REVESTIVE 5mg pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Revestive 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 5 mg Teduglutid*.

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechendeiner Konzentration von 10 mg/ml.

*Analogon des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in Escherichia-coli-Zellen mittelsrekombinanter DNA-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß und das Lösungsmittel klar und farblos.

Revestive wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab einem korrigierten Gestationsalter von4 Monaten mit Kurzdarmsyndrom (KDS). Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine

Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden und die Patienten sollten sich in einer stabilen

Phase befinden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung bei der Behandlung von

Patienten mit KDS begonnen werden.

Die Therapie sollte so lange nicht begonnen werden, bis begründet davon ausgegangen werden kann,dass der Patient nach einer Phase der intestinalen Adaption stabil ist. Vor Beginn der Therapie solltezunächst eine Optimierung und Stabilisierung der intravenösen Flüssigkeits- und Nahrungszufuhrangestrebt werden.

Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des

Patienten berücksichtigen. Wenn keine allgemeine Verbesserung des Zustandes des Patienten erzieltwird, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Bei allen Patienten sollte die Wirksamkeit und

Sicherheit gemäß den klinischen Behandlungsleitlinien regelmäßig und engmaschig überwachtwerden.

Die empfohlene Dosis Revestive beträgt einmal täglich 0,05 mg/kg Körpergewicht. Das pro

Körpergewicht zu injizierende Volumen ist in Tabelle 1 unten angegeben. Aufgrund der Heterogenitätder KDS-Population kann für manche Patienten unter sorgfältiger Beobachtung eine Heruntertitrationder täglichen Dosis in Betracht gezogen werden, um die Verträglichkeit der Behandlung zuoptimieren. Falls eine Dosis vergessen wird, muss diese so bald wie möglich am selben Tag injiziertwerden.

Die Behandlungswirkung sollte nach 6 Monaten bewertet werden. Begrenzte Daten aus klinischen

Studien haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Behandlungansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Darmkontinuität oder noch vorhandenemdistalen/terminalen Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zuprüfen, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Bei Patienten, die von der parenteralen Ernährung entwöhnt wurden, wird die Fortsetzung der

Behandlung empfohlen.

Tabelle 1: Injektionsvolumen nach Körpergewicht für Erwachsene5-mg-Dosierungsstärke

Injektionsvolumen38-41 kg 0,20 ml42-45 kg 0,22 ml46-49 kg 0,24 ml50-53 kg 0,26 ml54-57 kg 0,28 ml58-61 kg 0,30 ml62-65 kg 0,32 ml66-69 kg 0,34 ml70-73 kg 0,36 ml74-77 kg 0,38 ml78-81 kg 0,40 ml82-85 kg 0,42 ml86-89 kg 0,44 ml90-93 kg 0,46 ml

Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Kindernund Jugendlichen mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.

Die empfohlene Dosis Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist diegleiche wie für Erwachsene (0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich). Das pro Körpergewicht zuinjizierende Volumen bei Anwendung der Durchstechflasche der 5-mg-Dosierungsstärke ist in

Tabelle 2 unten angegeben. Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen stehen auch

Durchstechflaschen mit 1,25 mg zur Verfügung (Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg).

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die Injektion so bald wie möglich am selben Tag nachgeholtwerden. Empfohlen wird ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten, nachdem die Behandlungswirkungbeurteilt werden sollte. Bei Kindern unter 2 Jahren soll die Behandlung nach 12 Wochen beurteiltwerden. Für Kinder und Jugendliche liegen keine Daten über mehr als 6 Monate vor (siehe

Abschnitt 5.1).

Tabelle 2: Injektionsvolumen nach Körpergewicht für Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)5-mg-Dosierungsstärke

Injektionsvolumen10-11 kg 0,05 ml12-13 kg 0,06 ml14-17 kg 0,08 ml18-21 kg 0,10 ml22-25 kg 0,12 ml26-29 kg 0,14 ml30-33 kg 0,16 ml34-37 kg 0,18 ml38-41 kg 0,20 ml42-45 kg 0,22 ml46-49 kg 0,24 ml≥ 50 kg Siehe Tabelle 1 unter Abschnitt 'Erwachsene”.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten)

Bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten ist die Durchstechflasche mit 1,25 mg

Revestive zu verwenden. Informationen zur Dosierung finden Sie in der Fachinformation(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) von Revestive 1,25 mg Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich.

Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktionist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und

Jugendlichen mit einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 50 ml/min) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte die tägliche Dosis um 50 %reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf einer Studie an Patienten im Child-Pugh-Stadium B ist eine Dosisanpassung bei

Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung wurde Revestive nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (< 4 Monate)

Zurzeit liegen keine Daten für Kinder im korrigierten Gestationsalter unter 4 Monaten vor.

Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Dabei solltejedes Mal ein anderer der 4 Quadranten des Abdomens als Injektionsstelle gewählt werden. Sollte eine

Injektion ins Abdomen durch Schmerzen, narbiges oder verhärtetes Gewebe behindert werden, kannauch der Oberschenkel gewählt werden. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulärangewendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen das in Spuren vorhandene Tetracyclin.

Aktive oder vermutete Krebserkrankung (Malignität).

Patienten mit einer anamnestisch bekannten malignen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes,einschließlich des hepatobiliären Systems und des Pankreas, in den vergangenen fünf Jahren.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Anwendung von Revestive bei einem Patienten den Namen unddie Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, damit eine Verbindung zwischen dem

Patienten und der Charge des Arzneimittels hergestellt werden kann.

Kolorektale Polypen

Zu Beginn der Behandlung mit Revestive sollte eine Koloskopie zur Entfernung von Darmpolypendurchgeführt werden. Während der ersten zwei Behandlungsjahre mit Revestive wird eine jährliche

Kontrollkoloskopie (oder eine andere bildgebende Untersuchung) empfohlen. Weitere Koloskopien im

Abstand von mindestens fünf Jahren werden empfohlen. Anhand der Patientenmerkmale (z. B. Alter,

Grunderkrankungen) sollte individuell bewertet werden, ob häufigere Kontrollen notwendig sind.

