RETSEVMO 80mg tablets merkblatt medikamente

Retsevmo 40 mg Filmtabletten

Retsevmo 80 mg Filmtabletten

Retsevmo 120 mg Filmtabletten

Retsevmo 160 mg Filmtabletten

Retsevmo 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Selpercatinib.

Retsevmo 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Selpercatinib.

Retsevmo 120 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 120 mg Selpercatinib.

Retsevmo 160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 160 mg Selpercatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Retsevmo 40 mg Filmtabletten

Hellgraue, runde Tablette mit der Prägung '5340“ auf einer Seite und 'Ret 40“ auf der anderen Seite.

Der Durchmesser der Tablette beträgt ungefähr 6 mm.

Retsevmo 80 mg Filmtabletten

Dunkelrot-violette, runde Tablette mit der Prägung '6082“ auf einer Seite und 'Ret 80“ auf deranderen Seite. Der Durchmesser der Tablette beträgt ungefähr 7,3 mm.

Retsevmo 120 mg Filmtabletten

Hellviolette, runde Tablette mit der Prägung '6120“ auf einer Seite und 'Ret 120“ auf der anderen

Seite. Der Durchmesser der Tablette beträgt ungefähr 8,75 mm.

Retsevmo 160 mg Filmtabletten

Hellrosa, runde Tablette mit der Prägung '5562“ auf einer Seite und 'Ret 160“ auf der anderen Seite.

Der Durchmesser der Tablette beträgt ungefähr 9,75 mm.

Retsevmo als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit:

- fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), diezuvor nicht mit einem RET-Inhibitor behandelt wurden- fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, wenn Behandlungsoptionen, dienicht auf RET abzielen, nur begrenzten klinischen Nutzen bieten oder ausgeschöpft sind (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1)

Retsevmo als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren mit:

- fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom, das refraktär für radioaktives

Iod ist (wenn radioaktives Iod angemessen ist)- fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC)

Die Behandlung mit Retsevmo sollte von onkologisch erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwachtwerden.

RET-Testung

Das Vorhandensein einer RET-Genmutation (MTC) oder Fusion (alle anderen Tumorarten) sollte vor

Beginn der Behandlung mit Retsevmo durch einen validierten Test bestätigt werden.

Die empfohlene, gewichtsabhängige Dosis von Retsevmo ist:

- weniger als 50 kg: 120 mg zweimal täglich.

- 50 kg oder mehr: 160 mg zweimal täglich.

Wenn der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte er angewiesen werden, die nächste

Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen; eine zusätzliche Dosis sollte nicht eingenommenwerden.

Die Behandlung sollte bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Die jeweils vorgesehene Selpercatinib Dosis sollte um 50 % reduziert werden, wenn sie parallel miteinem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wird. Wenn der CYP3A-Inhibitor abgesetzt wird, sollte

Selpercatinib auf die Dosis erhöht werden, die vor Einnahme des Inhibitors verwendet wurde (nach3-5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors).

Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlichmachen. Die Retsevmo Dosisanpassungen sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 1 Empfehlungen zur gewichtsabhängigen Dosisanpassung bei Nebenwirkungen von

Retsevmo

Dosisanpassung Erwachsene und Jugendliche Erwachsene und Jugendliche≥ 50 kg < 50 kg

Startdosis 160 mg zweimal täglich oral 120 mg zweimal täglich oral

Erste Dosisreduktion 120 mg zweimal täglich oral 80 mg zweimal täglich oral

Zweite Dosisreduktion 80 mg zweimal täglich oral 40 mg zweimal täglich oral

Dritte Dosisreduktion 40 mg zweimal täglich oral nicht zutreffend

Tabelle 2 Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Unerwünschte Dosisanpassung

Arzneimittel-wirkung (ADR)

Erhöhung von ALT Grad 3 oder Grad 4 * Behandlung unterbrechen bis zumoder AST Rückgang der Toxizität auf den

Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.4und 4.8). Wiedereinnahme mit einerum 2 Stufen reduzierten Dosis.

