Substrat) (Abnahme der AUC und Cmax von Midazolam um 24-26 %), was darauf hindeutet,dass 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf

CYP3A haben kann. In einer klinischen Studie führte die mehrfache Anwendung von 30 mg

Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der AUC von Rosuvastatinum 33 % und von Atorvastatin um 23 % sowie einer Abnahme der Cmax von Rosuvastatin um 23 %.

Upadacitinib hatte keine relevante Auswirkung auf die Cmax von Atorvastatin oder auf die

Plasmaexposition von ortho-Hydroxy-Atorvastatin (hauptsächlicher aktiver Metabolit von

Atorvastatin). Die mehrfache Anwendung von 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden

Probanden hatte eine begrenzte Zunahme der AUC und Cmax von Dextromethorphan (sensitives

CYP2D6-Substrat) um 30 % bzw. 35 % zur Folge, was darauf hindeutet, dass 45 mg Upadacitinibeinmal täglich einen schwachen inhibitorischen Effekt auf CYP2D6 hat. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Upadacitinib wird keine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten, CYP2D6-

Substraten, Rosuvastatin oder Atorvastatin empfohlen.

Upadacitinib hat keine relevanten Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol,

Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die als Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9oder CYP2C19 metabolisiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten

Dosis von Upadacitinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Mädchen und/oder ihre

Eltern/betreuenden Personen sind zu informieren, dass sie sich mit dem behandelnden Arzt in

Verbindung setzen müssen, sobald bei der Patientin unter der Behandlung mit Upadacitinib die

Menarche stattfindet.

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in uterobei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

Upadacitinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Patientin während der Behandlung mit Upadacitinib schwanger wird, sollten die Eltern überdas potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilchübergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten austierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht (siehe

Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Upadacitinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Upadacitinib verzichtet werden soll/die Behandlung mit Upadacitinib zuunterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Upadacitinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben, weil ein Schwindelgefühl und Drehschwindel bei der Behandlungmit RINVOQ auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis undaxialer Spondyloarthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter 15 mg

Upadacitinib (≥ 2 % der Patienten in mindestens einer der Indikationen mit der höchsten Rate dervorgestellten Indikationen) Infektionen der oberen Atemwege (19,5 %), Erhöhungen der

Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut (8,6 %), erhöhte Alanintransaminase (4,3 %), Bronchitis(3,9 %), Übelkeit (3,5 %), Neutropenie (2,8 %), Husten (2,2 %), erhöhte Aspartattransaminase (2,2 %)und Hypercholesterinämie (2,2 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen (≥ 2 % der Patienten) unter 15 mg oder 30 mg Upadacitinib Infektionender oberen Atemwege (25,4 %), Akne (15,1 %), Herpes simplex (8,4 %), Kopfschmerzen (6,3 %),eine Erhöhung der CPK im Blut (5,5 %), Husten (3,2 %), Follikulitis (3,2 %), Bauchschmerzen(2,9 %), Übelkeit (2,7 %), Neutropenie (2,3 %), Fieber (2,1 %) und Influenza (2,1 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei Colitisulcerosa und Morbus Crohn waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 3 % der

Patienten) unter 45 mg, 30 mg oder 15 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (19,9 %),

Fieber (8,7 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (7,6 %), Anämie (7,4 %), Kopfschmerzen (6,6 %),

Akne (6,3 %), Herpes zoster (6,1 %), Neutropenie (6,0 %), Ausschlag (5,2 %), Pneumonie (4,1 %),

Hypercholesterinämie (4,0 %), Bronchitis (3,9 %), erhöhte Aspartattransaminase (3,9 %), Fatigue(3,9 %), Follikulitis (3,6 %), erhöhte Alanintransaminase (3,5 %), Herpes simplex (3,2 %) und

Influenza (3,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe

Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Behandlung war bei allen Indikationen im

Allgemeinen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der placebokontrollierten Phase.

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus klinischen Studien und

Erfahrungen nach der Markteinführung. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen istwie folgt definiert:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Die Häufigkeiten in

Tabelle 3 basieren auf der jeweils höheren Rate der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit

RINVOQ zu rheumatischen Erkrankungen (15 mg), zu atopischer Dermatitis (15 mg und 30 mg), zu

Colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg und 45 mg) oder zu Morbus Crohn (15 mg, 30 mg und 45 mg)berichtet wurden. Wenn zwischen den Indikationen deutliche Unterschiede in der Häufigkeitbeobachtet wurden, sind diese in den Fußnoten unter der Tabelle aufgeführt.

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und Infektionen der Bronchitisa,b Orale Candidoseparasitäre oberen Atemwegea Herpes zostera Divertikulitis

Erkrankungen Herpes simplexa Sepsis

Follikulitis

Influenza

Harnwegsinfektion

Pneumoniea,h

Gutartige, bösartige Nichtmelanozytärerund nicht spezifizierte Hautkrebsf

Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Anämiea

Blutes und des Neutropeniea

Lymphsystems Lymphopenie

Erkrankungen des Urtikariac,g Schwerwiegende

Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionena,e

Stoffwechsel- und Hypercholesterinämiea, Hypertriglyzeridämie

Ernährungsstörungen b

Hyperlipidämiea,b

Erkrankungen des Kopfschmerzena,j

Nervensystems Schwindelgefühl

Erkrankungen des Drehschwindela

Ohrs und des

Labyrinths

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Bauchschmerzena Gastrointestinale

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Perforationi

Erkrankungen der Aknea,c,d,g Ausschlaga

Haut und des

Unterhautgewebes

Allgemeine Fatigue

Erkrankungen und Fieber

Beschwerden am Peripheres Ödema,k

Verabreichungsort

Untersuchungen CPK im Blut erhöht

ALT erhöhtb

AST erhöhtb

Gewicht erhöhtga Dargestellt als gruppierter Begriffb In Studien zu atopischer Dermatitis traten Bronchitis, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie,erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte gelegentlich auf.c In Studien zu rheumatologischen Erkrankungen traten Akne häufig und Urtikaria gelegentlich auf.d In Studien zu Colitis ulcerosa trat Akne häufig auf.e Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion und

Angioödemf Die meisten Ereignisse berichtet als Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome der Hautg Bei Morbus Crohn traten Akne häufig und Urtikaria und erhöhtes Gewicht gelegentlich auf.h Pneumonie trat bei Morbus Crohn häufig und in den anderen Indikationen gelegentlich auf.i Häufigkeit basiert auf klinischen Studien zu Morbus Crohn.j Kopfschmerzen traten sehr häufig in der Studie zur Riesenzellarteriitis auf.k Häufigkeit basiert auf der Studie zur Riesenzellarteriitis.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde,betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-

Behandlungsarm 27,4 % gegenüber 20,9 % im Placeboarm. In Methotrexat(MTX)-kontrollierten

Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit15 mg Upadacitinib als Monotherapie 19,5 % gegenüber 24,0 % unter MTX. Insgesamt betrug die

Langzeit-Infektionsrate unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien(2 630 Patienten) 93,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde,betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im

Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm 1,2 % gegenüber 0,6 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten

Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im

Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Monotherapie 0,6 % gegenüber 0,4 % unter MTX.

Insgesamt betrug die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allenfünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigsteschwerwiegende Infektion war Pneumonie. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen blieb unter

Langzeitanwendung stabil.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde,betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im

Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm 0,5 % gegenüber 0,3 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten

Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen unter 15 mg Upadacitinib als Monotherapiekeine Fälle opportunistischer Infektionen; im MTX-Kontrollarm lag die Rate opportunistischer

Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die Langzeitrate opportunistischer Infektionen unter 15 mg

Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster unter 15 mg Upadacitinib betrug in allen fünf klinischen Phase-III-

Studien 3,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Ereignisse betrafen eineinzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurdenüber einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit 15 mg Upadacitinibbehandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein Anstieg der Alanintransaminase (ALT)und Aspartattransaminase (AST) von ≥ 3 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal,

ULN) beobachtet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Vonden 22 Fällen eines Anstiegs der Lebertransaminasen waren die meisten asymptomatisch undvorübergehend.

In MTX‑kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,8 % bzw.

0,4 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein ALT-und AST-Anstieg von ≥ 3 x des ULN beobachtet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTXbehandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im zeitlichen Verlauf stabil; dies giltauch für die Langzeit-Fortsetzungsstudien.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib war mit einem Anstieg der Lipidwerte assoziiert,einschließlich eines Anstiegs des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL- und HDL-

Cholesterins. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Der Anstieg wurde nach zweibis vier Wochen Behandlung beobachtet und blieb unter Langzeittherapie stabil. Bei den Patienten inden kontrollierten Studien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde infolgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 12/14 Wochen überden festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnen erhöhten Wert):

* Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 31 % unter

Placebo

* LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 19 % unter

Placebo

* HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 61 % unter

Placebo

* Triglyzeride > 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 15 % unter Placebo

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurdenüber einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der CPK-Werte beobachtet. CPK-Anstiegevon > 5 x des ULN wurden über einen Zeitraum von 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten im

Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm und bei 0,3 % im Placeboarm beobachtet. Die meisten Anstiegevon > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren

CPK‑Werte stiegen bis Woche 4 an, der mittlere Anstieg lag in Woche 12 bei 60 U/l und die Werteblieben danach, auch unter Langzeittherapie, auf dem höheren Wert stabil.

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, kam esüber einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-

Behandlungsarm und bei < 0,1 % im Placeboarm bei mindestens einer Bestimmung zu einem

Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlungbei einer ANC von < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere

Neutrophilenzahl nahm über 4 bis 8 Wochen ab. Der Rückgang der Neutrophilenzahl blieb im

Zeitverlauf auch unter Langzeittherapie stabil auf einem niedrigeren Wert als bei Baseline.

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis unter 15 mg

Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Bei Patienten, die mit

Upadacitinib in Kombination mit MTX behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten unter

Monotherapie eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen (2,6 Ereignisse pro100 Patientenjahre bzw. 1,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und an erhöhten

Lebertransaminasewerten (ALT-Anstieg Grad 3 und höher bei 1,4 % bzw. 0,4 %) beobachtet.

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis unter15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Es wurden keineneuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet.

Riesenzellarteriitis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Riesenzellarteriitis unter 15 mg

Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionenüber einen Zeitraum von 52 Wochen in dem Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib 5,7 %gegenüber 10,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von schwerwiegenden Infektionen betrug in dem

Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib 2,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen(außer Tuberkulose und Herpes zoster) über einen Zeitraum von 52 Wochen 1,9 % im

Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib gegenüber 0,9 % unter Placebo. Die Langzeitrate deropportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug im Behandlungsarm mit15 mg Upadacitinib 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit von Herpes zoster über einen

Zeitraum von 52 Wochen 5,3 % im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib gegenüber 2,7 % unter

Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib4,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien betrug die Infektionsrate über einen

Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 39 % bzw.

43 % gegenüber 30 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug in den

Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 98,5 bzw. 109,6 Ereignisse pro100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen übereinen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 %bzw. 0,4 % gegenüber 0,6 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug inden Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,3 bzw. 2,8 Ereignisse pro100 Patientenjahre.

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien handelte es sich bei allen opportunistischen

Infektionen (mit Ausnahme von TB und Herpes zoster) um ein Ekzema herpeticatum. Die Häufigkeitvon Ekzema herpeticatum über 16 Wochen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg

Upadacitinib 0,7 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,4 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Ekzemaherpeticatum betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,6 bzw.

1,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Unter 30 mg Upadacitinib wurde ein Fall einer ösophagealen

Candidiasis berichtet.

Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg

Upadacitinib 3,5 bzw. 5,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Ereignissebetrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Die dosisabhängigen Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der

Lipidparameter, der CPK-Werte (> 5 x ULN) und der Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) im

Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlung waren vergleichbar mit den Beobachtungen in denklinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen.

In Studien zu atopischer Dermatitis wurde nach Woche 16 ein geringer Anstieg des LDL-Cholesterinsbeobachtet. Der Anstieg (Mittelwert) des LDL-Cholesterins im Vergleich zur Baseline war zu

Woche 52 0,41 mmol/l für 15 mg Upadacitinib und 0,56 mmol/l für 30 mg Upadacitinib.

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa entsprach im Allgemeinen dem

Sicherheitsprofil von Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Im Vergleich zur 8-wöchigen Einleitungsphase wurde bei einer 16-wöchigen Induktionsphase einehöhere Rate an Herpes zoster beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von8 Wochen im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 20,7 % gegenüber 17,5 % unter Placebo. Inder placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 40,4 % bzw. 44,2 %gegenüber 38,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug unter 15 mg und 30 mg

Upadacitinib 64,5 bzw. 77,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionenüber einen Zeitraum von 8 Wochen sowohl im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib als auchunter Placebo 1,3 %. In einer um 8 Wochen verlängerten Behandlung mit 45 mg Upadacitinib wurdenkeine weiteren schwerwiegenden Infektionen beobachtet. In der placebokontrollierten

Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,6 % bzw. 3,2 %gegenüber 3,3 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den

Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,0 bzw. 4,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs- und Erhaltungsphasen wareine COVID-19-Pneumonie.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die

Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) im

Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,4 % gegenüber 0,3 % unter Placebo. In einer um8 Wochen verlängerten Behandlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine weiteren opportunistischen

Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) beobachtet. In der placebokontrollierten

Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit opportunistischer

Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg

Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate deropportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug in den

Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,3 bzw. 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die

Häufigkeit von Herpes zoster im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,6 % gegenüber 0 % unter

Placebo. Die Rate von Herpes zoster betrug über einen 16-wöchigen Behandlungszeitraum mit 45 mg

Upadacitinib 3,9 %. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von52 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg

Upadacitinib 4,8 % bzw. 5,6 % gegenüber 0 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zosterbetrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,5 bzw. 7,2 Ereignisse pro100 Patientenjahre.

Gastrointestinale Perforationen

In der placebokontrollierten Erhaltungsphase wurde eine gastrointestinale Perforation bei 1 Patienten,der mit Placebo (1,5 pro 100 Patientenjahre) und bei keinen Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg

Upadacitinib behandelt wurden, berichtet. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie berichteten 1 Patient,der mit 15 mg Upadacitinib (0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, und 1 Patient, der mit30 mg Upadacitinib (< 0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, Ereignisse.

In den klinischen Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form einer

Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK-Werte (> 5 x ULN)und Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlunggenerell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen

Erkrankungen und atopischer Dermatitis. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im

Zusammenhang mit einer Behandlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen kam es bei2,0 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo beimindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In derplacebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,6 %bzw. 1,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter

Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter0,5 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ALC < 0,5 x 109 Zellen/lunterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keinenennenswerten mittleren Veränderungen der Lymphozytenzahl beobachtet.

Nach 8 Wochen unter 45 mg Upadacitinib wurden Anstiege der Lipidwerte beobachtet, die unter der

Langzeittherapie mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib im Allgemeinen stabil blieben. Bei den Patientenin den placebokontrollierten Einleitungsstudien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten

Grenzen lagen, wurde in folgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalbvon 8 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnenerhöhten Wert):

* Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 11 % unter

Placebo

* LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 9 % unter

Placebo

* HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 36 % unter

Placebo

* Triglyzeride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 4 % unter Placebo

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Upadacitinib dembekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionenüber einen Zeitraum von 12 Wochen im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 1,9 % gegenüber1,7 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeitschwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 % bzw. 5,7 % gegenüber 4,5 % unter Placebo. Die Langzeitrateschwerwiegender Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei

Patienten, die auf 45 mg Upadacitinib als Einleitungstherapie ansprachen, 5,1 bzw. 7,3 Ereignisse pro100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs- und

Erhaltungsstudien waren gastrointestinale Infektionen.