Siehe auch Abschnitt 5.1. Falls ein Darmpolyp entdeckt wird, wird die Befolgung der aktuellen

Leitlinien zur Nachsorge bei Darmpolypen empfohlen. Im Falle einer Malignität muss die Behandlungmit Revestive beendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Neoplasien des Gastrointestinaltrakts und des hepatobiliären Systems

In der Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden gutartige Tumoren im Dünndarm und in denextrahepatischen Gallengängen gefunden. Die Entwicklung von Dünndarmpolypen wurde auch beimenschlichen KDS-Patienten innerhalb einiger Monate nach Beginn der Teduglutid-Behandlungbeobachtet. Aufgrund dessen wird eine Endoskopie oder eine andere bildgebende Untersuchung desoberen Gastrointestinaltraktes vor und während der Behandlung mit Teduglutid empfohlen. Wird eine

Neoplasie entdeckt, ist diese zu entfernen. Im Fall einer Malignität muss die Behandlung mit

Teduglutid beendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Gallenblase und Gallengänge

Fälle von Cholezystitis, Cholangitis und Cholelithiasis sind in klinischen Studien berichtet worden.

Beim Auftreten von Symptomen, die der Gallenblase oder den Gallengängen zuzuordnen sind, mussdie Notwendigkeit einer Fortsetzung der Revestive-Behandlung erneut beurteilt werden.

Erkrankungen des Pankreas

In klinischen Studien wurde über unerwünschte Ereignisse, die die Bauchspeicheldrüse betreffen, wiechronische und akute Pankreatitis, Pankreasgangstenose, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase-und Lipasewerte im Blut berichtet. Beim Auftreten von unerwünschten Ereignissen, welche die

Bauchspeicheldrüse betreffen, muss die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Revestive-Behandlungerneut beurteilt werden.

Regelmäßige Kontrollen des Dünndarms, der Gallenblase, der Gallengänge und des Pankreas

KDS-Patienten sind gemäß den klinischen Behandlungsleitlinien engmaschig zu überwachen. Diesumfasst in der Regel eine Überwachung der Funktion des Dünndarms sowie der Gallenblase, der

Gallengänge und des Pankreas auf bestimmte Anzeichen und Symptome und, falls indiziert,zusätzliche Laboruntersuchungen und Untersuchungen mit geeigneten bildgebenden Verfahren.

Darmverschluss

In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden. Im Fall von wiederholtauftretendem Darmverschluss muss die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Revestive-Behandlungerneut beurteilt werden.

Hyperhydratation und Elektrolythaushalt

Um Hyperhydratation oder Dehydrierung zu verhindern, ist eine sorgfältige Anpassung derparenteralen Ernährung bei Patienten, die mit Revestive behandelt werden, erforderlich.

Elektrolythaushalt und Flüssigkeitsstatus sollten während der gesamten Behandlung sorgfältigüberwacht werden, insbesondere während des anfänglichen therapeutischen Ansprechens und bei

Absetzen der Revestive-Behandlung.

Hyperhydratation

In klinischen Studien wurde Hyperhydratation beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im

Zusammenhang mit Hyperhydratation traten am häufigsten in den ersten 4 Wochen der Behandlungauf und gingen mit der Zeit zurück.

Aufgrund erhöhter Flüssigkeitsresorption sollten Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie

Herzinsuffizienz und Hypertonie hinsichtlich einer Hyperhydratation überwacht werden, insbesonderezu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, bei plötzlicher Gewichtszunahme,

Gesichtsschwellungen, Schwellungen der Fußknöchel und/oder Dyspnoe ihren Arzt aufzusuchen.

Generell kann eine Hyperhydratation durch eine angemessene und rechtzeitige Beurteilung desparenteralen Ernährungsbedarfs vermieden werden. Diese Bewertung sollte in den ersten Monaten der

Behandlung engmaschiger vorgenommen werden.

In klinischen Prüfungen wurden Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet. Im Fall einersignifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit einer

Fortsetzung der Behandlung mit Revestive erneut beurteilt werden.

Patienten mit KDS sind anfällig für Dehydrierung, was zu akutem Nierenversagen führen kann.

Bei Patienten, die Revestive erhalten, sollte die parenterale Ernährung vorsichtig reduziert und nichtabrupt beendet werden. Nach einer Reduktion der parenteralen Ernährung ist der Flüssigkeitsstatus des

Patienten zu beurteilen und ggf. entsprechend anzupassen.

Begleitmedikation

Patienten, die eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitrationerfordern oder einen engen therapeutischen Index haben, sollten aufgrund einer eventuell erhöhten

Resorption sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Begleiterkrankungen

Revestive wurde an Patienten mit schwerwiegenden, klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z. B.kardiovaskuläre, respiratorische, renale, infektiöse, endokrine, hepatische oder ZNS-Erkrankungen)oder an Patienten mit einer Krebserkrankung in den letzten 5 Jahren nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.3). Bei der Verschreibung von Revestive ist daher Vorsicht geboten.

Revestive wurde an Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Datenüber die Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sprechen nicht für die

Notwendigkeit einer Anwendungsbeschränkung.

Therapieabbruch

Aufgrund des Risikos einer Dehydrierung sollte Revestive mit Vorsicht abgesetzt werden.

Siehe auch die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen bei Erwachsenen in diesem Abschnitt.

Kolorektale Polypen/Neoplasien

Vor Beginn der Behandlung mit Revestive ist bei allen Kindern und Jugendlichen der Stuhl aufokkultes Blut zu untersuchen. Bei Hinweisen auf ungeklärte Blutbeimengungen im Stuhl ist eine

Koloskopie/Sigmoidoskopie erforderlich. Anschließend sind bei Kindern und Jugendlichen jährliche

Kontrollen auf okkultes Blut im Stuhl durchzuführen, so lange die Behandlung mit Revestivedurchgeführt wird.

Nach einjähriger Behandlung wird für alle Kinder und Jugendlichen eine Koloskopie/Sigmoidoskopieempfohlen; bei fortgesetzter Behandlung mit Revestive empfiehlt sich alle 5 Jahre eine

Kontrollkoloskopie/-sigmoidoskopie, die auch dann notwendig ist, wenn neue oder ungeklärtegastrointestinale Blutungen auftreten.

Revestive enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Revestive ist bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tetracyclin mit Vorsichtanzuwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine In-Vitro-Studie zeigte, dass Teduglutid die Wirkstoff-abbauenden Cytochrom-P450-Enzymenicht inhibiert. Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die

Möglichkeit einer erhöhten Resorption von Begleitmedikationen (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Revestive bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen solleine Anwendung von Revestive während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch übergeht. Nach einmaliger subkutaner Injektionvon 25 mg/kg lag die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei Ratten bei weniger als 3%der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Revestive während der Stillzeit vermieden werden.

