REVOLADE 25mg filmtabletten merkblatt medikamente

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Revolade 25 mg Filmtabletten

Revolade 50 mg Filmtabletten

Revolade 75 mg Filmtabletten

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopagdi(olamin), entsprechend 12,5 mg Eltrombopag.

Revolade 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopagdi(olamin), entsprechend 25 mg Eltrombopag.

Revolade 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopagdi(olamin), entsprechend 50 mg Eltrombopag.

Revolade 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Eltrombopagdi(olamin), entsprechend 75 mg Eltrombopag.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette (ungefähr 7,9 mm im Durchmesser), die auf einer Seite mit der

Prägung 'GS MZ1“ und '12,5“ versehen ist.

Revolade 25 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette (ungefähr 10,3 mm im Durchmesser), die auf einer Seite mit der

Prägung 'GS NX3“ und '25“ versehen ist.

Revolade 50 mg Filmtabletten

Braune, runde, bikonvexe Filmtablette (ungefähr 10,3 mm im Durchmesser), die auf einer Seite mitder Prägung 'GS UFU“ und '50“ versehen ist.

Revolade 75 mg Filmtabletten

Rosa, runde, bikonvexe Filmtablette (ungefähr 10,3 mm im Durchmesser), die auf einer Seite mit der

Prägung 'GS FFS“ und '75“ versehen ist.

Revolade ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie(ITP) indiziert, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kortikosteroide,

Immunglobuline) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Revolade ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mitprimärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, wenn diese 6 Monate oder länger nach

Diagnosestellung andauert und die Patienten gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B.

Kortikosteroide, Immunglobuline) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Revolade ist bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Infektion zur

Behandlung einer Thrombozytopenie indiziert, wenn das Ausmaß der Thrombozytopenie der

Hauptfaktor ist, der die Initiierung einer optimalen Interferon-basierten Therapie verhindert oder die

Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer optimalen Interferon-basierten Therapie limitiert (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Revolade ist bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA) indiziert,die entweder gegenüber einer vorangegangenen Therapie mit Immunsuppressiva refraktär oder starkvorbehandelt und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Initiierung und Durchführung der Behandlung mit Eltrombopag sollte unter der Anleitung eines

Arztes erfolgen, der in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen oder dem Managementder chronischen Hepatitis C und ihrer Komplikationen erfahren ist.

Die Dosierung von Eltrombopag muss individuell auf Basis der Thrombozytenzahl des jeweiligen

Patienten festgelegt werden. Das Ziel einer Behandlung mit Eltrombopag sollte nicht die

Normalisierung der Thrombozytenwerte sein.

Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann zu höheren Eltrombopag-

Expositionen als die Gabe der Tabletten-Darreichungsform führen (siehe Abschnitt 5.2). Beim

Wechsel zwischen der Tablette und dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmensollten die Thrombozytenzahlen 2 Wochen lang wöchentlich kontrolliert werden.

Primäre Immunthrombozytopenie

Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen undaufrechtzuerhalten, sollte verwendet werden. Dosisanpassungen sollten auf dem Ansprechen der

Thrombozytenzahl basieren. Eltrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahlangewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalbvon 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis2 Wochen nach Absetzen ab.

Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 25 mg

Eltrombopag einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder im Alter von 1 Jahr bis 5 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 25 mg einmal täglich.

Überwachung und Dosisanpassung

Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag muss die Dosis so angepasst werden, dass eine

Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl erreicht und aufrechterhalten wird, um das Risiko von Blutungenzu reduzieren. Eine tägliche Dosis von 75 mg darf nicht überschritten werden.

Untersuchungen der klinisch-hämatologischen Parameter und Leberwerte sollten während der

Therapie mit Eltrombopag regelmäßig durchgeführt werden; die Dosierung von Eltrombopag sollteanhand der Thrombozytenzahl entsprechend der Tabelle 1 modifiziert werden. Während der Therapiemit Eltrombopag sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem

Blutausstrich wöchentlich kontrolliert werden, bis eine Stabilisierung der Thrombozytenzahl(≥ 50 000/µl über mindestens 4 Wochen) erreicht worden ist. Danach sollte das große Blutbildeinschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich monatlich kontrolliert werden.

Tabelle 1 Eltrombopag-Dosisanpassung bei ITP-Patienten

Thrombozytenzahl Dosisanpassung oder Ansprechen< 50 000/µl nach mindestens Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einem Maximum2 Behandlungswochen von 75 mg/Tag*.

 50 000/µl bis  150 000/µl Gabe der niedrigsten noch wirksamen Dosis von Eltrombopagund/oder der ITP-Begleitmedikation, um eine

Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, bei der Blutungenverhindert oder reduziert werden.

> 150 000/µl bis  250 000/µl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeitvon 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung undgegebenenfalls weitere Dosisanpassung♦.

> 250 000/µl Absetzen von Eltrombopag; Erhöhung der Kontrollen der

Thrombozytenzahl auf zwei pro Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,

Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mgreduzierten Dosis.

* Erhöhung der Dosis bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag jeden zweiten Tag einnehmen, auf 25 mgeinmal täglich.

♦ Bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte eine Dosierung von 12,5 mgeinmal täglich oder alternativ von 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung gezogen werden.

Eltrombopag kann zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP gegeben werden. Die

Dosierung von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP sollte wie medizinischgeboten angepasst werden, um einen zu starken Anstieg der Thrombozytenzahl während der Therapiemit Eltrombopag zu vermeiden.

Bevor eine erneute Dosisanpassung in Betracht gezogen wird, ist es notwendig, mindestens 2 Wochenabzuwarten, um die Wirkung jeder Dosisanpassung auf das Ansprechen der Thrombozytenzahl des

Patienten beobachten zu können.

Unabhängig von einer Verringerung oder Erhöhung der Dosis beträgt die übliche Dosisanpassung für

Eltrombopag 25 mg einmal täglich.

Abbruch der Therapie

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach4-wöchiger Behandlung mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich nicht auf einen Wert ansteigt, derausreichend hoch ist, um klinisch bedeutsame Blutungen zu vermeiden.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Zeitabständen klinisch untersucht und die Weiterführung der

Behandlung individuell durch den behandelnden Arzt entschieden werden. Bei nicht-splenektomierten

Patienten sollte dies eine Beurteilung bezüglich einer Splenektomie beinhalten. Nach Abbruch der

Behandlung ist ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.4).

Mit chronischer Hepatitis-C-(HCV)-assoziierte Thrombozytopenie

Wenn Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Therapie gegeben wird, wird bezüglichumfassender Angaben zu relevanten Sicherheitsinformationen oder Gegenanzeigen auf die

Fachinformationen der jeweiligen gemeinsam angewendeten Arzneimittel verwiesen.

In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb 1 Woche nach

Beginn der Therapie mit Eltrombopag an. Das Ziel der Behandlung mit Eltrombopag sollte im

Einklang mit Empfehlungen aus der klinischen Praxis das Erreichen des Schwellenwerts für die

Thrombozytenzahl sein, der für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Während derantiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zuhalten, das Blutungskomplikationen vorbeugt, normalerweise um die 50 000 bis 75 000/µl.

Thrombozytenzahlen > 75 000/µl sollten vermieden werden. Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, diezum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden. Dosisanpassungen sollten aufdem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren.

Anfängliches Dosisschema

Die Anfangsdosis für Eltrombopag sollte 25 mg einmal täglich betragen. Bei HCV-Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Überwachung und Dosisanpassung

Die Eltrombopag-Dosis sollte in 25 mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendig angepasst werden, umdie vorgegebene Thrombozytenzahl zu erreichen, die für eine Einleitung der antiviralen Therapieerforderlich ist. Die Thrombozytenzahlen sollen vor Beginn der antiviralen Therapie wöchentlichkontrolliert werden. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann die Thrombozytenzahl abfallen, dahersollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden (siehe Tabelle 2).

Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis den Erfordernissen angepasst werden,um eine Dosisreduktion von Peginterferon infolge abfallender Thrombozytenwerte, durch die

Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt werden könnten, zu vermeiden (siehe Tabelle 2).

Die Thrombozytenzahlen sollten während der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden,bis stabile Thrombozytenzahlen erreicht werden, die sich normalerweise um 50 000 bis 75 000/µlbewegen. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahlen und peripherem

Blutausstrich in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Eine Reduktion der Tagesdosis-in 25 mg-

Schritten sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die erforderlichen Zielwerteüberschreitet. Um den Effekt einer und weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, wirdempfohlen 2 Wochen zu warten.

Eine Dosis von 100 mg Eltrombopag einmal täglich darf nicht überschritten werden.

Tabelle 2 Eltrombopag-Dosisanpassungen bei HCV-Patienten während der antiviralen

Thrombozytenzahl Dosisanpassung oder Ansprechen< 50 000/µl nach mindestens Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einem Maximum2 Behandlungswochen von 100 mg/Tag.

 50 000/µl bis  100 000/µl Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Dosis von

Eltrombopag, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zuvermeiden.

> 100 000/µl bis  150 000/µl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeitvon 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung undgegebenenfalls weitere Dosisanpassung♦.

> 150 000/µl Absetzen von Eltrombopag; Erhöhung der Kontrollen der

Thrombozytenzahl auf zwei pro Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,

Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mgreduzierten Tagesdosis*.

* Bei Patienten, die bereits 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte überlegt werden, die

Dosierung bei Wiederaufnahme mit 25 mg jeden zweiten Tag fortzusetzen.♦ Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte einesofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.

Abbruch der Therapie

Wenn nach 2-wöchiger Eltrombopag-Therapie in einer Dosis von 100 mg/Tag die zur Einleitung derantiviralen Therapie erforderlichen Thrombozytenwerte nicht erreicht werden, sollte Eltrombopagabgesetzt werden.

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird,außer wenn andere Gründe es rechtfertigen. Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen odernennenswerte Veränderungen der Leberwerte machen ebenso ein Absetzen erforderlich.

Schwere aplastische Anämie

Anfängliches Dosisschema

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet werden.

Bei Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung sollte die Behandlung mit Eltrombopag in einerreduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mitbestehenden zytogenetischen Chromosom-7-Anomalien sollte keine Behandlung eingeleitet werden.

Überwachung und Dosisanpassung

Das hämatologische Ansprechen erfordert eine Dosistitration, üblicherweise bis zu einer Dosis von150 mg und kann nach Behandlungsbeginn mit Eltrombopag bis zu 16 Wochen dauern (siehe

Abschnitt 5.1). Die Eltrombopag-Dosis sollte in 50-mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendigangepasst werden, um die vorgegebene Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen. Bei

Patienten, die 25 mg einmal täglich erhalten, sollte die Dosis zunächst auf 50 mg täglich angehobenwerden, bevor die Dosis in 50-mg-Schritten erhöht wird. Eine Dosis von 150 mg pro Tag darf nichtüberschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten währendder Therapie mit Eltrombopag regelmäßig überwacht werden und die Dosierung von Eltrombopagsollte basierend auf der Thrombozytenzahl entsprechend Tabelle 3 modifiziert werden.

Tabelle 3 Eltrombopag-Dosisanpassungen bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie

Thrombozytenzahl Dosisanpassung oder Ansprechen< 50 000/µl nach mindestens Erhöhung der Tagesdosis um jeweils 50 mg bis zu einem2 Behandlungswochen Maximum von 150 mg/Tag.

Bei Patienten, die 25 mg einmal täglich erhalten, die Dosiszunächst auf 50 mg täglich anheben, bevor die Dosis in 50-mg-

Schritten erhöht wird.

 50 000/µl bis  150 000/µl Gabe der niedrigsten noch wirksamen Dosis von Eltrombopag,um die Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten.

> 150 000/µl bis  250 000/µl Verringerung der Tagesdosis um 50 mg. Nach einer Wartezeitvon 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung undgegebenenfalls weitere Dosisanpassung.

> 250 000/µl Absetzen von Eltrombopag für mindestens eine Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,

Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 50 mgreduzierten Tagesdosis.

Ausschleichen der Dosis bei Patienten mit Ansprechen aller drei Zelllinien (weiße Blutkörperchen,rote Blutkörperchen und Thrombozyten)

Bei Patienten, bei denen ein mindestens 8 Wochen anhaltendes Ansprechen aller drei Zelllinieneinschließlich einer Unabhängigkeit von Transfusionen erreicht wurde: Die Eltrombopag-Dosis kannum 50 % vermindert werden.

Wenn die Blutzellzahlen nach 8 Wochen unter der reduzierten Dosis noch stabil sind, muss

Eltrombopag abgesetzt und das Blutbild überwacht werden. Wenn die Thrombozytenzahl auf< 30 000/µl, der Hämoglobinwert auf < 9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf< 0,5 x 109/l abfällt, kann die Behandlung mit Eltrombopag in der zuvor wirksamen Dosiswiederaufgenommen werden.

Abbruch der Therapie

Sollte nach einer 16-wöchigen Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erzieltworden sein, sollte die Therapie abgesetzt werden. Werden neue zytogenetische Anomalienfestgestellt, muss überprüft werden, ob ein Fortführen der Therapie mit Eltrombopag angebracht ist(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen (wie in Tabelle 3beschrieben) oder gravierende Veränderungen der Leberwerte machen ebenfalls ein Absetzen von

Eltrombopag erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachunganwenden, zum Beispiel mittels Serum-Kreatinin-Tests und/oder Urinanalysen (siehe Abschnitt 5.2).

Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5)angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine

Portalvenenthrombose (siehe Abschnitt 4.4).

Falls die Gabe von Eltrombopag an ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung für notwendig erachtetwird, muss die anfängliche Dosis 25 mg einmal täglich betragen. Nach Therapiebeginn mit dieser

Eltrombopag-Dosierung sollten bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung ein Zeitraum von3 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV und leichten Leberfunktionsstörungen(Child-Pugh-Wert ≤ 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit chronischer HCV sowie

Patienten mit SAA und Leberfunktionsstörungen sollten die Behandlung mit Eltrombopag mit einer

Dosis von 25 mg einmal täglich beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Beginn der Behandlung mit

Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte ein Zeitraum von 2 Wochen abgewartetwerden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung besteht unterder Behandlung mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse, einschließlichhepatischer Dekompensation und thromboembolischer Ereignisse (TEEs), sowohl bei Vorbereitungfür elektive Eingriffe als auch bei HCV-Patienten, die sich einer antiviralen Therapie unterziehen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei ITP-Patienten ab einem Alter von65 Jahren und keine klinische Erfahrung bei ITP-Patienten über 85 Jahre vor. Insgesamt gesehenwurden in klinischen Studien mit Eltrombopag keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglichder Sicherheit von Eltrombopag bei mindestens 65-jährigen und jüngeren Patienten gefunden. Auchandere berichtete klinische Erfahrungen fanden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älterenund jüngeren Patienten, jedoch kann eine größere Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei HCV- und SAA-Patienten über75 Jahre vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung, auch bei solchenmit Leberfunktionsstörungen, sollte die Behandlung mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmaltäglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Thrombozytenzahl der Patienten sollte weiterhin regelmäßig kontrolliert und die Standardkriterienfür weitere Dosisanpassungen beachtet werden.