Gastrointestinale Perforationen

Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Phase-III-Einleitungsstudien über12 Wochen wurde eine gastrointestinale Perforation bei 1 Patienten (0,1 %), der mit 45 mg

Upadacitinib behandelt wurde, und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt, berichtet. Unter allen

Patienten, die während der Einleitungsstudien mit 45 mg Upadacitinib (n = 938) behandelt wurden,wurde bei 4 Patienten (0,4 %) eine gastrointestinale Perforation berichtet.

In der placebokontrollierten Langzeit-Fortsetzungsstudie wurde eine gastrointestinale Perforation beijeweils 1 Patienten, der mit Placebo (0,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 15 mg Upadacitinib(0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 30 mg Upadacitinib (0,4 Ereignisse pro100 Patientenjahre) behandelt wurde, berichtet. Unter allen Patienten, die eine Notfallbehandlung mit30 mg Upadacitinib (n = 336) erhielten, wurde während der Langzeitbehandlung bei 3 Patienten(0,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) eine gastrointestinale Perforation berichtet.

In den Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form einer Erhöhungder ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK-Werte (> 5 x ULN), der

Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) und der Lipidparameter im Zusammenhang mit der Behandlungmit Upadacitinib generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zurheumatischen Erkrankungen, atopischer Dermatitis und Colitis ulcerosa. Dosisabhängige

Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit einer Behandlung mit 15 mg und 30 mg

Upadacitinib wurden beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei2,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 2,0 % unter Placebo beimindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In derplacebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 4,6 %bzw. 5,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 1,8 % unter

Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter0,5 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ALC < 0,5 x 109 Zellen/lunterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keinenennenswerten mittleren Veränderungen der Lymphozytenzahl beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei2,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 1,4 % unter Placebo beimindestens einer Messung zu einem Rückgang der Hämoglobinkonzentration unter 8 g/dl. In derplacebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,4 %bzw. 4,4 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 2,8 % unter

Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Hämoglobinkonzentration unter 8 g/dl.

In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer Hämoglobinkonzentration von < 8 g/dlunterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keinenennenswerten mittleren Veränderungen der Hämoglobinkonzentration beobachtet.

Basierend auf den begrenzten Daten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mit atopischer Dermatitis,

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn war die Rate der Nebenwirkungen insgesamt unter der 30-mg-

Dosis von Upadacitinib höher als unter der 15-mg-Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

In den globalen Phase-III-Studien (n = 343) und den ergänzenden Teilstudien zu Jugendlichen(n = 198) wurden insgesamt 541 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitisbehandelt; davon erhielten 264 die 15-mg-Dosis und 265 erhielten die 30-mg-Dosis. Das

Sicherheitsprofil von 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei

Erwachsenen. Bei Langzeitanwendung von 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib wurde Hautpapillom als

Nebenwirkung bei 3,4 % bzw. 6,8 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in Dosierungen eingesetzt, die in Bezug auf die AUC Dosisäquivalent zu einer Dosierung von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette sind. Die

Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung, und es wurden keinespezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90 % von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werdeninnerhalb von 24 Stunden nach Anwendung ausgeschieden (innerhalb des in klinischen Studienuntersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichenund Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu Nebenwirkungenkommt, muss eine adäquate Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase(JAK)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AF03

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase(JAK)-Inhibitor. JAKs sind intrazelluläre

Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl vonzellulären Prozessen, wie Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligtsind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder - JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 -, diepaarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activatorsof transcription, STATs) phosphorylieren und dadurch aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliertwiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen

Zytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-

Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.

In humanzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im

Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden. Atopische

Dermatitis wird durch proinflammatorische Zytokine (darunter IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 und

IFN-γ) gesteuert, die Signale über den JAK1-Signalweg übertragen. Die Hemmung von JAK1 durch

Upadacitinib verringert die Signalübertragung vieler Mediatoren, die die Anzeichen und Symptomeder atopischen Dermatitis, beispielsweise ekzematöse Hautläsionen und Pruritus, auslösen.

Proinflammatorische Zytokine (hauptsächlich IL-6, IL-7, IL-15 und IFN-γ) übertragen Signale überden JAK1-Signalweg und sind an der Pathologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt.

Die JAK1-Hemmung durch Upadacitinib moduliert die Signalgebung der JAK-abhängigen Zytokine,die der Entzündungslast und den Anzeichen und Symptomen von chronisch-entzündlichen

Darmerkrankungen zugrunde liegen.

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5-

Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger

Freisetzung) zu einer dosis- und konzentrationsabhängigen Hemmung der durch IL-6 (JAK1/JAK2)induzierten STAT3-Phosphorylierung und der durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-

Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Hemmung wurde 1 Stunde nach Anwendung beobachtetund fiel bis zum Ende des Anwendungsintervalls wieder nahezu auf Baselinewerte ab.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ging die Behandlung mit Upadacitinib mit einem geringen,vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC-Werte von Baseline bis zu Woche 36 einher, der unterweiterer Behandlung allmählich auf Baseline- oder nahezu Baselinewerte zurückging.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Behandlung mit Upadacitinib bereits nach Woche 1mit einer Abnahme des mittleren hsCRP-Spiegels gegenüber Baseline verbunden und diese Abnahmehielt unter weiterer Behandlung an.

Impfstoffstudien

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Verabreichung eines adjuvantiertenrekombinanten Herpes-zoster-Glykoprotein-E-Impfstoffs wurde bei 93 Patienten mit rheumatoider

Arthritis unter stabiler Behandlung mit 15 mg Upadacitinib untersucht. 98 % der Patienten erhieltengleichzeitig Methotrexat. 49 % der Patienten erhielten orale Kortikosteroide bei Baseline. Der primäre

Endpunkt war der Anteil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als≥ 4-facher Anstieg der Konzentration des Anti-Glykoprotein-E-Titers vor der Impfung in Woche 16(4 Wochen nach der zweiten Impfung). Die Impfung der mit 15 mg Upadacitinib behandelten

Patienten führte bei 79 von 90 (88 % [95 %-CI: 81,0; 94,5]) der Patienten in Woche 16 zu einemzufriedenstellenden humoralen Ansprechen.

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Verabreichung eines inaktivierten

Pneumokokkenpolysaccharid-Konjugatimpfstoffs (13-valent, adsorbiert) wurde bei 111 Patienten mitrheumatoider Arthritis unter stabiler Behandlung mit 15 mg Upadacitinib (n = 87) oder 30 mg(n = 24) untersucht. 97 % der Patienten (n = 108) erhielten gleichzeitig Methotrexat. Primärer

Endpunkt war der Anteil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als≥ 2-facher Anstieg der Antikörperkonzentration gegenüber Baseline bis Woche 4 bei mindestens 6 der12 Pneumokokken-Antigene (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F und 23F). Die Ergebnisse in

Woche 4 zeigten bei 67,5 % (95 %-CI: 57,4; 77,5) bzw. 56,5 % (95 %-CI: 36,3; 76,8) der mit 15 mgbzw. 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten ein zufriedenstellendes humorales Ansprechen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in fünfrandomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwererbis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studienteilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenkensowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei

Baseline erforderlich. Vier Studien beinhalteten Langzeit-Fortsetzungsphasen von bis zu 5 Jahren undeine Studie (SELECT-COMPARE) beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 10 Jahren.

Die primäre Analyse all dieser Studien umfasste alle randomisierten Studienteilnehmer, diemindestens eine Dosis von Upadacitinib oder Placebo erhielten. Für kategoriale Endpunkte wurde die

Non-Responder-Imputation angewendet.

In allen Phase-III-Studien war die Wirksamkeit, die mit 15 mg Upadacitinib einmal täglich beobachtetwurde, im Allgemeinen ähnlich der, die mit 30 mg Upadacitinib einmal täglich beobachtet wurde.

Tabelle 4 Zusammenfassung der klinischen Studien

Studientitel Population (n) Behandlungsarme Wichtige Endpunkte

SELECT-EARLY MTX-naiva * 15 mg Upadacitinib * Primärer Endpunkt: klinische Remission(947) * 30 mg Upadacitinib (DAS28-CRP) zu Woche 24

* MTX * Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-

CRP)

Monotherapie * ACR50

* Radiologische Progression (mTSS)

* Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-

DI)

* SF-36 PCS

SELECT- MTX-IRb * 15 mg Upadacitinib * Primärer Endpunkt: niedrige

MONOTHERAPY (648) * 30 mg Upadacitinib Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) zu

* MTX Woche 14

* Klinische Remission (DAS28-CRP)

Monotherapie * ACR20

* Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-

DI)

* SF-36 PCS

* Morgensteifigkeit

SELECT-NEXT csDMARD-IRc * 15 mg Upadacitinib * Primärer Endpunkt: niedrige(661) * 30 mg Upadacitinib Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) zu

* Placebo Woche 12

* Klinische Remission (DAS28-CRP)

In Kombination mit * ACR20csDMARDs * Körperliche Funktionsfähigkeit(HAQ-DI)

* SF-36 PCS

* Geringe Krankheitsaktivität (CDAI)

* Morgensteifigkeit

* FACIT-F

SELECT- MTX-IRd * 15 mg Upadacitinib * Primärer Endpunkt: klinische Remission

COMPARE (1 629) * Placebo (DAS28-CRP) zu Woche 12

* 40 mg Adalimumab * Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-

CRP)

In Kombination mit * ACR20

MTX * Niedrige Krankheitsaktivität(DAS28-CRP) vs. Adalimumab

* Radiologische Progression (mTSS)

* Körperliche Funktionsfähigkeit(HAQ-DI)

* SF-36 PCS

* Geringe Krankheitsaktivität (CDAI)

* Morgensteifigkeit

* FACIT-F

SELECT- bDMARD-IRe * 15 mg Upadacitinib * Primärer Endpunkt: niedrige

BEYOND (499) * 30 mg Upadacitinib Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) zu

* Placebo Woche 12

* ACR20

In Kombination mit * Körperliche FunktionsfähigkeitcsDMARDs (HAQ-DI)

* SF-36 PCS

Abkürzungen: ACR20 (oder 50) = Verbesserung um ≥ 20 % (oder ≥ 50 %) gemäß American College of

Rheumatology; bDMARD = biologisches DMARD; CRP = C-reaktives Protein; DAS28 = Disease Activity

Score 28 Gelenke; mTSS = modifizierter Total-Sharp-Score; csDMARD = konventionelles synthetisches

DMARD; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; SF-36 PCS = körperliche Domänedes short-form-36-Gesundheitsfragebogens; CDAI = Clinical Disease Activity Index; FACIT-F = Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Score; IR = inadequate responder (Patient mitunzureichendem Ansprechen); MTX = Methotrexat; n = Anzahl randomisierter Patientena MTX-naive Patienten oder Behandlung mit höchstens drei wöchentlichen MTX-Dosenb Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTXc Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs; Patienten mit vorheriger Behandlung mithöchstens einem bDMARD kamen infrage (max. 20 % der Anzahl an Studienteilnehmern insgesamt), wennsie nur eine begrenzte Zeit (< 3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARDwegen Unverträglichkeit abbrechen mussten.d Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX; Patienten mit vorheriger Behandlung mit höchstenseinem bDMARD (außer Adalimumab) kamen infrage (max. 20 % der Anzahl an Studienteilnehmerninsgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (< 3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mitdem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten.e Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein bDMARD

In den Studien erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten unter 15 mg Upadacitinib im

Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤ 3,2)und eine klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) (Tabelle 5). Im Vergleich zu Adalimumab wurde inder Studie SELECT-COMPARE mit Upadacitinib nach 12 Wochen signifikant häufiger niedrige

Krankheitsaktivität erreicht. Insgesamt wurden niedrige Krankheitsaktivität und klinische Remissionüber alle Patientenpopulationen hinweg mit und ohne MTX vergleichbar oft erreicht. Nach drei Jahrenblieben 297 von 651 ursprünglich mit 15 mg Upadacitinib randomisierten Patienten (45,6 %) bzw. 111von 327 ursprünglich mit Adalimumab randomisierten Patienten (33,9 %) in der Studie SELECT-

COMPARE und 216 von 317 ursprünglich mit 15 mg Upadacitinib randomisierten Patienten (68,1 %)bzw. 149 von 315 ursprünglich mit MTX-Monotherapie randomisierten Patienten (47,3 %) in der

Studie SELECT-EARLY. Bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Behandlungbeibehielten, blieben die niedrige Krankheitsaktivität und die klinische Remission über 3 Jahreerhalten.

In allen Studien erzielten mehr Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, nach12 Wochen ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen als Patienten, die mit Placebo, MTX oder

Adalimumab behandelt wurden (Tabelle 5). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der

Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach 1 Woche verzeichnet wurden. Eswurde ein anhaltendes Ansprechen beobachtet (mit und ohne MTX) und die ACR20/50/70-

Ansprechraten konnten bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Behandlung beibehielten,bis zu 3 Jahre aufrechterhalten werden.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib als Monotherapie oder in Kombination mit csDMARDs,führte zu einer Verbesserung bei allen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahldruckschmerzhafter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivitätdurch den Arzt (PhGA) und den Patienten (PGA), des HAQ-DI, der Schmerzen und des hsCRP.

Tabelle 5 Ansprechen und Remission

SELECT- SELECT- SELECT- SELECT- SELECT-

EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND

Studie MTX-naiv MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR

UPA UPA UPA UPA ADA UPA

MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg

N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164

Woche

LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% der Patienten)12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e24c/26d 32 60f 18 55g,h 3948 39 59g 50h 35

CR DAS28-CRP < 2,6 (% der Patienten)12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g24c/26d 18 48e 9 41g,h 2748 29 49g 38i 28

ACR20 (% der Patienten)12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e24c/26d 59 79g 36 67g,i 5748 57 74g 65i 54

ACR50 (% der Patienten)12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g24c/26d 33 60e 21 54g,h 4248 43 63g 49i 40

ACR70 (% der Patienten)12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 1224c/26d 18 44g 10 35g,h 2348 29 51g 36h 23

CDAI ≤ 10 (% der Patienten)12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g24c/26d 38 56g 22 53g,h 3848 43 60g 47h 34

Abkürzungen: ACR20 (bzw. 50/70) = Verbesserung um ≥ 20 % (bzw. ≥ 50/70 %) gemäß American Collegeof Rheumatology; ADA = Adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = clinical remission(klinische Remission); CRP = C-reaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 Gelenke; IR =inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); LDA = low disease activity (niedrige

Krankheitsaktivität); MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitiniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXf Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXg nominal p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXh nominal p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumabi nominal p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumabj nominal p ≤ 0,05 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumabk nominal p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXl nominal p ≤ 0,05 Upadacitinib im Vergleich zu MTX

Hinweis: Die 48-Wochen-Daten wurden im Full Analysis Set (FAS) jeweils in der bei Baseline durch

Randomisierung zugewiesenen Gruppe analysiert. Fehlende Werte wurden mittels Non-Responder-

Imputation (NRI) imputiert.