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Teduglutid auf die menschliche Fertilität vor. Daten austierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.

Revestive hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Allerdings sind Fälle von Synkopen in klinischen Studien berichtet worden (siehe

Abschnitt 4.8). Derartige Ereignisse könnten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen beeinträchtigen.

Basierend auf 2 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Teduglutid an 109 KDS-Patienten, diemit Dosen von 0,05 mg/kg/Tag und 0,10 mg/kg/Tag bis zu 24 Wochen lang behandelt wurden, wurdedas Nebenwirkungsprofil erfasst. Bei ca. 52 % der mit Teduglutid behandelten Patienten traten

Nebenwirkungen auf (gegenüber 36 % der mit Placebo behandelten Patienten). Die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen waren abdominale Schmerzen und Blähungen (45 %),

Atemwegsinfektionen (28 %) (einschließlich Nasopharyngitis, Grippe, Infektion der oberen

Atemwege und Infektion der unteren Atemwege), Übelkeit (26 %), Reaktionen an der Injektionsstelle(26 %), Kopfschmerzen (16 %) und Erbrechen (14 %). Bei etwa 38 % der behandelten Patienten mit

Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit der Reaktionen war leichtoder mäßig ausgeprägt.

Es wurden keine neuen Nebenwirkungen bei Patienten festgestellt, die 0,05 mg/kg/Tag Teduglutid fürbis zu 30 Monate im Rahmen einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie erhielten.

Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeitenaufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Allenach der Markteinführung festgestellten Nebenwirkungen sind kursiv gedruckt.

Häufigkeit Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Atemwegsinfektion* Grippeähnliche

Erkrankungen Erkrankung

Erkrankungen des Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit,

Ernährungsstörungen Hyperhydratation

Psychiatrische Angst

Erkrankungen Insomnie

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Häufigkeit Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Systemorganklasse

Herzerkrankungen Kongestive

Gefäßerkrankungen Synkope

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des Brustraums Dyspnoeund Mediastinums

Erkrankungen des Abdominale Kolorektaler Polyp Dünndarmpolyp‡ Magenpolyp

Gastrointestinaltraktes Distension Kolonstenose

Abdominale Blähungen

Schmerzen Darmobstruktion

Übelkeit Stenose des Ductus

Erbrechen pancreaticus

Pankreatitis†

Leber- und Cholezystitis

Gallenerkrankungen Akute Cholezystitis

Allgemeine Erkrankungen Reaktion an der Peripheres Ödem Flüssigkeitsretentionund Beschwerden am Injektionsstelle§

Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und Gastrointestinaledurch Eingriffe bedingte Stomakomplikation

Komplikationen

*Schließt folgende bevorzugte Begriffe ein: Nasopharyngitis, Grippe, Infektion der oberen Atemwege und Infektion derunteren Atemwege.

†Schließt folgende bevorzugte Begriffe ein: Pankreatitis, akute Pankreatitis und chronische Pankreatitis.‡Orte schließen Duodenum, Jejunum und Ileum ein.§Schließt folgende bevorzugte Begriffe ein: Hämatom an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzenan der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Blutung an der Injektionsstelle.

Entsprechend den potentiell immunologischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die Peptide enthalten,kann die Anwendung von Revestive möglicherweise zur Entwicklung von Antikörpern führen. Ausintegrierten Daten von zwei Studien an Erwachsenen mit KDS (eine 6-monatige, randomisierte,placebokontrollierte Studie, gefolgt von einer 24-monatigen offenen Studie) geht hervor, dass es beiden Patienten, die Dosen von 0,05 mg/kg Teduglutid einmal täglich subkutan erhielten, zur

Entwicklung von Anti-Teduglutid-Antikörpern kam, und zwar bei 3 % (2/60) in Monat 3, bei17 % (13/77) in Monat 6, 24 % (16/67) in Monat 12, 33 % (11/33) in Monat 24 und bei 48 % (14/29)in Monat 30. In Phase-3-Studien an Patienten mit KDS, die Teduglutid für > 2 Jahre erhielten,entwickelten 28 % der Patienten Antikörper gegen Escherichia-coli-Protein (Rückstände des

Wirtszellproteins aus dem Herstellungsprozess). Die Antikörperbildung führte nicht zu klinischrelevanten Auswirkungen auf die Sicherheit, reduzierter Wirksamkeit oder veränderter

Pharmakokinetik von Revestive.

Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 26% der mit Teduglutid behandelten KDS-Patienten auf,im Vergleich zu 5 % der Patienten im Placebo-Arm. Die Reaktionen schlossen Hämatome, Erytheme,

Schmerzen, Schwellungen und Blutungen an der Injektionsstelle ein (siehe auch Abschnitt 5.3). Diemeisten Nebenwirkungen waren von mittelschwerer Ausprägung und keines der Vorkommnisse führtezum Absetzen des Arzneimittels.

C-reaktives Protein

Ein moderaterer Anstieg des C-reaktiven Proteins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der erstensieben Tage der Behandlung mit Teduglutid beobachtet. Dieser nahm kontinuierlich während derweiteren täglichen Injektionen ab. Nach einer 24-wöchigen Behandlung mit Teduglutid wiesen die

Patienten einen leichten Anstieg des C-reaktiven Proteins von durchschnittlich ca. 1,5 mg/l auf. Diese

Veränderungen waren weder mit Änderungen anderer Laborwerte noch mit irgendwelchenbeobachteten klinischen Symptomen assoziiert. Es gab keinen klinisch relevanten mittleren Anstiegdes C-reaktiven Proteins nach einer Langzeitbehandlung mit Teduglutid zwischen Ausgangswert unddem Wert bis zu 30 Monaten.

In zwei abgeschlossenen klinischen Studien wurden 87 pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis17 Jahren) über eine Dauer von bis zu 6 Monaten mit Teduglutid behandelt. In keiner dieser Studienkam es aufgrund unerwünschter Ereignisse zu einem Studienabbruch seitens der Teilnehmer. Das

Sicherheitsprofil von Teduglutid (einschließlich Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen und

Immunogenität) bei Kindern und Jugendlichen (Altersgruppe 1 - 17 Jahre) war insgesamt ähnlich wiedas von Erwachsenen.

In drei abgeschlossenen klinischen Studien an pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis< 12 Monaten, korrigiertes Gestationsalter) stimmte das in diesen Studien berichtete Sicherheitsprofilmit dem Sicherheitsprofil überein, das in vorhergehenden Studien an pädiatrischen Patientenfestgestellt wurde. Neue Sicherheitsbedenken wurden nicht identifiziert.