Revolade wird für die Anwendung bei Kindern mit ITP im Alter von weniger als 1 Jahr wegenunzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) miteiner mit der chronischen HCV-Infektion verbundenen Thrombozytopenie ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit

SAA ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten entweder mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der

Einnahme von allen Mitteln, die polyvalente Kationen enthalten (z. B. Eisen, Kalzium, Magnesium,

Aluminium, Selen und Zink) wie Antazida, Milchprodukte (oder andere Kalzium enthaltende

Nahrungsmittel) oder Mineralergänzungsmittel, eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen Eltrombopag oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei thrombozytopenischen HCV-Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung,definiert anhand niedriger Albuminwerte ≤ 35 g/l oder einem 'Model for End Stage Liver Disease“(MELD) Score ≥ 10, die mit Eltrombopag in Kombination mit einer Interferon-basierten Therapiebehandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich einer potenzielltödlichen hepatischen Dekompensation und thromboembolischer Ereignisse. Ferner war der Nutzender Behandlung, gemessen am Anteil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen(SVR), im Vergleich zu Placebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit einem Albumin-

Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Die Behandlung mit Eltrombopag solltebei diesen Patienten nur von Ärzten, die im Management einer fortgeschrittenen HCV erfahren sind,eingeleitet werden, und auch nur, wenn das Thrombozytopenie-Risiko oder das durch die

Vorenthaltung der antiviralen Therapie bedingte Risiko eine Intervention notwendig macht. Wenn die

Behandlung für klinisch notwendig erachtet wird, ist eine engmaschige Überwachung dieser Patientenerforderlich.

Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln

Sicherheit und Wirksamkeit in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln, die fürdie Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion zugelassen sind, sind bisher nicht erwiesen.

Hepatotoxizitätsrisiko

Die Gabe von Eltrombopag kann zu Leberfunktionsstörungen führen, die unter Umständenlebensbedrohlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (ASAT, GOT) und Bilirubin im

Serum sollten vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle 2 Wochen während der

Dosiseinstellungsphase und nach Festlegung einer stabilen Dosis monatlich bestimmt werden.

Eltrombopag inhibiert UGT1A1 und OATP1B1, die zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führenkönnen. Falls das Bilirubin erhöht sein sollte, sollte eine Fraktionierung durchgeführt werden.

Abnormale Leberwerte sollten mittels Wiederholungsanalysen innerhalb von 3 bis 5 Tagen überprüftwerden. Falls Abweichungen bestätigt werden, sollten die Serum-Leberwerte engmaschig überprüftwerden, bis sich die abweichenden Werte wieder normalisiert oder stabilisiert haben bzw. die

Ausgangswerte wieder erreicht sind. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die ALAT (GPT)-

Werte ansteigen (bei Patienten mit normaler Leberfunktion  dem 3-Fachen des oberen Grenzwertsdes Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) oder bei Patienten mit vor Behandlungsbeginnerhöhten Transaminasen entweder ≥ dem 3-Fachen des Ausgangswerts oder > 5 x ULN, je nachdemwelcher Wert niedriger ist) und dabei folgenden Verlauf nehmen:

* progredient, oder

* über ≥ 4 Wochen persistierend, oder

* von einem Anstieg des direkten Bilirubins begleitet, oder

* von klinischen Symptomen begleitet sind, die auf eine Leberschädigung oder eine hepatische

Dekompensation hinweisen

Patienten mit Lebererkrankungen sollte Eltrombopag nur mit Vorsicht gegeben werden. Wenn

Eltrombopag ITP- und SAA-Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegeben wird, sollte eineniedrigere Eltrombopag-Anfangsdosis verwendet und die Patienten sollten engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit Interferon)

Hepatische Dekompensation bei Patienten mit chronischer Hepatitis C: Bei Patienten mit niedrigen

Albuminwerten (≤ 35 g/l) oder mit MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn ist eine engmaschige

Überwachung notwendig.

Für Patienten mit chronischer HCV und Leberzirrhose, die eine Interferon-alpha-Therapie erhalten,besteht ein Risiko einer hepatischen Dekompensation. In zwei kontrollierten klinischen Studien tratbei thrombozytopenischen HCV-Patienten eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische

Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm(11 %) als im Placebo-Arm (6 %) auf. Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder miteinem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn war das Risiko einer hepatischen Dekompensationum das 3-Fache und das Risiko eines tödlich verlaufenden unerwünschten Ereignisses im Vergleich zu

Patienten mit einer weniger fortgeschrittenen Lebererkrankung erhöht. Ferner war der Nutzen der

Behandlung, gemessen am Anteil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im

Vergleich zu Placebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit einem Albumin-Ausgangswert≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger

Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mitdiesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen

Dekompensation hin überwacht werden. Bezüglich der Abbruchkriterien wird auf die einschlägige

Fachinformation zu Interferon verwiesen. Die Behandlung mit Eltrombopag ist zu beenden, wenn dieantivirale Therapie wegen einer hepatischen Dekompensation abgebrochen wird.

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine Interferon-basierte Therapie erhielten, hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelten Patienten (4 %) im

Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebo-Gruppe TEEs. Berichtetethrombotische/thromboembolische Komplikationen beinhalteten sowohl venöse als auch arterielle

Ereignisse. Die Mehrzahl der TEEs war nicht schwerwiegender Natur und bildete sich zum Ende der

Studie zurück. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Behandlungsgruppen(2 % der Patienten unter der Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Placebo). Eswurde kein spezifischer zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Behandlungsbeginn und den TEEsbeobachtet. Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor

Behandlungsbeginn hatten ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu denjenigen mithöheren Albuminwerten; Patienten in einem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein zweifach erhöhtes

Risiko eines TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten. Eltrombopag sollte solchen Patienten nur nachsorgfältiger Abwägung des zu erwartenden Nutzens gegen die Risiken gegeben werden. Die Patientensollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TEE hin überwacht werden.

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD), die mit 75 mg Eltrombopag einmal täglichüber 2 Wochen zur Vorbereitung elektiver Eingriffe behandelt worden waren, wurde ein erhöhtes

Risiko für TEEs gefunden. Bei sechs von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit CLD, die Eltrombopagerhalten hatten, traten TEEs auf (alle im portalvenösen System), ebenso bei zwei von 145 (1 %)

Patienten in der Placebo-Gruppe (davon eines im portalvenösen System und ein Myokardinfarkt). Beifünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das thrombotische Ereignis bei einer

Thrombozytenzahl > 200 000/µl und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Eltrombopag-Dosis auf.

Eltrombopag ist nicht für die Behandlung von Thrombozytopenien bei Patienten mit chronischer

Lebererkrankung in Vorbereitung auf invasive Eingriffe angezeigt.

In klinischen ITP-Studien mit Eltrombopag wurden thromboembolische Ereignisse bei niedrigen odernormalen Thrombozytenzahlen beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag Patienten mitbekannten Risikofaktoren für Thromboembolien gegeben wird, einschließlich, jedoch nicht beschränktauf vererbte (z. B. Faktor V Leiden) oder erworbene Risikofaktoren (z. B. ATIII-Mangel,

Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenes Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungszeiten,

Malignomen, Kontrazeptiva oder Hormonersatzbehandlung, Operationen/Verletzungen, Übergewichtund Rauchen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht sowie eine Dosisreduktion oder ein

Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahldie Zielwerte überschreitet (siehe Abschnitt 4.2). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patientenmit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse (TEEs) jeglicher Ätiologie abgewogen werden.

In einer klinischen Studie bei refraktärer SAA wurde kein Fall von TEE identifiziert; jedoch kann das

Risiko für diese Ereignisse in dieser Patientenpopulation aufgrund der geringen Anzahl behandelter

Patienten nicht ausgeschlossen werden. Da die höchste zugelassene Dosis für Patienten mit SAA(150 mg/Tag) indiziert ist und aufgrund der Art der Reaktion sind in dieser Patientenpopulation TEEszu erwarten.

Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5)angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine

Portalvenenthrombose. Falls eine Behandlung als angemessen eingestuft wird, ist Vorsicht bei der

Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag

Nach Abbruch der ITP-Behandlung mit Eltrombopag ist ein Wiederauftreten der Thrombozytopeniewahrscheinlich. Nach Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag kehren die Thrombozytenwerte beider Mehrzahl der Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück, wodurch das

Blutungsrisiko erhöht sein und es in einigen Fällen zu Blutungen kommen kann. Dieses Risiko istinsbesondere erhöht, wenn die Behandlung mit Eltrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien und

Thrombozytenaggregationshemmern abgebrochen wird. Wenn die Behandlung mit Eltrombopagabgebrochen wird, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den derzeitigen Behandlungsleitlinienwieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können ein Absetzen der Behandlungmit Antikoagulantien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, eine Aufhebung der

Antikoagulation oder Thrombozyteninfusionen sein. Nach Absetzen von Eltrombopag muss die

Thrombozytenzahl über 4 Wochen hinweg wöchentlich kontrolliert werden.

In klinischen HCV-Studien wurde über eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen,einschließlich schwerwiegender und tödlich verlaufender Fälle, nach Absetzen von Peginterferon,

Ribavirin und Eltrombopag berichtet. Nach Absetzen der Therapie sollten die Patienten auf Anzeichenund Symptome einer gastrointestinalen Blutung hin überwacht werden.

Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose

Eltrombopag kann das Risiko einer Entwicklung oder Progression von Retikulinfasern im

Knochenmark erhöhen. Die Relevanz dieses Befundes ist wie bei anderen Thrombopoetin-

Rezeptoragonisten (TPO-R) noch nicht bestimmt.

Vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag sollte ein peripherer Blutausstrich genau untersuchtwerden, um einen Ausgangswert für zelluläre morphologische Anomalien festzulegen. Nach

Bestimmung einer stabilen Eltrombopag-Dosis sollte das große Blutbild einschließlich

Differentialblutbild monatlich untersucht werden. Wenn unreife oder dysplastische Zellen beobachtetwerden, sollten periphere Blutausstriche auf neue oder zunehmende morphologische Anomalien (z. B.

tränenförmige oder kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife weiße Blutkörperchen) oder Zytopenienhin untersucht werden. Wenn der Patient neue oder zunehmende morphologische Anomalien oder

Zytopenie(n) entwickelt, sollte die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen und eine

Knochenmarkbiopsie einschließlich einer Färbung zur Fibrose-Erkennung in Betracht gezogenwerden.

Progression vorbestehender myelodysplastischer Syndrome (MDS)

Es besteht die theoretische Befürchtung, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehenderhämatologischer Malignome wie MDS stimulieren können. TPO-Rezeptoragonisten sind

Wachstumsfaktoren, die zu Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen undzur Thrombozytenbildung führen können. Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von

Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert.

In klinischen Studien zur Behandlung von MDS-Patienten mit einem TPO-Rezeptoragonisten wurden

Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet und es wurden Fälle einer

Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet.

Die Diagnose der ITP oder SAA bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschlussvon anderen mit Thrombozytopenie einhergehenden klinischen Entitäten bestätigt worden sein.

Insbesondere muss die Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms ausgeschlossen sein. Eine

Knochenmarkpunktion und -biopsie sollte während der Dauer der Erkrankung und Behandlung in

Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten über 60 Jahre und bei solchen mit systemischen

Symptomen oder abnormen Zeichen, wie z. B. erhöhte periphere Blastenzellen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Revolade wurde für die Behandlung von MDS-bedingter

Thrombozytopenie nicht ausreichend geprüft. Außerhalb von klinischen Studien darf Revolade nichtzur Behandlung einer durch MDS-bedingten Thrombozytopenie angewendet werden.

Zytogenetische Anomalien und Progression zu MDS/AML bei Patienten mit SAA

Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten. Nicht bekannt istdagegen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien erhöht. In derklinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Anfangsdosis von50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu einem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurdebei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet[7/41 (wobei 4 dieser Patienten Veränderungen des Chromosoms 7 aufwiesen)]. Der mediane

Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Dosis von150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurdebei 22,6 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet[7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patientenhatten zu Behandlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische

Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im

Monat 6.

In klinischen Studien mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 4 % der Patienten (5/133) ein MDSdiagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der

Diagnose betrug 3 Monate.

Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder starkmitimmunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit

Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu einer Knochenmarkaspirationzur zytogenetischen Untersuchung geraten. Falls neue zytogenetische Anomalien festgestellt werden,muss überprüft werden, ob eine weitere Therapie mit Eltrombopag geeignet ist.

Augenveränderungen

Katarakte wurden in toxikologischen Studien mit Eltrombopag an Nagern beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). In kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten(n = 1 439), die eine Interferon-Therapie erhielten, wurde über eine Progression von vor Beginn der

Behandlung bestehender Katarakte oder neuaufgetretene Katarakte bei 8 % der Patienten in der

Eltrombopag-Gruppe und bei 5 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Über Netzhautblutungen, meistvom Grad 1 oder 2, wurde bei HCV-Patienten, die Interferon, Ribavirin und Eltrombopag erhielten,berichtet (2 % in der Eltrombopag-Gruppe und 2 % in der Placebo-Gruppe). Die Blutungen traten aufder Netzhautoberfläche (präretinal), unter der Netzhaut (subretinal) oder innerhalb des

Netzhautgewebes auf. Eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung der Patienten wirdempfohlen.

QT/QTc-Verlängerung

Eine QTc-Studie bei gesunden Freiwilligen, die 150 mg Eltrombopag pro Tag erhalten haben, hatkeine klinisch signifikante Auswirkung auf die kardiale Repolarisation gezeigt. Eine QTc-

Intervallverlängerung wurde in klinischen Studien bei Patienten mit ITP und thrombozytopenischen

Patienten mit HCV berichtet. Die klinische Bedeutung dieser Ereignisse einer QTc-Verlängerung istnicht bekannt.

Verlust des Ansprechens auf Eltrombopag

Ein Verlust des Ansprechens oder ein Versagen, die Thrombozyten durch die Behandlung mit

Eltrombopag innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches zu erhalten, sollte eine Suche nachursächlichen Faktoren einschließlich erhöhtem Retikulin im Knochenmark nach sich ziehen.

Die oben aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für ITP gelten auch für Kinder und

Beeinträchtigung von Laboruntersuchungen

Eltrombopag ist stark gefärbt und hat daher das Potenzial einige Laboruntersuchungen zubeeinträchtigen. Es existieren Berichte über Serumverfärbungen sowie Störungen der Gesamtbilirubin-und Kreatininbestimmung bei Patienten, die Revolade einnehmen. Wenn die Laborwerte inkonsistentmit den klinischen Beobachtungen sind, kann eine erneute Laboruntersuchung mit einer anderen

Testmethode helfen, die Richtigkeit des Testergebnisses festzustellen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung von Eltrombopag auf andere Arzneimittel

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Eine Gabe von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 5 Tage mit einer 10 mg Einzeldosis des

OATP1B1- und BCRP-Substrats Rosuvastatin an 39 gesunden Erwachsenen führte zu einer Erhöhungder Cmax von Rosuvastatin im Plasma um 103 % (90%-Konfidenzintervall [KI]: 82 %, 126 %) und der

AUC0- um 55 % (90%-KI: 42 %, 69 %). Wechselwirkungen werden auch mit anderen HMG-CoA-

Reduktasehemmern einschließlich Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatinerwartet. Wenn diese zusammen mit Eltrombopag gegeben werden, sollte eine reduzierte Dosis der

Statine in Betracht gezogen und eine sorgfältige Überwachung auf Statin-Nebenwirkungendurchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2).

OATP1B1- und BCRP-Substrate

Die gemeinsame Gabe von Eltrombopag mit OATP1B1- (z. B. Methotrexat) und BCRP-Substraten(z. B. Topotecan und Methotrexat) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom-P450-Substrate

In Studien mit menschlichen Lebermikrosomen in vitro zeigte Eltrombopag (bis zu 100 µM) keine

Hemmwirkung auf die Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 und4A9/11, hemmte jedoch CYP2C8 und CYP2C9, anhand von Paclitaxel und Diclofenac als

Referenzsubstrate gemessen. Eine Gabe von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 7 Tage an24 männlichen Probanden führte weder zu einer Hemmung noch zu einer Induktion der

Verstoffwechselung der Modellsubstrate für 1A2 (Coffein), 2C19 (Omeprazol), 2C9 (Flurbiprofen)oder 3A4 (Midazolam) beim Menschen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen werden nichterwartet, wenn Eltrombopag und CYP450-Substrate gemeinsam gegeben werden (siehe

Abschnitt 5.2).