* Wenn Selpercatinib mindestens2 Wochen ohne wiederkehrende

Erhöhung von ALT oder ASTvertragen wurde, Erhöhung der

Dosis um 1 Stufe.

* Wenn Selpercatinib mindestens4 Wochen ohne wiederkehrende

Erhöhung vertragen wurde,

Erhöhung der Dosis auf die Dosis,die vor dem Auftreten der Grad 3oder Grad 4 AST- oder ALT-

Erhöhung eingenommen wurde.

* Dauerhaftes Absetzen von

Selpercatinib, wenn ALT oder AST

Erhöhung Grad 3 oder 4 wiederholtauftritt trotz Dosisanpassungen.

Überempfindlichkeit Alle Grade * Behandlung unterbrechen und

Beginn einer Corticosteroid-Gabevon 1 mg/kg bis zum Rückgang der

Toxizität (siehe Abschnitt 4.4 und4.8). Neustart der Selpercatinib-

Gabe mit 40 mg zweimal täglichunter Weiterführung derbegleitenden Steroid-Behandlung.

Abbruch der Selpercatinib-

Einnahme bei wiederkehrender

* Wenn Selpercatinib nach mindestens7 Tagen ohne wiederkehrende

Überempfindlichkeit vertragen wird,wird die Selpercatinib Dosis jede

Woche schrittweise um 1 Dosis-

Level erhöht, bis die Dosis erreichtist, die vor Auftreten der

Überempfindlichkeit eingenommenwurde. Ausschleichen der Steroid-

Dosis, nachdem die Selpercatinib

Ziel-Dosis für mindestens 7 Tagevertragen wurde.

Unerwünschte Dosisanpassung

Arzneimittel-wirkung (ADR)

QT-Intervall- Grad 3 * Bei einem QTcF-Intervall von

Verlängerung > 500 ms wird die Behandlungunterbrochen, bis das QTcF-Intervall< 470 ms ist oder zum Ausgangwertzurückkehrt (siehe Abschnitt 4.4).

* Fortsetzen der Selpercatinib

Behandlung mit dernächstniedrigeren Dosis.

Grad 4 * Dauerhaftes Absetzen von

Selpercatinib, wenn die QT-

Verlängerung nach zwei

Dosisreduktionen inakzeptabel bleibtoder der Patient Anzeichen oder

Symptome einer schweren

Arrhythmie zeigt.

Hypertonie Grad 3 * Vor Beginn der Behandlung sollteder Blutdruck des Patientenkontrolliert sein.

* Selpercatinib sollte bei klinischrelevanter Hypertonievorübergehend abgesetzt werden, bisdiese mit einer antihypertensiven

Therapie kontrolliert ist. Wennklinisch indiziert, kann die

Selpercatinib-Behandlung mit dernächstniedrigeren Dosiswiederaufgenommen werden. (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.8).

Grad 4 * Selpercatinib sollte dauerhaftabgesetzt werden, wenn der klinischsignifikante Bluthochdruck nichtkontrolliert werden kann.

Hämorrhagische Grad 3 * Bis zur Wiederherstellung sollte die

Ereignisse Selpercatinib-Behandlungunterbrochen werden.

Wiedereinnahme mit einerreduzierten Dosis.

* Bei erneutem Auftreten von

Ereignissen 3. Grades nach einer

Dosisanpassung muss Selpercatinibdauerhaft abgesetzt werden.

Grad 4 * Selpercatinib dauerhaft absetzen.

Interstitielle Grad 2 * Selpercatinib bis zum Abklingen

Lungenerkrankung aussetzen.(ILD)/Pneumonitis * Wiedereinnahme mit einerreduzierten Dosis.

* Selpercatinib bei rezidivierender

ILD/Pneumonitis absetzen.

Grad 3 oder Grad 4 * Selpercatinib absetzen.