Für Kinder und Jugendliche liegen begrenzte Langzeitsicherheitsdaten vor. Für Kinder unter einem

Alter von 4 Monaten liegen keine Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximale Teduglutid-Dosis, die während der klinischen Entwicklung getestet wurde, betrug 86mg/Tag über einen Zeitraum von 8 Tagen. Es wurden keine unerwarteten systemischen

Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer sorgfältigen Überwachung durch dasmedizinische Fachpersonal unterstellt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX08.

Das natürlich vorkommende humane Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2) ist ein Peptid, das von denintestinalen L-Zellen sezerniert wird. Es ist dafür bekannt, den intestinalen und den portalen Blutflusszu erhöhen, die Sekretion der Magensäure zu hemmen und die Darmmotilität zu senken. Teduglutidist ein Analogon des GLP-2. In einigen präklinischen Studien zeigte sich, dass Teduglutid die

Unversehrtheit der Schleimhaut erhält, indem es die Wiederherstellung und das normale

Darmwachstum fördert. Dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefezugrunde.

Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das

Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu demnatürlich vorkommenden GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer

In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit ineiner verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. Teduglutid erhöht die Darmzottenhöhe und die

Darmkryptentiefe des Darmepithels.

Basierend auf den Ergebnissen der präklinischen Studien (siehe Abschnitt 4.4 und 5.3), und demangenommenen Wirkungsmechanismus mit trophischen Effekten auf die Darmschleimhaut scheint esein Risiko für die Förderung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Kolon zu geben. Diedurchgeführten klinischen Studien konnten dieses Risiko weder ausschließen noch bestätigen. Einige

Fälle von gutartigen kolorektalen Polypen traten während der Studien auf, jedoch war die Häufigkeitverglichen mit den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, nicht erhöht. Zusätzlich zum Bedarfeiner Koloskopie inklusive einer Entfernung von Polypen zum Beginn der Behandlung (siehe

Abschnitt 4.4) sollte für jeden Patienten die Notwendigkeit für engmaschigere Kontrollen abgeschätztwerden, basierend auf den Merkmalen der Patienten (z. B. Alter und Grunderkrankung, vorheriges

Auftreten von Polypen etc.).

Pädiatrische Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten

Die vorgelegten Wirksamkeitsdaten stammen aus 1 kontrollierten und 1 unkontrollierten Kernstudiemit einer Dauer von 28 Wochen sowie aus zwei Verlängerungsstudien mit bis zu 9 Zyklen(24 Wochen pro Zyklus) einer Behandlung mit Teduglutid. In die Studien wurden Säuglinge im Altervon 4 Monaten bis < 12 Monaten, korrigiertes Gestationsalter, eingeschlossen: 10 Säuglinge(2 Säuglinge im Alter von 4 bis < 6 Monaten, 8 Säuglinge im Alter von 6 bis < 12 Monaten) in diekontrollierte Studie (5 in den Teduglutid-Behandlungsarm, TED-Arm, und 5 in den

Standardbehandlungsarm, SOC-Arm) und 2 Säuglinge in die nicht kontrollierte Studie (beide wurdenbehandelt). In der kontrollierten Kernstudie schlossen 6 der 10 Säuglinge die Studie ab und nahmen ander Verlängerungsstudie teil (5 wurden behandelt, 1 nicht). In der unkontrollierten Kernstudieschlossen 2 Säuglinge die Studie ab und nahmen an der zweiten Verlängerungsstudie teil (beidewurden behandelt). Die Säuglinge in diesen Studien erhielten Teduglutid 0,05 mg/kg/Tag. Trotz derbegrenzten Stichprobengröße in den Kern- und Verlängerungsstudien wurde eine klinisch bedeutsamenumerische Verringerung des Bedarfs an parenteraler Unterstützung (PU) beobachtet.

Die kontrollierte Kernstudie

Vollständige Entwöhnung

Kein Teilnehmer erreichte entweder während der Kern- oder der Verlängerungsstudien eine enterale

Autonomie, d. h. eine vollständige Entwöhnung von der PU.

Reduktion des parenteralen Ernährungsvolumens

Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten erreichten in der kontrollierten Kernstudie3 Teilnehmer (60,0 %) im TED-Arm und 1 Teilnehmer (20,0 %) im SOC-Arm eine Verringerung des

PU-Volumens um mindestens 20 % bei Behandlungsende verglichen mit dem Ausgangswert (bei2 Teilnehmern im SOC-Arm fehlten Daten). Im TED-Arm betrug die mittlere Veränderung des PU-

Volumens bei Behandlungsende verglichen mit dem Ausgangswert -21,5 ± 28,91 ml/kg/Tag(-24,8 %). Im SOC-Arm lag die mittlere Veränderung des PU-Volumens bei Behandlungsendeverglichen mit dem Ausgangwert bei -9,5 ± 7,50 ml/kg/Tag (-16,8 %).

Reduktion der parenteralen Kalorienaufnahme

Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten betrug die mittlere prozentuale Veränderung der

Kalorienaufnahme durch die PU in der kontrollierten Kernstudie bei Behandlungsende verglichen mitdem Ausgangswert -27,0 ± 29,47 % bei Teilnehmern im TED-Arm und -13,7 ± 21,87 % bei

Teilnehmern im SOC-Arm.

Reduktion der Infusionsdauer

In der kontrollierten Kernstudie betrug die Veränderung der täglichen PU-Infusionsdauer im TED-

Arm gemäß Tagebuch bei Behandlungsende verglichen mit dem

Ausgangswert -3,1 ± 3,31 Stunden/Tag (-28,9 %) und -1,9 ± 2,01 Tage/Woche (-28,5 %). Im SOC-

Arm betrug die Veränderung der PU-Infusionsdauer gemäß Tagebuch bei Behandlungsendeverglichen mit dem Ausgangswert -0,3 ± 0,63 Stunden/Tag (-1,9 %). Eine Veränderung der PU-

Infusionsdauer in Tagen pro Woche wurde nicht festgestellt.

Die unkontrollierte Kernstudie

Vollständige Entwöhnung

Eine vollständige Entwöhnung wurde bei keinem teilnehmenden Säugling erreicht.