HCV-Proteasehemmer

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Eltrombopag zusammen mit Telaprevir oder

Boceprevir gegeben wird. Die gemeinsame Gabe einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit750 mg Telaprevir alle 8 Stunden führte zu keiner Veränderung der Telaprevir-Exposition im Plasma.

Die gemeinsame Gabe einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit 800 mg Boceprevir alle8 Stunden führte zu keiner Veränderung der Boceprevir-AUC(0-τ) im Plasma, aber zu einer Erhöhungder Cmax um 20 % und zu einer Verringerung der Cmin um 32 %. Die klinische Bedeutung der

Verringerung der Cmin ist nicht bekannt, eine verstärkte klinische und labortechnische Überwachungder HCV-Suppression wird empfohlen.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Eltrombopag

Bei gemeinsamer Gabe von 200 mg bzw. 600 mg Ciclosporin (einem BCRP-Inhibitor) wurde eine

Abnahme der Eltrombopag-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg

Ciclosporin verringerte Cmax und AUC0-∞ von Eltrombopag um 25 % bzw. 18 %. Die gleichzeitige

Verabreichung von 600 mg Ciclosporin verringerte Cmax und AUC0-∞ von Eltrombopag um 39 % bzw.

24 %. Eine Dosisanpassung von Eltrombopag im Laufe der Behandlung, basierend auf der

Thrombozytenzahl des Patienten, ist zulässig (siehe Abschnitt 4.2). Die Thrombozytenzahl solltemindestens wöchentlich über 2 bis 3 Wochen überwacht werden, wenn Eltrombopag gemeinsam mit

Ciclosporin gegeben wird. Es könnte notwendig sein, dass die Dosis von Eltrombopag auf Basis dieser

Thrombozytenzahl erhöht wird.

Polyvalente Kationen (Komplexbildung)

Eltrombopag bildet Komplexe mit polyvalenten Kationen wie Eisen, Kalzium, Magnesium,

Aluminium, Selen und Zink. Eine Gabe einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag mit einempolyvalente Kationen enthaltenden Antazidum (1 524 mg Aluminiumhydroxid und 1 425 mg

Magnesiumcarbonat) führte zu einer Reduktion der AUC0- von Eltrombopag im Plasma um 70 %(90%-KI: 64 %, 76 %) und Cmax um 70 % (90%-KI: 62 %, 76 %). Eltrombopag sollte entwedermindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von jeglichen Mittelnwie Antazida, Milchprodukte oder polyvalente Kationen enthaltende Mineralergänzungsmitteleingenommen werden, um eine signifikante Reduktion der Resorption von Eltrombopag durch

Komplexbildung zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lopinavir/Ritonavir

Die gemeinsame Gabe von Eltrombopag mit Lopinavir/Ritonavir kann zu einer Verringerung der

Eltrombopag-Konzentration führen. Eine Studie an 40 gesunden Probanden zeigte, dass diegemeinsame Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag mit einer wiederholten Gabe von

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC0-∞ um 17 % führte(90%-KI: 6,6 %, 26,6 %). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Eltrombopag mit Lopinavir/Ritonavirgemeinsam gegeben wird. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden, um einegeeignete medizinische Dosisbestimmung von Eltrombopag sicherzustellen, wenn eine

Lopinavir/Ritonavir-Therapie begonnen beziehungsweise beendet wird.

CYP1A2- und CYP2C8-Inhibitoren und Induktoren

Eltrombopag wird über verschiedene Stoffwechselwege einschließlich CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1und UGT1A3 verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Bei Arzneimitteln, die ein einzelnes Enzyminhibieren oder induzieren, ist es unwahrscheinlich, dass sie die Plasmakonzentrationen von

Eltrombopag signifikant beeinflussen; dagegen haben Arzneimittel, die mehrere Enzyme inhibierenoder induzieren, das Potenzial, die Eltrombopag-Konzentrationen zu erhöhen (z. B. Fluvoxamin) oderzu erniedrigen (z. B. Rifampicin).

HCV-Proteasehemmer

Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen (PK)-Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigen, dass diegemeinsame Gabe wiederholter 800 mg Boceprevir-Dosen alle 8 Stunden oder Telaprevir 750 mg alle8 Stunden mit einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag die Eltrombopag-Exposition im Plasmanicht signifikant verändert.

Arzneimittel zur Behandlung der ITP

Arzneimittel zur Behandlung der ITP, die in klinischen Studien in Kombination mit Eltrombopaggegeben wurden, beinhalteten Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenös gegebene

Immunglobuline (IVIG) und Anti-D-Immunglobulin. Wenn Eltrombopag mit anderen Arzneimittelnzur Behandlung der ITP kombiniert wird, sollte die Thrombozytenzahl kontrolliert werden, um

Thrombozytenzahlen außerhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Gabe von Eltrombopag Tabletten oder als Zubereitungen des Pulvers zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen mit einer kalziumreichen Mahlzeit (z. B. eine Mahlzeit, die

Milchprodukte beinhaltet) führte zu einer signifikant verringerten AUC0-∞ und Cmax von Eltrombopagim Plasma. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Eltrombopag 2 Stunden vor oder 4 Stunden nacheiner Mahlzeit mit hohem oder geringem [< 50 mg Kalzium] Kalziumgehalt zu keiner klinischsignifikanten Veränderung der Eltrombopag-Exposition im Plasma (siehe Abschnitte 4.2).

Die Gabe einer einzelnen 50 mg Dosis von Eltrombopag in Tablettenform mit einem kalorienreichen,fettreichen Frühstück, das auch Milchprodukte beinhaltete, reduzierte die Plasma-Eltrombopag-

Mittelwerte von AUC0-∞ um 59 % und von Cmax um 65 %.

Die Gabe einer einzelnen 25 mg Dosis von Eltrombopag als Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen zusammen mit einer kalziumreichen, mäßig fetthaltigen und kalorienarmen Mahlzeitreduzierten die mittlere AUC0-∞ von Eltrombopag im Plasma um 75 % und die mittlere Cmax um 79 %.

Dieser Rückgang der Exposition wurde abgeschwächt, wenn eine einzige Dosis von 25 mg

Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeitverabreicht wurde (die mittlere AUC0-∞ wurde um 20 % und die mittlere Cmax um 14 % reduziert).

Lebensmittel mit niedrigem Kalziumgehalt (< 50 mg Kalzium), einschließlich Obst, magerem

Schinken, Rindfleisch und nicht angereichertem (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium oder Eisen)

Fruchtsaft, nicht angereicherter Sojamilch und nicht angereichertem Getreide, hatten keinensignifikanten Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition im Plasma, unabhängig von Kalorien- und

Fettgehalt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Eltrombopag bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Revolade während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Die Anwendung von Revolade bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle

Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3)übergeht; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Revolade verzichtet werden soll/die Behandlung mit Revolade zu unterbrechen ist. Dabei sollsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten im humantherapeutischen

Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Menschen nicht ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitt 5.3).

Eltrombopag hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von

Eltrombopag, einschließlich Schwindel und mangelnde Aufmerksamkeit, sollten bei der Beurteilungder Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive

Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.

Immunthrombozytopenie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit von Revolade bei erwachsenen Patienten (N=763) wurde anhand der gepooltendoppelblinden, placebokontrollierten Studien TRA100773A und B, TRA102537 (RAISE) und

TRA113765, in denen 403 Patienten mit Revolade und 179 mit Placebo behandelt wurden, sowieanhand von Daten aus den abgeschlossenen Open-Label-Studien (N=360) TRA108057 (REPEAT),

TRA105325 (EXTEND) und TRA112940 bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten die

Studienmedikation für bis zu 8 Jahre (in EXTEND). Die wichtigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombolytische/thromboembolische Ereignisse. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Übelkeit,

Durchfall, erhöhte Alanin-Aminotransferase und Rückenschmerzen.

Die Sicherheit von Revolade bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit zuvorbehandeltem ITP wurde in zwei Studien gezeigt (N=171) (siehe Abschnitt 5.1). PETIT2 (TRA115450)war eine zweiteilige, doppelblinde und offene, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Die

Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Revolade (n = 63) oder Placebo(n = 29) für bis zu 13 Wochen im randomisierten Zeitraum der Studie. PETIT (TRA108062) war einedreiteilige, offene und doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit gestaffelten

Kohorten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Revolade (n = 44) oder

Placebo (n = 21) für bis zu 7 Wochen. Das Nebenwirkungsprofil war dem von Erwachsenenvergleichbar, wobei hier einige zusätzliche Nebenwirkungen auftraten, die in der Tabelle unten mit ♦markiert sind. Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1 Jahrund älter (Häufigkeit mindestens 3 % sowie häufiger als Placebo) waren Infektionen der oberen

Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Fieber, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und

Rachenraum, Zahnschmerzen und Rhinorrhö.

Mit HCV assoziierte Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 mit Eltrombopag behandelt) und ENABLE 2 (TPL108390n = 805) waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien zur

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Revolade bei thrombozytopenischen Patienten mit

HCV-Infektion, die ansonsten eine antivirale Therapie erhalten hätten. In den HCV-Studien bestanddie Sicherheitspopulation aus allen randomisierten Patienten, die im zweiten Teil von ENABLE 1(Revoladebehandlung n = 450, Placebobehandlung n = 232) und ENABLE 2 (Revoladebehandlungn = 506, Placebobehandlung n = 252) doppelverblindet Studienmedikation erhielten. Die Patientenwerden entsprechend der erhaltenen Behandlung analysiert (gesamte doppelblinde

Sicherheitspopulation, Revolade n = 955 und Placebo n = 484). Die wichtigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten

Kopfschmerzen, Anämie, Appetitlosigkeit, Husten, Übelkeit, Durchfall, Hyperbilirubinämie,

Haarausfall, Juckreiz, Muskelschmerzen, Fieber, Fatigue, grippeartige Erkrankung, Asthenie,

Schüttelfrost und Ödeme.

Schwere aplastische Anämie bei erwachsenen Patienten

Die Bewertung der Sicherheit von Revolade bei erwachsenen Patienten mit SAA erfolgte im Rahmeneiner einarmigen offenen Studie (N = 43), in der 11 Patienten (26 %) über einen Zeitraum von> 6 Monaten und 7 Patienten (16 %) über einen Zeitraum von > 1 Jahr behandelt wurden (siehe

Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten,beinhalteten Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö, Übelkeit,

Durchfall, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasenwerte, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten,

Muskelkrämpfe, Fatigue und Fieber.

Schwere aplastische Anämie in pädiatrischen Patientengruppen

Die Sicherheit von Revolade bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer/rezidivierter (Kohorte A;n = 14) oder unbehandelter (Kohorte B; n = 37) SAA wird im Rahmen einer laufenden offenen,unkontrollierten, patientenindividuellen Dosis-Eskalationsstudie (Gesamtzahl N = 51) bewertet (sieheauch Abschnitt 5.1 zu Studiendetails). Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse,einschließlich akuter Nierenschädigung, Hepatotoxizität, thromboembolischer Ereignisse sowieklonaler Evolution oder zytogenetischer Anomalien, wurden bei 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %)bzw. 1 (2,0 %) Patienten gemeldet. Insgesamt entsprachen Häufigkeit, Art und Schweregrad der für

Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit SAA beobachteten Nebenwirkungen denen, die beierwachsenen Patienten mit SAA beobachtet wurden.

Auflistung der Nebenwirkungen

Weiter unten sind die Nebenwirkungen in den ITP-Studien bei Erwachsenen (N = 763), ITP-Studienbei Kindern und Jugendlichen (N = 171), den HCV-Studien (N = 1 520), der SAA-Studie bei

Erwachsenen (N = 43), der SAA-Studie bei Kindern und Jugendlichen (N = 51) sowie aus Berichtennach Markteinführung nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet (Tabellen 4, 5und 6). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeitaufgeführt. Die den einzelnen Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien sind gemäß derfolgenden Konvention (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4 Nebenwirkungen in der ITP-Studienpopulation

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis♦, Infektionen der oberen Atemwege♦

Erkrankungen Häufig Pharyngitis, Influenza, Herpes im Mund-Rachen-

Raum, Pneumonie, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der

Atemwege, Gingivitis

Gelegentlich Hautinfektionen

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Rektosigmoidales Karzinomnicht spezifizierte

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes Häufig Anämie, Eosinophilie, Leukozytose,und des Lymphsystems Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobin-Werte,verringerte Zahl an weißen Blutkörperchen

Gelegentlich Anisozytose, hämolytische Anämie, Myelozytose,erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, Anwesenheitvon Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte

Hämoglobin-Werte

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Häufig Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, erhöhte

Ernährungsstörungen Harnsäurewerte im Blut

Gelegentlich Anorexie, Gicht, Hypokalzämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlafstörungen, Depressionen

Gelegentlich Apathie, veränderter Gemütszustand, Traurigkeit

Erkrankungen des Häufig Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne

Nervensystems Gelegentlich Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie,

Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere

Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie,

Sprachschwierigkeiten, toxische Neuropathie,vaskuläre Kopfschmerzen

Augenerkrankungen Häufig Augentrockenheit, verschwommene Sicht,

Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe

Gelegentlich Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt,erhöhte Tränensekretion, Netzhautblutung, retinale

Pigmentepitheliopathie, Sehstörung, abnormale

Ergebnisse bei Sehschärfetests, Blepharitis und

Keratokonjunktivitis sicca

Erkrankungen des Ohrs und Häufig Ohrenschmerzen, Schwindeldes Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich Tachykardie, akuter Herzinfarkt, Herz-Kreislauf-

Störungen, Zyanose, Sinustachykardie, verlängertes

QT-Intervall im Elektrokardiogramm

Gefäßerkrankungen Häufig Tiefe Venenthrombose, Hämatome, Hitzewallungen

Gelegentlich Embolie, oberflächliche Thrombophlebitis,

Hautrötungen

Erkrankungen der Sehr häufig Husten ♦

Atemwege, des Brustraums Häufig Oropharyngeale Schmerzen♦, Rhinorrhö♦und Mediastinums Gelegentlich Lungenembolie, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden,oropharyngeale Bläschenbildung,

Nasennebenhöhlenbeschwerden, Schlaf-Apnoe-

Syndrom

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit, Durchfall

Gastrointestinaltrakts Häufig Geschwüre im Mund, Zahnschmerzen♦, Erbrechen,

Bauchschmerzen*, Blutungen im Mund, Blähungen

* Sehr häufig bei pädiatrischer ITP

Gelegentlich Mundtrockenheit, Glossodynie,

Bauchdeckenspannung, verfärbter Stuhl,

Lebensmittelvergiftung, häufiger Stuhlgang,

Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund

Leber- und Sehr häufig Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte†

Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte †,

Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion

Gelegentlich Cholestase, Leberläsion, Hepatitis, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag, Haarausfall, Hyperhidrose,des Unterhautgewebes generalisierter Juckreiz, Petechien

Gelegentlich Nesselsucht, Dermatose, Kaltschweißigkeit, Erythem,

Melanose, Pigmentstörungen, Hautverfärbung,

Hautschuppung

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Rückenschmerzen

Bindegewebs- und Häufig Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen,

Knochenerkrankungen Knochenschmerzen

Gelegentlich Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren Häufig Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte,und Harnwege thrombotische Mikroangiopathie mit Nierenversagen‡

Gelegentlich Nierenversagen, Leukozyturie, Lupusnephritis,

Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhtes

Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin

Erkrankungen der Häufig Menorrhagie

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Häufig Fieber*, Brustschmerzen, Asthenieund Beschwerden am * Sehr häufig bei pädiatrischer ITP

Verabreichungsort Gelegentlich Hitzewallungen, Blutung an der Einstichstelle, inneres

Unruhegefühl, Wundentzündungen, Unwohlsein,

Fremdkörpergefühl

Untersuchungen Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut

Gelegentlich Erhöhte Serum-Albuminwerte, erhöhtes

Gesamtprotein, verminderte Serum-Albuminwerte,erhöhter pH-Wert des Urins

Verletzung, Vergiftung und Gelegentlich Sonnenbranddurch Eingriffe bedingte

Komplikationen♦ Zusätzliche Nebenwirkungen, die in den pädiatrischen Studien (Alter 1 bis 17 Jahre) beobachtet wordensind.† Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Erhöhungen können gleichzeitig auftreten,wenn auch seltener.‡ Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen.

