REYATAZ 300mg kapseln merkblatt medikamente

REYATAZ 100 mg Hartkapseln

REYATAZ 150 mg Hartkapseln

REYATAZ 200 mg Hartkapseln

REYATAZ 300 mg Hartkapseln

REYATAZ 100 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 100 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 54,79 mg Lactose pro Kapsel.

REYATAZ 150 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 82,18 mg Lactose pro Kapsel.

REYATAZ 200 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 109,57 mg Lactose pro Kapsel.

REYATAZ 300 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 164,36 mg Lactose pro Kapsel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

REYATAZ 100 mg Hartkapseln

Opak blaue und weiße Kapseln mit weißer und blauer Tinte mit 'BMS 100 mg' auf der einen und'3623' auf der anderen Hälfte bedruckt.

REYATAZ 150 mg Hartkapseln

Opak blaue und taubenblaue Kapseln mit weißer und blauer Tinte mit 'BMS 150 mg' auf der einenund '3624' auf der anderen Hälfte bedruckt.

REYATAZ 200 mg Hartkapseln

Opak blaue Kapseln mit weißer Tinte mit 'BMS 200 mg' auf der einen und '3631' auf der anderen

Hälfte bedruckt.

REYATAZ 300 mg Hartkapseln

Opak rote und blaue Kapseln mit weißer Tinte mit 'BMS 300 mg' auf der einen und '3622' auf deranderen Hälfte bedruckt.

REYATAZ Kapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patientenmit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥ 4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzenzu erwarten.

Die Entscheidung für REYATAZ sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits vorbehandelt sind,auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist,begonnen werden.

Die empfohlene Dosis von REYATAZ Kapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger

Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der

Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzenvon Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg):

Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. REYATAZ Kapselnmüssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für

REYATAZ Kapseln mit Ritonavir

Körpergewicht (kg) REYATAZ-Dosis, einmal täglich Ritonavir-Dosisa, einmal täglich15 bis unter 35 200 mg 100 mgmindestens 35 300 mg 100 mga Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg): Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg gibtes REYATAZ Pulver zum Einnehmen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für

REYATAZ Pulver zum Einnehmen). Die Umstellung von REYATAZ Pulver zum Einnehmen auf

REYATAZ Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierungnotwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu

Rate (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für REYATAZ Pulver zum

Einnehmen).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von REYATAZ mit Ritonavir bei

Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

REYATAZ mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

REYATAZ mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsichteingesetzt werden. REYATAZ mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis starkeingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir-geboosterten Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4) kann die Anwendung von REYATAZ ungeboostert bei Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßigeingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglichzusammen mit einer Mahlzeit, fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). REYATAZ ungeboostert darfbei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt):

Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

Möglicherweise reichen REYATAZ 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene

Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten

Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage undinterindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten

Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit

Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z.B.

Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantagonisten). Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhungder Dosis auf REYATAZ 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

 Die Anwendung von REYATAZ mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren

Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Post partum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimestersder Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der

Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf

Nebenwirkungen überwacht werden. Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen

Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die

Atazanavir-Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate)

REYATAZ sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlichdes potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

REYATAZ ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 5.2). REYATAZ mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von

Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol,

Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu

Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), Lomitapid und

Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin)(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen

Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Apalutamid (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmaltäglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das

Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wirddaher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendetwerden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogenwerden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von REYATAZ wurde bei Patienten mitbestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C,die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko fürschwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einerantiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittelverwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitiszeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von REYATAZ nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden inklinischen Studien mit REYATAZ beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, diebekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden

Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oderhöheren Grades), sollte REYATAZ vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzengegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der

Verschreibung von REYATAZ und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zueiner Verlängerung des QT-Intervalls führen können und/ oder bei der Verordnung an Patienten mitvorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance(siehe Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner

Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmernbehandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfteder berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wiederaufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedochnoch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungenhingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch REYATAZ (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämienzu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit REYATAZ behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten(unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT),aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam miterhöhtem Bilirubin bei Patienten unter REYATAZ auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologieabgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu REYATAZ sollte in Erwägung gezogenwerden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine

Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffektssowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibitionassoziiert. Eine Kombination von REYATAZ und Indinavir wurde nicht untersucht und diegleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist REYATAZ geboostert mit Ritonavir, die optimalepharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten REYATAZ-Therapieschema wird nicht empfohlen,kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen miteiner Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungenerfüllt sein müssen: kein vorheriges virologisches Versagen Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen

Therapieschema Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf dasderzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von REYATAZ ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei

Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikationeinnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 Absetzen von

Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema) oder bei erwarteten

Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von REYATAZ ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen,da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektionund vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis

Bei mit REYATAZ behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasisauftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Bei mit REYATAZ behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem

Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer

Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapieerwogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterieninfektionen und

Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig isteine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierungauftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen einen Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit REYATAZ auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei

Patienten, die REYATAZ erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptomevon Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. REYATAZsollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose undsofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESSentwickelt hat, das mit der Einnahme von REYATAZ assoziiert ist, darf die Behandlung mit

REYATAZ nicht wieder aufgenommen werden.

Die Kombination von REYATAZ mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die

Erhöhung der Dosis von REYATAZ und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit

Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von

REYATAZ und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von

PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei

Patienten, die REYATAZ erhalten, ist besondere Vorsicht geboten. Bei der gleichzeitigen Anwendungvon REYATAZ mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlicherhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z.B. Hypotonie,

Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und REYATAZ mit Ritonavir wird nicht empfohlen,es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der

Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales

CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ/Ritonavir mit Fluticason oder anderen

Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dassder mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungeneinschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von REYATAZ mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftretenvon kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der

Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit Salmeterol wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magenvermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von REYATAZ mit einem Protonenpumpeninhibitorunbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von

REYATAZ auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosenvon Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen

Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nichtuntersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sicherheit

Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei

Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit

Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oderhöherer atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock), sollten REYATAZ mit Vorsicht anwendenund nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden(z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Patienten mit seltener angeborener Galactose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von REYATAZ mit Ritonavir kann das metabolische

Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer

CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der

Therapie mit REYATAZ und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. REYATAZ darfdaher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sindund eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin,

Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und

Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten,einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des

Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten

Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ mit Arzneimitteln mit der fixen

Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potentielle Risiko von

ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und

Pibrentasvir-Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelleaufgeführt ('↑' bedeutet Anstieg, '↓' Abnahme, '↔' keine Veränderung). Die 90%

Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Esist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welchesnicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4)medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von

Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe

Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen REYATAZ und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

MITTEL GEGEN HCV

Grazoprevir 200 mg einmal Atazanavir-AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Die gleichzeitige Anwendung vontäglich Atazanavir-Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) REYATAZ und(Atazanavir 300 mg/Ritonavir Atazanavir-Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%) Elbasvir/Grazoprevir ist100 mg einmal täglich) kontraindiziert aufgrund eines

Grazoprevir-AUC: ↑958% (↑678% signifikanten Anstiegs der↑1339%) Plasmakonzentrationen von

Grazoprevir-Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevir und des damit

Grazoprevir-Cmin: ↑1064% (↑696% verbundenen potenziell erhöhten↑1602%) Risikos von ALT-Anstiegen (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Konzentrationen von Grazoprevirwaren bei gleichzeitiger Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir stark erhöht.

Elbasvir 50 mg einmal täglich Atazanavir-AUC: ↑7% (↓2% ↑17%)(Atazanavir 300 mg/Ritonavir Atazanavir-Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%)100 mg einmal täglich) Atazanavir-Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvir-AUC: ↑376% (↑307% ↑456%)

Elbasvir-Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%)

Elbasvir-Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Die Konzentrationen von Elbasvir warenbei gleichzeitiger Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir erhöht.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Die gleichzeitige Einnahme von100 mg/Voxilaprevir 100 mg Sofosbuvir-Cmax: ↑29% (↑9% ↑52%) REYATAZ mit Arzneimitteln, dieals Einzeldosis* Voxilaprevir enthalten, wird(Atazanavir 300 mg/Ritonavir Velpatasvir-AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) voraussichtlich die Konzentration100 mg einmal täglich) Velpatasvir-Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) von Voxilaprevir erhöhen. Diegleichzeitige Anwendung von

Voxilaprevir-AUC: ↑331% (↑276% REYATAZ mit Arzneimitteln die↑393%) Voxilaprevir enthalten, wird nicht

Voxilaprevir-Cmax: ↑342% (↑265% empfohlen.↑435%)

*Bereich innerhalb dessen keinepharmakokinetischen Wechselwirkungenauftreten: 70-143%

Einflüsse auf die Atazanavir- und

Ritonavir-Spiegel wurden nicht untersucht.