Reduktion des parenteralen Ernährungsvolumens

Von den 2 Säuglingen, die in die Studie aufgenommen wurden und diese abschlossen, wurde beieinem Säugling während der Behandlung mit Teduglutid eine Verringerung des PU-Volumens um≥ 20 % festgestellt. Die mittlere Veränderung des PU-Volumens am Ende der Behandlung gegenüberdem Ausgangswert betrug -26,2 ± 13,61 ml/kg/Tag (-26,7 %).

Reduktion der parenteralen Kalorienaufnahme

Bei Säuglingen betrug die mittlere Veränderung der Kalorienaufnahme durch die PU bei

Behandlungsende verglichen mit dem Ausgangswert -13,8 ± 3,17 kcal/kg/Tag (-25,7 %).

Reduktion der Infusionsdauer

Bei den beiden Säuglingen wurde keine Veränderung der Stunden der täglichen Inanspruchnahme der

PU festgestellt.

Pädiatrische Patienten im Alter zwischen 1 und 17 Jahren

Die vorgelegten Daten zur Wirksamkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten

Studien an pädiatrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden

Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 - 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 - < 6 Jahren, 32 Patienten mit6 - < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 - < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 - < 18 Jahren. Trotz derlimitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle

Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an parenteraler

Unterstützung beobachtet.

Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Patienten im

Alter von 1 bis 14 Jahren mit Kurzdarmsyndrom untersucht, die von einer parenteralen Ernährungabhängig waren. Die Ziele der Studie waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Teduglutid im Vergleich zur Standardbehandlung. Drei Dosen Teduglutid,0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen

Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf (5) Studienteilnehmer wurden in eine Kohorte mit

Standardbehandlung aufgenommen.

Vollständige Entwöhnung

Drei Patienten (3/15, 20 %), die mit der empfohlenen Dosis Teduglutid behandelt wurden, waren in

Woche 12 von der parenteralen Ernährung entwöhnt. Nach einer 4-wöchigen Auswaschphase wurdedie parenterale Ernährung bei zwei dieser Patienten wieder aufgenommen.

Reduktion des parenteralen Ernährungsvolumens

Die mittlere Veränderung des parenteralen Ernährungsvolumens von Studienbeginn bis Woche 12 aufder Grundlage der Verschreibungsdaten des Arztes betrug bei den Patienten im ITT-Kollektiv -2,57(± 3,56) l/Woche, was einer mittleren Abnahme um -39,11 % (± 40,79) entsprach, im Vergleich zu0,43 (± 0,75) l/Woche, was einer Zunahme um 7,38 % (± 12,76) in der Kohorte mit

Standardbehandlung entsprach. In Woche 16 (4 Wochen nach Behandlungsende) war noch immer eine

Abnahme des parenteralen Ernährungsvolumens festzustellen, die jedoch geringer war als in

Woche 12, als die Patienten noch Teduglutid erhielten (mittlere Abnahme um -31,80 % (± 39,26)verglichen mit einer Zunahme um 3,92 % (± 16,62) in der Gruppe mit Standardbehandlung).

Reduktion der parenteralen Kalorienaufnahme

In Woche 12 ergab sich eine mittlere Veränderung der Kalorienaufnahme durch die parenterale

Ernährung gegenüber dem Studienbeginn von -35,11 % (± 53,04) im ITT-Kollektiv auf der Grundlageder Verschreibungsdaten des Arztes. Die entsprechende Veränderung bei der Kohorte mit

Standardbehandlung betrug 4,31 % (± 5,36). In Woche 16 nahm die Kalorienaufnahme durch dieparenterale Ernährung weiter ab und es ergab sich eine mittlere Veränderung gegenüber dem

Studienbeginn von -39,15 % (± 39,08) im Vergleich zu 0,87 % (± 9,25) für die Kohorte mit

Standardbehandlung.

Zunahme des enteralen Ernährungsvolumens und der enteralen Kalorienzufuhr

Auf der Grundlage der Verschreibungsdaten betrug die mittlere prozentuale Veränderung gegenüberdem Studienbeginn in Woche 12 für das enterale Volumen im ITT-Kollektiv 25,82 % (± 41,59)verglichen mit 53,65 % (± 57,01) in der Kohorte mit Standardbehandlung. Die entsprechende

Zunahme der enteralen Kalorienzufuhr betrug 58,80 % (± 64,20), verglichen mit 57,02 % (± 55,25) inder Kohorte mit Standardbehandlung.

Reduktion der Infusionsdauer

Die mittlere Abnahme gegenüber dem Studienbeginn in Woche 12 in Bezug auf die Zahl der Tage pro

Woche mit parenteraler Ernährung auf der Grundlage der Verschreibungsdaten des Arztes betrug im

ITT-Kollektiv -1,36 (± 2,37) Tage pro Woche, was einer prozentualen Abnahmevon -24,49 % (± 42,46) entsprach. Bei der Kohorte mit Standardbehandlung zeigte sich keine

Abnahme gegenüber dem Studienbeginn. Vier Teilnehmer (26,7 %), die die empfohlene Teduglutid-

Dosis erhielten, erzielten eine mindestens dreitägige Reduktion ihres parenteralen Ernährungsbedarfs.

In Woche 12 zeigten die Patienten anhand der Patiententagebuchdaten eine mittlere prozentuale

Abnahme der Stunden pro Tag von 35,55 % (± 35,23) im Vergleich zum Studienbeginn, was einer

Abnahme der Stunden/Tag mit Inanspruchnahme einer parenteralen Ernährung von -4,18 (± 4,08)entsprach, während die Teilnehmer in der Kohorte mit Standardbehandlung eine minimale

Veränderung dieses Parameters zum gleichen Zeitpunkt zeigten.

Eine zusätzliche 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde Multizenterstudie wurde an59 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis einschließlich 17 Jahren durchgeführt, die von einerparenteralen Unterstützung abhängig waren. Das Ziel war die Bewertung der

Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und der Wirksamkeit von Teduglutid. Es wurden zwei

Dosen Teduglutid untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n=24) und 0,05 mg/kg/Tag (n=26); 9 Teilnehmerwurden in einen Behandlungsarm mit Standardbehandlung aufgenommen. Die Randomisierung war inden Dosisgruppen nach Alter stratifiziert. Die unten aufgeführten Ergebnisse entsprechend denen des

ITT-Kollektivs bei der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag.

Vollständige Entwöhnung

Drei (3) pädiatrische Patienten in der 0,05 mg/kg-Gruppe erreichten den zusätzlichen Endpunkt derenteralen Autonomie bis Woche 24.