Tabelle 5 Nebenwirkungen in der HCV-Studienpopulation (in Kombination mit antiviraler

Therapie mit Interferon und Ribavirin)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Häufig Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen

Erkrankungen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Influenza,

Herpes im Mund-Rachen-Raum

Gelegentlich Gastroenteritis, Pharyngitis

Gutartige, bösartige und nicht Häufig Maligne Neoplasie der Leberspezifizierte Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Anämiedes Lymphsystems Häufig Lymphopenie

Gelegentlich Hämolytische Anämie

Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetitlosigkeit

Ernährungsstörungen Häufig Hyperglykämie, anormaler Gewichtsverlust

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depressionen, Angstzustände, Schlafstörungen

Gelegentlich Verwirrtheit, Agitation

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie,hepatische Enzephalopathie, Lethargie,

Gedächtnisstörungen, Parästhesie

Augenerkrankungen Häufig Katarakt, Netzhautexsudate, Augentrockenheit,

Gelbfärbung des Augapfels, Netzhautblutungen

Erkrankungen des Ohrs und Häufig Schwindeldes Labyrinths

Herzerkrankungen Häufig Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Hustendes Brustraums und Häufig Dyspnoe, oropharyngeale Schmerzen,

Mediastinums Belastungsdyspnoe, produktiver Husten

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit, Durchfall

Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen, Aszites, Bauchschmerzen,

Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit,

Verstopfung, Blähbauch, Zahnschmerzen, Stomatitis,gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden,

Bauchbeschwerden, Ösophagusvarizen

Gelegentlich Ösophageale Varizenblutungen, Gastritis, aphtöse

Stomatitis

Leber- und Häufig Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Arzneimittel-

Gallenerkrankungen induzierte Leberschädigung

Gelegentlich Portalvenenthrombose, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Juckreizdes Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender

Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose,generalisierter Juckreiz, Haarausfall

Gelegentlich Hautläsionen, Verfärbung der Haut,

Hyperpigmentierung der Haut, Nachtschweiß

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Myalgie

Bindegewebs- und Häufig Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen,

Knochenerkrankungen Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskeletale

Schmerzen, Knochenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem

Harnwege Nierenversagen†, Dysurie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fieber, Fatigue, grippeartige Erkrankung, Asthenie,

Beschwerden am Schüttelfrost

Verabreichungsort Häufig Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen ander Injektionsstelle, nicht kardial bedingte

Brustschmerzen, Ödem, peripheres Ödem

Gelegentlich Juckreiz an der Injektionsstelle, Exanthem an der

Injektionsstelle, Brustbeschwerden

Untersuchungen Häufig Erhöhter Bilirubinwert im Blut, Gewichtsabnahme,

Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen,

Abnahme des Hämoglobins, Abnahme der

Neutrophilenzahl, Erhöhung der INR (International

Normalized Ratio), Verlängerung der partiellen

Thromboplastinzeit, Erhöhung der Glukose im Blut,

Abnahme des Albumins im Blut

Gelegentlich Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm† Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe Oligurie, Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung.

Tabelle 6 Nebenwirkungen in der SAA-Studienpopulation

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und Häufig Neutropenie, Milzinfarktdes Lymphsystems

Stoffwechsel- und Häufig Eisenüberladung, Appetitlosigkeit, Hypoglykämie,

Ernährungsstörungen vermehrter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstzustände, Depression

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Nervensystems Häufig Synkope

Augenerkrankungen Häufig Augentrockenheit, Katarakt, Gelbfärbung des

Augapfels, verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes

Sehvermögen, Mouches volantes

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhödes Brustraums und Häufig Epistaxis

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts Häufig Bläschenbildung der Mundschleimhaut, Schmerzenin der Mundhöhle, Erbrechen, abdominelle

Beschwerden, Verstopfung, Zahnfleischbluten,

Blähbauch, Dysphagie, verfärbter Stuhl, Schwellungder Zunge, Störung der gastrointestinalen Motilität,

Blähungen

Leber- und Sehr häufig Erhöhte Transaminasenwerte

Gallenerkrankungen Häufig Erhöhter Bilirubinwert im Blut (Hyperbilirubinämie),

Gelbsucht

Nicht Arzneimittel-induzierte Leberschädigungbekannt

Erkrankungen der Haut und Häufig Petechien, Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht,des Unterhautgewebes Hautläsion, makulöser Hautausschlag

Nicht Verfärbung der Haut, Hyperpigmentierung der Hautbekannt

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten,

Bindegewebs- und Muskelkrämpfe

Knochenerkrankungen Häufig Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Häufig Chromaturie

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fatigue, Fieber, Schüttelfrost

Beschwerden am Häufig Asthenie, peripheres Ödem, Unwohlsein

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinasewerte im Blut

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse (TEEs)

Von den erwachsenen Patienten mit ITP aus den 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen

Studien, die Eltrombopag (n = 446) erhielten, traten bei 17 Patienten insgesamt 19 TEEs auf, die (inabnehmender Häufigkeit) tiefe Venenthrombose (n = 6), Lungenembolie (n = 6), akuten Herzinfarkt(n = 2), Zerebralinfarkt (n = 2) und Embolie (n = 1) umfassten (siehe Abschnitt 4.4).

In einer placebokontrollierten Studie (n = 288, Sicherheitspopulation), erlitten 6 von 143 (4 %)erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Eltrombopag erhielten, nachzweiwöchiger Behandlung zur Vorbereitung auf invasive Verfahren 7 TEEs im portalvenösen System,und 2 von 145 (1 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe erlitten 3 TEEs. Bei fünf der 6 mit

Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE bei einer Thrombozytenzahl > 200 000/µl auf.

Mit Ausnahme von Thrombozytenzahlen ≥ 200 000/µl konnten keine spezifischen Risikofaktoren beiden Patienten, bei denen ein TEE auftrat, identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439) hatten 38 von 955 mit

Eltrombopag behandelte Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebo-

Gruppe TEEs. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Behandlungsgruppen(2 % der Patienten unter der Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Placebo)(siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10vor Behandlungsbeginn hatten ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu denjenigen mithöheren Albuminwerten; Patienten in einem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein 2-fach erhöhtes

Risiko eines TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit Interferon)

Für Patienten mit chronischer HCV und Leberzirrhose, die eine Interferon-alpha-Therapie erhalten,besteht ein Risiko einer hepatischen Dekompensation. In 2 kontrollierten klinischen Studien beithrombozytopenischen HCV-Patienten wurde über eine hepatische Dekompensation (Aszites,hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im

Eltrombopag-Arm (11 %) als im Placebo-Arm (6 %) berichtet. Bei Patienten mit niedrigen

Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn war im Vergleich zu

Patienten mit einer weniger fortgeschrittenen Lebererkrankung das Risiko einer hepatischen

Dekompensation um das 3-Fache erhöht und das Risiko eines tödlich verlaufenden unerwünschten

Ereignisses größer. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zuerwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befundensollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation hin überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten klinischen Studien mit Eltrombopag bei chronischer ITP wurden Anstiege von

ALAT (GPT), ASAT (GOT) und Bilirubin im Serum beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Befunde waren meist schwach ausgeprägt (Grad 1-2), reversibel und nicht von klinischsignifikanten Symptomen, die auf eine eingeschränkte Leberfunktion hinweisen könnten, begleitet. Inallen 3 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit ITP trat bei je einem Patienten in der

Placebo-Gruppe und einem Patienten in der Eltrombopag-Gruppe eine Leberwertveränderung4. Grades auf. In zwei placebokontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahrbis 17 Jahren) mit chronischer ITP wurde über ALAT (GPT)-Anstiege ≥ dem 3-Fachen des oberen

Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) bei 4,7 % in der Eltrombopag- undbei 0 % in der Placebo-Gruppe berichtet.

In 2 kontrollierten klinischen Studien bei HCV-Patienten wurde über erhöhte ALAT (GPT)- oder

ASAT (GOT)-Werte  3 x ULN bei 34 % in der Eltrombopag- bzw. 38 % in der Placebo-Gruppeberichtet. Die meisten Patienten, die Eltrombopag in Kombination mit einer Peginterferon-/Ribavirin-

Therapie erhielten, entwickelten auch eine indirekte Hyperbilirubinämie. Insgesamt wurde bei 76 %im Eltrombopag-Arm bzw. bei 50 % im Placebo-Arm ein Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN berichtet.

In der einarmigen Phase-II-Monotherapie-Studie bei refraktärer SAA wurden gleichzeitige ALAT(GPT)- oder ASAT (GOT)-Werte > 3 x ULN bei einem Gesamtbilirubin (indirekt) >1,5x ULN bei5 % der Patienten berichtet. Ein Gesamtbilirubin-Wert > 1,5 x ULN trat bei 14 % der Patienten auf.

Thrombozytopenie nach Abbruch der Behandlung

In den 3 kontrollierten klinischen ITP-Studien wurden nach Absetzen der Behandlung vorübergehende

Erniedrigungen der Thrombozytenzahl unter den vor Beginn der Behandlung bestimmten

Ausgangswert bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag- und bei 8 % in der Placebo-Gruppebeobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

Über das Studienprogramm hinweg gab es keinen Beleg für klinisch relevante

Knochenmarkveränderungen oder klinische Befunde, die auf eine Knochenmarkdysfunktionhinweisen würden. Bei einer kleinen Anzahl von ITP-Patienten wurde die Behandlung mit

Eltrombopag wegen Retikulin im Knochenmark abgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Zytogenetische Anomalien

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Anfangsdosis von50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu einem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurdebei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet[7/41 (wobei 4 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Der mediane

Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Dosis von150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurdeein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien bei 22,6 % der erwachsenen Patienten beobachtet[7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patientenhatten zu Behandlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische

Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im

Monat 6.

Hämatologische maligne Erkrankungen

In der einarmigen offenen Studie bei SAA wurde bei 3 (7 %) Patienten nach der Behandlung mit

Eltrombopag ein MDS diagnostiziert. In den beiden derzeit laufenden Studien (ELT116826 und

ELT116643) wurde bei jeweils 1/28 (4 %) bzw. 1/62 (2 %) Patienten ein MDS oder eine AMLdiagnostiziert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung können die Thrombozytenwerte übermäßig ansteigen und zuthrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Im Falle einer Überdosierung sollte dieorale Gabe von Metall-Kationen enthaltenden Mitteln wie z. B. Kalzium, Aluminium oder Magnesiumenthaltende Mittel in Betracht gezogen werden, um Eltrombopag zu komplexieren und dadurch die

Resorption zu begrenzen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden. Die

Wiederaufnahme der Behandlung mit Eltrombopag sollte im Einklang mit den Dosierungs- und

Anwendungsempfehlungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurde über einen Fall einer Überdosierung berichtet, wobei der Patient 5 000 mg

Eltrombopag eingenommen hatte. Die berichteten Nebenwirkungen beinhalteten leichten

Hautausschlag, vorübergehende Bradykardie, ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Erhöhungen und

Fatigue. An den Tagen 2 und 18 nach der Einnahme wurden erhöhte Leberenzyme gemessen, wobei

ASAT maximal auf das 1,6-Fache, ALAT auf das 3,9-Fache und das Gesamt-Bilirubin auf das2,4-Fache des oberen Normalwerts anstieg. Die Thrombozytenwerte betrugen 672 000/µl am Tag 18nach der Einnahme und der Maximalwert war 929 000/µl. Nach Behandlung klangen alle Ereignisseohne klinische Folgen ab.

Da Eltrombopag nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden wird und stark an Plasma-Proteinegebunden ist, stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerung der

Elimination von Eltrombopag dar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code:

B02BX 05.

TPO ist das Hauptzytokin in der Regulation der Megakaryopoese und Thrombozytenproduktion, undist der endogene Ligand für den Thrombopoetinrezeptor (TPO-R). Eltrombopag interagiert mit der

Transmembran-Domäne des menschlichen TPO-Rezeptors und leitet die Signalkaskade in ähnlicher,aber nicht gleicher Art und Weise wie das endogene Thrombopoetin (TPO) ein, wodurch die

Proliferation und Differenzierung aus den Vorläuferzellen im Knochenmark induziert wird.

Studien bei primärer Immunthrombozytopenie (ITP)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit vorbehandelter ITPwurde in zwei randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III, RAISE(TRA102537) und TRA100773B, und zwei offenen Studien, REPEAT (TRA108057) und EXTEND(TRA105325), geprüft. Insgesamt wurde Eltrombopag 277 ITP-Patienten über mindestens 6 Monateund 202 Patienten über mindestens 1 Jahr gegeben. Die einarmige Phase-II-Studie TAPER(CETB115J2411) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag und seine Fähigkeit,nach Absetzen der Behandlung ein dauerhaftes Ansprechen zu bewirken, bei 105 erwachsenen ITP-

Patienten, die nach einer Erstlinienbehandlung mit Kortikosteroiden einen Rückfall erlitten hatten oderkein Ansprechen zeigten.

Doppelblinde placebokontrollierte Studien

RAISE:

197 ITP-Patienten erhielten 2:1 randomisiert entweder Eltrombopag (n = 135) oder Placebo (n = 62);die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Splenektomiestatus, Arzneimittel gegen ITP vor Beginnder Behandlung und Thrombozyten-Ausgangswerten. Die Eltrombopag-Dosis wurde während der 6-monatigen Behandlungszeit auf Basis der individuellen Thrombozytenwerte angepasst. Alle Patientenerhielten initial 50 mg Eltrombopag. Vom Tag 29 an bis zum Ende des Behandlungszeitraumserhielten 15 bis 28 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten eine Erhaltungsdosis von ≤ 25 mg,29 bis 53 % erhielten 75 mg.

Ferner konnten die Patienten gleichzeitig einzunehmende ITP-Arzneimittel ausschleichen und

Notfalltherapien nach lokalen Behandlungsleitlinien erhalten. Mehr als die Hälfte aller Patienten injeder Behandlungsgruppe hatte ≥ 3 ITP-Vortherapien und 36 % hatten eine vorangegangene

Splenektomie.

Die medianen Ausgangs-Thrombozytenwerte betrugen 16 000/µl für beide Behandlungsarme, wobeiim Eltrombopag-Arm Werte über 50 000/µl an allen Visiten während der Behandlung ab Tag 15aufrechterhalten werden konnten, im Gegensatz dazu blieben im Placebo-Arm die Thrombozytenwerteunter 30 000/µl während der Studie.

Ein Ansprechen anhand einer Thrombozytenzahl zwischen 50 000 und 400 000/µl ohne

Notfallbehandlung wurde bei signifikant mehr Patienten im Eltrombopag-Behandlungsarm währenddes 6-monatigen Behandlungszeitraums erreicht (p < 0,001) (Tabelle 7). Vierundfünfzig Prozent dermit Eltrombopag behandelten Patienten und 13 % der mit Placebo behandelten Patienten erreichtendieses Ansprechniveau nach 6 Wochen Behandlung. Ein vergleichbares Ansprechen der

Thrombozytenwerte wurde während der Studie aufrechterhalten, wobei 52 % bzw. 16 % der Patientenam Ende des 6 monatigen Behandlungszeitraums ansprachen.