Erwartet:↔ Atazanavir↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen REYATAZ/Ritonavir und

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevirberuht auf der Hemmung von OATP1B,

P-gp und CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Die gleichzeitige Einnahme von

Pibrentasvir 120 mg einmal Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) REYATAZ mittäglich Glecaprevir-Cmin: ↑1330% (↑885% Glecaprevir/Pibrentasvir ist(Atazanavir 300 mg/Ritonavir ↑1970%) kontraindiziert, da das potentielle100 mg einmal täglich*) Risiko einer ALT-Erhöhung durch

Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) einen signifikanten Anstieg der

Pibrentasvir-Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) Glecaprevir- und

Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%) Pibrentasvir-Plasmakonzentrationensteigt (siehe Abschnitt 4.3).

*Über einen Einfluss von Atazanavir und

Ritonavir auf die Anfangsdosis von

Glecaprevir und Pibrentasvir wurdeberichtet.

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Ticagrelor Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung vondie Hemmung von CYP3A4 durch REYATAZ mit Ticagrelor wird

Atazanavir und/oder Ritonavir. aufgrund eines potenziellen

Anstiegs derthrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Ticagrelor nichtempfohlen.

Clopidogrel Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung mitdie Hemmung von CYP3A4 durch Clopidogrel wird aufgrund einer

Atazanavir und/oder Ritonavir. potenziellen Reduktion derthrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel nichtempfohlen.

Prasugrel Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Bei gleichzeitiger Anwendung vondie Hemmung von CYP3A4 durch Prasugrel und REYATAZ (mit oder

Atazanavir und/oder Ritonavir. ohne Ritonavir) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

ANTIINFEKTIVA

Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von REYATAZ/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurdenicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird.

Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Ritonavir 100 mg einmal täglich Atazanavir-AUC: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg einmal täglich(Atazanavir 300 mg einmal ↑403%)* dient als Booster dertäglich) Atazanavir-Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Pharmakokinetik von Atazanavir.

Atazanavir-Cmin: ↑713% (↑359%bei HIV-infizierten Patienten ↑1339%)*durchgeführte Studien

*In einer kombinierten Analyse wurde

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg(n = 33) verglichen mit Atazanavir 400 mgohne Ritonavir (n = 28).

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir und Ritonavir beruhtauf der Hemmung von CYP3A4.

Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer indirekten, Die gleichzeitige Anwendung vonunkonjugierten Hyperbilirubinämie REYATAZ und Indinavir wirdaufgrund von UGT-Hemmung. nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg zweimal Es wurde keine signifikante Wirkung auf Basierend auf diesen Daten und datäglich + Zidovudin 300 mg Lamivudin- und durch Ritonavir kein signifikanterzweimal täglich Zidovudin-Konzentrationen beobachtet. Einfluss auf die Pharmakokinetik(Atazanavir 400 mg einmal von NRTIs zu erwarten ist, ist fürtäglich) die gleichzeitige Anwendung vondiesen Arzneimitteln und

REYATAZ keine signifikante

Änderung der Exposition dergleichzeitig angewandten

Arzneimittel zu erwarten.

Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von Abacavirund REYATAZ die Exposition von

Abacavir signifikant ändert.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Anwendung mit Didanosin sollte ohne Nahrung

Tabletten) 200 mg/Stavudin ddI+d4T (nüchtern) 2 Stunden nach der Einnahme von40 mg, jeweils Einzeldosis Atazanavir-AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) REYATAZ (welches mit einer(Atazanavir 400 mg Einzeldosis) Atazanavir-Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Mahlzeit einzunehmen ist)

Atazanavir-Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%) eingenommen werden. Es ist nichtzu erwarten, dass die gleichzeitige

Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) Anwendung von Stavudin mit

Atazanavir-AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) REYATAZ die Exposition von

Atazanavir-Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Stavudin signifikant ändert.

Atazanavir-Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)

Die Atazanavir-Konzentrationen waren beigleichzeitiger Anwendung mit Didanosin(gepufferte Tabletten) und Stavudin starkvermindert. Der

Wechselwirkungsmechanismus ist eineverringerte Löslichkeit von Atazanavir mitzunehmendem pH, bedingt durch das

Antazidum in Didanosin gepufferten

Tabletten.

Es wurde keine signifikante Wirkung aufdie Didanosin- und

Stavudin-Konzentrationen beobachtet.

Didanosin (magensaftresistente Didanosin (mit einer Mahlzeit)

Hartkapseln) 400 mg Didanosin-AUC: ↓34% (↓41% ↓27%)

Einzeldosis Didanosin-Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%)(Atazanavir 300 mg einmal Didanosin-Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)täglich mit Ritonavir 100 mgeinmal täglich) Es wurde keine signifikante Wirkung aufdie Atazanavir-Konzentrationen beigleichzeitiger Anwendung mit Didanosin(magensaftresistente Hartkapseln)beobachtet; die Einnahme zusammen miteiner Mahlzeit verringerte jedoch die

Didanosin-Konzentration.

Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir-AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * Bei gleichzeitiger Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir-Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%) * Tenofovirdisoproxilfumarat wird(Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir-Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%) * empfohlen, dass REYATAZtäglich mit Ritonavir 100 mg 300 mg mit Ritonavir 100 mg undeinmal täglich) * In einer kombinierten Analyse mehrerer Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mgklinischer Studien wurde gegeben wird (jeweils als300 mg Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg Einzeldosis mit einer Mahlzeit).

Tenofovirdisoproxilfumarat zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumaratentspricht 245 mg 300 mg (n = 39) verglichen mit

Tenofovirdisoproxil. Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg (n = 33).

bei HIV-infizierten Patienten Die Wirksamkeit vondurchgeführte Studien REYATAZ/Ritonavir in Kombination mit

Tenofovirdisoproxilfumarat beivorbehandelten Patienten wurde in derklinischen Studie 045 und beiunbehandelten Patienten in der klinischen

Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8und 5.1). Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Atazanavir und

Tenofovirdisoproxilfumarat ist unbekannt.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat-AUC: ↑37% Patienten sollten engmaschig auf300 mg einmal täglich (↑30% ↑45%) Tenofovirdisoproxilfumarat(Atazanavir 300 mg einmal Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmax: ↑34% assoziierte Nebenwirkungen,täglich mit Ritonavir 100 mg (↑20% ↑51%) einschließlicheinmal täglich) Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmin: ↑29% Nierenfunktionsstörungen,(↑21% ↑36%) überwacht werden.300 mg

Tenofovirdisoproxilfumaratentspricht 245 mg

Tenofovirdisoproxil.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg einmal täglich Atazanavir (abends): alle mit einer Die gleichzeitige Anwendung von(Atazanavir 400 mg einmal Mahlzeit eingenommen Efavirenz und REYATAZ wirdtäglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* nicht empfohlen (sieheeinmal täglich) Atazanavir-Cmax: ↑17% (↑8% ↑27%)* Abschnitt 4.4).

Atazanavir-Cmin: ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg einmal täglich Atazanavir (abends): alle mit einer(Atazanavir 400 mg einmal Mahlzeit eingenommentäglich mit Ritonavir 200 mg Atazanavir-AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/**einmal täglich) Atazanavir-Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/**

Atazanavir-Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/**

*Verglichen mit REYATAZ300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglicham Abend ohne Efavirenz. Diese

Abnahme der Cmin von Atazanavir kanndie Wirksamkeit von Atazanavir negativbeeinflussen. Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Efavirenz und

Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.

**basierend auf historischem Vergleich.

Nevirapin 200 mg zweimal Nevirapin-AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Die gleichzeitige Anwendung vontäglich Nevirapin-Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapin und REYATAZ wird(Atazanavir 400 mg einmal Nevirapin-Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%) nicht empfohlen (siehetäglich mit Ritonavir 100 mg Abschnitt 4.4).einmal täglich) Atazanavir-AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)*

Atazanavir-Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)*bei HIV-infizierten Patienten Atazanavir-Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)*durchgeführte Studie.

*Verglichen mit REYATAZ 300 mg und

Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese

Abnahme der Cmin von Atazanavir könntedie Wirksamkeit von Atazanavir negativbeeinflussen. Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Nevirapin und

Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir 400 mg zweimal Raltegravir-AUC: ↑41% Keine Dosisanpassung fürtäglich Raltegravir-Cmax: ↑24% Raltegravir erforderlich.(Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir-C12h: ↑77%

Der Mechanismus ist eine

UGT1A1-Hemmung.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin 500 mg zweimal Clarithromycin-AUC: ↑94% (↑75% Es kann keine Empfehlung für einetäglich ↑116%) Dosisreduktion gegeben werden;(Atazanavir 400 mg einmal Clarithromycin-Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%) die gleichzeitige Anwendung vontäglich) Clarithromycin-Cmin: ↑160% (↑135% REYATAZ mit Clarithromycin↑188%) muss daher mit Vorsicht erfolgen.