Unerwünschte Dosisanpassung

Arzneimittel-wirkung (ADR)

Andere Grad 3 oder Grad 4 * Bis zur Wiederherstellung sollte die

Nebenwirkungen Selpercatinib-Behandlungunterbrochen werden.

Wiedereinnahme mit einerreduzierten Dosis.

* Bei erneutem Auftreten von

Ereignissen 4. Grades nach einer

Dosisanpassung muss Selpercatinibdauerhaft abgesetzt werden.

Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine relevanten Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen oder der Wirksamkeitvon Selpercatinib zwischen ≥ 65-jährigen und jüngeren Patienten beobachtet. Bei den ≥ 75-jährigen

Patienten sind nur begrenzt Daten verfügbar.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder fürdialysepflichtige Patienten liegen keine Daten vor (Abschnitt 5.2).

Die engmaschige Überwachung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist wichtig. Es istkeine Dosisanpassung für Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder moderater (Child-Pugh

Klasse B) Leberfunktionseinschränkung erforderlich. Patienten mit schwerer

Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse C) sollten mit 80 mg Selpercatinib zweimal täglichbehandelt werden (Abschnitt 5.2).

Retsevmo sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.

Es sind keine Daten zu Kindern oder Jugendlichen mit RET-Fusions-positiven Tumoren, mit

Ausnahme des RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinoms, verfügbar.

Retsevmo ist für eine Behandlung von RET-mutiertem MTC und RET-Fusions-positivem

Schilddrüsenkarzinom bei Patienten ab 12 Jahren vorgesehen (siehe Abschnitt 5.1). Zu

RET - mutiertem MTC und RET Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom sind bei Kindern oder

Jugendlichen unter 18 Jahren nur sehr begrenzt Daten verfügbar. Patienten sollten gewichtsabhängigbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Basierend auf den Ergebnissen einer präklinischen Studie(siehe Abschnitt 5.3) müssen offene Wachstumsfugen bei jugendlichen Patienten überwacht werden.

Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie sollte auf Grundlage des Schweregrads jeglicher

Anomalien der Wachstumsfugen und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung abgewogenwerden.

Retsevmo ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sollen als Ganzes geschluckt werden, um eine gleichbleibende Wirkung sicherzustellen(Patienten sollen die Tablette vor dem Schlucken nicht zerbrechen, kauen oder teilen), und können mitoder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei Schwierigkeiten beim Schlucken der größeren

Tabletten im Ganzen können Patienten erwägen, mehrere Einheiten der kleineren Tabletteneinzunehmen, um die erforderliche Dosis zu erreichen.

Die Patienten sollten die Tabletten jeden Tag ungefähr zur gleichen Uhrzeit einnehmen.

Im Fall einer gleichzeitigen Therapie mit einem Protonenpumpen-Hemmer muss Retsevmo mit

Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Retsevmo sollte 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme von H2-Rezeptor-Antagonistenverabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Tumorübergreifende Wirksamkeit

Der Nutzen von Selpercatinib wurde in einarmigen Studien an einer relativ kleinen Stichprobe von

Patienten, deren Tumore RET-Genfusionen aufwiesen, gezeigt. Positive Wirkungen von Selpercatinibwurden auf der Grundlage der objektiven Ansprechrate und Ansprechdauer bei einer begrenzten

Anzahl von Tumorarten gezeigt. Die Wirkung kann abhängig von Tumorart sowie begleitendengenomischen Veränderungen unterschiedlich stark ausgeprägt sein (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollte

Selpercatinib nur angewendet werden, wenn es keine Behandlungsoptionen gibt, für die ein klinischer

Nutzen gezeigt wurde, oder wenn diese Behandlungsoptionen ausgeschöpft wurden (d. h. bei nichtzufriedenstellenden Behandlungsoptionen).