Tabelle 7 Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsparameter aus der Studie RAISE

Eltrombopag Placebo

N = 135 N = 62

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Anzahl der kumulativen Wochen mit Thrombozytenwerten11,3 (9,46) 2,4 (5,95) 50 000 bis 400 000/µl, Mittelwert (SD)

Patienten mit ≥ 75 % der Beurteilungen im Zielbereich (50 000 bis 51 (38) 4 (7)400 000/µl), n (%)< 0,001

P-Wert a

Patienten mit Blutungen (WHO-Grad 1 bis 4) zu irgendeinem 106 (79) 56 (93)

Zeitpunkt während der 6 Monate, n (%) 0,012

P-Wert a

Patienten mit Blutungen (WHO-Grad 2 bis 4) zu irgendeinem 44 (33) 32 (53)

Zeitpunkt während der 6 Monate, n (%)a 0,002

P-Wert

Patienten, die Notfalltherapien benötigten, n (%) 24 (18) 25 (40)

P-Wert a 0,001

Patienten, die ITP-Therapien zu Beginn der Behandlung erhielten63 31(n)

Patienten, bei denen versucht wurde, die gleichzeitig angewendete 37 (59) 10 (32)

ITP-Ausgangstherapie zu reduzieren oder abzusetzen, n (%)ba 0,016

P-Werta Logistisches Regressionsmodel, bzgl. Randomisierungsstratifikationsvariablen adjustiertb 21 von 63 (33 %) Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden und ein ITP-Arzneimittel zu

Beginn einnahmen, setzten alle zu Beginn eingenommenen ITP-Arzneimittel dauerhaft ab.

Zu Beginn der Studie berichteten mehr als 70 % der ITP-Patienten in jeder Behandlungsgruppe überirgendeine Blutung (WHO Grad 1 bis 4) bzw. mehr als 20 % über klinisch bedeutsame Blutungen(WHO Grad 2 bis 4). Gegenüber dem Ausgangswert war der Anteil der mit Eltrombopag behandelten

Patienten mit irgendeiner Blutung (Grad 1 bis 4) und klinisch bedeutsamen Blutungen (Grad 2 bis 4)vom Tag 15 an bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums um ungefähr 50 % verringert.

TRA100773B:

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate, definiert als die Zahl der ITP-Patienten miteinem Ansteigen der Thrombozytenwerte auf  50 000/µl am Tag 43 bei einem Ausgangswert von< 30 000/µl; Patienten, die vorzeitig wegen Thrombozytenwerten > 200 000/µl aus der Studiegenommen wurden, wurden als Ansprecher betrachtet, währende diejenigen, die aus irgendeinem

Grund aus der Studie genommen wurden, unabhängig vom Thrombozytenwert als Nicht-Ansprechereingestuft wurden. Insgesamt erhielten 114 Patienten mit vorbehandelter ITP randomisiert entweder

Eltrombopag (n = 76) oder Placebo (n = 38) im Verhältnis 2:1 (Tabelle 8).

Tabelle 8 Ergebnisse der Studie TRA100773B zur Wirksamkeit

Eltrombopag Placebo

N = 76 N = 38

Wesentliche primäre Endpunkte

Für die Wirksamkeitsanalyse auswertbar, n 73 37

Patienten mit einer Thrombozytenzahl  50 000/µl nach bis zu 43 (59) 6 (16)42 Tagen Behandlung (im Vergleich zu einem Ausgangswert von< 30 000/µl), n (%)< 0,001

P-Werta

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Patienten mit einer Beurteilung der Blutungsneigung am Tag 43, n 51 30

Blutungen (WHO Grad 1 bis 4) n (%) 20 (39) 18 (60)a 0,029

P-Werta Logistisches Regressionsmodel, bzgl. Randomisierungsstratifikationsvariablen adjustiert.

Sowohl in der RAISE als auch in der TRA100773B war das Ansprechen auf Eltrombopag relativ zu

Placebo ähnlich, unabhängig von gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung der ITP,dem Splenektomie-Status und dem Thrombozyten-Ausgangswert (≤ 15 000/µl bzw. > 15 000/µl) bei

Randomisierung.

In den Studien RAISE und TRA100773B erreichten die medianen Thrombozytenwerte in der

Subgruppe der ITP-Patienten mit Thrombozyten-Ausgangswerten von ≤ 15 000/µl nicht den Zielwert(> 50 000/l), jedoch sprachen in beiden Studien 43 % dieser Patienten nach 6 Wochen auf die

Behandlung mit Eltrombopag an. In der RAISE-Studie sprachen weitere 42 % der Patienten mit einem

Thrombozyten-Ausgangswert ≤ 15 000/µl am Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums auf

Eltrombopag an. 42 bis 60 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten in der RAISE-Studieerhielten 75 mg vom Tag 29 an bis zum Ende des Behandlungszeitraums.

Offene, nicht-kontrollierte Studien

REPEAT (TRA108057):

Diese offene Studie mit wiederholter Gabe (3 Zyklen à 6 Wochen Behandlung, gefolgt von jeweils4 Wochen ohne Behandlung) zeigte, dass die intermittierende Anwendung von Eltrombopag inmehreren Zyklen keinen Verlust des Ansprechens mit sich zieht.

EXTEND (TRA105325):

In dieser offenen Fortsetzungsstudie erhielten 302 ITP-Patienten Eltrombopag, davon vollendeten218 Patienten eine Behandlung über 1 Jahr, 180 über 2 Jahre, 107 über 3 Jahre, 75 über 4 Jahre, 34über 5 Jahre und 18 über 6 Jahre. Der mediane Thrombozyten-Ausgangswert betrug 19 000/µl vor der

Eltrombopag-Gabe. Die medianen Thrombozytenwerte betrugen nach 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 Jahren85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/µl bzw. 76 000/µl.

TAPER (CET115J2411):

Hierbei handelt es sich um eine einarmige Phase-II-Studie, in die mit Eltrombopag behandelte ITP-

Patienten nach Versagen einer Erstlinien-Kortikosteroid-Therapie unabhängig von der Zeit seit der

Diagnosestellung eingeschlossen waren. Insgesamt nahmen 105 Patienten an der Studie teil undbegannen die Eltrombopag-Behandlung mit täglich 50 mg (25 mg einmal täglich für Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung). Die Eltrombopag-Dosis wurde während der Behandlungszeit auf

Basis der individuellen Thrombozytenwerte angepasst, mit dem Ziel, eine Thrombozytenzahl≥ 100 000/l zu erreichen.

Von den 105 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden und die mindestens eine Dosis

Eltrombopag erhielten, schlossen 69 Patienten (65,7 %) die Behandlung ab und 36 Patienten (34,3 %)brachen die Behandlung vorzeitig ab.

Analyse des anhaltenden Ansprechens nach Absetzen der Therapie (sustained response off treatment)

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem anhaltenden Ansprechen nach Absetzender Therapie bis Monat 12. Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 000/µl erreichten undeine Thrombozytenzahl um 100 000/µl für 2 Monate aufrechterhalten konnten (kein Wert unter70 000/µl), kamen für ein Ausschleichen von Eltrombopag und das Absetzen der Behandlung infrage.

Um als Patient bewertet zu werden, der das anhaltende Ansprechen nach Absetzen der Behandlungerreicht hat, musste der Patient während des Ausschleichens der Behandlung und nach Absetzen der

Therapie bis Monat 12 eine Thrombozytenzahl von ≥ 30 000/µl aufweisen, ohne dass

Blutungsereignisse auftraten oder eine Notfalltherapie erforderlich war.

Die Dauer des Ausschleichens war individuell abhängig von der Anfangsdosis und dem Ansprechendes Patienten. Das Absetzschema empfahl eine Dosisreduktion von 25 mg alle 2 Wochen, wenn die

Thrombozytenzahl stabil war. Nachdem die Tagesdosis für 2 Wochen auf 25 mg reduziert wordenwar, wurde die Dosis von 25 mg dann für 2 Wochen nur jeden 2. Tag bis zum Absetzen der

Behandlung verabreicht. Bei Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung erfolgte das Ausschleichenin kleineren Schritten von 12,5 mg jede zweite Woche. Wenn es zu einem Rückfall (definiert als

Thrombozytenzahl < 30 000/µl) kam, wurde den Patienten ein neuer Behandlungszyklus mit

Eltrombopag in der geeigneten Anfangsdosis angeboten.

Neunundachzig Patienten (84,8 %) erreichten ein komplettes Ansprechen (Thrombozytenzahl≥ 100 000/µl) (Schritt 1, Tabelle 9) und 65 Patienten (61,9 %) konnten das komplette Ansprechen fürmindestens 2 Monate aufrechterhalten, ohne dass die Thrombozytenzahlen unter 70 000/µl gesunkenwaren (Schritt 2, Tabelle 9). Vierundvierzig Patienten (41,9 %) konnten die Behandlung mit

Eltrombopag ausschleichen und bis zum Absetzen der Behandlung die Thrombozytenzahl von≥ 30 000/µl in Abwesenheit von Blutungsereignissen oder der Anwendung einer Notfalltherapieaufrechterhalten (Schritt 3, Tabelle 9).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte, dass Eltrombopag bei 32 der105 eingeschlossenen Patienten (30,5 %; p < 0,0001; 95%-KI: 21,9; 40,2) ein anhaltendes Ansprechennach Absetzen der Therapie in Abwesenheit von Blutungsereignisse und ohne Einsatz einer

Notfalltherapie bis Monat 12 erreichen konnte (Schritt 4, Tabelle 9). Bis Monat 24 hielten 20 der105 eingeschlossenen Patienten (19,0 %; 95%-KI: 12,0; 27,9) ein anhaltendes Ansprechen nach

Absetzen der Therapie in Abwesenheit von Blutungsereignissen oder der Anwendung einer

Notfalltherapie aufrecht (Schritt 5, Tabelle 9).

Die mediane Dauer des anhaltenden Ansprechens nach Absetzen der Behandlung bis Monat 12 betrug33,3 Wochen (min-max: 4-51), und die mediane Dauer des anhaltenden Ansprechens nach Absetzender Behandlung bis Monat 24 betrug 88,6 Wochen (min-max: 57-107).

Nach Ausschleichen und Absetzen der Eltrombopag-Behandlung zeigten 12 Patienten einen Verlustdes Ansprechens, 8 von ihnen begannen erneut mit der Eltrombopag-Behandlung und 7 zeigten ein

Wiederansprechen.

Während der 2-jährigen Nachbeobachtung kam es bei 6 von 105 Patienten (5,7 %) zuthromboembolischen Ereignissen, davon hatten 3 Patienten (2,9 %) eine tiefe Venenthrombose,1 Patient (1,0 %) eine oberflächliche Venenthrombose, 1 Patient (1,0 %) eine Thrombose des Sinuscavernosus, 1 Patient (1,0 %) ein zerebrovaskuläres Ereignis und 1 Patient (1,0 %) eine

Lungenembolie. Von den 6 Patienten erlitten 4 Patienten thromboembolische Ereignisse, die als

Grad 3 oder höher berichtet wurden, und 4 Patienten erlitten thromboembolische Ereignisse, die alsschwerwiegend berichtet wurden. Es wurden keine Todesfälle gemeldet.

Bei 20 von 105 Patienten (19,0 %) traten leichte bis schwere Blutungsereignisse während der

Behandlung vor Beginn des Ausschleichens auf. Fünf von 65 Patienten (7,7 %), die mit dem

Ausschleichen begannen, erlitten leichte bis mittelschwere Blutungen während des Ausschleichens. Eskam zu keinem schwerwiegenden Blutungsereignis während des Ausschleichens. Bei zwei von44 Patienten (4,5 %), die die Behandlung mit Eltrombopag reduzierten und abbrachen, traten nach

Absetzen der Behandlung bis Monat 12 leichte bis mittelschwere Blutungen auf. In diesem Zeitraumtrat kein schwerwiegendes Blutungsereignis auf. Bei keinem der Patienten, die die Behandlung mit

Eltrombopag abbrachen und in das zweite Jahr der Nachbeobachtung eintraten, kam es während deszweiten Jahres zu Blutungen. Während der 2-jährigen Nachbeobachtungszeit wurden zwei tödlicheintrakranielle Blutungen berichtet. Beide Ereignisse traten während der Behandlung auf und nicht im

Zusammenhang mit dem Ausschleichen der Behandlung. Die Ereignisse wurden nicht als mit der

Studienmedikation in Zusammenhang stehend angesehen.

Die allgemeine Sicherheitsanalyse stimmt mit den zuvor berichteten Daten überein, und die Nutzen-

Risiko-Bewertung blieb für die Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit ITP unverändert.

Tabelle 9 Anteil der Patienten mit anhaltendem Ansprechen ohne Behandlung im Monat 12und im Monat 24 (Gesamtpopulation [full analysis set]) in der Studie TAPER)

Alle Patienten Hypothesentest

N = 105n (%) 95%-KI p-Wert H0abgelehnt

Schritt 1: Patienten, die eine Thrombozytenzahl ≥ 100 000/µl 89 (84,8) (76,4; 91,0)mindestens einmal erreichten

Schritt 2: Patienten, die eine stabile Thrombozytenzahl nach 65 (61,9) (51,9; 71,2)

Erreichen eines Wertes von 100 000/µl für 2 Monateaufrechterhielten (keine Werte < 70 000/µl)

Schritt 3: Patienten, bei denen Eltrombopag bis zum Absetzen 44 (41,9) (32,3; 51,9)der Behandlung ausgeschlichen werden konnte, unter

Beibehalten einer Thrombozytenzahl von ≥ 30 000/µlin Abwesenheit von Blutungsereignissen oder der

Anwendung einer Notfalltherapie

Schritt 4: Patienten mit anhaltendem Ansprechen ohne 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001* Ja

Behandlung bis Monat 12, unter Beibehalten einer

Thrombozytenzahl von ≥ 30 000/µl in Abwesenheitvon Blutungsereignissen oder der Anwendung einer

Notfalltherapie

Schritt 5: Patienten mit anhaltendem Ansprechen ohne 20 (19,0) (12,0; 27,9)

Behandlung von Monat 12 bis Monat 24, unter

Beibehalten einer Thrombozytenzahl von ≥ 30 000/µlin Abwesenheit von Blutungsereignissen oder der

Anwendung einer Notfalltherapie

N: Gesamtzahl der Patienten im Behandlungsarm. Dies ist der Nenner für die Berechnung des Prozentsatzes (%).

n: Anzahl der Patienten in der entsprechenden Kategorie.

Das 95%-KI für die Häufigkeitsverteilung wurde mit der exakten Clopper-Pearson-Methode berechnet. Der Clopper-Pearson-

Test wurde verwendet, um zu prüfen, ob der Anteil der Responder > 15 % war. KI und p-Werte sind angegeben.

* Gibt die statistische Signifikanz (einseitig) auf dem Niveau von 0,05 an.

Ergebnisse der Analyse des Ansprechens auf die Behandlung nach der Zeit seit der ITP-Diagnose

Eine Ad-hoc-Analyse wurde bei den n = 105 Patienten nach der Zeit seit der ITP-Diagnosestellungdurchgeführt, um ein Ansprechen auf Eltrombopag über vier verschiedene ITP-Stadien nach der Zeitseit der Diagnose hinweg zu untersuchen (neu diagnostizierte ITP < 3 Monate, persistierende ITP 3 bis< 6 Monate, persistierende ITP 6 bis ≤ 12 Monate und chronische ITP > 12 Monate). Bei 49 % der

Patienten (n = 51) lag die Zeit seit der ITP-Diagnosestellung bei < 3 Monaten, bei 20 % (n = 21)zwischen 3 und < 6 Monaten, bei 17 % (n = 18) zwischen 6 und ≤ 12 Monaten und bei 14 % (n = 15)bei > 12 Monaten.

Bis zum Datenschnitt (22. Oktober 2021) wurden die Patienten mit einer medianen (Q1-Q3)

Behandlungsdauer von 6,2 Monaten (2,3-12,0 Monate) mit Eltrombopag behandelt. Der mediane(Q1-Q3) Thrombozytenausgangswert betrug 16 000/l (7 800-28 000/l).