14-OH-Clarithromycin14-OH-Clarithromycin-AUC: ↓70%(↓74% ↓66%)14-OH-Clarithromycin-Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)14-OH-Clarithromycin-Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)

Atazanavir-AUC: ↑28% (↑16% ↑43%)

Atazanavir-Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%)

Atazanavir-Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)

Eine Reduktion der Clarithromycindosiskann zu subtherapeutischen

Konzentrationen von14-OH-Clarithromycin führen.

Der Mechanismus der Wechselwirkungvon Clarithromycin und Atazanavir ist die

Hemmung von CYP3A4.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 200 mg einmal Es wurde keine signifikante Auswirkung Ketoconazol und Itraconazol solltentäglich auf Atazanavir-Konzentrationen mit Vorsicht zusammen mit(Atazanavir 400 mg einmal beobachtet. REYATAZ/Ritonavir angewendettäglich) werden; hohe Dosen von

Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, ist Ketoconazol und Itraconazolsowohl ein potenter Inhibitor als auch (> 200 mg/Tag) werden nicht

Substrat von CYP3A4. empfohlen.

Aufgrund von Daten von anderengeboosterten Proteaseinhibitoren und

Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhungder AUC von Ketoconazol zeigten, ist zuerwarten, dass REYATAZ/Ritonavir die

Ketoconazol- oder

Itraconazol-Konzentrationen erhöht.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Voriconazol 200 mg zweimal Voriconazol-AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Die gleichzeitige Anwendung vontäglich (Atazanavir Voriconazol-Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Voriconazol und REYATAZ mit300 mg/Ritonavir 100 mg einmal Voriconazol-Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%) Ritonavir wird nicht empfohlen,täglich) sofern nicht die Abwägung des

Atazanavir-AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Nutzens und Risikos für den

Patienten mit mindestens einem Atazanavir-Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Patienten die Anwendung vonfunktionalen CYP2C19-Allel Atazanavir-Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%) Voriconazol rechtfertigt (siehe

Abschnitt 4.4).

Ritonavir-AUC: ↓12% (↓17% ↓7%)

Ritonavir-Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Wenn eine

Ritonavir-Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%) Voriconazol-Behandlungerforderlich wird, sollte, wenn

Bei der Mehrheit der Patienten mit möglich, eine Bestimmung desmindestens einem funktionalen CYP2C19-Genotyps des Patienten

CYP2C19-Allel wird eine Reduktion erfolgen.sowohl der Voriconazol- als auch der

Atazanavir-Exposition erwartet. Falls die Kombination

Voriconazol 50 mg zweimal Voriconazol-AUC: ↑561% (↑451% unvermeidlich ist, werdentäglich (Atazanavir ↑699%) entsprechend dem CYP2C19-Status300 mg/Ritonavir 100 mg einmal Voriconazol-Cmax: ↑438% (↑355% ↑539%) folgende Empfehlungen gegeben:täglich) Voriconazol-Cmin: ↑765% (↑571% - Bei Patienten mit↑1.020%) mindestens einem

Patienten ohne funktionales funktionalen

CYP2C19-Allel Atazanavir-AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) CYP2C19-Allel wird eine

Atazanavir-Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) engmaschige klinische

Atazanavir-Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%) Überwachung hinsichtlicheines Wirksamkeitsverlusts

Ritonavir-AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) sowohl von Voriconazol

Ritonavir-Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) (klinische Anzeichen) als

Ritonavir-Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%) auch von Atazanavir(virologisches Ansprechen)

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten empfohlen.ohne funktionales CYP2C19-Allel wirdeine signifikant erhöhte - Bei Patienten ohne

Voriconazol-Exposition erwartet. funktionales CYP2C19-Allelwird eine engmaschigeklinische und Laborwert-

Überwachung hinsichtlichdes Auftretens von

Nebenwirkungen empfohlen,die mit Voriconazol in

Verbindung gebracht werdenkönnen.

Wenn der Genotyp nicht festgestelltwerden kann, sollte eineumfassende Überwachunghinsichtlich Sicherheit und

Wirksamkeit durchgeführt werden.

Fluconazol 200 mg einmal Die Konzentrationen von Atazanavir und Es ist keine Dosisanpassung fürtäglich Fluconazol wurden durch die gemeinsame Fluconazol und REYATAZ(Atazanavir 300 mg und Ritonavir Anwendung von REYATAZ/Ritonavir erforderlich.100 mg einmal täglich) und Fluconazol nicht signifikant verändert.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifabutin 150 mg zweimal Rifabutin-AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Zusammen mit REYATAZwöchentlich Rifabutin-Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%)** angewendet, ist die empfohlene(Atazanavir 300 mg und Ritonavir Rifabutin-Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)** Dosis für Rifabutin 150 mg dreimal100 mg einmal täglich) wöchentlich an festen Tagen (z. B.

25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: ↑990% Montag-Mittwoch-Freitag).(↑714% ↑1.361%)** Aufgrund des zu erwartenden25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmax: ↑677% Anstiegs der Rifabutin-Exposition(↑513% ↑883%)** ist ein verstärktes Monitoring bzgl.25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmin: ↑1 045% Rifabutin-assoziierter(↑715% ↑1.510%)** Nebenwirkungen einschließlich

Neutropenie und Uveitis

**Verglichen mit Rifabutin 150 mg einmal sicherzustellen. Eine weiteretäglich allein. Gesamt-Rifabutin und Dosisreduzierung von Rifabutin auf25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: ↑119% 150 mg zweimal wöchentlich an(↑78% ↑169%). festen Tagen wird bei Patientenempfohlen, die die 150 mg-Dosis

In früheren Studien wurde die dreimal wöchentlich nicht

Pharmakokinetik von Atazanavir durch vertragen. Dabei ist zu bedenken,

Rifabutin nicht verändert. dass die zweimal wöchentliche

Dosis von 150 mg möglicherweisekeine optimale

Rifabutin-Exposition darstellt, waszum Risiko einer

Rifamycin-Resistenz und

Therapieversagen führen kann. Esist keine Dosisanpassung für

REYATAZ erforderlich.

Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4- Die Kombination von Rifampicin

Induktor und verursacht nachweislich eine und REYATAZ ist kontraindiziert72%ige Abnahme der Atazanavir-AUC, (siehe Abschnitt 4.3).was zu virologischem Versagen und

Resistenzentwicklung führen kann. Bei

Versuchen, die verminderte Expositiondurch eine Dosissteigerung von

REYATAZ oder anderen

Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zukompensieren, wurden sehr häufig

Leberreaktionen beobachtet.

ANTIPSYCHOTIKA

Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von

REYATAZ ist eine Erhöhung der Quetiapin mit REYATAZ ist

Quetiapinkonzentration zu erwarten. kontraindiziert, da REYATAZ die

Toxizität von Quetiapin erhöhenkann. Erhöhte Quetiapin-Plasma-konzentrationen können zum Komaführen (siehe Abschnitt 4.3).

Lurasidon REYATAZ kann aufgrund von Die gleichzeitige Anwendung von

CYP3A4-Inhibition die Plasmaspiegel von Lurasidon mit REYATAZ ist

Lurasidon erhöhen. kontraindiziert, da dies die

Lurasidon-bedingte Toxizitäterhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE

H2-Rezeptor-Antagonisten

Ohne Tenofovir

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Bei Patienten, die kein Tenofovir

Dosierung 300/100 mg einmal täglich einnehmen: Bei Anwendung von

Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) REYATAZ 300 mg und Ritonavirtäglich Atazanavir-Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) 100 mg zusammen mit einem H2-

Atazanavir-Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%) Rezeptor-Antagonisten soll eine

Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Dosierung äquivalent zu Famotidintäglich Atazanavir-Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) 20 mg zweimal täglich nicht

Atazanavir-C : ↓20% (↓31% ↓8%) überschritten werden. Wenn einemin höhere Dosierung eines

Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Dosierung von H2-Rezeptor-Antagonisten400/100 mg einmal täglich erforderlich ist (z.B. Famotidin

Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) 40 mg zweimal täglich odertäglich Atazanavir-Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) äquivalente Dosierung), kann eine

Atazanavir-Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%) Erhöhung der

REYATAZ/Ritonavir-Dosis von300/100 mg auf 400/100 mg in

Erwägung gezogen werden.

Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil)

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Bei Patienten, die

Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxilfumarat

Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* einnehmen: Wenntäglich Atazanavir-Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* REYATAZ/Ritonavir gleichzeitig

Atazanavir-Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)* zusammen mit

Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Tenofovirdisoproxilfumarat und

- Rezeptor-Antagonistentäglich Atazanavir-Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* einem H2angewendet werden soll, wird eine

Atazanavir-Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%)* Dosiserhöhung von REYATAZ auf

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten 400 mg mit 100 mg Ritonavir

Dosierung 400/100 mg einmal täglich empfohlen. Eine Dosis, die 40 mg

Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Famotidin zweimal täglichtäglich Atazanavir-Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* entspricht, sollte nicht überschritten

Atazanavir-Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)* werden.

Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir-AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)*täglich Atazanavir-Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Atazanavir-Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15)*

*Im Vergleich zu Atazanavir 300 mgeinmal täglich mit Ritonavir 100 mgeinmal täglich und

Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mgjeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit.

Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit

Ritonavir 100 mg ohne

Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet,dass die Atazanavirkonzentrationenzusätzlich um 20% verringert sind.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkungist eine verringerte Löslichkeit von

Atazanavir, da H2-Blocker den pH-Wertim Magen erhöhen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol 40 mg einmal Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitige Anwendung vontäglich Omeprazol REYATAZ mit Ritonavir und(Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir-AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Protonenpumpeninhibitoren wirdtäglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) nicht empfohlen. Wenn dieeinmal täglich) Atazanavir-Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Kombination als unvermeidbar

Omeprazol 20 mg einmal Atazanavir (morgens): 1 h nach beurteilt wird, wird einetäglich Omeprazol engmaschige klinische(Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir-AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Überwachung in Kombination mittäglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-C : ↓31% (↓42% ↓17%)* einer Dosiserhöhung vonmaxeinmal täglich) Atazanavir-Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)* REYATAZ auf 400 mg mit 100 mg

Ritonavir empfohlen; Dosierungen

*Verglichen mit Atazanavir 300 mg von Protonenpumpeninhibitoreneinmal täglich und Ritonavir 100 mg vergleichbar mit Omeprazol 20 mgeinmal täglich. sollten nicht überschritten werden.(siehe Abschnitt 4.4).

Die Verringerung von AUC, Cmax und Cminwurde nicht abgeschwächt, wenn eineerhöhte Dosis von REYATAZ/Ritonavir(400/100 mg einmal täglich) um12 Stunden zeitlich von Omeprazolgetrennt wurde. Obwohl dies nichtuntersucht wurde, werden für andere

Protonenpumpeninhibitoren ähnliche

Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der

Atazanavir-Exposition könnte die

Wirksamkeit von Atazanavir negativbeeinflussen. Der Mechanismus der

Wechselwirkung ist eine verringerte

Löslichkeit von Atazanavir, da durch

Protonenpumpeninhibitoren der pH-Wertim Magen angehoben wird.

Antazida und gepufferte Verringerte Atazanavir-Plasmaspiegel REYATAZ sollte zwei Stunden vor

Arzneimittel können in Folge eines erhöhten gastrischen oder eine Stunde nach AntazidapH-Wertes auftreten, wenn Antazida, oder gepufferten Arzneimittelneinschließlich gepufferter Arzneimittel, eingenommen werden.zusammen mit REYATAZ eingenommenwerden.

ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Alfuzosinkonzentrationen, die zu Alfuzosin mit REYATAZ ist

Hypotonie führen können. Der kontraindiziert (siehe

Mechanismus der Wechselwirkung ist die Abschnitt 4.3).

CYP3A4-Hemmung durch REYATAZund/oder Ritonavir.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

ANTIKOAGULANZIEN

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs)

Apixaban Potenzial für erhöhte Apixaban- und Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban Rivaroxaban-Konzentrationen, die zu Apixaban oder Rivaroxaban undeinem höheren Blutungsrisiko führen REYATAZ mit Ritonavir wirdkönnen. nicht empfohlen.

Der Mechanismus der Interaktion ist die

Hemmung von CYP3A4/und P-gp durch

REYATAZ/Ritonavir.

Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohlvon CYP3A4 als auch von P-gp.

REYATAZ ist ein Inhibitor von CYP3A4.

Die mögliche Hemmung von P-gp durch

REYATAZ ist unbekannt und kann nichtausgeschlossen werden.

Dabigatran Potenzial für erhöhte Dabigatran- Die gleichzeitige Anwendung von

Konzentrationen, die zu einem höheren Dabigatran und REYATAZ mit

Blutungsrisiko führen können. Der Ritonavir wird nicht empfohlen.

Mechanismus der Interaktion ist die

P-gp-Hemmung.

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch

REYATAZ ist unbekannt und kann nichtausgeschlossen werden.

Edoxaban Potenzial für erhöhte Edoxaban- Edoxaban sollte in Kombination

Konzentrationen, die zu einem höheren mit REYATAZ mit Vorsicht

Blutungsrisiko führen können. Der angewendet werden.

Mechanismus der Interaktion ist die

P-gp-Hemmung durch In den Abschnitten 4.2 und 4.5 der

REYATAZ/Ritonavir. Fachinformation von Edoxabanfinden sich geeignete

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer. Dosierungsempfehlungen für diegleichzeitige Anwendung von

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Edoxaban mit P-gp-Inhibitoren.

REYATAZ ist unbekannt und kann nichtausgeschlossen werden.

Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Es wird empfohlen, dass die

REYATAZ kann zu einer Zunahme oder International Normalised Ratio

Abnahme der Warfarin-Konzentrationen (INR) während der Behandlung mitführen. REYATAZ, besonders zu

Therapiebeginn, sorgfältigüberwacht wird.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin REYATAZ kann aufgrund von Carbamazepin sollte in

CYP3A4-Inhibition die Plasmaspiegel von Kombination mit REYATAZ mit

Carbamazepin erhöhen. Vorsicht angewendet werden. Fallsnötig, sind die

Aufgrund der Enzym-induzierenden Carbamazepin-Serum-

Wirkung von Carbamazepin kann eine konzentrationen zu überwachen und

Verringerung der REYATAZ-Exposition die Dosis ist entsprechendnicht ausgeschlossen werden. anzupassen. Das virologische

Ansprechen des Patienten sollteengmaschig überwacht werden.

Phenytoin, Phenobarbital Ritonavir kann aufgrund von CYP2C9- Phenobarbital und Phenytoinund CYP2C19-Inhibition die sollten in Kombination mit

Plasmaspiegel von Phenytoin und/oder REYATAZ/Ritonavir mit Vorsicht

Phenobarbital senken. angewendet werden.

Aufgrund der Enzym-induzierenden Wenn REYATAZ/Ritonavir

Wirkung von Phenytoin/Phenobarbital zusammen mit Phenytoin oderkann eine Verringerung der Phenobarbital angewendet wird,

REYATAZ-Exposition nicht kann eine Dosisanpassung vonausgeschlossen werden. Phenytoin oder Phenobarbitalerforderlich sein.

Das virologische Ansprechen des

Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.

Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin sollte in Kombination

Lamotrigin mit REYATAZ/Ritonavir kann mit REYATAZ/Ritonavir mitaufgrund einer UGT1A4-Induktion die Vorsicht angewendet werden.

Lamotrigin-Plasmakonzentrationenverringern. Falls nötig, sind die Lamotrigin-

Konzentrationen zu überwachenund die Dosis ist entsprechendanzupassen.

ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA

Antineoplastische Mittel

Apalutamid Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung mitdie Induktion von CYP3A4 durch REYATAZ (mit oder ohne

Apalutamid und die Hemmung von Ritonavir) ist aufgrund einer

CYP3A4 durch Atazanavir/Ritonavir. potenziell reduzierten Atazanavir-und Ritonavir-Plasmakonzentrationmit anschließendem Verlust desvirologischen Ansprechens undeiner möglichen Resistenz gegendie Klasse der Proteaseinhibitorenkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Darüber hinauskönnen die Serumkonzentrationenvon Apalutamid bei gleichzeitiger

Anwendung von

Atazanavir/Ritonavir erhöht sein,was in der Folge möglicherweise zuschwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen wie Krampfanfällenführen kann.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Encorafenib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Eine gleichzeitige Anwendung vondie Hemmung von CYP3A4 durch Encorafenib und REYATAZ (mit

Atazanavir und/oder Ritonavir. oder ohne Ritonavir) ist aufgrundeiner potenziellen Erhöhung der

Encorafenib-Plasmakonzentrationund eines daraus entstehenden

Risikos schwerwiegenderunerwünschter Ereignisse, wie z.B.