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle von ILD/Pneumonitis wurden bei Patienten berichtet,die mit Selpercatinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf pulmonale

Symptome überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Die Behandlung mit

Selpercatinib sollte unterbrochen und die Patienten sollten unverzüglich untersucht werden, wenn sieakute oder sich verschlechternde respiratorische Symptome aufweisen, die auf eine ILD hindeutenkönnen (z. B. Dyspnoe, Husten und Fieber). Die medizinisch notwendige Behandlung sollteentsprechend eingeleitet werden. Abhängig vom Schweregrad der ILD/Pneumonitis sollte die

Selpercatinib-Dosis ausgesetzt, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Alaninaminotransferasen (ALT)/Aspartataminotransferasen (AST)

Bei Selpercatinib-Patienten wurden Anstiege der ALT- und/oder AST-Werte auf Grad ≥ 3 beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). ALT und AST sollten vor Beginn der Selpercatinib-Therapie überprüft werden,alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Behandlung, monatlich für die nächsten 3 Monate der

Behandlung und ansonsten wenn klinisch indiziert. Basierend auf der Höhe des ALT- oder AST-

Anstiegs kann eine Selpercatinib Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde über Hypertonie bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruckdes Patienten sollte vor und während der Selpercatinib-Behandlung überwacht und je nach

Notwendigkeit mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden. Basierend auf der

Erhöhung des Blutdrucks kann eine Selpercatinib-Dosisanpassung erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn eine klinisch relevante Hypertonie nicht mit einer antihypertensiven Therapiekontrolliert werden kann, sollte Selpercatinib dauerhaft abgesetzt werden.

QT-Intervall-Verlängerung

Es wurde über QT-Intervall-Verlängerung bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Selpercatinib sollte bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom oder anderenklinischen Erkrankungen, die Arrhythmien prädisponieren, vorsichtig eingesetzt werden. Bevor eine

Selpercatinib-Therapie begonnen wird, sollten Patienten ein QTcF-Intervall von ≤ 470 ms und Serum-

Elektrolyte im Normbereich aufweisen. Elektrokardiogramme und Serum-Elektrolyte sollten bei allen

Patienten überwacht werden: nach 1 Woche Selpercatinib-Therapie, mindestens monatlich für dieersten 6 Monate und anderenfalls, wie klinisch indiziert, angepasst an die Häufigkeit von

Risikofaktoren wie Durchfall, Erbrechen und/oder Übelkeit. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und

Hypokalzämie sollten vor der Einleitung und während der Behandlung von Selpercatinib korrigiertwerden. Überwachen Sie das QT-Intervall mit Hilfe von EKGs häufiger bei Patienten, die eine

Behandlung mit begleitenden Arzneimitteln benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-

Intervall verlängern.

Möglicherweise sind Dosisunterbrechungen oder Anpassungen von Selpercatinib erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

Es wurde über Hypothyreose bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen

Patienten wird vor Therapiebeginn empfohlen, eine Laborkontrolle der Schilddrüsenfunktiondurchzuführen. Patienten mit bereits bestehender Hypothyreose sollten vor Beginn der Selpercatinib-

Behandlung gemäß der Standardtherapie behandelt werden. Alle Patienten sollten während der

Behandlung mit Selpercatinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer

Schilddrüsenfunktionsstörung beobachtet werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte während der

Behandlung mit Selpercatinib in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Patienten, die eine

Schilddrüsenfunktionsstörung entwickeln, sollten gemäß der Standardtherapie behandelt werden.

Gegebenenfalls sprechen Patienten jedoch nicht ausreichend auf die Substitution mit Levothyroxin(T4) an, da Selpercatinib die Umwandlung von Levothyroxin in Triiodthyronin (T3) hemmen kann undeine Ergänzung mit Triiodthyronin erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte aufgrund des Risikos einerverminderten Wirksamkeit von Selpercatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandung und für mindestens eine Woche nachder letzten Gabe von Selpercatinib eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütunganwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Methode zur

Empfängnisverhütung während und für mindestens eine Woche nach der letzten Gabe von

Selpercatinib anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Präklinische Sicherheitserkenntnisse weisen darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilitätdurch die Behandlung mit Retsevmo beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3). Sowohl

Männer als auch Frauen sollten sich vor der Behandlung Rat bezüglich des Erhalts der Fertilitäteinholen.