Ein Ansprechen der Thrombozytenzahl, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 50 000/l mindestenseinmal bis Woche 9 ohne Notfalltherapie, wurde bei 84 % (95%-KI: 71 % bis 93 %) der neudiagnostizierten ITP-Patienten, bei 91 % (95%-KI: 70 % bis 99 %) bzw. 94 % (95%-KI: 73 % bis100 %) der Patienten mit persistierender ITP (d. h. mit einer ITP-Diagnosestellung zwischen 3 und< 6 Monaten bzw. zwischen 6 und ≤ 12 Monaten) und bei 87 % (95%-KI: 60 % bis 98 %) derchronischen ITP-Patienten erreicht.

Die Rate für vollständiges Ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 100 000/l mindestenseinmal bis Woche 9 ohne Notfalltherapie, betrug 75 % (95%-KI: 60 % bis 86 %) bei neudiagnostizierten ITP-Patienten, 76 % (95%-KI: 53 % bis 92 %) bzw. 72 % (95%-KI: 47 % bis 90 %)bei Patienten mit persistierender ITP (ITP-Diagnosestellung zwischen 3 und < 6 Monaten bzw.

zwischen 6 und ≤ 12 Monaten) und 87 % (95%-KI: 60 % bis 98 %) bei chronischen ITP-Patienten.

Die Rate für dauerhaftes Ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 50 000/l bei mindestens 6von 8 aufeinanderfolgenden Untersuchungen ohne Notfalltherapie in den ersten 6 Monaten der Studie,betrug 71 % (95%-KI: 56 % bis 83 %) bei neu diagnostizierten ITP-Patienten, 81 % (95%-KI: 58 %bis 95 %) bzw. 72 % (95%-KI: 47 % bis 90,3 %) bei Patienten mit persistierender ITP (ITP-

Diagnosestellung zwischen 3 und < 6 Monaten bzw. zwischen 6 und ≤ 12 Monaten), und 80 %(95%-KI: 52 % bis 96 %) bei chronischen ITP-Patienten.

Bei der Bewertung nach WHO-Blutungsgraden lag der Anteil von neu diagnostizierten undpersitierenden ITP-Patienten ohne Blutungen in Woche 4 bei 88 % bis 95 % im Vergleich zu 37 % bis57 % bei Behandlungsbeginn. Bei den chronischen ITP-Patienten waren es 93 % im Vergleich zu73 % zu Beginn.

Die Sicherheit von Eltrombopag war über alle ITP-Stadien hinweg konsistent und entsprach dembekannten Sicherheitsprofil.

Klinische Studien zum Vergleich von Eltrombopag mit anderen Behandlungsoptionen (z. B.

Splenektomie) wurden nicht durchgeführt. Vor Beginn der Therapie sollte die Langzeit-Sicherheit von

Eltrombopag in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten wurden in zwei Studiengeprüft.

TRA115450 (PETIT2):

Der primäre Endpunkt war das anhaltende Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten, die

Eltrombopag erhielten, mit Thrombozytenwerten ≥ 50 000/µl über mindestens 6 von 8 Wochen (in

Abwesenheit von Notfalltherapien) im Vergleich zu Placebo zwischen den Wochen 5 bis 12 derrandomisierten doppelblinden Behandlungsphase. Die Patienten hatten die Diagnose einer chronischen

ITP seit mindestens 1 Jahr und waren entweder refraktär, hatten ein Rezidiv auf mindestens einevorausgegangene ITP-Therapie oder konnten andere ITP-Therapien aus medizinischen Gründen nichtfortsetzen und hatten Thrombozytenwerte < 30 000/µl. Zweiundneunzig Patienten wurden, stratifiziertnach 3 Alterskohorten, (2:1) auf Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert. Die

Eltrombopag-Dosis konnte auf Basis individueller Thrombozytenwerte adjustiert werden.

Insgesamt erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten unter Eltrombopag (40 %) im

Vergleich zu Placebo (3 %) den primären Endpunkt (Odds Ratio: 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9];p < 0,001), wobei der Anteil in den drei Alterskohorten vergleichbar war (Tabelle 10).

Tabelle 10 Werte für das anhaltende Ansprechen anhand der Thrombozytenzahlen beipädiatrischen Patienten mit chronischer ITP nach Alterskohorten

Eltrombopag Placebon/N (%) n/N (%)[95%-KI] [95%-KI]

Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39 %) 1/10 (10 %)[20 %, 61 %] [0 %, 45 %]

Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42 %) 0/13 (0 %)[23 %, 63 %] [Nicht zutreffend]

Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (36 %) 0/6 (0 %)[13 %, 65 %] [Nicht zutreffend]

Während der randomisierten Phase benötigten statistisch weniger Patienten unter Eltrombopag eine

Notfallbehandlung als unter Placebo (19 % [12/63] versus 24 % [7/29], p = 0,032).

Zum Ausgangszeitpunkt berichteten 71 % der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 69 % in der

Placebo-Gruppe über irgendeine Blutung (WHO Grad 1 bis 4). In Woche 12 war der Anteil der

Patienten in der Eltrombopag-Gruppe, die über irgendeine Blutung berichteten, auf die Hälfte des

Ausgangswerts abgefallen (36 %). Zum Vergleich berichteten 55 % der Patienten in der Placebo-

Gruppe in Woche 12 über irgendeine Blutung.

Den Patienten war erlaubt, die ITP-Ausgangstherapie während der offenen Phase der Studie zureduzieren oder abzusetzen; 53 % (8/15) der Patienten waren in der Lage, die ITP-Ausgangstherapie,die hauptsächlich Kortikosteroide beinhaltete, zu reduzieren (n = 1) oder abzusetzen (n = 7), ohne dasseine Notfalltherapie erforderlich war.

TRA108062 (PETIT):

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die mindestens einmal Thrombozytenwerte≥ 50 000/µl zwischen den Wochen 1 und 6 der randomisierten Behandlungsphase aufwiesen. Bei den

Patienten wurde ITP seit mindestens 6 Monaten diagnostiziert und sie waren entweder refraktär oderhatten ein Rezidiv auf mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie mit Thrombozytenwerten< 30 000/µl (n = 67). Während der randomisierten Phase der Studie wurden die Patienten, stratifiziertnach drei Alterskohorten, (2:1) auf Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert. Die

Eltrombopag-Dosis konnte auf Basis individueller Thrombozytenwerte adjustiert werden.

Insgesamt erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten unter Eltrombopag (62 %) denprimären Endpunkt (Odds Ratio: 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3]; p = 0,011) im Vergleich zu Placebo (32 %).

Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei 50 % der initial Ansprechenden während 20 von 24 Wochen inder PETIT 2-Studie und 15 von 24 Wochen in der PETIT-Studie beobachtet.

Studien bei mit chronischer Hepatitis-C-assoziierter Thrombozytopenie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei

Patienten mit einer HCV-Infektion wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien geprüft. In der ENABLE 1 wurden Peginterferon alpha-2a plus

Ribavirin als antivirale Therapie und in der ENABLE 2 Peginterferon alpha-2b plus Ribavirineingesetzt. Die Patienten erhielten keine direkt wirkenden antiviralen Mittel. In beiden Studien wurden

Patienten mit Thrombozytenzahlen von < 75 000/µl eingeschlossen und stratifiziert anhand der

Thrombozytenzahlen (< 50 000/µl und ≥ 50 000/µl bis < 75 000/µl), der HCV-RNA beim Screening(< 800 000 IE/ml und ≥ 800 000 IE/ml) und dem HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 und Genotyp 1/4/6).

Die Krankheitsausprägung vor Beginn der Behandlung war in beiden Studien vergleichbar undvereinbar mit einer Patientenpopulation mit kompensierter zirrhotischer HCV. Die Mehrzahl der

Patienten hatte den HCV-Genotyp 1 (64 %) und hatte eine Brückenfibrose/Zirrhose. Einunddreißig

Prozent der Patienten hatten vorangegangene HCV-Therapien erhalten, in erster Linie pegyliertes

Interferon plus Ribavirin. Der mediane Thrombozytenausgangswert betrug 59 500/µl in beiden

Behandlungsgruppen: 0,8 %, 28 % bzw. 72 % der eingeschlossenen Patienten hatten

Thrombozytenzahlen < 20 000/µl, < 50 000/µl bzw. ≥ 50 000/µl.

Die Studien bestanden aus zwei Phasen - eine Phase vor der antiviralen Behandlung und die Phase mitder antiviralen Behandlung. In der Phase vor der antiviralen Behandlung erhielten die Patienten

Eltrombopag nicht verblindet, um die Thrombozytenzahlen auf ≥ 90 000/µl in der ENABLE 1 und≥ 100 000/µl in der ENABLE 2 zu erhöhen. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des

Thrombozytenzielwerts ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) bzw. ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für beide Studien war das anhaltende virologische Ansprechen(sustained virological response, SVR), definiert als der Prozentsatz von Patienten mit nicht-detektierbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Abschluss des geplanten Behandlungszeitraums.

In beiden HCV-Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Eltrombopag behandelten

Patienten (n = 201, 21 %) ein SVR im Vergleich zu den mit Placebo behandelten (n = 65, 13 %) (siehe

Tabelle 11). Die Verbesserung im Anteil der Patienten, die ein SVR erreichten, war über alle

Subgruppen in den Randomisierungsstrata (Thrombozytenausgangswerte (< 50 000/µl versus≥ 50 000/µl), Viruslast (< 800 000 IE/ml versus ≥ 800 000 IE/ml) und Genotyp (2/3 versus 1/4/6))hinweg konsistent.

Tabelle 11 Virologisches Ansprechen bei HCV-Patienten in ENABLE 1 und ENABLE 2

Gepoolte Daten ENABLE 1a ENABLE 2b

Patienten, die die

Thrombozytenzielwerte 1 439/1 520 (95 %) 680/715 (95 %) 759/805 (94 %)erreichten und beidenen die antivirale

Therapie initiiert wurdec

Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo

Gesamtzahl der n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253

Patienten, die in die

Phase mit antiviraler

Behandlungeingeschlossen wurden% Patienten, die ein virologisches Ansprechen erreichten

Gesamt-SVR d 21 13 23 14 19 13

HCV-RNA-Genotyp

Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25

Genotyp 1/4/6 e 15 8 18 10 13 7

Albuminwerte f≤ 35g/l 11 8> 35g/l 25 16

MELD-Score f≥ 10 18 10< 10 23 17a Eltrombopag-Gabe in Kombination mit Peginterferon alpha-2a (180 µg einmal wöchentlich über48 Wochen bei den Genotypen 1/4/6; 24 Wochen bei den Genotypen 2/3) plus Ribavirin (800 bis1 200 mg oral als 2 geteilte Dosen täglich)b Eltrombopag-Gabe in Kombination mit Peginterferon alpha-2b (1,5 µg/kg einmal wöchentlich über48 Wochen bei den Genotypen 1/4/6; 24 Wochen bei den Genotypen 2/3) plus Ribavirin (800 bis1 400 mg oral als 2 geteilte Dosen täglich)c Der Thrombozytenzielwert betrug  90 000/µl in ENABLE 1 und  100 000/µl in ENABLE 2. In

ENABLE 1 wurden 682 Patienten für die Phase der antiviralen Behandlung randomisiert; jedoch zogen2 Patienten ihre Einwilligung zurück, bevor sie die antivirale Therapie erhalten konnten.d P-Wert < 0,05 für Eltrombopag versus Placeboe 64 % der Patienten in ENABLE 1 und ENABLE 2 hatten Genotyp 1f Post-hoc-Analyse

Andere sekundäre Befunde aus den Studien beinhalteten Folgendes: signifikant weniger der mit

Eltrombopag behandelten Patienten brachen vorzeitig die antivirale Therapie ab im Vergleich zu

Placebo (45 % versus 60 %, p < 0,0001). Ein größerer Anteil der Patienten unter Eltrombopagbenötigte keinerlei Reduzierung der antiviralen Dosis im Vergleich zu Placebo (45 % vs. 27 %). Die

Eltrombopag-Behandlung führte zu einer Verzögerung und einer Verringerung der Zahl der

Peginterferon-Dosisreduktionen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eltrombopag eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in sekundärer

Thrombozytopenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Schwere aplastische Anämie

Eltrombopag wurde im Rahmen einer einarmigen, monozentrischen offenen Studie an 43 Patientenmit SAA und refraktärer Thrombozytopenie nach mindestens einer vorangegangenenimmunsuppressiven Therapie (IST) und einer Thrombozytenzahl von ≤ 30 000/µl untersucht.

Bei den meisten Patienten, nämlich bei 33 (77 %), wurde vom Vorliegen einer 'primär refraktären

Erkrankung“ ausgegangen, definiert als Fehlen eines vorherigen ausreichenden Ansprechens jeglicher

Zelllinie auf eine IST. Die restlichen 10 Patienten zeigten in vorhergehenden Therapien einungenügendes Ansprechen bezüglich der Thrombozyten. Alle 10 Patienten hatten davor mindestens2 IST-Regime, davon 50 % mindestens 3 IST-Regime, erhalten. Patienten mit einer diagnostizierten

Fanconi-Anämie, einer auf eine geeignete Therapie nicht ansprechenden Infektion, einer PNH-

Klongröße in Neutrophilen von ≥ 50 % waren von einer Teilnahme ausgeschlossen.

Zu Studienbeginn lagen die Thrombozytenzahlen im Median bei 20 000/µl, die Hämoglobinwerte bei8,4 g/dl, die ANC bei 0,58 x 109/l und die absoluten Retikulozytenzahlen bei 24,3 x 109/l. 86 % der

Patienten waren von Erythrozytentransfusionen und 91 % von Thrombozytentransfusionen abhängig.

Die meisten Patienten (84 %) hatten sich zuvor mindestens 2 immunsuppressiven Therapienunterzogen. Bei 3 Patienten lagen zu Studienbeginn zytogenetische Anomalien vor.

Der primäre Studienendpunkt bestand im hämatologischen Ansprechen, beurteilt nach einer12-wöchigen Behandlung mit Eltrombopag. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäßdann vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der

Thrombozytenzahl auf 20 000/µl oberhalb des Ausgangswerts oder stabile Thrombozytenzahl beieiner Unabhängigkeit von Transfusionen über einen Mindestzeitraum von 8 Wochen; 2) Anstieg des

Hämoglobinwerts um > 1,5 g/dl oder Reduktion der Erythrozytentransfusionen um ≥ 4 Einheiten über8 aufeinander folgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100 % oder

Anstieg der ANC von > 0,5 x 109/l.

Die Rate des hämatologischen Ansprechens belief sich auf 40 % (17/43 Patienten; 95%-KI 25, 56).

Nach 12 Wochen wurde mehrheitlich ein Ansprechen einer Zelllinie (13/17; 76 %) sowie 3-mal inzwei Zelllinien und 1-mal in drei Zelllinien beobachtet. Eltrombopag wurde nach 16 Wochenabgesetzt, wenn kein hämatologisches Ansprechen beobachtet oder weiterhin Transfusionen benötigtwurden. Patienten, die ansprachen, konnten die Behandlung in einer Expansionsphase der Studiefortführen. An der Extensionsphase der Studie nahmen insgesamt 14 Patienten teil. Bei 9 dieser

Patienten wurde ein Ansprechen multipler Zelllinien dokumentiert; 4 dieser 9 Patienten führten die

Behandlung fort, wohingegen bei 5 Patienten die Behandlung mit Eltrombopag bei anhaltendem

Ansprechen ausgeschlichen wurde (mediane Nachbeobachtung: 20,6 Monate, Bereich: 5,7 bis22,5 Monate). Bei den restlichen 5 Patienten wurde die Behandlung beendet, in 3 dieser Fälleaufgrund eines Rezidivs, das bei der Studienvisite in Monat 3 der Extensionsphase festgestellt wurde.