Verlängerung des QT-Intervalls, zuvermeiden. Wenn eine gleichzeitige

Anwendung von Encorafenib und

REYATAZ (mit oder ohne

Ritonavir) nicht vermieden werdenkann, ist die Encorafenib-Dosisgemäß den Empfehlungen für einegleichzeitige Anwendung mitstarken und moderaten CYP3A4-

Inhibitoren in der Fachinformationvon Encorafenib zu ändern.

Ivosidenib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Eine gleichzeitige Anwendung vondie Hemmung von CYP3A4 durch Ivosidenib und REYATAZ (mit

Atazanavir und/oder Ritonavir. oder ohne Ritonavir) ist aufgrundeiner potenziellen Erhöhung der

Ivosidenib-Plasmakonzentrationund eines daraus entstehenden

Risikos schwerwiegenderunerwünschter Ereignisse, wie z.B.

Verlängerung des QT-Intervalls, zuvermeiden. Wenn eine gleichzeitige

Anwendung von Ivosidenib und

REYATAZ (mit oder ohne

Ritonavir) nicht vermieden werdenkann, ist die Ivosidenib-Dosisgemäß den Empfehlungen für einegleichzeitige Anwendung mitstarken und moderaten CYP3A4-

Inhibitoren in der Fachinformationvon Ivosidenib zu ändern.

Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und kann Wenn REYATAZ zusammen mit

Auswirkungen auf den Metabolismus von Irinotecan angewendet wird, sollten

Irinotecan haben, was zu einer erhöhten die Patienten engmaschig auf mit

Irinotecan-Toxizität führen kann. Irinotecan assoziierte

Nebenwirkungen überwachtwerden.

Cyclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere Überwachung

Tacrolimus Immunsuppressiva können bei der therapeutischen

Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von REYATAZ Konzentrationen dieseraufgrund der Hemmung von CYP3A4 Arzneimittel wird bis zurerhöht sein. Stabilisierung der Plasmaspiegelempfohlen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

Antiarrhythmika

Amiodaron, Konzentrationen dieser Antiarrhythmika Vorsicht ist geboten und es wird,

Lidocain (systemisch), können bei gleichzeitiger Anwendung von sofern möglich, eine Überwachung

Chinidin REYATAZ erhöht sein. Der der therapeutischen Konzentration

Wechselwirkungsmechanismus von empfohlen. Die gleichzeitige

Amiodaron oder Lidocain (systemisch) Anwendung von Chinidin istund Atazanavir beruht auf der Hemmung kontraindiziert (siehevon CYP3A. Chinidin hat eine geringe Abschnitt 4.3).therapeutische Breite und ist aufgrund dermöglichen Hemmung von CYP3A durch

REYATAZ kontraindiziert.

Calciumkanalblocker

Bepridil REYATAZ darf nicht in Kombination mit Die gleichzeitige Anwendung mit

Arzneimitteln angewendet werden, die ein Bepridil ist kontraindiziert (siehe

Substrat von CYP3A4 sind und eine enge Abschnitt 4.3).therapeutische Breite haben.

Diltiazem 180 mg einmal täglich Diltiazem-AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Eine anfängliche Dosisreduktion(Atazanavir 400 mg einmal Diltiazem-Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) von Diltiazem um 50% mittäglich) Diltiazem-Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%) nachfolgender Dosistitration nach

Bedarf und unter EKG-

Desacetyl-Diltiazem-AUC: ↑165% Überwachung wird empfohlen.(↑145% ↑187%)

Desacetyl-Diltiazem-Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)

Desacetyl-Diltiazem-Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)

Es wurde keine signifikante Auswirkungauf Atazanavir-Konzentrationenbeobachtet. Im Vergleich zu Atazanavirallein war ein erhöhtes maximales

PR-Intervall zu beobachten. Diegleichzeitige Anwendung von Diltiazemund REYATAZ/Ritonavir wurde nichtuntersucht.

Der Mechanismus der Wechselwirkungvon Diltiazem und Atazanavir ist die

Hemmung von CYP3A4.

Verapamil Serumkonzentrationen von Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung vonkönnen durch REYATAZ aufgrund der Verapamil und REYATAZ ist

Hemmung von CYP3A4 erhöht sein. Vorsicht geboten.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

KORTIKOSTEROIDE

Dexamethason und andere Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mit

Kortikosteroide (alle Arten der Dexamethason oder anderen Kortikosteroiden (alle Arten der

Anwendung) Kortikosteroiden, die CYP3A induzieren, Anwendung), die über CYP3Akann zu einem Verlust der therapeutischen metabolisiert werden, insbesondere

Wirkung von REYATAZ und zur bei Langzeitanwendung, kann das

Entwicklung einer Resistenz gegen Risiko für die Entwicklung

Atazanavir und/oder Ritonavir führen. Die systemischer Kortikosteroid-

Anwendung alternativer Kortikosteroide Effekte, einschließlich Cushing-ist in Erwägung zu ziehen. Syndrom und

Nebennierensuppression, erhöhen.

Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Der potenzielle Nutzen einerdie Induktion von CYP3A4 durch Behandlung sollte gegenüber dem

Dexamethason und die Hemmung von Risiko systemischer Kortikosteroid-

CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Effekte abgewogen werden.

Für die gleichzeitige Anwendungkutan verabreichter

Kortikosteroide, die empfindlich füreine CYP3A-Hemmung sind, sind

Informationen über Bedingungenoder Anwendungen, die diesystemische Absorption des

Kortikosteroids erhöhen, derjeweiligen Fachinformation zuentnehmen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Fluticasonpropionat 50 µg Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige Anwendung vonintranasal viermal täglich über Fluticasonpropionat stiegen signifikant an, REYATAZ/Ritonavir mit diesen7 Tage angewendet während die endogenen Kortisonspiegel durch CYP3A4 metabolisierten(Ritonavir 100 mg Kapseln um etwa 86% sanken (90% Glukokortikoiden wird nichtzweimal täglich) Konfidenzintervall 82-89%). Deutlichere empfohlen, es sei denn, der

Auswirkungen sind möglicherweise nach mögliche Nutzen einer Behandlung

Und Inhalation von Fluticasonpropionat zu überwiegt die Risiken systemischererwarten. Systemische kortikosteroide kortikosteroider Wirkungen (siehe

Inhalative/nasale Wirkungen einschließlich Cushing- Abschnitt 4.4).

Kortikosteroide Syndrom und Suppression der Eine Reduktion der

Nebennierenfunktion wurden bei Patienten Kortikosteroiddosis zusammen mitberichtet, die Ritonavir zusammen mit einer engmaschigen Überwachunginhalativ oder intranasal angewendetem der lokalen und systemischen

Fluticasonpropionat erhielten. Diese Wirkungen sollte in Betrachtkönnten ebenso bei anderen gezogen werden, oder es sollte ein

Kortikosteroiden (z.B. Budesonid) Wechsel auf ein Glukokortikoid,auftreten, die über P450 3A metabolisiert das kein Substrat von CYP3A4werden. Die Auswirkungen einer hohen darstellt (z.B. Beclometason),systemischen Fluticason-Exposition auf erwogen werden. Darüber hinausden Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher muss möglicherweise im Falle einesunbekannt. Der Mechanismus dieser Absetzens der Glukokortikoide eine

Wechselwirkung ist die Hemmung von schrittweise Dosisreduktion über

CYP3A4. einen längeren Zeitraum erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung

REYATAZ (mit oder ohne Ritonavir) und inhalativer/nasaler Kortikosteroideanderen inhalativen/nasalen mit REYATAZ (mit oder ohne

Kortikosteroiden führt voraussichtlich zu Ritonavir) kann diedenselben Wirkungen. Plasmakonzentrationen derinhalativen/nasalen Kortikosteroideerhöhen. Mit Vorsicht anwenden.

Ziehen Sie Alternativen zuinhalativen/nasalen

Kortikosteroiden in Betracht,insbesondere bei

Langzeitanwendung.