Es wurde über das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Selpercatinib-Patientenberichtet, wobei die Mehrheit der Fälle bei NSCLC-Patienten mit einer vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome einer

Überempfindlichkeit beinhalteten Fieber, Ausschlag und Gelenk- oder Muskelschmerzen mitgleichzeitig verminderten Blutplättchen oder erhöhten Aminotransferasen.

Wenn Überempfindlichkeit auftritt, soll die Selpercatinib-Gabe unterbrochen und eine Steroid-

Behandlung begonnen werden. Basierend auf der Schwere der Überempfindlichkeitsreaktion kanneine Dosisanpassung von Selpercatinib erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Die Steroid-

Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient die Dosis erreicht hat, die vor Auftreten der

Überempfindlichkeit eingenommen wurde, und dann ausgeschlichen werden. Selpercatinib soll beiwiederkehrender Überempfindlichkeit dauerhaft abgesetzt werden.

Es wurde über schwere einschließlich tödlicher hämorrhagischer Ereignisse bei Selpercatinib-

Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Selpercatinib muss bei Patienten mit lebensbedrohlichen oder wiederkehrenden schweren

Hämorrhagien dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Selpercatinib-Behandlung wurden Fälle von TLS beobachtet. Risikofaktoren für TLS sind einehohe Tumorlast, eine vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation,

Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch indiziertbehandelt werden, und eine geeignete Prophylaxe einschließlich Flüssigkeitszufuhr sollte in Betrachtgezogen werden.

Epiphysenlösung des Femurkopfes bei pädiatrischen Patienten

Bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre), die Selpercatinib erhielten, wurde über eine Epiphysenlösungdes Femurkopfes berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Symptome überwachtwerden, die auf eine Epiphysenlösung des Femurkopfes hinweisen, und entsprechend medizinischsowie chirurgisch angemessen behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Selpercatinib

Selpercatinib wird über CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können Arzneimittel, die die CYP3A4-

Enzymaktivität beeinflussen, die Pharmakokinetik von Selpercatinib verändern.

Selpercatinib ist in vitro ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance

Proteins (BCRP), jedoch scheinen diese Transporter die orale Absorption von Selpercatinib nichteinzuschränken, da seine orale Bioverfügbarkeit 73 % beträgt und seine Exposition durch die parallele

Verabreichung des P-gp-Inhibitors Rifampicin nur minimal erhöht wurde (Erhöhung der Selpercatinib

AUC0-24 um etwa 6,5 % und des Cmax-Wertes um 19 %).

Wirkstoffe, die die Selpercatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Die parallele Verabreichung einer Einzeldosis 160 mg Selpercatinib mit Itraconazol, einem starken

CYP3A-Inhibitor, erhöhte Cmax um 30 % und die AUC von Selpercatinib um 130 %, verglichen mitder alleinigen Selpercatinib-Gabe. Wenn starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren parallelverabreicht werden müssen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ketoconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die

Selpercatinib-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Selpercatinib-Plasmakonzentrationen vermindern können

Die parallele Verabreichung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einem

Rückgang der Selpercatinib-AUC um etwa 87 % und Cmax um etwa 70 % im Vergleich zur alleinigen

Gabe von Selpercatinib. Deshalb sollte der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A4-Induktoren,einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin,

Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), vermieden werden.

Auswirkungen von Selpercatinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel (Anstieg der

Plasmakonzentration)

Empfindliche CYP2C8-Substrate

Selpercatinib erhöhte bei Repaglinid (einem CYP2C8-Substrat) die Cmax um etwa 91 % und die AUCum etwa 188 %. Daher sollte eine parallele Verabreichung mit empfindlichen CYP2C8-Substraten(z. B. Odiaquin, Cerivastatin, Enzalutamid, Paclitaxel, Repaglinid, Torasemid, Sorafenib,

Rosiglitazon, Buprenorphin, Selexipag, Dasabuvir and Montelukast) vermieden werden.