Während der Behandlung mit Eltrombopag erreichten 59 % (23/39) der Patienten eine Unabhängigkeitvon Thrombozytentransfusionen (28 Tage ohne Thrombozytentransfusion) und 27 % (10/37) eine

Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen (56 Tage ohne Erythrozytentransfusion). Bei

Non-Respondern betrug die längste Zeit ohne Thrombozytentransfusion 27 Tage (Median). Dielängste Zeit ohne Thrombozytentransfusion betrug bei Respondern 287 Tage (Median). Bei

Non-Respondern betrug die längste Zeit ohne Erythrozytentransfusionen 29 Tage (Median). Bei

Respondern betrug die längste Zeit ohne Erythrozytentransfusionen 266 Tage (Median).

Bei mehr als 50 % der Responder, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren, zeigte sich eine

Reduktion des Bedarfs an Thrombozyten- und Erythrozytentransfusionen um >80 % gegenüber

Studienbeginn.

Vorläufige Ergebnisse einer unterstützenden, laufenden, nicht-randomisierten, einarmigen, offenen,

Phase-II-Studie (Studie ELT116826) bei Patienten mit refraktärer SAA zeigen konsistente Ergebnisse.

Die Daten sind beschränkt auf 21 von geplanten 60 Patienten. Ein hämatologisches Ansprechen wurdebei 52 % der Patienten nach 6 Monaten beobachtet. Ein Ansprechen multipler Zelllinien wurde bei45 % der Patienten beobachtet.

Die Wirksamkeit von oralem Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten von 2 bis 17 Jahren mitrefraktärer/rezidivierter (Kohorte A; n = 14) oder unbehandelter (Kohorte B; n = 37) SAA wird im

Rahmen einer laufenden offenen, unkontrollierten, patientenindividuellen Dosis-Eskalationsstudie(Gesamtzahl N = 51) untersucht (Studie CETB115E2201) (siehe auch Abschnitt 4.2). Kohorte Aumfasste 14 Patienten mit refraktärer (6 Patienten) oder rezidivierter (8 Patienten) SAA. Diese14 Patienten erhielten eine von zwei Behandlungsoptionen: 1) Eltrombopag plus

Antithymozytenglobulin vom Pferd (hATG)/Ciclosporin A (CsA) oder 2) Eltrombopag plus CsA. In

Kohorte B wurden 37 IST-naive SAA-Patienten mit hATG und CsA zusätzlich zu Eltrombopagbehandelt. Die Behandlungsdauer betrug 26 Wochen mit einer zusätzlichen 52-wöchigen

Nachbeobachtungszeit.

Die Anfangsdosis von Eltrombopag betrug 25 mg täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 6 Jahrenund 50 mg täglich bei Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren, unabhängig von der ethnischen

Zugehörigkeit. Patientenindividuelle Dosissteigerungen waren alle 2 Wochen zulässig, bis der Patiententweder die angestrebte Thrombozytenzahl oder die Höchstdosis (150 mg) erreicht hatte, je nachdem,was zuerst eintrat.

Das primäre Ziel war die Charakterisierung der PK von Eltrombopag bei der höchsten individuellen

Steady-State-Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Sekundäre Wirksamkeitsziele waren die Bewertung der

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und der Thrombozytenansprechrate (plateletresponse rate, PRR) sowie die Beurteilung der Unabhängigkeit von Thrombozyten- und

Erythrozytentransfusionen.

Die ORR wurde definiert als der Anteil der Patienten, die entweder ein vollständiges Ansprechen(complete response, CR) oder ein teilweises Ansprechen (partial response, PR) hatten. CR wurdedefiniert als Erfüllung der Kriterien Unabhängigkeit von Thrombozyten- und

Erythrozytentransfusionen, normaler altersangepasster Hämoglobinwert, Thrombozytenzahl> 100 x 109/l und absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l. PR wurde definiert als Erfüllung vonmindestens zwei oder mehr der folgenden Kriterien: absolute Retikulozytenzahl > 30 x 109/l,

Thrombozytenzahl > 30 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl > 0,5 x 109/l über dem Ausgangswert miteiner Transfusionsunabhängigkeit für mindestens 28 Tage bei Thrombozytentransfusion und 56 Tagebei Erythrozytentransfusion. PRR wurde ebenfalls definiert als der Anteil der Patienten, die entwederein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) hatten. CR wurde definiert als

Erfüllung des Kriteriums Thrombozytenzahl > 100 x 109/l. PR wurde definiert als Erfüllung des

Kriteriums Thrombozytenzahl > 30 x 109/l.

Das Durchschnittsalter der Gesamtpopulation betrug 10 Jahre (Spanne: 2 bis 17 Jahre), 54,9 % der

Patienten waren männlich und 58,8 % der Patienten waren kaukasischer Abstammung. Der mediane

Body-Mass-Index (BMI) betrug 17,9 kg/m2. Es gab 12 Patienten im Alter von < 6 Jahren und39 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren.

Die ORR betrug 19,6 % in Woche 12, 52,9 % in Woche 26, 45,1 % in Woche 52 und 45,1 % in

Woche 78 für alle Patienten. Die ORR war in Kohorte A generell höher als in Kohorte B (z. B. 71,4 %vs. 45,9 % in Woche 26). Die PRR betrug 47,1 % in Woche 12, 56,9 % in Woche 26, 51,0 % in

Woche 52 und 49,0 % in Woche 78.

Achtundzwanzig (7 Patienten in Kohorte A und 21 Patienten in Kohorte B) der 42 Patienten, die zu

Beginn der Studie auf Erythrozyten-Transfusionen angewiesen waren, erreichten im Laufe der Studieeine Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen für mindestens 56 Tage. Bis zum Datenschnitt(22. April 2022) betrug der Median des längsten Zeitraums ohne Erythrozyten-Transfusionen264 Tage für 34 Patienten (Spanne: 58 bis 1 074 Tage), 321 Tage (Spanne: 185 bis 860 Tage) für

Kohorte A und 259 Tage (Spanne: 58 bis 1 074 Tage) für Kohorte B. Dreiunddreißig (8 Patienten in

Kohorte A und 25 Patienten in Kohorte B) der 43 Patienten, die zu Beginn der Studie auf

Thrombozytentransfusionen angewiesen waren, wurden während der Studie für mindestens 28 Tagetransfusionsunabhängig. Bis zum Datenschnitt betrug der Median der längstenthrombozytentransfusionsfreien Zeit 263 Tage (Spanne: 34 bis 1 067 Tage) für 40 Patienten, 268 Tage(Spanne: 36 bis 860 Tage) für Kohorte A und 250 Tage (Spanne: 34 bis 1 067 Tage) für Kohorte B.

Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Eltrombopag überein(siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit reichten nicht aus, um auf die Wirksamkeit von Eltrombopag beipädiatrischen Patienten zu schließen.

Pharmakokinetik

Die bei 88 ITP-Patienten in den Studien TRA100773A und TRA100773B gesammelten Daten zu

Konzentrations-Zeit-Verläufen von Eltrombopag im Plasma wurden zusammen mit Daten von111 gesunden Freiwilligen im Rahmen einer Populationskinetikanalyse kombiniert. Die berechneten

AUC(0-)- und Cmax-Plasmawerte von Eltrombopag bei ITP-Patienten sind nachfolgend dargestellt(Tabelle 12).

Tabelle 12 Geometrisches Mittel (95%-Konfidenzintervalle) der pharmakokinetischen

Parameter im Steady State von Eltrombopag im Plasma bei Erwachsenen mit ITP

Eltrombopag-Dosis, N AUC a a(0-) , g.h/ml Cmax , g/mleinmal täglich30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)a AUC(0-τ) und Cmax basierend auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Analysen.

Die bei 590 HCV-Patienten, die in die Phase-III-Studien TPL103922/ENABLE 1 und

TPL108390/ENABLE 2 eingeschlossen wurden, gesammelten Daten zum Eltrombopag-

Konzentrationsverlauf im Plasma wurden mit Daten von HCV-Patienten, die in die Phase-II-Studie

TPL102357 eingeschlossen wurden, und mit gesunden erwachsenen Probanden in einerpopulationskinetischen Analyse kombiniert. Die Schätzwerte für die Cmax und AUC(0-) von

Eltrombopag im Plasma für erwachsene HCV-Patienten, die in den Phase-III-Studien eingeschlossenwaren, sind für jede geprüfte Dosis in der Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13 Mittlere geometrische (95%-KI) pharmakokinetische Parameter von Eltrombopagim Plasma im Steady State bei chronischen HCV-Patienten

Eltrombopag-Dosis N AUC(0-) Cmax(einmal täglich) (g.h/ml) (g/ml)25 mg 330 118 6,40(109; 128) (5,97; 6,86)50 mg 119 166 9,08(143; 192) (7,96; 10,35)75 mg 45 301 16,71(250; 363) (14,26; 19,58)100 mg 96 354 19,19(304; 411) (16,81; 21,91)

AUC(0-) und Cmax basieren auf Post-hoc-Schätzwerten einer Populationspharmakokinetik ausden Daten für die höchste Dosis bei jedem Patient.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Maximale Konzentrationen von Eltrombopag traten 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe auf. Eine Gabevon Eltrombopag zusammen mit Antazida oder anderen polyvalente Kationen enthaltenden Produktenwie Milchprodukte und Mineralergänzungsmittel verringert die Eltrombopag-Exposition signifikant(siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen führte die Gabevon Eltrombopag in Form des Pulvers zu Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu einer um22 % höheren AUC(0-) im Plasma als nach Gabe der Filmtabletten-Darreichungsform. Die absolute

Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Eltrombopag beim Menschen ist nicht bestimmt worden. Auf

Basis der renalen Exkretion und der über die Faeces eliminierten Metaboliten wurde die orale

Resorption von vom Arzneimittel stammenden Material nach Gabe einer Einzeldosis von 75 mg

Eltrombopag in Form einer Lösung auf mindestens 52 % geschätzt.

Eltrombopag ist stark an Plasma-Proteine gebunden (> 99,9 %), vorwiegend an Albumin.

Eltrombopag ist ein Substrat für BCRP, aber nicht für P-Glycoprotein oder OATP1B1.

Eltrombopag wird primär durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure, Glutathionoder Cystein verstoffwechselt. In einer klinischen Studie mit radioaktiv markierter Substanz betrug der

Anteil von Eltrombopag, gemessen anhand der AUC0-, an der Radioaktivität im Plasma ungefähr64 %. Auch wurden durch Glucuronidierung und Oxidation entstandene Metaboliten in kleinen

Mengen gefunden. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP1A2 und CYP2C8 für die oxidative

Verstoffwechselung von Eltrombopag verantwortlich sind. Die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-

Transferasen UGT1A1 und UGT1A3 sind für die Glucuronidierung verantwortlich, während

Bakterien im unteren Gastrointestinaltrakt für den Spaltungsstoffwechselweg verantwortlich seinkönnen.

Resorbiertes Eltrombopag wird umfassend verstoffwechselt. Der Hauptausscheidungsweg von

Eltrombopag ist über den Stuhl (59 %), weitere 31 % der gegebenen Dosis wurden im Urin in Formvon Metaboliten gefunden. Im Urin wurde kein unveränderter Wirkstoff (Eltrombopag) gefunden. Indie Faeces ausgeschiedenes unverändertes Eltrombopag macht ungefähr 20 % der Gesamt-Dosis aus.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Eltrombopag im Plasma beträgt ungefähr 21 bis 32 Stunden.

Basierend auf einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag spielt die

Glucuronidierung eine untergeordnete Rolle in der Verstoffwechselung von Eltrombopag. In Studienmit menschlichen Mikrosomen wurden UGT1A1 und UGT1A3 als die für die Glucuronidierung von

Eltrombopag verantwortlichen Enzyme identifiziert. Eltrombopag war ein Hemmstoff bei einer Zahlvon UGT-Enzymen in vitro. Klinisch signifikante Wechselwirkungen über die Glucuronidierung sindwegen des begrenzten Beitrags der einzelnen UGT-Enzyme zur Glucuronidierung von Eltrombopagnicht zu erwarten.

Ungefähr 21 % einer Eltrombopag-Dosis könnte oxidativ verstoffwechselt werden. In Studien mitmenschlichen Mikrosomen wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative

Verstoffwechselung von Eltrombopag verantwortlichen Enzyme identifiziert. Auf Basis von In-vitro-und In-vivo-Daten hemmt oder induziert Eltrombopag nicht CYP-Enzyme (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro-Studien zeigten, dass Eltrombopag ein Hemmstoff des Transportproteins OATP1B1 und des

Transportproteins BCRP ist; eine klinische Interaktionsstudie zeigte, dass Eltrombopag die Expositiondes OATP1B1- und BCRP-Substrats Rosuvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.5). In klinischen Studienmit Eltrombopag wurde eine Dosisreduktion der Statine um 50 % empfohlen.

Eltrombopag bildet Komplexe mit polyvalenten Kationen wie Eisen, Kalzium, Magnesium,

Aluminium, Selen und Zink (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

In-vitro-Studien zeigten, dass Eltrombopag kein Substrat für den Organo-Anion-Transporter

OATP1B1 ist, sondern ein Inhibitor für dieses Transportprotein (IC50 Wert: 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In-vitro-Studien zeigten ebenfalls, dass Eltrombopag sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des

Brustkrebsresistenz-Proteins (BCRP) ist (IC50 Wert: 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde nach Gabe von Eltrombopag bei erwachsenen Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg war die AUC0-von Eltrombopag bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 32 % bis36 % und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 60 % im Vergleich zu gesunden

Freiwilligen verringert. Es war eine starke Variabilität und eine signifikante Überlappung in der

Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und gesunden Freiwilligen zu beobachten. Die

Konzentrationen an nicht-gebundenem (aktiven) Eltrombopag für dieses stark an Proteine gebundene

Arzneimittel wurden nicht gemessen. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag mit

Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, zum Beispiel unter Durchführung von

Serum-Kreatinin- und/oder Urinanalysen (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirksamkeit und Sicherheit von

Eltrombopag bei Patienten mit sowohl mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung als auch

Leberfunktionsstörung sind bisher nicht erwiesen.

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde nach Gabe von Eltrombopag bei erwachsenen Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion geprüft. Nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg war die AUC0-von Eltrombopag bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 41 % und bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung um 80 % bis 93 % im Vergleich zu gesunden

Freiwilligen erhöht. Es war eine starke Variabilität und eine signifikante Überlappung in der

Exposition zwischen Patienten mit Leberfunktionsstörung und gesunden Freiwilligen zu beobachten.

Die Konzentrationen an nicht-gebundenem (aktiven) Eltrombopag für dieses stark an Proteinegebundene Arzneimittel wurden nicht gemessen.

Der Einfluss von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nachwiederholter Gabe wurde mittels einer populationskinetischen Analyse bei 28 gesunden Erwachsenenund 714 Patienten mit Leberfunktionsstörungen (673 HCV-Patienten und 41 Patienten mit chronischer

Lebererkrankung anderer Ätiologie) untersucht. Von den 714 Patienten hatten 642 eine leichte, 67 einemäßige und 2 eine schwere Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen hatten

Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen um ungefähr 111 % (95%-KI: 45 % bis 283 %) höhere

AUC(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma und Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen umungefähr 183 % (95%-KI: 90 % bis 459 %) höhere AUC(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma.

Deshalb sollte Eltrombopag nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5)angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine

Portalvenenthrombose (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei HCV-Patienten sollte die Behandlung mit

Eltrombopag in einer Dosierung von 25 mg einmal täglich initiiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Gruppen

Der Einfluss einer ostasiatischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde ineiner populationspharmakokinetischen Analyse bei 111 gesunden Erwachsenen (31 Ostasiaten) und88 ITP-Patienten (18 Ostasiaten) untersucht. Basierend auf Schätzungen aus derpopulationspharmakokinetischen Analyse hatten ITP-Patienten ostasiatischer Abstammung umungefähr 49 % höhere AUC(0-)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu Patienten nicht-ostasiatischer Abstammung, die vorwiegend kaukasischer Abstammung waren (siehe Abschnitt 4.2).