Die Hemmung der radiologischen Progression wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Scores(mTSS) und seiner Komponenten, dem Erosionsscore und dem Score für Gelenkspaltverengung in

Woche 24/26 sowie in Woche 48 in den Studien SELECT-EARLY und SELECT-COMPAREuntersucht.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib in Kombination mit MTX führte im Vergleich zu Placebo inder Studie SELECT-COMPARE und als Monotherapie im Vergleich zu MTX in der Studie SELECT-

EARLY zu einer signifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 6). Die

Daten vom Erosionsscore und vom Score für Gelenkspaltverengung waren konsistent mit den

Gesamtscores. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤ 0) warin beiden Studien unter 15 mg Upadacitinib signifikant höher. Die Hemmung der radiologischen

Progression blieb in beiden Studien bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Behandlungmit 15 mg Upadacitinib beibehielten, bis zur Woche 96 erhalten (basierend auf den verfügbaren

Ergebnissen von 327 Patienten in der Studie SELECT-COMPARE und 238 Patienten in der Studie

SELECT-EARLY).

Tabelle 6 Radiologische Veränderungen

SELECT- SELECT-

EARLY COMPARE

Studie MTX-naiv MTX-IR

UPA UPA ADA

Behandlungsarm MTX 15 mg PBOa 15 mg 40 mg

Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber Baseline

Woche 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1

Woche 48 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4d

Anteil der Patienten ohne radiologische Progression

Woche 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8

Woche 48 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; IR = inadequate responder (Patient mit unzureichendem

Ansprechen); MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitiniba Alle Placebodaten in Woche 48 mittels linearer Extrapolation abgeleitetb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Keine Progression definiert als mTSS‑Veränderung ≤ 0e nominal p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXf Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXg Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib, in Monotherapie oder in Kombination mit csDMARDs,führte gemessen anhand des HAQ-DI zu einer signifikant größeren Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (siehe Tabelle 7). Die Verbesserungdes HAQ-DI blieb bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Behandlung mit 15 mg

Upadacitinib beibehielten, über drei Jahre erhalten, basierend auf den verfügbaren Ergebnissen der

Studien SELECT-COMPARE und SELECT-EARLY.

a,b

Tabelle 7 Mittlere Veränderung des HAQ-DI gegenüber Baseline

SELECT- SELECT- SELECT- SELECT- SELECT-

EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND

Studie MTX-naiv MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR BIO-IR

Behand- UPA UPA UPA UPA ADA UPAlungsarm MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg

N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163

Score bei

Baseline, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7

Mittelwert

Woche h g g g,ic d -0,5 -0,8 -0,3 -0,7 -0,3 -0,6 -0,3 -0,6 -0,5 -0,2 -0,4g12 /14

Wochee f -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,624 /26

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR =inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); MTX = Methotrexat; PBO = Placebo;

UPA = Upadacitiniba Daten angegeben als Mittelwerteb Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert; 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen;8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten undandere Tätigkeitenc SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXh nominal p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTXi nominal p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab

In den Studien SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE führte die

Behandlung mit 15 mg Upadacitinib zu einer signifikant größeren Verbesserung der mittleren Dauerder Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.

In den klinischen Studien erzielten die mit Upadacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo und MTX signifikante Verbesserungen der vom Patienten berichteten Lebensqualität,gemessen anhand der körperlichen Domäne des short-form-36-Gesundheitsfragebogens (SF-36).

Außerdem berichteten Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten,die mit Placebo behandelt wurden, von einer signifikanten Verbesserung bzgl. der Fatigue, gemessenanhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in zweirandomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei Patientenab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis untersucht. Alle Patientenwiesen seit mindestens 6 Monaten eine aktive Psoriasis-Arthritis gemäß CASPAR (Classification

Criteria for Psoriatic Arthritis), mindestens 3 druckschmerzhafte Gelenke und mindestens3 geschwollene Gelenke sowie eine aktive Plaque-Psoriasis oder eine Plaque-Psoriasis in der

Anamnese auf. Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein

ACR20-Ansprechen erreichten.

SELECT-PsA 1 war eine 24-wöchige Studie mit 1 705 Patienten mit unzureichendem Ansprechen aufoder Unverträglichkeit gegen mindestens ein nicht biologisches DMARD. Bei Baseline erhielten1 393 Patienten (82 %) begleitend mindestens ein nicht biologisches DMARD, 1 084 (64 %) nur einebegleitende MTX-Behandlung und 311 (18 %) eine Monotherapie. Die Patienten erhielten einmaltäglich 15 mg oder 30 mg Upadacitinib, Adalimumab oder Placebo. In Woche 24 wurden alle zu

Placebo randomisierten Patienten verblindet auf 15 mg oder 30 mg Upadacitinib einmal täglichumgestellt. Die Studie SELECT-PsA 1 beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu5 Jahren.

SELECT-PsA 2 war eine 24-wöchige Studie mit 642 Patienten mit unzureichendem Ansprechen aufoder Unverträglichkeit gegen mindestens ein biologisches DMARD. Bei Baseline erhielten296 Patienten (46 %) begleitend mindestens ein nicht biologisches DMARD, 222 (35 %) nur einebegleitende MTX-Behandlung und 345 (54 %) eine Monotherapie. Die Patienten erhielten einmaltäglich 15 mg oder 30 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 24 wurden alle zu Placeborandomisierten Patienten verblindet auf 15 mg oder 30 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Die

Studie SELECT-PsA 2 beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 3 Jahren.

In beiden Studien erreichte zu Woche 12 ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten unter15 mg Upadacitinib ein ACR20-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 8). Bei allen Parametern wardie Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach2 Wochen verzeichnet wurden.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib führte im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung beiallen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl druckschmerzhafter/schmerzhafter undgeschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PhGA)und den Patienten (PGA), des HAQ-DI, des Schmerzes und des hsCRP.

In der Studie SELECT-PsA 1 zeigte 15 mg Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab eine

Nichtunterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechenerreichten; eine Überlegenheit gegenüber Adalimumab konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

In beiden Studien wurde hinsichtlich der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte bei

Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat ein vergleichbares Ansprechen beobachtet.

Die Wirksamkeit von 15 mg Upadacitinib wurde unabhängig von der untersuchten Subgruppenachgewiesen, u. a. BMI bei Baseline, hsCRP bei Baseline und Anzahl vorheriger nicht biologischer

DMARDs (≤ 1 oder > 1).

Tabelle 8 Klinisches Ansprechen in den Studien SELECT-PsA 1 und SELECT-PsA 2

Studie SELECT-PsA 1 SELECT-PsA 2

DMARD-IR (nicht biologisch) bDMARD-IR

Behandlungs- PBO UPA ADA PBO UPAarm 15 mg 40 mg 15 mg

N 423 429 429 212 211

ACR20, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 12 36 71 (66; 75)f 65 (61; 70) 24 (18; 30) 57 (50; 64)(32; 41)

Unterschied 35 (28; 41)d,e - 33 (24; 42)d,egegenüber

Placebo(95 %-CI)

Woche 24 45 73 (69; 78) 67 (63; 72) 20 (15; 26) 59 (53; 66)(40; 50)

Woche 56 74 (70; 79) 69 (64; 73) 60 (53; 66)

ACR50, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 12 13 38 (33; 42) 38 (33; 42) 5 (2; 8) 32 (26; 38)(10; 17)

Woche 24 19 52 (48; 57) 44 (40; 49) 9 (6; 13) 38 (32; 45)(15; 23)

Woche 56 60 (55; 64) 51 (47; 56) 41 (34; 47)

ACR70, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 12 2 (1; 4) 16 (12; 19) 14 (11; 17) 1 (0; 1) 9 (5; 12)

Woche 24 5 (3; 7) 29 (24; 33) 23 (19; 27) 1 (0; 2) 19 (14; 25)

Woche 56 41 (36; 45) 31 (27; 36) 24 (18; 30)

MDA, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 12 6 (4; 9) 25 (21; 29) 25 (21; 29) 4 (2; 7) 17 (12; 22)

Woche 24 12 37 (32; 41)e 33 (29; 38) 3 (1; 5) 25 (19; 31)e(9; 15)

Woche 56 45 (40; 50) 40 (35; 44) 29 (23; 36)a

Abklingen der Enthesitis (LEI = 0), % der Patienten (95 %-CI)

Woche 12 33 47 (42; 53) 47 (41; 53) 20 (14; 27) 39 (31; 47)(27; 39)

Woche 24 32 54 (48; 60)e 47 (42; 53) 15 (9; 21) 43 (34; 51)(27; 39)

Woche 56 59 (53; 65) 54 (48; 60) 43 (34; 51)b

Abklingen der Daktylitis (LDI = 0), % der Patienten (95 %-CI)

Woche 12 42 74 (66; 81) 72 (64; 80) 36 (24; 48) 64 (51; 76)(33; 51)

Woche 24 40 77 (69; 84) 74 (66; 82) 28 (17; 39) 58 (45; 71)(31; 48)

Woche 56 75 (68; 82) 74 (66; 82) 51 (38; 64)c

PASI75, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 16 21 63 (56; 69)e 53 (46; 60) 16 (10; 22) 52 (44; 61)e(16; 27)

Woche 24 27 64 (58; 70) 59 (52; 65) 19 (12; 26) 54 (45; 62)(21; 33)

Woche 56 65 (59; 72) 61 (55; 68) 52 (44; 61)c

PASI90, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 16 12 38 (32; 45) 39 (32; 45) 8 (4; 13) 35 (26; 43)(8; 17)

Woche 24 17 42 (35; 48) 45 (38; 52) 7 (3; 11) 36 (28; 44)(12; 22)

Woche 56 49 (42; 56) 47 (40; 54) 41 (32; 49)

Abkürzungen: ACR20 (bzw. 50/70) = Verbesserung um ≥ 20 % (bzw. ≥ 50/70 %) gemäß

American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = biologischeskrankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug);

IR = inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); MDA = minimal diseaseactivity (minimale Krankheitsaktivität); PASI75 (bzw. 90) = Verbesserung des Psoriasis Area and

Severity Index um ≥ 75 % (bzw. ≥ 90 %); PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib

Patienten, die die randomisierte Behandlung abbrachen oder bei denen in der Auswertungswoche

Daten fehlten, wurden in den Auswertungen als Non-Responder gewertet. Bei MDA, Abklingender Enthesitis und Abklingen der Daktylitis in Woche 24/56 wurden die Patienten, die in

Woche 16 eine Anpassung der Hintergrundtherapie (Rescue) erhielten, in den Auswertungen als

Non-Responder gewertet.

a Bei Patienten mit Enthesitis bei Baseline (n = 241, 270 bzw. 265 in der Studie SELECT-PsA 1und n = 144 bzw. 133 in der Studie SELECT-PsA 2)b Bei Patienten mit Daktylitis bei Baseline (n = 126, 136 bzw. 127 in der Studie SELECT-PsA 1und n = 64 bzw. 55 in der Studie SELECT-PsA 2)c Bei Patienten mit einer Hautbeteiligung der Psoriasis von ≥ 3 % BSA bei Baseline (n = 211, 214bzw. 211 in der Studie SELECT-PsA 1 und n = 131 bzw. 130 in der Studie SELECT-PsA 2)d Primärer Endpunkte Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebof Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (Test auf

Nichtunterlegenheit)

In der Studie SELECT-PsA 1 wurde die Hemmung der Progression struktureller Schäden radiologischgemessen und als Veränderung des modifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und seiner

Komponenten, des Erosionsscores und des Scores für Gelenkspaltverengung in Woche 24 gegenüber

Baseline ausgedrückt.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib führte im Vergleich zu Placebo in Woche 24 zu einer statistischsignifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 9). Die Erosionsscores und die

Scores für Gelenkspaltverengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der Anteil der Patienten ohneradiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤ 0,5) war in Woche 24 unter 15 mg Upadacitinib im

Vergleich zu Placebo höher.

Tabelle 9 Radiologische Veränderungen in der Studie SELECT-PsA 1

Behandlungsarm PBO UPA ADA15 mg 40 mg

Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber Baseline (95 %-CI)

Woche 24 0,25 (0,13; 0,36) -0,04 (-0,16; 0,07)c 0,01 (-0,11; 0,13)

Woche 56a 0,44 (0,29; 0,59) -0,05 (-0,20; 0,09) -0,06 (-0,20; 0,09)b

Anteil der Patienten ohne radiologische Progression , % (95 %-CI)

Woche 24 92 (89; 95) 96 (94; 98) 95 (93; 97)

Woche 56a 89 (86; 92) 97 (96; 99) 94 (92; 97)

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; PBO = Placebo; UPA = Upadacitiniba Alle Placebodaten in Woche 56 mittels linearer Extrapolation abgeleitetb Keine Progression definiert als mTSS‑Veränderung ≤ 0,5c Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

In der Studie SELECT-PsA 1 zeigten mit 15 mg Upadacitinib behandelte Patienten in Woche 12gegenüber Baseline mittels HAQ-DI bewertet eine statistisch signifikante Verbesserung derkörperlichen Funktionsfähigkeit (-0,42 [95 %-CI: -0,47; -0,37]) im Vergleich zu Patienten, die Placeboerhielten (-0,14 [95 %-CI: -0,18; -0,09]). Die Verbesserung bei Patienten unter Adalimumabbetrug -0,34 (95 %-CI: -0,38; -0,29). In der Studie SELECT-PsA 2 zeigten mit 15 mg Upadacitinibbehandelte Patienten in Woche 12 gegenüber Baseline eine statistisch signifikante Verbesserung des

HAQ-DI (-0,30 [95 %-CI: -0,37; -0,24]) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten(-0,10 [95 %-CI: -0,16; -0,03]). In beiden Studien wurde die Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit bis Woche 56 aufrechterhalten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels SF-36 Version 2 beurteilt. In beiden Studienverzeichneten Patienten, die 15 mg Upadacitinib erhielten, in Woche 12 eine statistisch signifikantgrößere Verbesserung bei der körperlichen Domäne des SF-36 gegenüber Baseline als Patienten, die

Placebo erhielten. Die Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56aufrechterhalten.

Patienten, die 15 mg Upadacitinib erhielten, verzeichneten in Woche 12 im Vergleich zu Placebo inbeiden Studien eine statistisch signifikante Verbesserung der Fatigue gegenüber Baseline, gemessenanhand des FACIT-F-Scores. Die Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in beiden Studien bis

Woche 56 aufrechterhalten.

Bei Baseline der Studie SELECT-PsA 1 hatten 31 % der Patienten eine Psoriasis-Spondylitis, in der

Studie SELECT-PsA 2 waren es 34 % der Patienten mit Psoriasis-Spondylitis. Patienten mit Psoriasis-

Spondylitis, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten in Woche 24 im Vergleich zu

Placebo Verbesserungen beim Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)gegenüber Baseline. Die Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56aufrechterhalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in einerrandomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie bei Patienten ab18 Jahren mit aktiver nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis untersucht. Bei der Studie

SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) handelte es sich um eine 52-wöchige placebokontrollierte Studie mit314 Patienten mit aktiver nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis und unzureichendem

Ansprechen auf mindestens zwei NSAR oder Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen NSAR.