EREKTILE DYSFUNKTION

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor diesenwerden durch CYP3A4 metabolisiert. Die möglichen Nebenwirkungengleichzeitige Anwendung mit REYATAZ gewarnt werden, wenn siekann zu einer erhöhten Konzentration des PDE5-Inhibitoren zur Behandlung

PDE5-Inhibitors und einem vermehrten der erektilen Dysfunktion

Auftreten von mit PDE5-Inhibitoren zusammen mit REYATAZassoziierten Nebenwirkungen, anwenden (siehe Abschnitt 4.4).einschließlich Hypotonie, Sehstörungen Siehe auch PULMONALEund Priapismus, führen. Der Mechanismus ARTERIELLE HYPERTONIE indieser Wechselwirkung ist die Hemmung dieser Tabelle für zusätzlichevon CYP3A4. Information zur gleichzeitigen

Anwendung von REYATAZ mit

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Elagolix Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung voneine erwartete Erhöhung der Elagolix- Elagolix 200 mg zweimal täglich

Exposition bei Vorhandensein einer mit REYATAZ (mit oder ohne

Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir Ritonavir) über mehr als 1 Monatund/oder Ritonavir. wird aufgrund des potenziellen

Risikos unerwünschter Ereignissewie Knochenverlust und

Erhöhungen der

Lebertransaminasen nichtempfohlen. Die gleichzeitige

Anwendung von Elagolix 150 mgeinmal täglich mit REYATAZ (mitoder ohne Ritonavir) ist auf einen

Zeitraum von 6 Monaten zubegrenzen.

KINASE-INHIBITOREN

Fostamatinib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung vondie Hemmung von CYP3A4 durch Fostamatinib mit REYATAZ (mit

Atazanavir und/oder Ritonavir. oder ohne Ritonavir) kann die

Plasmakonzentration von R406,dem aktiven Metaboliten von

Fostamatinib, erhöhen. Es ist auf

Toxizitäten im Zusammenhang mitder R406-Exposition zuüberwachen, die zu dosisbedingtenunerwünschten Ereignissen wie

Hepatotoxizität und Neutropenieführen kann. Eine Dosisreduktionvon Fostamatinib kann erforderlichsein.

PFLANZLICHE HEILMITTEL

Johanniskraut (Hypericum Es ist zu erwarten, dass eine gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung vonperforatum) Anwendung von Johanniskraut mit REYATAZ zusammen mit

REYATAZ zu einer signifikanten Präparaten, die Johanniskraut

Reduktion der Plasmaspiegel von enthalten, ist kontraindiziert.

Atazanavir führen kann. Dieser Effektkann durch Induktion von CYP3A4hervorgerufen werden. Es besteht das

Risiko eines Therapieversagens sowieeiner Resistenzentwicklung (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol 25 μg + Ethinylestradiol-AUC: ↓19% (↓25% Bei gleichzeitiger Anwendung

Norgestimat ↓13%) eines oralen Kontrazeptivums mit(Atazanavir 300 mg einmal Ethinylestradiol-Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%) REYATAZ/Ritonavir wirdtäglich mit Ritonavir 100 mg Ethinylestradiol-Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%) empfohlen, dass das oraleeinmal täglich) Kontrazeptivum mindestens 30 µg

Norgestimat-AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Ethinylestradiol enthalten sollte.

Norgestimat-Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Die Patientin sollte auf die strikte

Norgestimat-Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%) Einhaltung des Dosierungsschemasfür das Kontrazeptivum

Während die Konzentration von hingewiesen werden. Die

Ethinylestradiol durch die Einnahme von gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir allein erhöht wurde (aufgrund REYATAZ/Ritonavir mit anderender Hemmung von sowohl UGT als auch hormonellen Kontrazeptiva oder

CYP3A4), war der Nettoeffekt von oralen Kontrazeptiva, welche

Atazanavir/Ritonavir eine Senkung des andere Gestagene als Norgestimat

Ethinylestradiolspiegels aufgrund der enthalten, wurde nicht untersuchtinduzierenden Wirkung von Ritonavir. und sollte deshalb vermiedenwerden. Eine andere zuverlässige

Die Erhöhung der Gestagenexposition Methode zur Empfängnisverhütungkann zu entsprechenden Nebenwirkungen sollte in Betracht gezogen werden.führen (z.B. Insulinresistenz,

Dyslipidämie, Akne und

Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliancebeeinflussen.

Ethinylestradiol 35 µg + Ethinylestradiol-AUC: ↑48% (↑31%

Norethindron ↑68%)(Atazanavir 400 mg einmal Ethinylestradiol-Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%)täglich) Ethinylestradiol-Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)

Norethindron-AUC: ↑110% (↑68%↑162%)

Norethindron-Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%)

Norethindron-Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)

Die Erhöhung der Gestagenexpositionkann zu entsprechenden Nebenwirkungenführen (z.B. Insulinresistenz,

Dyslipidämie, Akne und

Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliancebeeinflussen.

LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin und Die gleichzeitige Anwendung von

Lovastatin Lovastatin ist stark abhängig von Simvastatin oder Lovastatin mit

CYP3A4, eine gleichzeitige Anwendung REYATAZ ist kontraindiziertmit REYATAZ kann zu erhöhten aufgrund eines erhöhten Risikos für

Konzentrationen führen. Myopathien einschließlich

Rhabdomyolyse (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Atorvastatin Das Risiko für Myopathien einschließlich Die gleichzeitige Anwendung von

Rhabdomyolyse kann auch erhöht sein in Atorvastatin mit REYATAZ wird

Kombination mit Atorvastatin, das nicht empfohlen. Wenn dieebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert Anwendung von Atorvastatinwird. unbedingt erforderlich ist, sollte dieniedrigstmögliche Dosis von

Atorvastatin bei engmaschigen

Sicherheitskontrollen angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht wurde, Es ist Vorsicht geboten.

Fluvastatin besteht die Möglichkeit einer Erhöhungder Pravastatin- oder

Fluvastatin-Exposition, wenn diesezusammen mit Proteaseinhibitorenangewendet werden. Pravastatin wird nichtdurch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatinwird teilweise durch CYP2C9metabolisiert.

Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe

Lomitapid Lomitapid ist für den Metabolismus stark Die gleichzeitige Anwendung vonvon CYP3A4 abhängig, und die Lomitapid und REYATAZ mitgemeinsame Anwendung von REYATAZ Ritonavir ist kontraindiziertmit Ritonavir kann zu erhöhten aufgrund eines potenziellen Risikos

Konzentrationen führen. für deutlich erhöhte

Transaminasewerte und

Hepatotoxizität (siehe

Abschnitt 4.3).

BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION

Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von

REYATAZ kann zu erhöhten Salmeterol mit REYATAZ wird

Konzentrationen von Salmeterol und nicht empfohlen (siehevermehrtem Auftreten von mit Salmeterol Abschnitt 4.4).assoziierten Nebenwirkungen führen.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkungist die Hemmung von CYP3A4 durch

Atazanavir und/oder Ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorphin, einmal täglich, Buprenorphin-AUC: ↑67% Bei gemeinsamer Anwendung mitstabile Erhaltungsdosis Buprenorphin-Cmax: ↑37% REYATAZ mit Ritonavir ist eine(Atazanavir 300 mg einmal Buprenorphin-Cmin: ↑69% klinische Überwachung bezüglichtäglich mit Ritonavir 100 mg Sedierung und kognitiver Effekteeinmal täglich) Norbuprenorphin-AUC: ↑105% angezeigt. Eine Reduktion der

Norbuprenorphin-Cmax: ↑61% Buprenorphindosis kann in Betracht

Norbuprenorphin-Cmin: ↑101% gezogen werden.

Der Wechselwirkungsmechanismus ist

CYP3A4- und UGT1A1-Hemmung.

Die Konzentrationen von Atazanavir(wenn es mit Ritonavir gegeben wurde)waren nicht signifikant beeinträchtigt.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Therapiegebieten Anwendung

Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Wirkung auf Es ist keine Dosisanpassung

Erhaltungsdosis die Methadonkonzentrationen beobachtet. notwendig, wenn Methadon(Atazanavir 400 mg einmal Da eine niedrige Dosis Ritonavir (100 mg zusammen mit REYATAZtäglich) zweimal täglich) keine signifikante angewendet wird.

Wirkung auf die Methadonkonzentrationenhatte, wird auf Grundlage dieser Datenkeine Wechselwirkung erwartet, wenn

Methadon zusammen mit REYATAZangewendet wird.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur Behandlung der

REYATAZ kann zu erhöhten pulmonalen arteriellen Hypertonie

Konzentrationen des PDE5-Inhibitors und wurde für eine gleichzeitigevermehrtem Auftreten von mit Anwendung mit REYATAZ keine

PDE5-Inhibitoren assoziierten sichere und wirksame Dosis

Nebenwirkungen führen. ermittelt. Sildenafil istkontraindiziert, wenn es zur

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung Behandlung der pulmonalenist die Hemmung von CYP3A4 durch arteriellen Hypertonie eingesetzt

Atazanavir und/oder Ritonavir. wird (siehe Abschnitt 4.3).