Der Einfluss einer ost-/südostasiatischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopagwurde in einer populationskinetischen Analyse bei 635 HCV-Patienten (145 Ostasiaten und69 Südostasiaten) untersucht. Basierend auf Schätzungen aus der populationspharmakokinetischen

Analyse hatten ost-/südostasiatische Patienten um ungefähr 55 % höhere AUC(0-τ)-Werte von

Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu Patienten anderer ethnischer Gruppen, die vorwiegendkaukasischer Abstammung waren (siehe Abschnitt 4.2).

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse bei 111 gesunden Erwachsenen (14 Frauen) und 88 ITP-

Patienten (57 Frauen) untersucht. Basierend auf Schätzungen aus der populationspharmakokinetischen

Analyse hatten weibliche ITP-Patienten ohne Korrektur der Körpergewichtsunterschiede um etwa23 % höhere AUC(0-)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu männlichen Patienten.

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in einerpopulationskinetischen Analyse bei 635 HCV-Patienten (davon 260 Frauen) untersucht. Basierend aufeiner Modellschätzung hatten weibliche HCV-Patienten um ungefähr 41 % höhere AUC(0-τ)-Werte von

Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu männlichen Patienten.

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in einerpopulationskinetischen Analyse bei 28 Probanden, 673 HCV-Patienten und 41 Patienten mitchronischer Lebererkrankung anderer Ätiologie im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Es liegenkeine PK-Daten zur Gabe von Eltrombopag an Patienten ≥ 75 Jahre vor. Basierend auf einer

Modellschätzung hatten ältere Patienten (≥ 65 Jahre) um ungefähr 41 % höhere AUC(0-τ)-Werte von

Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu jüngeren Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde bei 168 pädiatrischen ITP-Patienten nach einmaltäglicher Gabe in zwei Studien, TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT2, untersucht. Diescheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Gabe (CL/F) stieg mit steigendem

Körpergewicht an. Ethnische und Alters-Einflüsse auf die CL/F von Eltrombopag im Plasma stimmtenzwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten überein. Ost-/Südostasiatische pädiatrische ITP-

Patienten hatten um ungefähr 43 % höhere AUC(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleichzu nicht-asiatischen Patienten. Pädiatrische ITP-Patientinnen hatten um ungefähr 25 % höhere

AUC(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu männlichen Patienten.

Die pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit ITP sind in der

Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14 Geometrische Mittelwerte (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von

Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit ITP (Dosierungsschema 50 mg einmaltäglich)

Alter Cmax AUC(0-τ)(µg/ml) (µg.h/ml)12 bis 17 Jahre (n = 62) 6,80 103(6,17; 7,50) (91,1; 116)6 bis 11 Jahre (n = 68) 10,3 153(9,42; 11,2) (137; 170)1 bis 5 Jahre (n = 38) 11,6 162(10,4; 12,9) (139, 187)

Daten dargestellt als geometrische Mittelwerte (95%-KI); AUC(0-τ) und Cmax basieren aufpopulationskinetischen Post-hoc-Schätzungen.

Plasma-PK-Daten für Eltrombopag, die bei der höchsten individuellen Steady-State-Dosis von 38 indie Studie CETB115E2201 eingeschlossenen pädiatrischen Patienten mit Erstlinien(Kohorte B)- oder

Zweitlinien(Kohorte A)-SAA gesammelt wurden, sind nach Anpassung an eine übliche Dosis von50 mg in Tabelle 15 dargestellt. Insgesamt waren bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren die

Eltrombopag-Clearance niedriger und die Eltrombopag-Plasmaexposition höher als bei Patienten im

Alter von 6 bis < 18 Jahren.

Tabelle 15 Steady-State-PK-Parameter von Eltrombopag in CETB115E2201, angepasst an eine

Dosis von 50 mg, bei der höchsten individuellen Dosis (Woche 12 oder später) nach

Kohorte und Altersgruppe

Behandlung Altersgruppe Statistik AUC(0-τ) Cmax(µg.hr/ml) (µg/ml)

Kohorte A (N = 11) 2 bis < 6 Jahre n 1 1

Geo-Mittel 272 16,1

Geo-CV%6 bis < 18 Jahre n 5 7

Geo-Mittel 306 14,5

Geo-CV% 63,8 58,2

Kohorte B (N = 27) 2 bis < 6 Jahre n 6 8

Geo-Mittel 502 27,1

Geo-CV% 65,6 40,66 bis < 18 Jahre n 10 15

Geo-Mittel 275 15,6

Geo-CV% 52,6 47,2

Patienten gesamt (N = 38) 2 bis < 6 Jahre n 7 9

Geo-Mittel 460 25,6

Geo-CV% 64,9 42,26 bis < 18 Jahre n 15 22

Geo-Mittel 285 15,2

Geo-CV% 54,2 49,5

Kohorte A: Eltrombopag verabreicht als Zweitlinien-Behandlung, Kohorte B: Eltrombopag verabreicht als

Erstlinien-Behandlung.

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe

Aufgrund der besonderen TPO-Rezeptorspezifität stimuliert Eltrombopag nicht die

Thrombozytenproduktion bei Mäusen, Ratten oder Hunden. Deshalb können die Daten an diesen

Tierspezies potentielle unerwünschte Wirkungen, die mit der Pharmakologie von Eltrombopag beim

Menschen in Zusammenhang stehen, einschließlich der reproduktionstoxikologischen und

Karzinogenitätsstudien, nicht vollständig widerspiegeln.

Behandlungsbedingte Katarakte wurden bei Nagern beobachtet und waren dosis- und zeitabhängig.

Bei Mäusen wurden Katarakte nach 6-wöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Dosierungbeobachtet, die dem ≥ 6-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen ITP-Patientenunter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen HCV-

Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC entsprach. Bei Mäusen wurden Katarakte nach 13-wöchiger und bei Ratten nach 39-wöchiger Dosierung beobachtet, die dem ≥ 4-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC entsprach.

Im toxischen Dosisbereich, nach dem 9-Fachen der maximalen humantherapeutischen Exposition auf

Basis der AUC im Vergleich zu pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag), wurden an den Tagen 4 bis32 bei juvenilen Ratten vor der Entwöhnung (das entspricht am Ende des Dosierungszeitraums einemungefähr 2-jährigen Kind) okulare Trübungen beobachtet (eine Histologie wurde nicht durchgeführt).

Im unteren Dosisbereich wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet (nach dem5-Fachen der humantherapeutischen Exposition auf Basis der AUC im Vergleich zu pädiatrischen

ITP-Patienten). Bei erwachsenen Hunden wurden nach 52-wöchiger Dosierung keine Kataraktebeobachtet (2-Faches der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-

Patienten unter 75 mg/Tag und vergleichbar der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patientenunter 100 mg/Tag auf Basis der AUC).

Eine Toxizität auf die renalen Tubuli wurde in Studien an Mäusen und Ratten mit bis zu 14-tägiger

Behandlungsdauer bei Expositionen beobachtet, die im Allgemeinen mit Morbidität und Mortalitätassoziiert waren. Eine tubuläre Toxizität wurde auch in der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie nachoraler Gabe von Eltrombopag an Mäusen in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag beobachtet. Die

Wirkungen waren bei niedrigeren Dosen weniger stark ausgeprägt und waren durch ein Spektrumregenerativer Veränderungen charakterisiert. Die Exposition in der niedrigsten Dosis entsprach dem1,2- oder 0,8-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-

Patienten unter 75 mg/Tag und dem 0,6-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei HCV-

Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC. Effekte auf die Nieren wurden weder bei Ratten nach28 Wochen noch bei Hunden nach 52 Wochen bei Expositionen, die dem 4- bzw. 2-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei erwachsenen ITP-Patienten und dem 3- bzw. 2-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachenbzw. vergleichbar der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf

Basis der AUC entsprachen, beobachtet.

Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurde bei Dosen, die mit Morbidität und Mortalität verbunden warenoder schlecht vertragen wurden, eine Degeneration der Hepatozyten und/oder Nekrosen, oft in

Verbindung mit Leberenzymerhöhungen, beobachtet. Keine Effekte auf die Leber wurden nachchronischer Gabe an Ratten (28 Wochen) und Hunden (52 Wochen) nach Expositionen beobachtet, diedem 4- bzw. 2-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen ITP-Patienten und dem3- bzw. 2-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten unter75 mg/Tag und dem 2-Fachen oder vergleichbar der humantherapeutischen Exposition bei HCV-

Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC entsprachen.

Nach Gabe schlecht tolerierter Dosen an Ratten und Hunden (dem > 10- oder 7-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tagund dem > 4-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf

Basis der AUC) wurden erniedrigte Retikulozytenwerte und regenerative Erythrozytenhyperplasiendes Knochenmarks (nur bei Ratten) in Kurzzeitstudien beobachtet. Es waren keine nennenswerte

Effekte auf das rote Blutbild oder auf die Retikulozytenwerte nach Anwendung über bis zu 28 Wochenan Ratten, 52 Wochen an Hunden und 2 Jahren an Mäusen und Ratten von maximal tolerierbaren

Dosen, die dem 2- bis 4-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oderpädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem ≤ 2-Fachen der humantherapeutischen

Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC entsprechen, zu beobachten.

Eine endostale Hyperostose wurde in einer Toxizitätsstudie über 28 Wochen an Ratten nach einernicht-tolerierten Dosis von 60 mg/kg/Tag (dem 6- oder 4-Fachen der humantherapeutischen

Exposition bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC)beobachtet. Es wurden keine Knochenveränderungen bei Mäusen oder Ratten nach einer lebenslangen(2 Jahre) Exposition des 4- oder 2-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oderpädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen der humantherapeutischen Expositionbei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC beobachtet.

Eltrombopag war nicht karzinogen bei Mäusen in Dosen bis 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosenbis zu 40 mg/kg/Tag (bis zu dem 4- oder 2-Fachen der humantherapeutischen Exposition beierwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC).

Eltrombopag war nicht mutagen oder klastogen in einem bakteriellen Mutationstest oder in zwei In-vivo-Tests an Ratten (Mikrokern-Test und unplanmäßige DNA-Synthese, nach dem 10- oder 8-Fachender humantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten unter75 mg/Tag und dem 7-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter100 mg/Tag auf Basis der Cmax). Im Maus-Lymphom-Test in vitro war Eltrombopag geringfügigpositiv (Anstieg der Mutationsfrequenz um das < 3-Fache). Diese Befunde in vitro und in vivo lassenvermuten, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Eltrombopag beeinflusste weder die weibliche Fertilität, die frühe embryofetale Entwicklung noch dieembryofetale Entwicklung von Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (dem 2-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder heranwachsenden (Alter 12 bis 17 Jahre) ITP-

Patienten unter 75 mg/Tag und vergleichbar der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patientenunter 100 mg/Tag auf Basis der AUC). Ebenso war kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung bei

Kaninchen in Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag, der höchsten getesteten Dosis (dem 0,3- bis 0,5-Fachender humantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und bei HCV-Patientenunter 100 mg/Tag auf Basis der AUC), zu beobachten. Bei einer maternal-toxischen Dosis von60 mg/kg/Tag (dem 6-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter75 mg/Tag und dem 3-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter100 mg/Tag auf Basis der AUC) war jedoch die Behandlung mit Eltrombopag mit Embryoletalität(erhöhter Prä- und Postimplantationsverlust), verringertem fetalen Körpergewicht und graviden

Uterusgewicht in der Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten sowie mit einem geringen Auftreten von

Halsrippen und verringertem fetalen Körpergewicht in der Studie zur embryofetalen Entwicklungverbunden. Eltrombopag sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zuerwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.6).

Eltrombopag beeinflusste nicht die Fertilität von männlichen Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag,der höchsten getesteten Dosis (dem 3-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei ITP-Patientenunter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter100 mg/Tag auf Basis der AUC). In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten warenkeine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft, Geburt und Laktation der weiblichen

Ratten der F0-Generation nach Gabe maternal-toxischer Dosen (10 und 20 mg/kg/Tag) und keine

Wirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung, das neurologisch bedingte Verhalten und die

Fortpflanzungsfunktion der Nachkommenschaft (F1) zu beobachten. Bei Ratten wurde Eltrombopagim Plasma aller Jungtiere der F1-Generation über den gesamten Zeitraum von 22 Stunden der

Probennahme nach Gabe des Arzneimittels an die Muttertiere der F0-Generation nachgewiesen, wasauf eine Eltrombopag-Exposition der Jungtiere wahrscheinlich über die Muttermilch hindeutet.

In-vitro-Studien mit Eltrombopag deuten auf ein mögliches Phototoxizitätspotential hin; bei Nagerngab es jedoch keine Hinweise auf eine kutane Phototoxizität (bis zum 10- bzw. 7-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei erwachsenen bzw. pädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tagund dem 5-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf

Basis der AUC) oder eine okuläre Phototoxizität (dem  4-Fachen der humantherapeutischen

Exposition bei erwachsenen bzw. pädiatrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen derhumantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Basis der AUC).

Weiterhin zeigte eine klinisch-pharmakologische Studie an 36 Probanden keinen Hinweis auf einemögliche Erhöhung der Phototoxizität nach Gabe von 75 mg Eltrombopag. Dies wurde anhand desverzögerten Phototoxizitätsindexes gemessen. Dennoch kann ein potentielles Risiko einer

Photoallergie nicht ausgeschlossen werden, da keine spezifische präklinische Studie durchgeführtwerden konnte.

Im toxischen Dosisbereich wurden bei Ratten vor der Entwöhnung okuläre Trübungen beobachtet. Imunteren Dosisbereich wurden keine okulären Trübungen beobachtet (siehe oben Unterabschnitt'Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe“). Zusammenfassend lässt sich unter

Berücksichtigung der auf AUC basierenden Expositionsgrenzwerte ein Risiko für Eltrombopag-bedingte Katarakte bei pädiatrischen Patienten nicht ausschließen. Es gibt keine Befunde bei juvenilen

Ratten, die auf ein größeres Toxizitätsrisiko einer Eltrombopag-Behandlung von pädiatrischen im

Vergleich zu erwachsenen ITP-Patienten hinweisen.

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Carboxymethylstärke-Natrium

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (E1521)

Polysorbat 80 (E433)

Titandioxid (E171)

Revolade 25 mg Filmtabletten

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Carboxymethylstärke-Natrium

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (E1521)

Polysorbat 80 (E433)

Titandioxid (E171)

Revolade 50 mg Filmtabletten

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Carboxymethylstärke-Natrium

Hypromellose (E464)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20 (E172)

Macrogol 400 (E1521)

Titandioxid (E171)

Revolade 75 mg Filmtabletten

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Carboxymethylstärke-Natrium

Hypromellose (E464)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Macrogol 400 (E1521)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Filmtabletten

Aluminium-Blisterpackungen (PA/Alu/PVC/Alu) in einem Umkarton mit 14 oder 28 Filmtablettenoder Bündelpackungen mit 84 (3 Packungen à 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Revolade 12,5 mg Filmtabletten

EU/1/10/612/010

EU/1/10/612/011

EU/1/10/612/012

Revolade 25 mg Filmtabletten

EU/1/10/612/001

EU/1/10/612/002

EU/1/10/612/003

Revolade 50 mg Filmtabletten

EU/1/10/612/004

EU/1/10/612/005

EU/1/10/612/006

Revolade 75 mg Filmtabletten

EU/1/10/612/007

EU/1/10/612/008

EU/1/10/612/009

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. März 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Januar 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.