Patienten müssen objektive Anzeichen von Entzündungen aufgewiesen haben, die durch erhöhtes

C-reaktives Protein (CRP) (definiert als > ULN) und/oder in der Magnetresonanztomografie (MRT)als Sakroiliitis angezeigt wurden, und durften keine eindeutigen radiologischen Hinweise aufstrukturelle Schäden an den Iliosakralgelenken haben. Patienten wiesen eine aktive Erkrankung auf,definiert als ein Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) von ≥ 4 und ein

Patient’s Assessment of Total Back Pain Score von ≥ 4, basierend auf einer numerischen Ratingskala(NRS) von 0 bis 10, bei dem Screening- und Baselinebesuch. Bei Baseline hatten die Patientendurchschnittlich 9,1 Jahre lang Symptome einer nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis und29,1 % der Patienten erhielten begleitend ein csDMARD. 32,9 % der Patienten wiesen einunzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine bDMARD-Therapie auf. Die

Patienten erhielten einmal täglich 15 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 52 wurden alle zu

Placebo randomisierten Patienten auf 15 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Der primäre

Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-Ansprechen gemäß der

Assessment of SpondyloArthritis International Society erreichten. Die Studie beinhaltete einelangfristige Fortsetzung um bis zu 2 Jahre. Von den Patienten, die ursprünglich zu Upadacitinibrandomisiert wurden, setzten 75 % (117/156) in SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) die Therapie über2 Jahre fort.

In der Studie SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) erreichte in Woche 14 ein signifikant größerer Anteil an

Patienten unter 15 mg Upadacitinib ein ASAS40-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 10).

Ein numerischer Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wurde zu allen Zeitpunkten von

Woche 2 bis Woche 14 beobachtet.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib führte in Woche 14 im Vergleich zu Placebo zu einer

Verbesserung bei den einzelnen ASAS-Komponenten (allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivitätdurch den Patienten, Beurteilung der Rückenschmerzen insgesamt, Entzündung und

Funktionsfähigkeit) und anderen Messungen der Krankheitsaktivität, einschließlich des hsCRP.

Die Wirksamkeit von 15 mg Upadacitinib zeigte sich unabhängig von den Untergruppen,einschließlich Geschlecht, BMI bei Baseline, Dauer der Symptome der nicht röntgenologischenaxialen Spondyloarthritis, hsCRP bei Baseline, Sakroiliitis auf dem MRT und vorherige Anwendungvon bDMARDs.

Tabelle 10 Klinisches Ansprechen in der Studie SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Behandlungsarm PB O UPA 1 5 mg

N 157 156a

ASAS40, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7)

Unterschied gegenüber Placebo22,2 (12,1; 32,3)b(95 %-CI)

Woche 52 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4)da

ASAS20, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1)b

Partielle Remission gemäß ASAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7)c

BASDAI50, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1)b

Veränderung des ASDAS-CRP gegenüber Baseline (95 %-CI)

Woche 14 -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21)b

Inaktive Erkrankung gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6)c

Niedrige Krankheitsaktivität gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1)b

Abkürzungen: ASAS20 (bzw. ASAS40) = Verbesserung gemäß den Kriterien der Assessment of

SpondyloArthritis International Society um ≥ 20 % (bzw. ≥ 40 %); ASDAS-CRP = C-reaktives

Protein im Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index; PBO = Placebo; UPA = Upadacitiniba Ein ASAS20 (ASAS40)-Ansprechen ist definiert als eine Verbesserung um ≥ 20 % (≥ 40 %) undeine absolute Verbesserung gegenüber Baseline um ≥ 1 (≥ 2) Einheit(en) (Spannweite 0 bis 10) in ≥ 3von 4 Domänen (allgemeine Beurteilung durch den Patienten, Rückenschmerzen insgesamt,

Funktionsfähigkeit und Entzündung) und keine Verschlechterung in der potenziell verbleibenden

Domäne (definiert als Verschlechterung um ≥ 20 % und ≥ 1 Einheit für ASAS20 bzw. um> 0 Einheiten für ASAS40).b Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placeboc Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebod Nominal p ≤ 0,001 für Upadacitinib im Vergleich zu Placebo, gemäß vorgegebenermultiplizitätskontrollierter Testsequenz

Für binäre Endpunkte basieren die Ergebnisse auf der Non-Responder-Imputation in Verbindung mitder multiplen Imputation. Für kontinuierliche Endpunkte basieren die Ergebnisse auf der mittleren

Veränderung nach der Methode der kleinsten Quadrate gegenüber Baseline unter Verwendunggemischter Effekt-Modelle für die Analyse wiederholter Messungen.

Die Wirksamkeit blieb über 2 Jahre erhalten, wie anhand der in Tabelle 10 dargestellten Endpunktebeurteilt wurde.

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in

Woche 14 gegenüber Baseline eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeitgemäß Beurteilung anhand BASFI.

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in

Woche 14 signifikante Verbesserungen der Rückenschmerzen insgesamt und der nächtlichen

Rückenschmerzen.

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in

Woche 14 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der allgemeinen

Gesundheit, gemessen anhand des ASQoL-Fragebogens und des ASAS-Gesundheitsindex.

Die Verbesserungen des BASFI, der Rückenschmerzen insgesamt und der nächtlichen

Rückenschmerzen, des ASQoL-Fragebogens und des ASAS-Gesundheitsindex wurden über 2 Jahreaufrechterhalten.

Die Anzeichen einer Entzündung wurden mittels MRT beurteilt und als Veränderung des

Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Score für die Iliosakralgelenkegegenüber Baseline ausgedrückt. In Woche 14 wurde bei Patienten, die mit 15 mg Upadacitinibbehandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Entzündungsanzeichen in den

Iliosakralgelenken im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die mittels MRT beurteilte Verbesserung der

Entzündung blieb über 2 Jahre erhalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in zweirandomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studien bei Patienten ab18 Jahren mit aktiver ankylosierender Spondylitis, definiert als ein Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index (BASDAI) Score von ≥ 4 und ein Patient’s Assessment of Total Back Pain

Score von ≥ 4, untersucht. Beide Studien beinhalteten eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu2 Jahren.

SELECT-AXIS 1 war eine 14-wöchige, placebokontrollierte Studie mit 187 Patienten mitankylosierender Spondylitis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei NSAR oder

Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber NSAR, die bisher nicht mit biologischen

DMARDs behandelt worden waren. Bei Baseline hatten die Patienten durchschnittlich 14,4 Jahre lang

Symptome einer ankylosierenden Spondylitis und etwa 16 % der Patienten erhielten begleitend eincsDMARD. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 14wurden alle zu Placebo randomisierten Patienten auf 15 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-Ansprechen gemäßder Assessment of SpondyloArthritis International Society erreichten.

SELECT-AXIS 2 (AS) war eine 14-wöchige, placebokontrollierte Studie mit 420 Patienten mitankylosierender Spondylitis, die zuvor mit bDMARDs behandelt worden waren (bei 77,4 % warentweder ein TNF-Blocker oder ein Interleukin-17-Inhibitor (IL-17i) unwirksam; bei 30,2 % lag eine

Unverträglichkeit vor; bei 12,9 % waren zuvor zwei bDMARDs verabreicht worden, zeigten jedochkeine mangelnde Wirksamkeit gegenüber diesen). Bei Baseline hatten die Patienten durchschnittlich12,8 Jahre lang Symptome einer ankylosierenden Spondylitis und etwa 31 % der Patienten erhieltenbegleitend ein csDMARD. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg Upadacitinib oder Placebo. In

Woche 14 wurden alle zu Placebo randomisierten Patienten auf 15 mg Upadacitinib einmal täglichumgestellt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-

Ansprechen gemäß der Assessment of SpondyloArthritis International Society erreichten.

Von den Patienten, die ursprünglich zu Upadacitinib randomisiert wurden, setzten 72 % (67/93) in

SELECT-AXIS 1 und 77 % (163/211) in SELECT-AXIS 2 (AS) die Therapie über 2 Jahre fort.

In beiden Studien erreichte in Woche 14 ein signifikant größerer Anteil an Patienten unter 15 mg

Upadacitinib ein ASAS40-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 11). Ein numerischer Unterschiedzwischen den Behandlungsarmen hinsichtlich ASAS40 wurde ab Woche 2 in SELECT-AXIS 1 und ab

Woche 4 in SELECT-AXIS 2 (AS) beobachtet.

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib führte in Woche 14 im Vergleich zu Placebo zu

Verbesserungen in den einzelnen ASAS-Domänen (allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivitätdurch den Patienten, Beurteilung der Rückenschmerzen insgesamt, Entzündung und

Funktionsfähigkeit) und anderer Parameter der Krankheitsaktivität, darunter auch hsCRP.

Die Wirksamkeit von 15 mg Upadacitinib wurde unabhängig von der untersuchten Subgruppenachgewiesen, u. a. Geschlecht, BMI bei Baseline, Dauer der AS-Symptome, hsCRP bei Baselinesowie vorherige Anwendung von bDMARDs.

Tabelle 11 Klinisches Ansprechen

Studie SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (AS)bDMARD-naiv bDMARD-IR

Behandlungs- PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mgarm

N 94 93 209 211

ASAS40, % der Patienten (95 %-CI)a,b

Woche 14 25,5 (16,7; 34,3) 51,6 (41,5; 61,8) 18,2 (13,0; 23,4) 44,5 (37,8; 51,3)

Unterschied 26,1 (12,6; 39,5)c 26,4 (17,9; 34,9)cgegenüber

Placebo (95 %-

CI)

ASAS20, % der Patienten (95 %-CI)a

Woche 14 40,4 (30,5; 50,3) 64,5 (54,8; 38,3 (31,7; 44,9) 65,4 (59,0; 71,8)c74,2)e

Partielle Remission gemäß ASAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 1,1 (0,0; 3,1) 19,4 (11,3; 4,3 (1,6; 7,1) 17,5 (12,4; 22,7)c27,4)c

BASDAI50, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 23,4 (14,8; 32,0) 45,2 (35,0; 16,7 (11,7; 21,8) 43,1 (36,4; 49,8)c55,3)d

Veränderung des ASDAS-CRP gegenüber Baseline (95 %-CI)

Woche 14 -0,54 (-0,71; - -1,45 (-1,62; - -0,49 (-0,62; - -1,52 (-1,64; -1,39)c0,37) 1,28)c 0,37)

Inaktive Erkrankung gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 0 16,1 (8,7; 23,6)e 1,9 (0,1; 3,8) 12,8 (8,3; 17,3)c

Niedrige Krankheitsaktivität gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 10,6 (4,4; 16,9) 49,5 (39,3; 10,1 (6,0; 14,2) 44,1 (37,4; 50,8)c59,6)f

Bedeutende Verbesserung gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)

Woche 14 5,3 (0,8; 9,9) 32,3 (22,8; 4,8 (1,9; 7,7) 30,3 (24,1; 36,5)e41,8)ea Ein ASAS20 (ASAS40)-Ansprechen ist definiert als eine Verbesserung um ≥ 20 % (≥ 40 %) undeine absolute Verbesserung gegenüber Baseline um ≥ 1 (≥ 2) Einheit(en) (Spannweite 0 bis 10) in≥ 3 von 4 Bereichen (allgemeine Beurteilung durch den Patienten, Rückenschmerzen insgesamt,

Funktionsfähigkeit und Entzündung) und keine Verschlechterung in der potenziell verbleibenden

Domäne (definiert als Verschlechterung um ≥ 20 % und ≥ 1 Einheit für ASAS20 bzw. um> 0 Einheiten für ASAS40).b Primärer Endpunktc Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebod Multiplizitätskontrolliert p ≤ 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placeboe Vergleich nicht multiplizitätskontrolliertf Post-hoc-Analyse für SELECT-AXIS 1, nicht multiplizitätskontrolliert

Für binäre Endpunkte basieren die Ergebnisse in Woche 14 auf einer Auswertung mit Non-

Responder-Imputation (SELECT-AXIS 1) bzw. mit Non-Responder-Imputation in Verbindung mitmultipler Imputation (SELECT-AXIS 2 [AS]). Für kontinuierliche Endpunkte basieren die

Ergebnisse in Woche 14 auf der mittleren Veränderung nach der Methode der kleinsten Quadrategegenüber Baseline unter Verwendung gemischter Modelle für die Auswertung wiederholter

Messungen.

In beiden Studien blieb die Wirksamkeit über 2 Jahre erhalten, wie anhand der in Tabelle 11dargestellten Endpunkte beurteilt wurde.

In beiden Studien zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu

Placebo in Woche 14 gegenüber Baseline eine signifikante Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit gemäß Beurteilung anhand des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index(BASFI). Die Verbesserung des BASFI wurde über 2 Jahre aufrechterhalten.

In der Studie SELECT-AXIS 2 (AS) zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden,im Vergleich zu Placebo in Woche 14 signifikante Verbesserungen der Rückenschmerzen insgesamtund der nächtlichen Rückenschmerzen. Die Verbesserungen der Rückenschmerzen insgesamt und dernächtlichen Rückenschmerzen wurden über 2 Jahre aufrechterhalten.

In der Studie SELECT-AXIS 2 (AS) zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden,im Vergleich zu Placebo in Woche 14 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität und des allgemeinen Gesundheitszustands, gemessen anhand des ASQoL-Fragebogensbzw. des ASAS-Gesundheitsindex. Die Verbesserungen des ASQoL-Fragebogens und des ASAS-

Gesundheitsindex wurden über 2 Jahre aufrechterhalten.

In der Studie SELECT-AXIS 2 (AS) zeigten Patienten mit vorbestehender Enthesitis (n = 310), die mit15 mg Upadacitinib behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Enthesitis im Vergleich zu

Placebo, gemessen anhand der Veränderung des Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score(MASES) in Woche 14 gegenüber Baseline. Die Verbesserung der Enthesitis wurde über 2 Jahreaufrechterhalten.

In der Studie SELECT-AXIS 2 (AS) zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden,im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Beweglichkeit der Wirbelsäule, gemessenanhand der Veränderung des Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) in Woche 14gegenüber Baseline. Die Verbesserung des BASMI wurde über 2 Jahre aufrechterhalten.

Die Anzeichen einer Entzündung wurden mittels MRT beurteilt und als Veränderung des SPARCC-

Scores für die Wirbelsäule gegenüber Baseline ausgedrückt. In beiden Studien wurde in Woche 14 bei

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der

Entzündungszeichen der Wirbelsäule im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die mittels MRT beurteilte

Verbesserung der Entzündung blieb über 2 Jahre erhalten.

Riesenzellarteriitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in SELECT-GCA,einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie, bei

Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter mit neu auftretender oder rezidivierender

Riesenzellarteriitis untersucht. SELECT-GCA war eine 52-wöchige Studie, in der 428 Patienten indem Verhältnis 2:1:1 randomisiert und einmal täglich 15 mg Upadacitinib, 7,5 mg Upadacitinib oder

Placebo verabreicht wurde. Alle Patienten bekamen eine Kortikosteroid-Basismedikation (Prednisonoder Prednisolon). Der Behandlungsarm mit Upadacitinib erhielt eine vorgegebene

Ausschleichtherapie mit Kortikosteroiden, mit dem Ziel 0 mg bis Woche 26 zu erreichen; der

Behandlungsarm mit Placebo erhielt eine vorgegebene Ausschleichtherapie mit Kortikosteroiden, mitdem Ziel 0 mg bis Woche 52 zu erreichen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zu

Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten, definiert als Fehlen von Anzeichen und

Symptomen einer Riesenzellarteriitis von Woche 12 bis Woche 52 und die Einhaltung derprotokolldefinierten Ausschleichtherapie mit Kortikosteroiden. Patienten, die die Studienbehandlungvorzeitig abbrachen (Upadacitinib oder Placebo) oder die eine Untersuchung versäumt hatten, wurdenals Non-Responder gezählt. Die Studie umfasste eine 52-wöchige Verlängerung für eine

Gesamtstudiendauer von bis zu 2 Jahren.