Reduktion des parenteralen Ernährungsvolumens

Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten erreichten 18 (69,2 %) der Teilnehmer in der Gruppemit 0,05 mg/kg/Tag den primären Endpunkt einer Reduktion des parenteralen/intravenösen (PN/IV)

Volumens um ≥ 20 % am Ende der Behandlung verglichen mit dem Ausgangswert; im

Behandlungsarm mit Standardbehandlung erzielte 1 Teilnehmer (11,1 %) diesen Endpunkt.

Die mittlere Veränderung des parenteralen Ernährungsvolumens gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 24 betrug gemäß den Patiententagebuchdaten -23,30 (± 17,50) ml/kg/Tag,entsprechend -41,57 % (± 28,90); die mittlere Veränderung im Behandlungsarm mit

Standardbehandlung betrug -6,03 (± 4,5) ml/kg/Tag (entsprechend -10,21 % [± 13,59]).

Abnahme der Infusionsdauer

In Woche 24 kam es zu einer Abnahme der Infusionsdauer um -3,03 (± 3,84) Stunden/Tag im

Behandlungsarm mit 0,05 mg/kg/Tag, entsprechend einer prozentualen Veränderungvon -26,09 % (± 36,14). Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Kohorte mit

Standardbehandlung betrug -0,21 (± 0,69) Stunden/Tag (-1,75 % [± 5,89]).

Die mittlere Abnahme der Anzahl von Tagen/Woche mit parenteraler Ernährung gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 24 betrug gemäß den Patiententagebuchdaten -1,34 (± 2,24) Tage/Woche,entsprechend einer prozentualen Abnahme um -21,33 % (± 34,09). In der Behandlungsgruppe mit der

Standardbehandlung ergab sich keine Reduktion der Tage mit parenteraler Ernährung/intravenöser

Infusion pro Woche.

Teduglutid wurde in klinischen Studien an 17 Patienten mit KDS untersucht, die fünf

Behandlungsgruppen zugeordnet wurden. Dabei wurden bei den Patienten folgende Dosierungenangewendet: 0,03, 0,10 oder 0,15 mg/kg Teduglutid einmal täglich oder 0,05 bzw. 0,075 mg/kgzweimal täglich in einer 21-tägigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie. Die Behandlungresultierte in einer erhöhten gastrointestinalen Flüssigkeitsresorption von etwa 750-1.000 ml/Tag miteiner verbesserten Resorption von Makronährstoffen und Elektrolyten, einer verringerten stomalenoder fäkalen Flüssigkeits- und Makronährstoffausscheidung und einer erhöhten strukturellen undfunktionellen Anpassung der Darmmukosa. Strukturelle Anpassungen waren von vorübergehender

Natur und führten zu einer Rückbildung auf den vorherigen Zustand innerhalb von drei Wochen nach

Abbruch der Therapie.

In der pivotalen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase 3 an Patienten mit KDS, dieparenteral ernährt werden mussten, wurden je 43 Patienten randomisiert entweder der Gruppe mit0,05 mg/kg/Tag Teduglutid oder der Placebo-Gruppe zugewiesen und bis zu 24 Wochen behandelt.

Der Anteil der mit Teduglutid behandelten Patienten, die eine 20-100%ige Reduktion des Bedarfs anparenteraler Ernährung in der 20. und 24. Woche erreichten, unterschied sich statistisch signifikantvon dem der Placebo-Gruppe (27 von 43 Patienten (62,8 %) versus 13 von 43 Patienten (30,2 %,p=0,002). Die Behandlung mit Teduglutid resultierte innerhalb von 24 Wochen in einer Reduktion des

Bedarfs an parenteraler Ernährung um 4,4 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 12,9 l inder Vorbehandlungsphase) versus 2,3 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 13,2 l in der

Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Gruppe. 21 der mit Teduglutid behandelten Patienten(48,8 %) erreichten gegenüber 9 mit Placebo behandelten Patienten (20,9 %) eine um mindestenseinen Tag verkürzte parenterale Ernährung (p=0,008).

97 % der mit Teduglutid behandelten Patienten (37 von 39 Patienten), die die Placebo-kontrollierte

Studie abgeschlossen haben, wurden für eine Langzeit-Verlängerungsstudie ausgewählt, bei der alle

Patienten 0,05 mg/kg Teduglutid täglich für weitere 2 Jahre erhielten. Insgesamt nahmen 88 Patientenan dieser Verlängerungsstudie teil. Davon waren 39 mit Placebo behandelt worden und 12 waren

Patienten, die bereits in die vorherige Studie aufgenommen, aber nicht randomisiert worden waren.65 von 88 Patienten schlossen die Verlängerungsstudie ab. In allen Gruppen, die Teduglutid erhielten,konnte auch weiterhin ein Anstieg des Behandlungsansprechens von bis zu 2,5 Jahren hinsichtlich der

Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung, zusätzlicher Tage pro Woche ohne parenterale

Ernährung sowie des Absetzens der parenteralen Ernährung nachgewiesen werden.

Dreißig (30) der 43 mit Teduglutid behandelten Patienten aus der pivotalen Studie, die an der

Verlängerungsstudie teilnahmen, wurden insgesamt 30 Monate lang behandelt. Hiervon erreichten28 Patienten (93 %) eine Reduktion der parenteralen Ernährung von 20 % oder mehr. Von den

Patienten, die in der pivotalen Studie auf die Behandlung angesprochen und die Verlängerungsstudieabgeschlossen hatten, sprachen 21 von 22 (96 %) nach einer zusätzlichen kontinuierlichen Behandlungvon 2 Jahren weiterhin auf die Therapie mit Teduglutid an.

Die mittlere Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung (n=30) lag bei 7,55 l/Woche (eine65,6%ige Reduktion vom Ausgangswert). Bei 10 Patienten wurde die parenterale Ernährung währendder 30-monatigen Behandlung mit Teduglutid abgesetzt. Die Patienten erhielten weiterhin Teduglutid,auch wenn sie keine parenterale Ernährung mehr benötigten. Bei diesen 10 Patienten hatte für 1,2 bis15,5 Jahre die Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung bestanden, und sie hatten vor der

Behandlung mit Teduglutid zwischen 3,5 und 13,4 l/Woche parenterale Nahrungszufuhr benötigt. Am

Ende der Studie erreichten 21 (70 %), 18 (60 %) und 18 (60 %) von den 30 Patienten, die die Studieabschlossen, eine Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung von 1, 2 bzw. 3 Tagen pro Woche.