Empfindliche CYP3A4-Substrate

Selpercatinib erhöhte bei Midazolam (einem CYP3A4 Substrat) die Cmax um etwa 39 % und die AUCum etwa 54 %. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung mit empfindlichen CYP3A4-Substraten(z. B. Alfentanil, Avanafil, Buspiron, Conivaptan, Darifenacin, Darunavir, Ebastin, Lomitapid,

Lovastatin, Midazolam, Naloxegol, Nisoldipin, Saquinavir, Simvastatin, Tipranavir, Triazolam,

Vardenafil) vermieden werden.

Gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die den Magen-pH beeinflussen

Selpercatinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf mit geringerer Löslichkeit bei höheren pH-

Werten. Bei Gabe mehrfacher täglicher Ranitidin-Dosen (H2-Rezeptor-Antagonist), die 2 Stundennach der Selpercatinib-Dosis gegeben wurden, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der

Selpercatinib-Pharmakokinetik beobachtet.

Gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von mehrfachen täglichen Omeprazol-Dosen (einem Protonenpumpen-

Inhibitor) verringerte die Selpercatinib AUC0-INF und Cmax, wenn Selpercatinib auf nüchternen Mageneingenommen wurde. Die parallele Gabe von mehrfachen täglichen Omeprazol-Dosen hat die

Selpercatinib AUC0-INF und Cmax, bei Einnahme von Retsevmo mit Nahrung nicht wesentlichverändert.

Gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Transporter-Substrate sind

Selpercatinib inhibiert den renalen Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1). Invivo können Selpercatinib-Interaktionen mit klinisch relevanten MATE1-Substraten, wie zum Beispiel

Kreatinin, auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

Selpercatinib ist ein in vitro Inhibitor von P-gp und BCRP. In vivo erhöhte Selpercatinib die Cmax und

AUC von Dabigatran, einem P-gp-Substrat, um 43 % bzw. 38 %. Daher sollte bei Einnahme einesausgeprägten P-gp-Substrates (z. B. Fexofenadin, Dabigatranetexilat, Colchicin, Saxagliptin),insbesondere bei solchen mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Digoxin), Vorsicht gebotensein (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Selpercatinib-Gabe weniger wirksam sein können

Selpercatinib könnte die D2-Deiodinase hemmen und dadurch die Umwandlung von Levothyroxin(T4) in Triiodthyronin (T3) verringern. Die Patienten könnten daher nicht ausreichend auf die

Substitution mit Levothyroxin ansprechen und eine Ergänzung mit Triiodthyronin kann erforderlichsein (siehe Abschnitt 4.4).

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens eine Woche nachder letzten Selpercatinib-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit

Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive Kontrazeption während der Behandlung undfür mindestens eine Woche nach der letzten Selpercatinib-Dosis anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selpercatinib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einsatz von Retsevmo in der

Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels wird nichtempfohlen. Es darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Selpercatinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte

Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der

Behandlung mit Retsevmo und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.

Beim Menschen sind keine Daten zum Effekt von Selpercatinib auf die Fertilität verfügbar. Basierendauf Erkenntnissen von Tierstudien kann die männliche bzw. weibliche Fertilität durch die Behandlungmit Retsevmo beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Sowohl Männer als auch Frauen solltensich vor der Behandlung Rat über den Erhalt der Fertilität einholen.