Klinisches Ansprechen15 mg Upadacitinib und eine 26-wöchige Kortikosteroid-Ausschleichtherapie zeigten eine

Überlegenheit bei der Erreichung einer kortikosteroidfreien anhaltenden Remission zu Woche 52 im

Vergleich zu Placebo und einer 52-wöchigen Kortikosteroid-Ausschleichtherapie (Tabelle 12). Die

Ergebnisse für jede Komponente der anhaltenden Remission und der anhaltenden Remission zu

Woche 52 sind konsistent mit denen der kombinierten Endpunkte. Bei anhaltender Remission zu

Woche 52 (primärer Endpunkt) wurde ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten in beiden

Behandlungsarmen aufgrund eines vorzeitigen Abbruchs der Studienbehandlung (Placebo: 19,6 %;

Upadacitinib 15 mg: 20,1 %) oder einer versäumten Untersuchung (Placebo: 0,9 %; Upadacitinib15 mg: 0,5 %) als Non-Responder eingestuft.

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, vorherige

Anwendung eines Interleukin-6-Inhibitors, neu auftretende oder rezidivierende Riesenzellarteriitis,

Kortikosteroid-Ausgangsdosis und Riesenzellarteriitis mit oder ohne Polymyalgia rheumatica)entsprachen den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Bei einem signifikant geringeren Anteil der mit 15 mg Upadacitinib und 26-wöchiger Kortikosteroid-

Ausschleichtherapie behandelten Patienten kam es bis Woche 52 zu mindestens einem

Riesenzellarteriitis-Schub im Vergleich zu den mit Placebo und 52-wöchiger Kortikosteroid-

Ausschleichtherapie behandelten Patienten. Darüber hinaus war das Risiko eines Schubs im

Behandlungsarm mit Upadacitinib signifikant niedriger als mit Placebo, gemessen an der Zeit bis zumersten Schub bis Woche 52 (Tabelle 12).

Tabelle 12 Klinisches Ansprechen in der Studie SELECT-GCA

Behandlungsarm PBO + 52-wöchige UPA 15 mg + 26-wöchige Behandlungsunterschi

Kortikosteroid- Kortikosteroid- ed (95 %-CI)

Ausschleichtherapie Ausschleichtherapie

N = 112 N = 209

Anhaltende 29,0 % 46,4 % 17,1 %e

Remission zu (6,3; 27,8)

Woche 52a

Anhaltende 16,1 % 37,1 % 20,7 %fkomplette (11,3; 30,2)

Remission zu

Woche 52b

Komplette 19,6 % 50,2 % 30,3 %f

Remission zu (20,4; 40,2)

Woche 52c

Komplette 36,1 % 57,2 % 20,8 %f

Remission zu (9,7; 31,9)

Woche 24c

Zeit bis zum 0,57e,gersten RZA- (0,399; 0,826)

Schub bis

Woche 52d

Patienten mit 55,6 % 34,3 % 0,47e,heinem oder (0,29; 0,74)mehreren RZA-

Schüben bis

Woche 52d

Abkürzungen: ESR = Erythrozytensedimentationsrate; RZA = Riesenzellarteriitis;hsCRP = hochempfindliches C-reaktives Protein; PBO = Placebo; UPA = Upadacitiniba Anhaltende Remission ist definiert als das Erreichen einer Abwesenheit von RZA-Anzeichen und -

Symptomen von Woche 12 bis Woche 52 und die Einhaltung der im Protokoll festgelegten

Kortikosteroid-Ausschleichtherapie.b Anhaltende komplette Remission ist definiert als das Erreichen einer Abwesenheit von RZA-

Anzeichen und -Symptomen von Woche 12 bis Woche 52, Normalisierung der ESR (auf< 30 mm/h; wenn ESR > 30 mm/h und die Erhöhung nicht auf die RZA zurückzuführen ist, kanndieses Kriterium immer noch erfüllt werden) von Woche 12 bis Woche 52, Normalisierung deshsCRP auf < 1 mg/dl ohne Erhöhung auf > 1 mg/dl (bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen) von

Woche 12 bis Woche 52 und Einhaltung der im Protokoll festgelegten Kortikosteroid-

Ausschleichtherapie.c Komplette Remission ist definiert als das Erreichen einer Abwesenheit von RZA-Anzeichen und -

Symptomen, Normalisierung der ESR (auf < 30 mm/h; wenn ESR > 30 mm/h und die Erhöhungnicht auf die RZA zurückzuführen ist, kann dieses Kriterium immer noch erfüllt werden) von

Woche 12 bis Woche 52, Normalisierung des hsCRP auf < 1 mg/dl und Einhaltung der im Protokollfestgelegten Kortikosteroid-Ausschleichtherapie.d Ein RZA-Schub ist definiert als ein Ereignis, das ein Wiederauftreten von RZA-Anzeichen oder -

Symptomen oder eine ESR-Messung von > 30 mm/h (zurückzuführen auf eine RZA) darstellt undeine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erfordert und wird nur berücksichtigt, wenn alle dreifolgenden Kriterien erfüllt sind: Abwesenheit von wiederkehrenden RZA-Anzeichen oder -

Symptomen, Normalisierung der ESR und keine erhöhte Kortikosteroiddosis. Bei Patienten, beidenen keine Beurteilung alle drei Kriterien erfüllt, wird davon ausgegangen, dass sie einen RZA-

Schub bei Baseline hatten. Patienten, die alle drei oben genannten Kriterien erfüllen, aber nie einen

RZA-Schub hatten, werden bei der letzten Beurteilung zensiert.e p < 0,01f p < 0,001g Hazard Ratioh Odds Ratio

Kumulative Kortikosteroiddosis

Bei den Patienten, die eine 52-wöchige Nachbeobachtung abgeschlossen haben, war die kumulative

Kortikosteroid-Exposition in Woche 52 signifikant niedriger bei Patienten, die 15 mg Upadacitinibund eine 26-wöchige Kortikosteroid-Ausschleichtherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo und einer52-wöchigen Kortikosteroid-Ausschleichtherapie (im Median 1 615 mg gegenüber 2 882 mg). Der

Vergleich der kumulativen Kortikosteroiddosis zwischen dem Behandlungsarm mit Upadacitinib und

Placebo wird von der unterschiedlichen vorgegebenen Kortikosteroid-Ausschleichtherapie im

Behandlungsarm mit Upadacitinib gegenüber Placebo beeinflusst.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Fatigue wurde anhand des FACIT-Fatigue-Scores beurteilt. Bei Patienten, die 15 mg Upadacitinibund eine 26-wöchige Kortikosteroid-Ausschleichtherapie erhielten, kam es zu einer signifikantstärkeren Verbesserung des FACIT-Fatigue-Score (4,0; 95 %-CI: 1,33; 6,76) in Woche 52 gegenüberdem Ausgangswert und im Vergleich zu Placebo und einer 52-wöchigen Kortikosteroid-

Ausschleichtherapie.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF-36 beurteilt. Bei Patienten, die 15 mg

Upadacitinib und eine 26-wöchige Kortikosteroid-Ausschleichtherapie erhielten, kam es zu einersignifikant stärkeren Verbesserung im Physical Component Summary-Score des SF-36 (3,75;95 %-CI: 1,39; 6,11) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert und im Vergleich zu Placebo undeiner 52-wöchigen Kortikosteroid-Ausschleichtherapie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in dreirandomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien (MEASURE UP 1, MEASURE

UP 2 und AD UP) mit insgesamt 2 782 Patienten (ab 12 Jahren) untersucht. Upadacitinib wurde bei542 (344 in der Primäranalyse) Jugendlichen und 2 240 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwereratopischer Dermatitis (AD) untersucht, die mit topischen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliertwerden konnten. Bei Baseline mussten die Patienten alle der folgenden Kriterien erfüllen: einen Scorevon ≥ 3 auf einer Skala von 0 bis 4 mit ansteigendem Schweregrad des Investigator’s Global

Assessment (vIGA-AD, allgemeine Beurteilung der AD durch den Prüfer) (anhand von Erythem,

Induration/Papeln sowie Nässen/Verkrusten), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index,

Index zu Schwere und Ausbreitung eines Ekzems) von ≥ 16 (zusammengefasster Score zur

Beurteilung von Ausmaß und Schweregrad von Erythem, Ödem/Papeln, Kratzen und Lichenifikationan 4 verschiedenen Körperstellen), eine Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) von ≥ 10 % undeinen wöchentlichen Durchschnittswert des schlimmsten Pruritus auf einer numerischen Ratingskala(NRS) von ≥ 4.

In allen drei Studien erhielten die Patienten 16 Wochen lang einmal täglich 15 mg bzw. 30 mg

Upadacitinib oder ein entsprechendes Placebo. In der Studie AD UP erhielten die Patienten zusätzlichtopische Kortikosteroide (TCS). Nach Beendigung der doppelblinden Phase erhielten die Patienten,die ursprünglich zu Upadacitinib randomisiert worden waren, weiterhin bis Woche 260 die gleiche

Dosis. Die Patienten im Behandlungsarm mit Placebo wurden im Verhältnis 1:1 neu randomisiert underhielten bis Woche 260 15 mg oder 30 mg Upadacitinib.

In den Monotherapiestudien (MEASURE UP 1 und 2) hatten 50,0 % der Patienten bei Baseline einenvIGA-AD-Score von 3 (mittelschwer) und 50,0 % von 4 (schwer). Der mittlere EASI-Score bei

Baseline betrug 29,3, der mittlere wöchentliche Durchschnittswert auf der NRS zum schlimmsten

Pruritus war 7,3. In der Studie mit begleitenden TCS (AD UP) hatten 47,1 % der Patienten bei

Baseline einen vIGA-AD-Score von 3 (mittelschwer) und 52,9 % von 4 (schwer). Der mittlere EASI-

Score bei Baseline betrug 29,7, der mittlere wöchentliche Durchschnittswert auf der NRS zumschlimmsten Pruritus 7,2.

Studien mit Monotherapie (MEASURE UP 1 und MEASURE UP 2) und mit gleichzeitiger Anwendungvon TCS (AD UP)

Ein signifikant größerer Anteil der mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten erreichtein Woche 16 einen vIGA-AD-Score von 0 oder 1, EASI75 oder eine Verbesserung des NRS-Scoreszum schlimmsten Pruritus um ≥ 4 Punkte. Auch wurden schnelle Verbesserungen des

Erscheinungsbilds der Haut und des Juckreizes erreicht (siehe Tabelle 13).

Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten in MEASURE UP 1 und 2, die bis Woche 16 ein EASI75-

Ansprechen bzw. eine mittlere prozentuale Veränderung des NRS-Scores zum schlimmsten Pruritusgegenüber Baseline erreichten.

Tabelle 13 Ergebnisse zur Wirksamkeit von Upadacitinib

Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Behandlungs- PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPAarm 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg TCS 15 mg 30 mg ++ TCS TCS

Anzahlrandomisierter

Studien- 281 281 285 278 276 282 304 300 297teilnehmer

Endpunkte Woche 16, % Responder (95 %-CI)vIGA-AD- d8 48d 62d 5 39d d 4052 11 59d

Score von (34;a,b (5; 12) (42; 54) (56; 68) (2; 7) (33; 45) (46; 58) (7; 14) (53; 64)0/1 45)(koprimär)

EASI75a 16 70d 80d 13 60d 73d 26 65d 77d(koprimär) (12; (64; 75) (75; 84) (9; 17) (54; 66) (68; 78) (21; (59; (72; 82)21) 31) 70)

EASI90a 8 53d 66d 5 42d 58d 43d13 63d(5; 11) (47; 59) (60; 71) (3; 8) (37; 48) (53; 64) (37;(9; 17) (58; 69)48)

EASI100a 2 17d 27d 1 14d 19d 1 12e 23d(0; 3) (12; 21) (22; 32) (0; 2) (10; 18) (14; 23) (0; 3) (8; 16) (18; 27)

NRS-Score 12 52d 60d 9 42d 60d 15 52d 64dzum (8; 16) (46; 58) (54; 66) (6; 13) (36; 48) (54; 65) (11; (46; (58; 69)schlimmsten 19) 58)

Pruritusc(Verbesserungum≥ 4 Punkte)

Frühe Endpunkte, % Responder (95 %-CI)

EASI75a 4 38d 47d 4 33d 44d 7 31d44d(Woche 2) (1; 6) (32; 44) (42; 53) (1; 6) (27; 39) (38; 50) (4; 10) (26;(38; 50)36)

NRS-Score 0 15d 20d 1 7d 16d 3 12d 19dzum (0; 1) (11; 19) (15; 24) (0; 2) (4; 11) (11; 20) (1; 5) (8; 16) (15; 24)schlimmsten

Pruritus(Verbesserungum ≥ 4 Punktein Woche 1)c,f

Abkürzungen: UPA = Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

Studienteilnehmer mit Notfallmedikation oder fehlenden Daten wurden als Non-Responder gezählt. Die Anzahlund der Prozentsatz an Studienteilnehmern, die für EASI75 und vIGA-AD 0/1 in Woche 16 aufgrund der

Anwendung von Notfallmedizin den Non-Respondern zugeordnet wurden, betrug in der Studie MEASURE

UP 1 bei Placebo 132 (47,0 %), bei 15 mg Upadacitinib 31 (11,0 %) und bei 30 mg Upadacitinib 16 (5,6 %), inder Studie MEASURE UP 2 bei Placebo 119 (42,8 %), bei 15 mg Upadacitinib 24 (8,7 %) und bei 30 mg

Upadacitinib 16 (5,7 %) und in der Studie AD UP bei Placebo 78 (25,7 %), bei 15 mg Upadacitinib 15 (5,0 %)und bei 30 mg Upadacitinib 14 (4,7 %).a Basierend auf der Anzahl randomisierter Studienteilnehmerb Responder wurde definiert als Patient mit einem vIGA-AD-Score von 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder'nahezu erscheinungsfrei“) mit einer Verringerung um ≥ 2 Punkte auf einer Ordinalskala von 0 bis 4.c Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patienten mit einem

NRS-Score zum schlimmsten Pruritus von ≥ 4 bei Baseline)d Statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo mit p < 0,001e p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (nicht multiplizitätskontrolliert)f In MEASURE UP 1 und 2 wurden bereits einen Tag nach Beginn der Behandlung mit 30 mg Upadacitinibund 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit 15 mg Upadacitinib statistisch signifikante Verbesserungengegenüber Placebo beobachtet.

Abbildung 1 Anteil der Patienten in MEASURE UP 1 und MEASURE UP 2, die ein EASI75-

Ansprechen und eine mittlere prozentuale Veränderung des NRS zum schlimmsten Pruritusgegenüber Baseline erreichten

Anteil der Patienten mit EASI75-Ansprechen Mittlere prozentuale Veränderung des NRS-

Scores zum schlimmsten Pruritus gegenüber

Baseline

Wochen Wochen

Placebo Placebo

RINVOQ 15 mg einmal täglich RINVOQ 15 mg einmal täglich

RINVOQ 30 mg einmal täglich RINVOQ 30 mg einmal täglich

*p < 0,001 gegenüber Placebo, nicht multiplizitätskontrolliert

**Statistisch signifikant gegenüber Placebo mit p < 0,001

Die Behandlungseffekte in Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit undvorherige systemische Behandlung mit Immunsuppressiva) entsprachen den Ergebnissen in dergesamten Studienpopulation.