Von den 39 Patienten der Placebo-Gruppe schlossen 29 die 24-monatige Behandlung mit Teduglutidab. Die mittlere Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung lag bei 3,11 l/Woche (einezusätzliche Reduktion von 28,3 %). 16 (55,2 %) der 29 Patienten, die die Behandlung abschlossen,erreichten eine Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung von 20 % oder mehr. Am Ende der

Studie erreichten 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) und 5 (17,2 %) Patienten eine Reduktion des Bedarfs anparenteraler Ernährung von 1, 2 bzw. 3 Tagen pro Woche. Bei 2 Patienten wurde die parenterale

Ernährung während der Behandlung mit Teduglutid vollständig abgesetzt.

Von den 12 Patienten, die nicht in die pivotale Studie randomisiert wurden, schlossen 6 Patienten die24-monatige Behandlung mit Teduglutid ab. Die mittlere Reduktion des Bedarfs an parenteraler

Ernährung lag bei 4,0 l/Woche (39,4 % Reduktion vom Ausgangswert - der Beginn der

Verlängerungsstudie), und 4 von den 6 Patienten (66,7 %), welche die Studie abschlossen, erreichteneine Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung von 20 % oder mehr. Am Ende der Studieerreichten 3 (50 %), 2 (33 %) und 2 (33 %) Patienten eine Reduktion des Bedarfs an parenteraler

Ernährung von 1, 2 bzw. 3 Tagen pro Woche. Bei einem Patienten wurde die parenterale Ernährungwährend der Behandlung mit Teduglutid vollständig abgesetzt.

In einer anderen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase 3 an Patienten mit KDS, dieparenterale Ernährung benötigten, wurden 0,05 mg/kg/Tag (n=35) oder 0,10 mg/kg/Tag (n=32)

Teduglutid oder Placebo (n=16) bis zu 24 Wochen lang der jeweiligen Patientengruppe verabreicht.

Die erste Analyse der Studienergebnisse bezogen auf die Wirksamkeit zeigte keine statistischsignifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe mit 0,10 mg/kg/Tag Teduglutid und der Placebo-

Gruppe, wohingegen der Anteil der Patienten, die die empfohlene Teduglutid-Dosis von0,05 mg/kg/Tag erhielten und eine 20%ige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung in

Woche 20 und 24 erreichten, statistisch signifikant gegenüber Placebo (46% versus 6,3%, p < 0,01)erhöht war. Die Behandlung mit Teduglutid resultierte innerhalb von 24 Wochen in einer Reduktiondes Bedarfs an parenteraler Ernährung um 2,5 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 9,6 l inder Vorbehandlungsphase) versus 0,9 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 10,7 l in der

Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Gruppe.

Die Behandlung mit Teduglutid bewirkte durch eine signifikante Zunahme der Darmzottenhöhe im

Dünndarm die Ausdehnung des absorbierenden Darmepithels.

65 Patienten wurden in eine Follow-up-KDS-Studie für eine Behandlungsdauer von bis zu weiteren28 Wochen eingeschlossen. Die mit Teduglutid behandelten Patienten behielten ihre vorherige Dosis-

Zuordnung während der Verlängerungsphase bei, im Gegensatz zu den Placebo-behandelten

Patienten, die in der Folge randomisiert mit 0,05 oder 0,10 mg/kg/Tag Teduglutid behandelt wurden.

Innerhalb der Patientengruppe, die in der 20. und 24. Woche der ersten Studie eine Reduktion derparenteralen Ernährung um mindestens 20 % erreichten, behielten 75 % der Patienten diese Reaktionauf Teduglutid nach bis zu 1 Jahr kontinuierlicher Behandlung bei.

Die durchschnittliche Reduktion des wöchentlichen Bedarfs an parenteraler Ernährung betrug4,9 l/Woche nach einem Jahr Dauerbehandlung mit Teduglutid (52% Reduktion im Vergleich zur

Ausgangsmenge).

Zwei Patienten, die mit der empfohlenen Teduglutid-Dosis behandelt wurden, konnten nach24 Wochen die parenterale Ernährung absetzen. Bei einem weiteren Patienten aus der Follow-up-

Studie konnte die parenterale Ernährung vollständig abgesetzt werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Revestive eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit KDSgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Teduglutid wird nach subkutaner Injektion rasch von der Injektionsstelle absorbiert und erreicht seinemaximalen Plasma-Konzentrationen bei jeder Dosierung etwa 3-5 Stunden nach der Injektion. Dieabsolute Bioverfügbarkeit des subkutan applizierten Teduglutids ist hoch (88 %). Eine Kumulationvon Teduglutid wurde nach wiederholter subkutaner Verabreichung nicht beobachtet.

Nach einer subkutanen Injektion zeigt Teduglutid ein scheinbares Verteilungsvolumen von 26 l in

Patienten mit KDS.

Der Teduglutid-Metabolismus ist nicht vollständig bekannt. Da es sich bei Teduglutid um ein Peptidhandelt, unterliegt es wahrscheinlich den elementaren Mechanismen des Peptid-Metabolismus.

Teduglutid weist eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 2 Stunden auf. Nach einerintravenösen Verabreichung betrug die Plasma-Clearance von Teduglutid etwa 127 ml/Stunde/kg, dieder glomerulären Filtrationsrate (GFR) entspricht. Renale Clearance wurde in einer Studie zur

Pharmakokinetik in Patienten mit Nierenfunktionsstörung bestätigt. Eine Akkumulation von

Teduglutid wurde nach wiederholten subkutanen Verabreichungen nicht beobachtet.

Dosis-Linearität

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Teduglutid sind proportional zursubkutanen Einzel- bzw. Mehrfachdosis von bis zu 20 mg.

Pharmakokinetik in Subpopulationen

Durch eine populationspharmakokinetische Modellierung und auf Grundlage von PK-Proben, die nacheiner täglichen subkutanen Dosis von 0,05 mg/kg gesammelt wurden, wurde gezeigt, dass die Cmax von

Teduglutid in allen Altersgruppen (4 Monate korrigiertes Gestationsalter bis 17 Jahre) ähnlich ist. Die

Cmax von Teduglutid bestimmt seine Wirksamkeit. Jedoch wurde bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Exposition (AUC)und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet. Das anhand der Clearance und des Verteilungsvolumensbewertete pharmakokinetische Profil von Teduglutid unterschied sich bei Kindern und Jugendlichendieser Altersgruppe nach Korrektur um die Unterschiede im Körpergewicht von dem Profil, das bei

Erwachsenen beobachtet wurde. Insbesondere die Clearance nimmt im Zeitraum von 4 Monaten bisins Erwachsenenalter mit zunehmendem Alter ab. Für Kinder und Jugendliche mit mäßiger bisschwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Geschlechtsspezifitäten

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern in den klinischen

Studien beobachtet.