Retsevmo kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Patienten sollten angewiesen werden, beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim

Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls während der Behandlung mit Retsevmo Müdigkeitoder Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die integrierte Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Selpercatinib Behandlungberichtet wurden, aus einer offenen, multizentrischen Phase 1/2-Studie mit Dosissteigerung(LIBRETTO-001) und aus zwei offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-3-Vergleichsstudien(LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531) sind zusammengefasst. Die häufigsten (≥ 1,0 %)schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Pneumonie (5,3 %), Hämorrhagie (2,4 %), Bauchschmerzen(2,1 %), vermindertes Natrium im Blut (2,0 %), Diarrhö (1,5 %), Überempfindlichkeit (1,4 %),

Erbrechen (1,3 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (1,3 %), Fieber (1,3 %), Harnwegsinfektionen (1,3 %),erhöhte ALT (1,0 %) und erhöhte AST (1,0 %).8,8 % der Patienten brachen die Retsevmo-Behandlung wegen während der Behandlung aufgetretenerunerwünschter Ereignisse (unabhängig vom Kausalzusammenhang) während der Studie dauerhaft ab.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten (3 oder mehr Patienten),waren erhöhte ALT-Werte (0,7 %), Fatigue (0,5 %), erhöhte AST-Werte (0,4 %), erhöhtes Bilirubinim Blut (0,3 %), Pneumonie (0,3 %), Thrombozytopenie (0,3 %), Hämorrhagie (0,3 %) und

Überempfindlichkeit (0,3 %).

Die integrierte Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtetwurden, die in den Studien LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 mit Selpercatinibbehandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Die Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit klassifiziert.

Häufigkeitsgruppen werden durch die folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000), und nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die mediane Behandlungszeit mit Selpercatinib betrug 30,09 Monate (Studie LIBRETTO-001),16,7 Monate (Studie LIBRETTO-431) und 14,9 Monate (Studie LIBRETTO-531).

Tabelle 3 Nebenwirkungen bei Patienten mit Selpercatinib (N=1188)

MedDRA MedDRA Häufigkeit aller

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Grade Häufigkeit von Grad ≥ 3

Infektionen und Harnwegsinfektionena Sehr häufig Häufigparasitäre Pneumonieb Sehr häufig Häufig

Erkrankungen

Erkrankungen des Überempfindlichkeitd Häufig Häufig

Immunsystemsc

Endokrine Hypothyreose Sehr häufig -

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Sehr häufig Gelegentlich

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerzene Sehr häufig Häufig

Nervensystems

Schwindelgefühlf Sehr häufig Gelegentlich

Herzerkrankungen EKG QT-Intervall- Sehr häufig Häufig

Verlängerungg

Gefäßerkrankungen Hypertonieh Sehr häufig Sehr häufig

Hämorrhagiei Sehr häufig Häufig

Erkrankungen der Interstitielle Häufig Gelegentlich

Atemwege, des Lungenerkrankung/

Brustraums und Pneumonitisj

Mediastinums

Chylothorax Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Diarrhök Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheitl Sehr häufig Gelegentlich

Bauchschmerzenm Sehr häufig Häufig

Obstipation Sehr häufig Gelegentlich

Übelkeit Sehr häufig Häufig

Erbrechenn Sehr häufig Häufig

Stomatitiso Sehr häufig Gelegentlich

Chylöser Aszitesp Häufig Gelegentlich

Erkrankungen der Ausschlagq Sehr häufig Häufig

Haut und des

Unterhautgewebes

MedDRA MedDRA Häufigkeit aller

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Grade Häufigkeit von Grad ≥ 3