Die Ergebnisse in Woche 16 wurden bei Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandeltwurden, bis Woche 52 beibehalten.

Tabelle 14 Ergebnisse der Patientenfragebögen zu Upadacitinib in Woche 16

Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2

Behandlungsarm PBO UPA UPA PBO UPA UPA15 mg 30 mg 15 mg 30 mg

Anzahl randomisierter 281 281 285 278 276 282

Studienteilnehmer% Responder (95 %-CI)

ADerm-SS Skin Pain 15 54e 63e 13 49e 65e(Verbesserung um (10; (47; 60) (57; 69) (9; 18) (43; (59; 71)≥ 4 Punkte)a 20) 56)

Ansprechrate (%) und95 %‑Konfidenzintervall

Prozentuale Veränderung gegenüber Baseline(%) und 95 %‑Konfidenzintervall

- v-

- o- -O-

Z1 01 001.

oz

T T. T. - 0L- 0E

T 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

T T T T T T T T T T T T - 09- 0171 .1 .1. .1 .i .T *1 .1. .1 .1 .1' 'm -0S- os.1

- 06- 09

T T T T T T -0E- oL

- I 1 1 1 T -O 08i''T1o, -OT - T T

O-_ T T T - 061 1 °-- T1 1 , '01 0

ADerm-IS Sleep 13 55e 66e 12 50e 62e(Verbesserung um (9; 18) (48; 62) (60; 72) (8; 17) (44; (56; 69)≥ 12 Punkte)a,b 57)

DLQI 0/1c 4 30e 41e 5 24e 38e(2; 7) (25; 36) (35; 47) (2; 7) (19; (32; 44)29)

HADS Anxiety < 8 und 14 46e 49e 11 46e56e

HADS Depression < 8d (8; 20) (37; 54) (41; 57) (6; 17) (38;(48; 64)54)

Abkürzungen: UPA = Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo; DLQI = Dermatology Life

Quality Index (Index zur Lebensqualität bei Hauterkrankungen); HADS = Hospital Anxiety and

Depression Scale (Skala für Angstzustände und Depression)

Studienteilnehmer mit Notfallmedikation oder fehlenden Daten wurden als Non-Respondergezählt.

Die angegebenen Grenzwerte entsprechen der minimalen klinisch relevanten Differenz(minimal clinically important difference, MCID) und wurden zur Bestimmung des Ansprechensherangezogen.a Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen(Patienten mit einem Beurteilungsscore > MCID bei Baseline)b ADerm-IS Sleep beurteilt Einschlafschwierigkeiten, Auswirkung der AD auf den Schlaf undnächtliches Aufwachen aufgrund der AD.c Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen(Patienten mit einem DLQI-Score von > 1 bei Baseline)d Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen(Patienten mit HADS Anxiety ≥ 8 oder HADS Depression ≥ 8 bei Baseline)e Statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo mit p < 0,001

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib wurden in drei multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien untersucht: zwei Replikateinleitungsstudien - UC-1(U-ACHIEVE Induction) und UC-2 (U-ACCOMPLISH) - und eine Erhaltungsstudie UC-3(U-ACHIEVE Maintenance). Darüber hinaus wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Upadacitinib ineiner Langzeit-Verlängerungsstudie, UC-4 (U-ACTIVATE), untersucht.

Die Aktivität der Erkrankung basierte auf dem adaptierten Mayo-Score (aMS, Mayo-Scoring-Systemohne die allgemeine Beurteilung durch den Arzt), der zwischen 0 und 9 lag und drei Subscores mitjeweils einem Wert von 0 (normal) bis 3 (äußerst schwer) umfasst: Subscore zur Stuhlfrequenz (SFS),

Subscore zu rektalen Blutungen (RBS) und einen zentral überprüften endoskopischen Subscore (ES).

In den Studien UC-1 und UC-2 wurden 988 Patienten (473 bzw. 515 Patienten) im Verhältnis 2:1randomisiert und 8 Wochen lang mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich oder Placebo behandelt und indie Auswertung zur Wirksamkeit eingeschlossen. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten hatteneine mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa, definiert als aMS von 5 bis 9 mit einem ESvon 2 oder 3, und ein vorheriges Therapieversagen, einschließlich unzureichendem Ansprechen,

Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen konventionellen und/oder

Biologikatherapie. Bei 52 % (246/473) bzw. 51 % (262/515) der Patienten wurde ein vorheriges

Versagen mindestens einer Biologikatherapie (vorheriges Versagen der Biologikatherapie) beobachtet.

Ein vorheriges Versagen einer konventionellen Therapie, aber nicht einer Biologikatherapie (keinvorheriges Versagen der Biologikatherapie), wurde bei 48 % (227/473) bzw. 49 % (253/515) der

Patienten beobachtet.

Bei Baseline erhielten in UC-1 und UC-2 39 % bzw. 37 % der Patienten Kortikosteroide, 1,1 % bzw.

0,6 % Methotrexat und 68 % bzw. 69 % Aminosalicylate. Eine gleichzeitige Behandlung mit

Thiopurin war während der Studien nicht erlaubt. Die Aktivität der Erkrankung war bei 61 % bzw.

60 % der Patienten mittelschwer (aMS ≥ 5, ≤ 7) und bei 39 % bzw. 40 % schwer (aMS > 7).

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission gemäß aMS in Woche 8. Tabelle 15 zeigt denprimären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte, darunter klinisches Ansprechen,

Mukosaheilung, histologisch-endoskopische Mukosaheilung und tiefe Mukosaheilung.

Tabelle 15 Anteil der Patienten, die in Woche 8 in den Einleitungsstudien UC-1 und UC-2 dieprimären und die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit erreichten

UC-1 UC-2(U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH)

Behand- Behand-

Endpunkt UPA lungsun- UPA lungsun-

PBO 45 mg terschied PBO 45 mg terschied

N = 154 N = 319 (95 %-CI) N = 174 N = 341 (95 %-CI)a

Klinische Remission 4,8 % 26,1 % 21,6 %* 4,1 % 33,5 % 29,0 %*(15,8; 27,4) (23,2; 34,7)

Vorheriges Versagen 0,4 % 17,9 % 17,5 % 2,4 % 29,6 % 27,1 %der Biologikatherapie+

Kein vorheriges 9,2 % 35,2 % 26,0 % 5,9 % 37,5 % 31,6 %

Versagen der

Biologikatherapie+b

Klinisches Ansprechen 27,3 % 72,6 % 46,3 %* 25,4 % 74,5 % 49,4 %*(38,4; 54,2) (41,7; 57,1)

Vorheriges Versagen 12,8 % 64,4 % 51,6 % 19,3 % 69,4 % 50,1 %der Biologikatherapie+

Kein vorheriges 42,1 % 81,8 % 39,7 % 31,8 % 79,8 % 48,0 %

Versagen der

Biologikatherapie+c

Mukosaheilung 7,4 % 36,3 % 29,3 %* 8,3 % 44,0 % 35,1 %*(22,6; 35,9) (28,6; 41,6)

Vorheriges Versagen 1,7 % 27,0 % 25,3 % 4,8 % 37,1 % 32,3 %der Biologikatherapie+

Kein vorheriges 13,2 % 46,8 % 33,6 % 12,0 % 51,2 % 39,2 %

Versagen der

Biologikatherapie+

Histologisch- 6,6 % 30,1 % 23,7 %* 5,9 % 36,7 % 30,1 %*endoskopisched

Mukosaheilung (17,5; 30,0) (24,1; 36,2)

Vorheriges Versagen 1,4 % 22,7 % 21,3 % 4,6 % 30,7 % 26,1 %der Biologikatherapie+

Kein vorheriges 11,8 % 38,2 % 26,4 % 7,2 % 42,9 % 35,7 %

Versagen der

Biologikatherapie+e

Tiefe Mukosaheilung 1,3 % 10,7 % 9,7 %* 1,7 % 13,5 % 11,3 %*(5,7; 13,7) (7,2; 15,3)

Vorheriges Versagen 0 6,5 % 6,5 % 1,1 % 9,2 % 8,1 %der Biologikatherapie+

Kein vorheriges 2,6 % 15,4 % 12,8 % 2,4 % 17,9 % 15,5 %

Versagen der

Biologikatherapie+

Abkürzungen: PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib; aMS = adaptierter Mayo-Score, basierend aufdem Mayo Scoring System (ohne Physician's Global Assessment), mit Werten von 0 bis 9 und drei

Subscores, die jeweils mit 0 (normal) bis 3 (schwerste Ausprägung) bewertet wurden: Subscore zur

Stuhlhäufigkeit (SFS), Subscore zu rektalen Blutungen (RBS) und ein zentral bewerteterendoskopischer Subscore (ES).+ Die Anzahl der Patienten mit 'vorherigem Versagen der Biologikatherapie“ in UC-1 und UC-2 warunter Placebo 78 bzw. 89 und im Behandlungsarm mit Upadacitinib 45 mg 168 bzw. 173; die Anzahlder Patienten 'ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie“ in UC-1 und UC-2 war unter Placebo76 bzw. 85 und im Behandlungsarm mit Upadacitinib 45 mg 151 bzw. 168.

*p < 0,001, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)a Gemäß aMS: SFS ≤ 1 und nicht größer als bei Baseline, RBS = 0, ES ≤ 1 ohne Friabilitätb Gemäß aMS: Verringerung um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline und Verringerung des RBSum ≥ 1 gegenüber Baseline oder ein absoluter RBS-Wert von ≤ 1c ES ≤ 1 ohne Friabilitätd ES ≤ 1 ohne Friabilität und Geboes-Score ≤ 3,1 (weist auf eine Neutrophileninfiltration in < 5 % der

Krypten hin, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder

Granulationsgewebe)e ES = 0, Geboes-Score < 2 (weist darauf hin, dass keine Neutrophile in Krypten oder der Laminapropria vorliegen und die Eosinophilen nicht erhöht sind, keine Zerstörung der Krypten und keine

Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe)

Der partielle adaptierte Mayo-Score (paMS) setzt sich aus SFS und RBS zusammen. Symptomatisches

Ansprechen gemäß paMS wird definiert als Verringerung um ≥ 1 Punkt und ≥ 30 % gegenüber

Baseline und eine Verringerung des RBS um ≥ 1 oder ein absoluter RBS-Wert von ≤ 1. Einestatistisch signifikante Verbesserung gemäß paMS gegenüber Placebo zeigte sich bereits in Woche 2(UC-1: 60,1 % gegenüber 27,3 % und UC-2: 63,3 % gegenüber 25,9 %).

Insgesamt 125 Patienten in UC-1 und UC-2, die nach 8-wöchiger Behandlung mit 45 mg Upadacitinibeinmal täglich kein klinisches Ansprechen erreichten, traten in eine 8-wöchige, offene, verlängerte

Einleitungsphase ein. Nach weiteren 8 Wochen der Behandlung (insgesamt 16 Wochen) mit 45 mg

Upadacitinib einmal täglich erreichten 48,3 % der Patienten ein klinisches Ansprechen gemäß aMS.

Von den Patienten, die auf die Behandlung mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich über 16 Wochenansprachen, behielten 35,7 % bzw. 66,7 % der Patienten das klinische Ansprechen gemäß aMS bis

Woche 52 unter einer Erhaltungstherapie mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib einmal täglich bei und19,0 % bzw. 33,3 % erreichten eine klinische Remission gemäß aMS.

Die Auswertung zur Wirksamkeit von UC-3 wurde bei 451 Patienten durchgeführt, die mit einer8-wöchigen Einleitungstherapie mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich ein klinisches Ansprechengemäß aMS erreichten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten bis zu 52 Wochen langeinmal täglich 15 mg Upadacitinib, 30 mg Upadacitinib oder Placebo.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission gemäß aMS in Woche 52. Tabelle 16 zeigt diewichtigsten sekundären Endpunkte, darunter die Aufrechterhaltung der klinischen Remission,kortikosteroidfreie klinische Remission, Mukosaheilung, histologisch-endoskopische Mukosaheilungund tiefe Mukosaheilung.

Tabelle 16 Anteil der Patienten, die in Woche 52 die primären und die wichtigsten sekundären

Endpunkte in der Erhaltungsstudie UC-3 erreichten

Behandlungs- Behandlungs-

UPA UPA

PBO unterschied unterschied15 mg 30 mg

N = 149 15 mg vs. PBO 30 mg vs. PBO

N = 148 N = 154(95 %-CI) (95 %-CI)a

K linische Remission 12,1 % 42,3 % 51,7 % 30,7 %* 39,0 %*(21,7; 39,8) (29,7; 48,2)

Vorheriges Versagen der 7,5 % 40,5 % 49,1 % 33,0 % 41,6 %

Biologikatherapie+

Kein vorheriges Versagen der 17,6 % 43,9 % 54,0 % 26,3 % 36,3 %

Biologikatherapie+

Aufrechterhaltung der N = 54 N = 47 N = 58 37,4 %* 47,0 %*bklinischen Remission (22,2 %) (59,2 %) (69,7 %) (20,3; 54,6) (30,7; 63,3)

Vorheriges Versagen der N = 22 N = 17 N = 2062,8 % 59,4 %

Biologikatherapie (13,6 %) (76,5 %) (73,0 %)

Kein vorheriges Versagen der N = 32 N = 30 N = 3821,3 % 39,9 %

Biologikatherapie (28,1 %) (49,4 %) (68,0 %)

Kortikosteroidfreie klinische N = 54 N = 47 N = 58 35,4 %* 45,1 %*c

Remission 22,2 % 57,1 % 68,0 % (18,2; 52,7) (28,7; 61,6)

Vorheriges Versagen der N = 22 N = 17 N = 20 57,0 % 59,4 %

Biologikatherapie 13,6 % 70,6 % 73,0 %

Kein vorheriges Versagen der N = 32 N = 30 N = 38 21,3 % 37,2 %

Biologikatherapie 28,1 % 49,4 % 65,4 %d

Mukosaheilung 14,5 % 48,7 % 61,6 % 34,4 %* 46,3 %*(25,1; 43,7) (36,7; 55,8)

Vorheriges Versagen der 7,8 % 43,3 % 56,1 % 35,5 % 48,3 %

Biologikatherapie+

Kein vorheriges Versagen der 22,5 % 53,6 % 66,6 % 31,1 % 44,1 %

Biologikatherapie+

Histologisch-endoskopische 11,9 % 35,0 % 49,8 % 23,8 %* 37,3 %*e

Mukosaheilung (14,8; 32,8) (27,8; 46,8)

Vorheriges Versagen der 5,2 % 32,9 % 47,6 % 27,7 % 42,4 %

Biologikatherapie+

Kein vorheriges Versagen der 20,0 % 36,9 % 51,8 % 16,9 % 31,8 %

Biologikatherapie+f

Tiefe Mukosaheilung 4,7 % 17,6 % 19,0 % 13,0 %* 13,6 %*(6,0; 20,0) (6,6; 20,6)

Vorheriges Versagen der 2,5 % 17,2 % 16,1 % 14,7 % 13,6 %

Biologikatherapie+

Kein vorheriges Versagen der 7,5 % 18,0 % 21,6 % 10,6 % 14,2 %

Biologikatherapie+

Abkürzungen: PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib; aMS = adaptierter Mayo-Score, basierend auf dem

Mayo Scoring System (ohne Physician's Global Assessment), mit Werten von 0 bis 9 und drei Subscores, diejeweils mit 0 (normal) bis 3 (schwerste Ausprägung) bewertet wurden: Subscore zur Stuhlhäufigkeit (SFS),

Subscore zu rektalen Blutungen (RBS) und ein zentral bewerteter endoskopischer Subscore (ES).+ Die Anzahl der Patienten mit 'vorherigem Versagen der Biologikatherapie“ war in den Gruppen mit

Placebo, 15 mg Upadacitinib bzw. 30 mg Upadacitinib 81, 71 bzw. 73. Die Anzahl der Patienten 'ohnevorheriges Versagen der Biologikatherapie“ war in den Gruppen mit Placebo, 15 mg Upadacitinib bzw.