In einer Phase-1-Studie wurden keine Unterschiede in der Teduglutid-Pharmakokinetik zwischengesunden Patienten unter 65 Jahren und über 65 Jahren beobachtet. Die Erfahrungen mit Patienten im

Alter von über 75 Jahren sind begrenzt.

In einer Phase-1-Studie wurde der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Teduglutid-

Pharmakokinetik nach einer subkutanen Injektion von 20 mg Teduglutid untersucht. Die maximale

Teduglutid-Exposition und das Ausmaß der Exposition nach subkutanen 20-mg-Einzeldosen warenbei Patienten mit mäßiger Lebererkrankung relativ gesehen geringer (10-15%) als im Vergleich zugesunden Personen.

In einer Phase-1-Studie wurden die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Teduglutid-

Pharmakokinetik nach einer subkutanen Injektion von 10 mg Teduglutid untersucht. Mit derfortschreitenden Nierenfunktionsstörung bis zu und einschließlich terminaler Niereninsuffizienzwurden erhöhte primäre pharmakokinetische Parameter von Teduglutid um den Faktor 2,6 (AUCinf)und 2,1 (Cmax) im Vergleich zu gesunden Personen beobachtet.

Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden insubchronischen und chronischen Toxikologie-Studien beobachtet. Diese Effekte warenmöglicherweise auf die erwarteten und beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen von Teduglutidzurückzuführen. Sie waren jedoch innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nachchronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmaß reversibel.

In präklinischen Studien wurden schwere granulomatöse Entzündungen an der Injektionsstellebeobachtet.

Kanzerogenität/Mutagenität

Teduglutid erzielte in den Standard-Untersuchungen in Genotoxizitäts-Tests negative Resultate.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden unter den behandlungsabhängigen gutartigen

Neoplasmen Tumoren des Gallengangepithels in männlichen Tieren beobachtet, die Teduglutid-

Plasmawerte aufwiesen, die ca. 32- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, denen die empfohlenetägliche Dosis verabreicht wurde (mit einer Häufigkeit von 1 von 44 bzw. 4 von 48). Adenome der

Mukosa des Jejunums wurden in 1 von 50 bzw. 5 von 50 männlichen Tieren beobachtet, welche

Teduglutid-Plasmawerte aufwiesen, die ca. 10- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, welchen dieempfohlene tägliche Dosis verabreicht wurde. Zusätzlich wurde ein Adenokarzinom des Jejunums ineiner männlichen Ratte beobachtet, welcher die niedrigste getestete Dosis verabreicht wurde(Plasmaexpositionsunterschied Tier: Mensch etwa 10-fach).

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mitsubkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid durchgeführt. Teduglutid wurde nichtmit Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung, auf In-utero- oder Entwicklungsparameter in

Zusammenhang gebracht, die in Studien zur Untersuchung der Fertilität, der embryo-fetalen

Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung gemessen wurden. Pharmakokinetische Datenzeigten, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehrgering war.

L-Histidin

Mannitol

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen4 Jahre.

Rekonstituiertes Arzneimittel

Die chemische und physikalische Stabilität ist für 3 Stunden bei 25° C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der

Rekonstitution schließt eine mikrobielle Kontamination aus.

Sofern die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsdauer und die

Aufbewahrungsbedingungen bis zum Gebrauch verantwortlich. Die Aufbewahrungsdauer beträgt inder Regel nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die Rekonstitution wurde unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Pulver3 ml-Durchstechflasche (Glas) mit einem Gummistopfen (Brombutyl) und 5 mg Teduglutid.

Fertigspritze (Glas) mit Spritzenkolben (Bromobutyl) und 0,5 ml Lösungsmittel.

Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Fertigspritze oder 28 Durchstechflaschenmit Pulver und 28 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Anzahl der nötigen Durchstechflaschen für die Anwendung einer Dosis muss auf der Grundlagedes Gewichts des jeweiligen Patienten und der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag bestimmtwerden. Bei jedem Besuchstermin sollte der Patient gewogen werden. Es sollte die bis zum nächsten

Besuchstermin anzuwendende Dosis bestimmt werden, und der Arzt sollte diese dem Patientenmitteilen.

Tabellen mit den entsprechenden Injektionsvolumina auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro

Körpergewicht für Erwachsene, Kinder und Jugendliche sind in Abschnitt 4.2 zu finden.

Die Fertigspritze muss mit einer Rekonstitutionsnadel verbunden werden.

Danach muss das Pulver in der Durchstechflasche aufgelöst werden, indem das gesamte Lösungsmittelaus der Fertigspritze zugegeben wird.

Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden, sondern kann zwischen den Handflächen gerolltoder einmal vorsichtig umgedreht werden. Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der

Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze (oder eine 0,5-ml- oderkleinere Injektionsspritze für die pädiatrische Anwendung) mit einer Skalierung von 0,02 ml oderkleiner aufzuziehen (diese ist nicht in der Packung enthalten).

Werden zwei Durchstechflaschen benötigt, ist der Vorgang für die zweite Durchstechflasche zuwiederholen und die zusätzliche Injektionslösung in dieselbe Injektionsspritze aufzuziehen, die mit dergebrauchsfertigen Lösung aus der ersten Durchstechflasche gefüllt ist. Das überschüssige Volumen,welches die verschriebene Dosis in ml übersteigt, ist aus der Spritze herauszudrücken und zuverwerfen.

Die Injektionslösung ist subkutan mit einer dünnen Nadel zur subkutanen Injektion in eine gereinigte

Stelle in das Abdomen oder - falls das nicht möglich ist - in den Oberschenkel zu injizieren (siehe

Abschnitt 4.2 Art der Anwendung).

Detaillierte Anwendungshinweise zur Herstellung und Injektion von Revestive finden sich in der

Packungsbeilage.

Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb ist oder Schwebstoffe enthält.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Behältnis entsorgt werden.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza50 - 58 Baggot Street Lower

Dublin 2, D02 HW68

IrlandmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. August 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.