SEDATIVA

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam und Triazolam werden Gleichzeitige Anwendung von

Triazolam weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. REYATAZ mit Triazolam oder oral

Eine gleichzeitige Anwendung mit angewendetem Midazolam ist

REYATAZ kann einen starken kontraindiziert (siehe

Konzentrationsanstieg dieser Abschnitt 4.3), während bei

Benzodiazepine auslösen. Es wurde keine gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimittelwechselwirkungsstudie REYATAZ mit parenteralhinsichtlich der gemeinsamen Anwendung verabreichtem Midazolam Vorsichtvon REYATAZ mit Benzodiazepinen geboten ist. Wenn REYATAZdurchgeführt. Durch Extrapolation von gleichzeitig mit parenteralen

Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren Darreichungsformen vonwerden deutlich höhere Midazolam angewendet wird, sollte

Plasmakonzentrationen erwartet, wenn dies auf einer Intensivstation oder

Midazolam oral angewendet wird. Daten in einer ähnlichen Umgebungzur gleichzeitigen Anwendung mit anderen erfolgen, in der eine engmaschige

Proteaseinhibitoren deuten auf einen Überwachung und entsprechendemöglichen 3- bis 4-fachen Anstieg der medizinische Betreuung im Falle

Midazolam-Plasmaspiegel hin. einer Atemdepression und/oderverlängerten Sedierunggewährleistet ist. Eine

Dosisanpassung für Midazolamsollte erwogen werden, besonderswenn mehr als eine Einzeldosis

Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe

Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahmevon: Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital,

Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen. Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig,sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davorangewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und alstägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.

 Folgendes ist zu beachten: Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und

REYATAZ ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder

Rivaroxaban beeinflussen Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und REYATAZ ohne Ritonavir kann die

Atazanavirkonzentrationen beeinflussen Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und REYATAZ ohne Ritonavir kann die

Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit REYATAZ ohne Ritonavir angewendetwird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptiva nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiolenthält Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge)deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von REYATAZ mit

Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dass dermögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde REYATAZ/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg)zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten

Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen unter REYATAZ/Ritonavir 300/100 mg und bei13 von 21 (62%) Frauen unter REYATAZ/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom

Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie(welche kein REYATAZ enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während derersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen(15%), die von Frauen geboren wurden, die mit REYATAZ/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurdenund vier von 20 Säuglingen (20%), die von Frauen geboren wurden, die mit REYATAZ/Ritonavir400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einenpathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine

Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Datensiehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit REYATAZ mit Ritonavir während der

Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum

Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte einezusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIVauf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Rattenveränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilitätbeeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die

REYATAZ enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von REYATAZ in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnwurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmaltäglich 400 mg REYATAZ (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochenmaximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg REYATAZ mit 100 mg Ritonavir(655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer)erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg REYATAZ einmal täglicherhielten, und den Patienten, die 300 mg REYATAZ mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten,abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für REYATAZ mit Ritonavirhäufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg REYATAZ einmal täglich oder 300 mg REYATAZ mit 100 mg

Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, diesehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemataberichtet wurden, die REYATAZ und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20%), Durchfall(10%) und Ikterus (13%). Unter den Patienten, die 300 mg REYATAZ mit 100 mg Ritonavirerhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19%. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterusinnerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bewertung der Nebenwirkungen von REYATAZ basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen

Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäßfolgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie,

Ernährungsstörungen: gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst,

Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume

Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen;gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie,

Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie

Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen

Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointes a;selten: QTc-Verlängerung a, Ödem, Palpitation

Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck

Erkrankungen der Atemwege, des gelegentlich: Dyspnoe

Brustraums und Mediastinums:

Erkrankungen des häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie;gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen,aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus;gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis a, Cholestase a;selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitis a

Erkrankungen der Haut und des häufig: Ausschlag;

Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Erythema multiforme a, b, toxisches Exanthem a, b,

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS-Syndrom) a, b, Angioödem a, Urticaria,

Alopezie, Juckreiz;selten: Stevens-Johnson-Syndrom a, b, vesikulobullöser

Ausschlag, Ekzem, Gefäßerweiterung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie;

Knochenerkrankungen: selten: Myopathie

Erkrankungen der Nieren und gelegentlich: Nierensteine a, Hämaturie, Proteinurie,

Harnwege: Pollakisurie; interstitielle Nephritis; chronische

Nierenerkrankung a;selten: Nierenschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane gelegentlich: Gynäkomastieund der Brustdrüse:

Allgemeine Erkrankungen und häufig: Erschöpfung;

Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie;selten: anomaler Ganga Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhandeiner statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die REYATAZ in randomisierten,kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321).b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit REYATAZ auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im

Zusammenhang mit der Einnahme von REYATAZ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regimen mit REYATAZund einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet alserhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des

Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37% (6% Grad 4). Unter denvorbehandelten Patienten, die mit 300 mg REYATAZ einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmaltäglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53% einen Anstiegdes Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg

REYATAZ einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von96 Wochen behandelt wurden, hatten 48% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2%der Patienten, die Regimen mit REYATAZ und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten:erhöhte Kreatinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase(ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutrophilenzahl (5%), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum-

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3%) und erhöhte Lipase (3%).

Zwei Prozent der Patienten, die mit REYATAZ behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4

ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit REYATAZ bei Kindern,die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmenoder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit demvon Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer

Block ersten Grades (23%) als auch zweiten Grades (1%) berichtet. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die REYATAZ erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins(≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis11 Jahren REYATAZ Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen.

Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit demaus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die REYATAZ Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte

Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4;33%), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des

ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer

Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei

Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiedebezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne

Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase-Erhöhungen währendder Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen REYATAZ und Regimen von

Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von REYATAZ sind begrenzt.

Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische

Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken

Arzneimittel-Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten)

Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder

Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit REYATAZ sollte aus allgemeinen unterstützenden

Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des

Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die

Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülungerfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem

Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit REYATAZ. Da

Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt,wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE08

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv dasvirusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindert aufdiese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität(einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavirerhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu

Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangierenvom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs.

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavirerhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die

N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir(mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren

Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im

Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einerphänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische

Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagenunter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 26) a> 20% keine10-20% keinea Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit REYATAZ/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten

Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolatevon Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder

Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sieeine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, dieentweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30%) den zuvorbei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagenunter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 35) a, b> 20% M36, M46, I54, A71, V8210-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml).b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC]> 5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram

Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet undspiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen

Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulationvon majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der

Proteasehemmer-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nichtvorbehandelten Patienten, in der REYATAZ/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen

Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen

Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich) getestet wurde. Der REYATAZ/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zum

Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteiltdurch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale

Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138 a

REYATAZ/Ritonavir b Lopinavir/Ritonavir c(300 mg/100 mg einmal täglich) (400 mg/100 mg zweimal täglich)

Parameter n = 440 n = 443

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %

Alle Patienten d 78 74 76 68

Differenzschätzung Woche 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%][95% KI]d Woche 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Per-Protocol-Analyse e 86 (n = 392 f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)

Differenzschätzung e Woche 48: -3% [-7,6%, 1,5%][95% KI] Woche 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %; nach Ausgangswert d

HIV-RNA< 100.000 Kopien/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)≥ 100.000 Kopien/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)

CD4-Zellzahl 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)< 50 Zellen/mm350 bis 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)< 100 Zellen/mm3100 bis 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)< 200 Zellen/mm3≥ 200 Zellen/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml

Alle Patienten -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle Patienten 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert

HIV-RNA 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)< 100.000 Kopien/ml≥ 100.000 Kopien/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3) und derdurchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).b REYATAZ/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich).c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich).d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden.e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sindausgeschlossen.f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe

Abschnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit

REYATAZ 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes

REYATAZ 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen

Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie REYATAZ + Ritonavir und zwei

NRTIs (n = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertetdurch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA< 50 Kopien/ml: 78% der Patienten auf ungeboostertem

REYATAZ und zwei NRTIs verglichen mit 75% auf REYATAZ + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostertem REYATAZ und 6 (7%) in der Gruppe mit

REYATAZ + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mitungeboostertem REYATAZ und 2 in der Gruppe mit REYATAZ + Ritonavir hatten einen Wert von

HIV-RNA > 500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine

Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen

Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der

Gruppe mit ungeboostertem REYATAZ und bei 1 Patienten in der Gruppe mit REYATAZ + Ritonavirgefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem REYATAZ kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen(1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit REYATAZ + Ritonavir). In der Gruppe mitungeboostertem REYATAZ gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der

Gruppe mit REYATAZ + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der REYATAZ/Ritonavir (300/100 mgeinmal täglich) und REYATAZ/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir(400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit

Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichenwurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen

Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthaltensein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen

Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34% der Patienten einen PI, und 60% der Patienten erhielteneinen NNRTI. 15 von 120 (13%) Patienten im Behandlungsarm mit REYATAZ + Ritonavir und 17von 123 (14%) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der

PI-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32% der Studienpatienten hatten einen viralen

Stamm mit weniger als zwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNAgegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045)

ATV/RTV b (300 mg/ 100 mg LPV/RTV c (400 mg/Zeitgemittelter Unterschied

Parameter einmal täglich) 100 mg zweimal täglich) ATV/RTV-LPV/RTVn = 120 n = 123 [97,5% KI d]

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml

Alle

Patienten -1,93 (n = 90e) -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14(n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar)

Alle

Patienten 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na

HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn f, g %(Responder/auswertbar)0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle

Patienten 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) na naa Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1.543 Zellen/mm3) und dermittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).

d Konfidenzintervall.e Anzahl der auswertbaren Patienten.f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor

Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA< 400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im ATV/RTV-Arm und 54% bzw. 46% im LPV/RTV-Arm.g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,

G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn.na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der

HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für REYATAZ + Ritonavir und Lopinavir +

Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde derletzten Untersuchung ('Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertungherangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5% Konfidenzintervall [-0,15; 0,36]).

In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit

HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im REYATAZ + Ritonavir-Arm bei 55% (40%), bzw.bei 56% (46%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen ('Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraumvon 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum

Ausgangswert für REYATAZ + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für

Nicht-Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung('Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit

HIV-RNA< 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im REYATAZ + Ritonavir-Arm bei 84% (72%), bzw.bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass REYATAZ + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von REYATAZbasiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen StudieAI424-020, die bei Patienten im Altervon 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder(81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich REYATAZ (Kapsel- oder

Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oderohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die REYATAZ

Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern warder mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm3) undder mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich:3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die

CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert fürden HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48(Studie AI424-020)therapienaiv vorbehandelt

REYATAZ REYATAZ

Parameter Kapseln/Ritonavir Kapseln/Ritonavir(300 mg/100 mg einmal (300 mg/100 mg einmaltäglich) täglich)n = 16 n = 25

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %a

Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml, %a

Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle Patienten 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)

HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn c %(Responder/auswertbard)0-2 na 27 (4/15)3 na -≥ 4 na 0 (0/3)a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden.b Anzahl der auswertbaren Patienten.c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,

N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn.na = Nicht zutreffend.

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei

HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiedebeobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Resorption: Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33, kombinierte Studien) ergab eine Mehrfachgabe mit300 mg REYATAZ einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit eingeometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42%) ng/ml (Erreichen der Cmaxinnerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavirlag bei 654 (76%) ng/ml bzw. 44.185 (51%) ng*h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n = 13) ergab eine Mehrfachgabe von REYATAZ 400 mg (ohne

Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von2.298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel(CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14.874 (91) ng*h/ml.

Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige Einnahme von REYATAZ und Ritonavir mit einer Mahlzeitoptimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von300 mg REYATAZ und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUCvon 33% und einen Anstieg von 40% der Cmax und der 24-Stunden-Konzentration von Atazanavir im

Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigtekeinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit11% im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden-Konzentration war nach einer fettreichen

Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33% erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von REYATAZ mit Ritonavir entweder mit einer leichten

Mahlzeit oder mit einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und

Cmax um etwa 25% im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zuerhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist REYATAZ mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung: Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86%an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an

Alpha-1-saures Glycoprotein und an Albumin (89% bzw. 86% bei 1.000 ng/ml). In einer

Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglichzusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in

Liquor und Samen.

Biotransformation: Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomenhaben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten

Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte

Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind

N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir ohne

Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination: Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79% bzw. 13% der gesamten

Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wieder gefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zuungefähr 20% beziehungsweise 7% der eingenommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedenedurchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7%. Bei HIV-infizierten erwachsenen

Patienten (n = 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines

Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglichzusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung vonunverändertem Atazanavir ca. 7% der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen

Daten zur Einnahme von REYATAZ mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

REYATAZ (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen

Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n = 20), einschließlich

Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z.B. dass die Konzentration des ungebundenen

Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass diepharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion um 30% bis 50% verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgangist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert.

REYATAZ (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter

Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavirbei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden beigesunden Probanden. Die Auswirkungen von mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion auf die

Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nichtuntersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patientenmit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen undweiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- odergeschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik ausklinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die

Pharmakokinetik von Atazanavir.

Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die REYATAZ Kapselnzusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infiziertenschwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg

Pharmakokinetischer Parameter 2. Trimester 3. Trimester post partum a(n = 9) (n = 20) (n = 36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Geometrisches Mittel (CV%) (39) (48) (31)

AUC ng*h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Geometrisches Mittel (CV%) (37) (43) (33)

C bmin ng/ml 663,78 668,48 1420,64

Geometrisches Mittel (CV%) (36) (50) (47)a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40% höher als diehistorisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die

Minimal-Atazanavir-Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historischbeobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten.b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren

Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwertenbeobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische

Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hundendurchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die

Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der

Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen,

Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen(männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestensgenauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Beiweiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten,12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und

Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15% gehemmt beieiner Atazanavir-Konzentration (30 μM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von

Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des

Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13%. Veränderungendes Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des

QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen,zweiwöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten

Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nichtbekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung solltein Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavirden Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Rattenoder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Beiträchtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten undsterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über derhöchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In

Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir inmaternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der

Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen

Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mgeinmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu

Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerneim Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativim UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen,die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte

Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner

Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen,auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten

Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei

Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung,was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

REYATAZ 100 mg Hartkapseln

Kapselinhalt: Crospovidon, Lactose-Monohydrat und Magnesiumstearat

Kapselhülle: Gelatine, Indigocarmin (E132) und Titandioxid (E171)

Blaue Tinte, enthält: Schellack, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid und Indigocarmin (E132)

Weiße Tinte, enthält: Schellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglycol und

Simeticon

REYATAZ 150 mg Hartkapseln

Kapselinhalt: Crospovidon, Lactose-Monohydrat und Magnesiumstearat

Kapselhülle: Gelatine, Indigocarmin (E132) und Titandioxid (E171)

Blaue Tinte, enthält: Schellack, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid und Indigocarmin (E132)

Weiße Tinte, enthält: Schellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglycol und

Simeticon

REYATAZ 200 mg Hartkapseln

Kapselinhalt: Crospovidon, Lactose-Monohydrat und Magnesiumstearat

Kapselhülle: Gelatine, Indigocarmin (E132) und Titandioxid (E171)

Weiße Tinte, enthält: Schellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglycol und

Simeticon

REYATAZ 300 mg Hartkapseln

Kapselinhalt: Crospovidon, Lactose-Monohydrat und Magnesiumstearat

Kapselhülle: Gelatine, Eisen(II,III)-oxid, Eisen(III)-oxid, Eisen(III)-oxidhydrat, Indigocarmin (E132)und Titandioxid (E171)

Weiße Tinte, enthält: Schellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglycol und

Simeticon

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

REYATAZ 100 mg Hartkapseln

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem

Polypropylendeckel. Jede Flasche enthält 60 Hartkapseln.

Jede Faltschachtel enthält 60 x 1 Hartkapsel; 10 Blisterstreifen mit 6 x 1 Hartkapsel jeweils inperforierten Alu/Alu-Einzeldosis-Blistern.

REYATAZ 150 mg Hartkapseln

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem

Polypropylendeckel. Jede Flasche enthält 60 Hartkapseln.

Jede Faltschachtel enthält 60 x 1 Hartkapsel; 10 Blisterstreifen mit 6 x 1 Hartkapsel jeweils inperforierten Alu/Alu-Einzeldosis-Blistern.

REYATAZ 200 mg Hartkapseln

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) oder drei Flaschen aus

Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylendeckel. Jede Flasche enthält60 Hartkapseln.

Jede Faltschachtel enthält 60 x 1 Hartkapsel; 10 Blisterstreifen mit 6 x 1 Hartkapsel jeweils inperforierten Alu/Alu-Einzeldosis-Blistern.

REYATAZ 300 mg Hartkapseln

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) oder drei Flaschen aus

Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylendeckel. Jede Flasche enthält30 Hartkapseln.

Jede Faltschachtel enthält 30 x 1 Hartkapsel; 5 Blisterstreifen mit 6 x 1 Hartkapsel jeweils inperforierten Alu/Alu-Einzeldosis-Blistern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/03/267/001-006; 008-011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Februar 2009

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.