30 mg Upadacitinib 68, 77 bzw. 81.

*p < 0,001, adjustierter Behandlungsunterschied (95 %-CI)a Gemäß aMS: SFS ≤ 1 und nicht größer als bei Baseline, RBS = 0, ES ≤ 1 ohne Friabilitätb Klinische Remission gemäß aMS in Woche 52 bei Patienten mit klinischer Remission am Ende der

Einleitungstherapiec Klinische Remission gemäß aMS in Woche 52 und Kortikosteroidfreiheit für ≥ 90 Tage unmittelbar vor

Woche 52 bei Patienten mit klinischer Remission am Ende der Einleitungstherapied ES ≤ 1 ohne Friabilitäte ES ≤ 1 ohne Friabilität und Geboes-Score ≤ 3,1 (weist auf eine Neutrophileninfiltration in < 5 % der

Krypten hin, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe)f ES = 0, Geboes-Score < 2 (weist darauf hin, dass keine Neutrophile in Krypten oder der Lamina propriavorliegen und die Eosinophilen nicht erhöht sind, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen,

Ulzerationen oder Granulationsgewebe)

Eine symptomatische Remission gemäß paMS, definiert als SFS ≤ 1 und RBS = 0, erreichten im

Zeitverlauf bis Woche 52 mehr Patienten, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglichbehandelt wurden, als unter Placebo (Abbildung 2).

Abbildung 2 Anteil der Patienten mit symptomatischer Remission gemäß partiellem adaptierten

Mayo-Score im Zeitverlauf der Erhaltungsstudie UC-370 64.557.450 O*40 -..f30 ........I .................20 .. ..10 ............ 117.50 4 8 12 20 28 36 44 52

WochWene ekso Placebo (N = 149) UPA 15 mg einmal täglich (N = 148)

Placebo (N=149) UPA 15 mg QD (N=148) UPA 30 mg QD (N=154)

UPA 30 mg einmal täglich (N = 154)

Prozentsatz der Responder und

P9e5r c%en‑Kt Roensfipdoenndzeinrtse arnvadl l9 5%

Confidence Interval

Die endoskopische Remission (Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der

Schleimhaut) wurde als ES von 0 definiert. In Woche 8 erreichte ein signifikant größerer Anteil der

Patienten, die mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden, eine endoskopische

Remission im Vergleich zu Placebo (UC-1: 13,7 % gegenüber 1,3 %, UC-2: 18,2 % gegenüber 1,7 %).

In UC-3 erreichte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinibeinmal täglich behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 52 eine endoskopische

Remission (24,2 % und 25,9 % vs. 5,6 %). Die Aufrechterhaltung der Muskosaheilung in Woche 52(ES ≤ 1 ohne Friabilität) wurde unter denjenigen Patienten, die am Ende der Einleitungstherapie eine

Muskosaheilung erreichten, im Vergleich zu Placebo bei einem signifikant größeren Anteil der

Patienten beobachtet, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden (61,6 %und 69,5 % vs. 19,2 %).

Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo eine signifikantgrößere und klinisch bedeutsame Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessenanhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire(IBDQ)-Gesamtscores. Verbesserungenzeigten sich in allen 4 Domänen-Scores: systemische Symptome (einschließlich Fatigue), soziale

Funktion, emotionale Funktion und Darmsymptome (einschließlich Bauchschmerzen und Stuhldrang).

Die Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores in Woche 8 gegenüber dem Ausgangswert betrugen mit45 mg Upadacitinib einmal täglich im Vergleich zu Placebo 55,3 bzw. 21,7 in der Studie UC-1 und52,2 bzw. 21,1 in der Studie UC-2. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber Baselinebetrugen in Woche 52 bei Patienten unter 15 mg Upadacitinib und 30 mg Upadacitinib einmal täglich49,2 und 58,9 und unter Placebo 17,9.

Langzeit-Verlängerungsstudie (UC-4)

Patienten, die nach einem Jahr eine klinische Remission gemäß aMS in UC-3 erreichten, konnten inder Verlängerungsstudie (UC-4) mit derselben Dosis fortfahren. Zu Beginn der Studie UC-4 befandensich mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib 96 bzw. 146 Patienten in klinischer Remission und 49 bzw.

82 Patienten in endoskopischer Remission. Diese Population überschneidet sich teilweise, aber nichtvollständig, mit der in der obigen Tabelle aufgeführten Population, die den Anteil der Patientendarstellt, die in der Erhaltungsstudie UC-3 die Endpunkte in Woche 52 erreichten. Von den Patienten,die nach einem Jahr eine Remission gemäß aMS in UC-3 erreichten und für die Daten aus 96 Wochenvorlagen, konnten 55/70 (78,6 %) bzw. 75/89 (84,3 %) die klinische Remission und 22/34 (64,7 %)bzw. 40/54 (74,1 %) die endoskopische Remission nach 96 Wochen zusätzlicher Behandlung mit15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib aufrecht halten.

Bei Patienten, die nach Abschluss von UC-3 (ein Jahr) in die Verlängerungsstudie aufgenommenwurden und über Daten aus 96 Wochen verfügten, blieb die Verbesserung des IBDQ-Gesamtscoresund IBDQ-Domainscores bis Woche 96 in UC-4 erhalten.

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Behandlung entsprach dem in derplacebokontrollierten Phase.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib wurden in drei multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht: zwei Einleitungsstudien, CD-1 (U-EXCEED) und

CD-2 (U-EXCEL), gefolgt von einer 52-wöchigen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit

Erhaltungstherapie, CD-3 (U-ENDURE). Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remissionund das endoskopische Ansprechen in Woche 12 bei CD-1 und CD-2 und in Woche 52 bei CD-3.

Die eingeschlossenen Patienten waren zwischen 18 und 75 Jahre alt und hatten mittelschweren bisschweren aktiven Morbus Crohn (MC), definiert als eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF)mit sehr weichem oder flüssigem Stuhl von ≥ 4 und/oder ein durchschnittlicher täglicher abdominaler

Schmerz-Score bzw. Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥ 2 sowie ein von einem zentralen Prüferbestätigter Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 bei isolierter Erkrankungdes Ileums) unter Ausschluss der verengenden Komponente. Patienten mit symptomatischen

Darmstrikturen wurden von den CD-Studien ausgeschlossen.

Einleitungsstudien (CD-1 und CD-2)

In CD-1 und CD-2 wurden 1 021 Patienten (495 bzw. 526 Patienten) im Verhältnis 2:1 randomisiertund 12 Wochen lang mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich oder Placebo behandelt.

In CD-1 hatten alle Patienten auf eine Behandlung mit einem oder mehreren Biologika unzureichendangesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie). Von diesen

Patienten hatten 61 % (301/495) auf eine Behandlung mit zwei oder mehr Biologika unzureichendangesprochen oder diese nicht vertragen.

In CD-2 hatten 45 % (239/526) der Patienten auf eine Behandlung mit einem oder mehreren Biologikaunzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie)und 55 % (287/526) hatten auf konventionelle Therapien unzureichend angesprochen oder diese nichtvertragen, aber nicht auf eine Behandlung mit einem Biologikum (kein vorheriges Versagen der

Biologikatherapie).

Bei Baseline erhielten in CD-1 und CD-2 34 % bzw. 36 % der Patienten Kortikosteroide, 7 % bzw.

3 % Immunmodulatoren und 15 % bzw. 25 % Aminosalicylate.

In beiden Studien begannen Patienten, die bei Baseline Kortikosteroide erhielten, ab Woche 4 miteinem ausschleichenden Kortikosteroid-Behandlungsschema.

Beide Studien beinhalteten eine 12-wöchige Fortsetzungsphase mit 30 mg Upadacitinib einmal täglichfür Patienten, die mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden und in Woche 12 keinklinisches Ansprechen gemäß SF/Score für BS erreichten (≥ 30 % Abnahme der durchschnittlichentäglichen SF mit sehr weichem oder flüssigem Stuhl und/oder ≥ 30 % Abnahme des durchschnittlichentäglichen Scores für BS und beide nicht höher als bei Baseline).

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

In CD-1 und CD-2 erreichte ein signifikant größerer Anteil der mit 45 mg Upadacitinib behandelten

Patienten den koprimären Endpunkt der klinischen Remission in Woche 12 im Vergleich zu Placebo(Tabelle 17). Der Wirkeintritt war schnell und wurde bereits in Woche 2 erreicht (Tabelle 17).

In beiden Studien zeigte sich bei Patienten, die 45 mg Upadacitinib erhielten, eine signifikant größere

Verbesserung der Fatigue gegenüber Baseline, gemessen anhand des FACIT-F-Scores in Woche 12 im

Vergleich zu Placebo.

In CD-1 und CD-2 erreichte ein signifikant größerer Anteil der mit 45 mg Upadacitinib behandelten

Patienten den koprimären Endpunkt des endoskopischen Ansprechens in Woche 12 im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 17). In CD-1 und CD-2 erreichte ein größerer Anteil der mit 45 mg Upadacitinibbehandelten Patienten (14 % bzw. 19 %) einen SES-CD von 0-2 im Vergleich zu Placebo (0 % bzw.

5 %).

Tabelle 17 Anteil der Patienten, die in den Einleitungsstudien CD-1 und CD-2 die primären undweiteren Endpunkte zur Wirksamkeit erreichten

Studie CD-1 CD-2(U-EXCEED) (U-EXCEL)

Behandlungsarm UPA Behandlungs- UPA Behandlungs-

PBO PBO45 mg unterschied 45 mg unterschied

N = 171 N = 176

N = 324 (95 %-CI) N = 350 (95 %-CI)

Koprimäre Endpunkte in Woche 12a

Klinische Remission 14 % 40 % 26 % 22 % 51 % 29 %

*(19; 33) (21; 36)*

Vorheriges Versagen N = 78 N = 161 33 %der Biologikatherapie 14 % 47 % (22; 44)

Kein vorheriges N = 98 N = 189 26 %

Versagen der 29 % 54 % (14; 37)

Biologikatherapie

Endoskopisches 4 % 35 % 31 % 13 % 46 % 33 %b *

Ansprechen (25; 37) (26; 40)*

Vorheriges Versagen N = 78 N = 161 29 %der Biologikatherapie 9 % 38 % (19; 39)

Kein vorheriges N = 98 N = 189 36 %

Versagen der 16 % 52 % (25; 46)

Biologikatherapie

Weitere Endpunkte in Woche 12

Klinische Remission 21 % 39 % 18 % 29 % 49 % 21 %c *gemäß CDAI (10; 26) (13; 29)*

Klinisches 27 % 51 % 23 % 37 % 57 % 20 %

*

Ansprechen (CR‐ (14; 31) (11; 28)*d100)

Kortikosteroidfreie N = 60 N = 108 30 % N = 64 N = 126 33 %a,eklinische Remission 7 % 37 % (19; 41)* 13 % 44 % (22; 44)*

Endoskopische 2 % 19 % 17 % 7 % 29 % 22 %f *

Remission (12; 22) (16; 28)*g

Mukosaheilung N = 171 N = 322 17 % N = 174 N = 349 20 %0 % 17 % (13; 21)*** 5 % 25 % (14; 25)***

Endpunkte zum frühen Wirkeintritt

Klinische Remission 9 % 32 % 23 % 15 % 36 % 21 %ain Woche 4 (17; 30)* (14; 28)*d

CR‐100 in Woche 2 12 % 33 % 21 % 20 % 32 % 12 %

*(14; 28) (4; 19)**

Abkürzungen: PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib

* p < 0,001, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)

** p < 0,01, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)

*** Nominal p < 0,001 UPA im Vergleich zu PBO, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)a Durchschnittliche tägliche SF von ≤ 2,8 und Score für BS von ≤ 1,0 und beide nicht höher als bei

Baselineb Verringerung des SES-CD um > 50 % gegenüber Baseline der Einleitungsstudie (bzw. bei Patientenmit einem SES-CD von 4 bei Baseline der Einleitungsstudie eine Verringerung um mindestens 2 Punktegegenüber Baseline)c CDAI < 150d Abnahme des CDAI um mindestens 100 Punkte gegenüber Baselinee Absetzen von Steroiden und Erreichen einer klinischen Remission bei Patienten unter Steroiden bei

Baselinef SES-CD ≤ 4 und Verringerung um mindestens 2 Punkte gegenüber Baseline und kein Subscore > 1 beiden einzelnen Variableng SES-CD-Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von 0 bei Patienten mit einem SES-CD-Subscorefür Geschwüre auf der Oberfläche von ≥ 1 bei Baseline

Erhaltungsstudie (CD-3)

Die Auswertung zur Wirksamkeit von CD-3 wurde bei 502 Patienten durchgeführt, die mit der12-wöchigen Einleitungstherapie mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich ein klinisches Ansprechengemäß SF/Score für BS erreichten. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten52 Wochen lang entweder ein Erhaltungstherapieschema mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib einmaltäglich oder Placebo.

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

In Woche 52 erreichte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die mit 15 mg und 30 mg

Upadacitinib behandelt wurden, den koprimären Endpunkt der klinischen Remission im Vergleich zu

Placebo (Abbildung 3, Tabelle 18).

Abbildung 3 Anteil der Patienten, die in der Erhaltungsstudie CD-3 eine klinische Remissionerreichten80 -70 -50 - 46 T40 - * .........30 - ... 36...... .......... ......20 - .............. 1410 -4 12 22 32 42 52

Wocheno Placebo (N = 165) UPA 15 mg einmal täglich (N = 169) UPA 30 mg einmal täglich (N = 168)

In Woche 52 verzeichneten Patienten, die mit 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu

Placebo eine signifikant größere Verbesserung der Fatigue gegenüber Baseline, gemessen anhand des

FACIT-F-Scores.

Tabelle 18 Anteil der Patienten, die in Woche 52 die primären und weiteren Endpunkte zur

Wirksamkeit der Erhaltungsstudie CD-3 erreichten+

Behandlungsarm PBO UPA UPA Behandlungsunterschied Behandlungsunterschied

N = 165 15 mg 30 mg 15 mg vs. 30 mg vs.

N = 169 N = 168 PBO PBO(95 %-CI) (95 %-CI)

Koprimäre Endpunktea 22 % 32 %

Klinische Remission 14 % 36 % 46 %(14; 30)* (23; 40)*

Vorheriges Versagen N = 126 N = 124 N = 127 24 % 34 %der Biologikatherapie 9 % 32 % 43 % (14; 33) (24; 44)

Kein vorheriges N = 39 N = 45 N = 4112 % 26 %

Versagen der 33 % 44 % 59 %(-9; 33) (5; 47)

Biologikatherapie

Prozentsatz der Responderund 95 %‑Konfidenzintervall

Endoskopisches 21 % 34 %b 7 % 28 % 40 %

Ansprechen (14; 28)* (26; 41)*

Vorheriges Versagen N = 126 N = 124 N = 127 19 % 35 %der Biologikatherapie 4 % 23 % 39 % (11; 27) (26; 44)

Kein vorheriges N = 39 N = 45 N = 4122 % 26 %

Versagen der 18 % 40 % 44 %(3; 41) (7; 45)

Biologikatherapie

Weitere Endpunkte

Klinische Remission 24 % 33 %c 15 % 37 % 48 % * *gemäß CDAI (15; 32) (24; 42)

Klinisches27 % 36 %

Ansprechen (CR‐ 15 % 41 % 51 %d (18; 36)* (28; 45)*100)

Kortikosteroidfreie21 % 30 %klinische 14 % 35 % 45 %a,e (13; 30)* (21; 39)*

Remission

Aufrechterhaltung

N = 101 N = 105 N = 105 32 % 40 %der klinischena,f 20 % 50 % 60 % (20; 44)* (28; 52)*

Remission

Endoskopische 14 % 24 %g 5 % 19 % 29 %

Remission (8; 21)* (16; 31)*h N = 164 N = 167 N = 168 10 % 21 %

Mukosaheilung4 % 13 % 24 % (4; 16)*** (14; 27)***a,i 10 % 18 %

Tiefe Remission 4 % 14 % 23 %(4; 16)** (11; 25)*

Abkürzungen: PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib+ Die Placebogruppe bestand aus Patienten, die am Ende der Einleitungsstudie unter 45 mg

Upadacitinib ein klinisches SF/BS-Ansprechen erreichten und zu Beginn der Erhaltungstherapie inden Behandlungsarm mit Placebo randomisiert wurden

* p < 0,001, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)

** p < 0,01, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)

*** Nominal p < 0,001 UPA im Vergleich zu PBO, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)a Durchschnittliche tägliche SF von ≤ 2,8 und Score für BS von ≤ 1,0 und beide nicht höher als bei

Baselineb Verringerung des SES-CD um > 50 % gegenüber Baseline der Einleitungsstudie (bzw. bei Patientenmit einem SES-CD von 4 bei Baseline der Einleitungsstudie eine Verringerung um mindestens2 Punkte gegenüber Baseline)c CDAI < 150d Verringerung des CDAI um ≥ 100 Punkte gegenüber Baselinee Kortikosteroidfrei für 90 Tage vor Woche 52 und Erreichen einer klinischen Remission. In der

Untergruppe der Patienten, die bei Baseline der Einleitungstherapie Kortikosteroide erhielten, waren38 % (N = 63) im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib, 38 % (N = 63) im Behandlungsarm mit30 mg Upadacitinib und 5 % (N = 61) unter Placebo 90 Tage lang vor Woche 52 kortikosteroidfreiund in klinischer Remissionf Definiert als Erreichen einer klinischen Remission in Woche 52 bei Patienten, die zu Beginn der

Erhaltungsstudie eine klinische Remission erreichteng SES-CD ≤ 4 und Verringerung um mindestens 2 Punkte gegenüber Baseline und kein Subscore > 1bei den einzelnen Variablenh SES-CD-Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von 0 bei Patienten mit einem SES-CD-

Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von ≥ 1 bei Baselinei

Klinische Remission und endoskopische Remission

Patienten, die in Woche 12 in CD-1 und CD-2 kein klinisches SF/BS-Ansprechen auf die

Einleitungstherapie mit Upadacitinib zeigten (122 Patienten), erhielten 30 mg Upadacitinib einmaltäglich für weitere 12 Wochen. Von diesen Patienten erreichten 53 % in Woche 24 ein klinisches

Ansprechen. Von den Patienten, die auf den verlängerten Behandlungszeitraum ansprachen undweiterhin eine Erhaltungstherapie mit 30 mg Upadacitinib erhielten, erreichten 25 % eine klinische

Remission und 22 % ein endoskopisches Ansprechen in Woche 52.

In CD-3 erreichte in Woche 52 ein signifikant größerer Anteil der mit 15 mg und 30 mg Upadacitinibbehandelten Patienten den koprimären Endpunkt des endoskopischen Ansprechens im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 18). Zusätzlich zu den in Tabelle 18 beschriebenen endoskopischen Endpunktenerreichte in Woche 52 ein größerer Anteil der mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib behandelten

Patienten (11 % bzw. 21 %) einen SES-CD von 0-2 im Vergleich zu Placebo (3 %). Einekortikosteroidfreie endoskopische Remission bei Patienten, die bei Baseline Steroide anwendeten,wurde in Woche 52 bei einem größeren Anteil der mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib behandelten

Patienten (17 % bzw. 25 %) im Vergleich zu Placebo (3 %) erreicht.

Abklingen der extraintestinalen Manifestationen

In Woche 52 wurde bei einem größeren Anteil der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten(25 %) und bei einem signifikant größeren Anteil der mit 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten(36 %) im Vergleich zu Placebo (15 %) ein Abklingen der extraintestinalen Manifestationenbeobachtet.

Notfallbehandlung

In CD-3 konnten Patienten, die auf die Erhaltungstherapie unzureichend oder nicht mehr ansprachen,eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib erhalten. Von den Patienten, die in die Gruppe mit15 mg Upadacitinib randomisiert wurden und mindestens 12 Wochen lang eine Notfallbehandlung mit30 mg Upadacitinib erhielten, erreichten 84 % (76/90) ein klinisches SF/BS-Ansprechen und 48 %(43/90) eine klinische Remission 12 Wochen nach Beginn der Notfallbehandlung.

Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, erreichten im Vergleich zu Patienten unter Placeboeine größere Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL), gemessen anhand des

Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire(IBDQ)-Gesamtscores. Verbesserungen zeigten sich inallen 4 Domänen-Scores: systemische Symptome (einschließlich Fatigue) und Darmsymptome(einschließlich Bauchschmerzen und Stuhldrang) sowie soziale und emotionale Funktion.

Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber Baseline betrugen in Woche 12 unter 45 mg

Upadacitinib einmal täglich 46,0 im Vergleich zu 21,6 unter Placebo in CD-1 bzw. 46,3 im Vergleichzu 24,4 in CD-2. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber Baseline betrugen in Woche 52bei mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib einmal täglich behandelten Patienten 59,3 bzw. 64,5 und 46,4unter Placebo.

Insgesamt 542 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer

Dermatitis wurden in den drei globalen Phase-III-Studien randomisiert, von denen 344 in der

Primäranalyse untersucht wurden. Jugendliche in der Primäranalyse wurden randomisiert underhielten entweder 15 mg (N = 114) bzw. 30 mg (N = 114) Upadacitinib oder ein entsprechendes

Placebo (N = 116) als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden. Die

Wirksamkeit war bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil bei

Jugendlichen war in der Regel mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, wobei die Raten einigerunerwünschter Ereignisse, u. a. Neutropenie und Herpes zoster, dosisabhängig höher waren. Unterbeiden Dosierungen war die Neutropenierate bei Jugendlichen etwas höher als bei Erwachsenen. Unterbeiden Dosierungen war die Herpes-zoster-Rate bei Erwachsenen höher als bei Jugendlichen.

Tabelle 19 Ergebnisse zur Wirksamkeit von Upadacitinib bei Jugendlichen in Woche 16

Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Behandlungsgruppe PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO UPA UPA15 mg 30 mg 15 mg 30 mg + 15 mg 30 mg

TCS + +

TCS TCS

Anzahlrandomisierter 40 42 42 36 33 35 40 39 37jugendlicher

Studienteilnehmer% Responder (95 %-CI)vIGA-AD 0/1a,b 8 38 69 3 42 62 8 31 65(0; (23; (55; (0; 8) (26; (46; (0; (16; (50;16) 53) 83) 59) 79) 16) 45) 80)

EASI75a 8 71 83 14 67 74 30 56 76(0; (58; (72; (3; (51; (59; (16; (41; (62;17) 85) 95) 25) 83) 90) 44) 72) 90)

NRS-Score zum 15 45 55 3 33 50 13 42 55schlimmsten (4; (30; (40; (0; 8) (16; (33; (2; (26; (38;

Pruritusc 27) 60) 70) 50) 67) 24) 58) 72)(Verbesserung um≥ 4 Punkte)

Abkürzungen: UPA = Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

Studienteilnehmer mit Notfallmedikation oder fehlenden Daten wurden als Non-Responder gezählt.a Basierend auf der Anzahl randomisierter Studienteilnehmerb Responder wurde definiert als Patient mit einem vIGA-AD-Score von 0 oder 1 ('nicht betroffen“oder 'wenig betroffen“) mit einer Verringerung um ≥ 2 Punkte auf einer Skala von 0 bis 4.c Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patientenmit einem NRS-Score zum schlimmsten Pruritus von ≥ 4 bei Baseline)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für RINVOQ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der chronischen idiopathischen Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis, Psoriasis-

Arthritis, Spondyloarthritis und juveniler idiopathischer Arthritis), der atopischen Dermatitis, Colitisulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur

Dosis. Innerhalb von 4 Tagen werden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nachmehrfacher Anwendung einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kommt.

Nach oraler Anwendung der Upadacitinib-Retardformulierung wird Upadacitinib mit einer mittleren

Tmax von 2 bis 4 Stunden resorbiert. Die Einnahme von Upadacitinib zusammen mit einer fettreichen

Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition (AUC um 29 %und Cmax um 39 % auf 60 % erhöht). In klinischen Studien wurde Upadacitinib unabhängig von den

Mahlzeiten angewendet (siehe Abschnitt 4.2). In vitro ist Upadacitinib ein Substrat für die

Effluxtransporter P-gp und BCRP.

Upadacitinib wird zu 52 % an Plasmaproteine gebunden. Upadacitinib verteilt sich gleichermaßen auf

Zellbestandteile von Plasma und Blut, wie das Blut-Plasma-Verhältnis von 1,0 zeigt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auchdurch CYP2D6 vermittelt. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekülzugeschrieben. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Wirkstoff entfielen 79 % dergesamten Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Upadacitinib, während der Hauptmetabolit(Produkt aus Monooxidation und nachfolgender Glucuronidierung) 13 % der gesamten Radioaktivitätim Plasma ausmachte. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Nach Anwendung einer Einzeldosis von [14C]-Upadacitinib-Lösung mit sofortiger Freisetzung wurde

Upadacitinib vorwiegend als unverändertes Grundmolekül im Urin (24 %) und im Stuhl (38 %)ausgeschieden. Etwa 34 % der Upadacitinib-Dosis wurden als Metaboliten ausgeschieden. Diemittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Upadacitinib lag im Bereich von 9 bis 14 Stunden.

Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion bei

Studienteilnehmern mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60-89 ml/min/1,73 m2) um 18 %, mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate 30-59 ml/min/1,73 m2) um 33 % und mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate 15-29 ml/min/1,73 m2) um 44 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei

Studienteilnehmern mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Eine leichte odermittelschwere Niereninsuffizienz hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-

Exposition (siehe Abschnitt 4.2).

Eine leichte (Child-Pugh A) und mittelschwere (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz hat keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Exposition von Upadacitinib. Die AUC von Upadacitinib war bei

Studienteilnehmern mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zu

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 28 % bzw. 24 % höher. Die Cmax von

Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion bei

Studienteilnehmern mit leichter Leberinsuffizienz unverändert und bei Studienteilnehmern mitmittelschwerer Leberinsuffizienz um 43 % höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer(Child-Pugh C) Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider

Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn noch nichtuntersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik und Steady-State-Konzentrationen von Upadacitinib sind bei Erwachsenen und

Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis vergleichbar. Die

Dosierungsempfehlung bei Jugendlichen von 30 kg bis < 40 kg wurde mittels pharmakokinetischer

Modellierung und Simulation von Populationen bestimmt. Es liegen keine klinischen Daten zur

Exposition bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht < 40 kg vor.

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib bei Kindern (< 12 Jahre alt) mit atopischer Dermatitis ist nichterwiesen.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Exposition von Upadacitinib. Die Pharmakokinetik von Upadacitinib ist bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis, Riesenzellarteriitis,atopischer Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn vergleichbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Expositionen (basierend auf AUC), die bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Rattenetwa 4- bzw. 10-mal höher waren als die klinische Dosis von 15 mg, 2- bzw. 5-mal höher als dieklinische Dosis von 30 mg und 1,7- bzw. 4-mal höher als die klinische Dosis von 45 mg, war

Upadacitinib in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten nicht karzinogen.

Upadacitinib war in einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie an transgenen CByB6F1-

Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.

Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Tests für Genmutationenund Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung hatte Upadacitinib bei Expositionen(basierend auf AUC) von bis zu etwa dem 17- bzw. 34-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für

Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von 45 mg bei männlichen bzw. weiblichen

Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität. In dieser Fertilitätsstudie mit Ratten wurdendosisabhängige Zunahmen der fetalen Resorptionen verbunden mit Postimplantationsverlusten auf dieentwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib zurückgeführt. Bei Expositionenunter der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Postimplantationsverluste wurden bei einer Exposition, die das 9-Fache der klinischen Exposition beider MRHD von 45 mg (basierend auf der AUC) betrug, beobachtet.

In Tierstudien zur embryonalen und fetalen Entwicklung war Upadacitinib sowohl bei Ratten als auchbei Kaninchen teratogen. Upadacitinib führte bei Ratten zu Anstiegen von Skelettmissbildungen beim1,6-, 0,8- bzw. 0,6-Fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei den 15-, 30- bzw.

45-mg-Dosen (MRHD). Bei Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären

Missbildungen beim 15-, 7,6- bzw. 6-Fachen der klinischen Exposition bei den 15-, 30- bzw. 45-mg-

Dosen (basierend auf AUC) beobachtet.

Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten war der zeitliche Verlauf der

Konzentrationen von Upadacitinib in der Milch in der Regel parallel zu denjenigen im Plasma, wobeidie Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa 30-fach höher war. Bei etwa97 % des Upadacitinib-bezogenen Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um das

Grundmolekül Upadacitinib.

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Mannitol (Ph. Eur.)

Weinsäure (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur RINVOQ 15 mg Retardtabletten)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) (nur RINVOQ 45 mg Retardtabletten)

Nicht zutreffend.

Retardtabletten in Blisterpackungen: 2 Jahre

Retardtabletten in Flaschen: 3 Jahre

Retardtabletten in Blisterpackungen: 2 Jahre

Retardtabletten in Flaschen: 3 Jahre

RINVOQ 45 mg Retardtabletten2 Jahre

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In der Original-Blisterpackung oder -Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Flasche fest verschlossen halten.

Polyvinylchlorid/Polyethylen/Poly(chlortrifluorethylen)/Aluminium-Blisterpackungen(Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 oder 98 Retardtabletten enthalten, oder in

Mehrfachpackungen, die 84 (3 Packungen mit 28) Retardtabletten enthalten.

HDPE-Flaschen mit Trockenmittel und Polypropylenverschluss im Umkarton, die 30 Retardtablettenenthalten.

Packungsgrößen: 1 Flasche (30 Retardtabletten) oder 3 Flaschen (90 Retardtabletten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Packungsgrößen: 1 Flasche (30 Retardtabletten) oder 3 Flaschen (90 Retardtabletten)

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Polyvinylchlorid/Polyethylen/Poly(chlortrifluorethylen)/Aluminium-Blisterpackungen(Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 Retardtabletten enthalten.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.