Skelettmuskulatur-, Epiphysenlösung des Häufig Häufig

Bindegewebs- und Femurkopfesr

Knochenerkrankungen

Erkrankungen des Erektile Dysfunktions Sehr häufig Gelegentlich

Fortpflanzungssystemsund der Brust

Allgemeine Ödemet Sehr häufig Häufig

Erkrankungen und Fatigueu Sehr häufig Häufig

Beschwerden am Fieber Sehr häufig Gelegentlich

Verabreichungsort

Untersuchungenv AST erhöht Sehr häufig Sehr häufig

ALT erhöht Sehr häufig Sehr häufig

Calcium erniedrigt Sehr häufig Häufig

Lymphozytenzahl Sehr häufig Sehr häufigerniedrigt

Anzahl weißer Sehr häufig Häufig

Blutkörperchen erniedrigt

Albumin erniedrigt Sehr häufig Häufig

Kreatinin erhöht Sehr häufig Häufig

Natrium erniedrigt Sehr häufig Sehr häufig

Alkalische Phosphatase Sehr häufig Häufigerhöht

Blutplättchen erniedrigt Sehr häufig Häufig

Gesamtbilirubin erhöht Sehr häufig Häufig

Neutrophilenzahl Sehr häufig Häufigerniedrigt

Hämoglobin erniedrigt Sehr häufig Häufig

Magnesium erniedrigt Sehr häufig Häufig

Kalium erniedrigt Sehr häufig Häufiga Harnwegsinfektionen umfassen Harnwegsinfektionen, Blasenentzündungen, Urosepsis, Escherichia-

Harnwegsinfektionen, Escherichia-Pyelonephritis, Niereninfektionen, Nitrit im Urin, Pyelonephritis,

Urethritis, bakterielle Harnwegsinfektionen und urogenitale Pilzinfektionen.

b Pneumonie umfasst Lungenentzündung, Lungeninfektionen, Aspirationspneumonie, Empyem,

Lungenkonsolidierung, Pleurainfektion, bakterielle Lungenentzündung, Lungenentzündung durch

Staphylokokken, atypische Lungenentzündung, Lungenabszess, Lungenentzündung durch Pneumocystis-jirovecii, Lungenentzündung durch Pneumokokken, respiratorische synzytiale virale Lungenentzündung,infektiöse Pleuritis mit Erguss und virale Pneumonie.

c Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulopapulösen Ausschlag gekennzeichnet, häufig mitvorangegangenem Fieber und assoziierten Gelenk- bzw. Muskelschmerzen während des ersten

Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen Tag 7 und 21).

d Überempfindlichkeit umfasst Arzneimittel-Überempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.e Kopfschmerzen umfasst Kopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen und Spannungs-Kopfschmerzen.f Schwindelgefühl umfasst Schwindel, Vertigo, Präsynkope und posturaler Schwindel.g EKG QT-Intervall-Verlängerung umfasst EKG QT-Intervall-Verlängerung und anormales EKG QT-Intervall.h Hypertonie umfasst Hypertonie und erhöhten Blutdruck.

i Hämorrhagie umfasst Epistaxis, Hämoptyse, Prellung, Hämaturie, rektale Blutung, Vaginalblutung,

Hirnblutung, traumatisches Hämatom, Blut im Urin, konjunktivale Blutung, Ekchymose, Zahnfleischblutung,

Hämatochezie, Petechien, Blutblase, spontane Hämatome, Abdominalwand-Hämatom, Analblutung, Anginabullosa haemorrhagica, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Augenblutung, Magenblutung,gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung, subkutane Blutung, haemorrhoidale Blutung, Leber-

Hämatom, intraabdominale Blutung, Mundblutung, Speiseröhrenblutung, Beckenhämatom, periorbitales

Hämatom, periorbitale Blutung, Rachenblutung, Lungenkontusion, Purpura, retroperitoneales Hämatom,

Hautblutung, Subarachnoidalblutung, Divertikelblutung, Augenhämatom, Hämatemesis, Hämorrhagie,hämorrhagischer Schlaganfall, Leberblutung, Larynxblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt,

Meläna, Menorrhagie, okkultes Blut positiver Test, postprozedurale Blutung, postmenopausale Blutung,

Netzhautblutung, Skleralblutung, subdurale Blutung, traumatischer Hämothorax, Tumorblutung, Blutung imoberen Gastrointestinaltrakt, Uterusblutung, Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle, Hämarthrose und

Hämatome.

j Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis umfasst interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis,

Strahlenpneumonitis, restriktive Lungenerkrankung, akutes Atemnotsyndrom, Alveolitis, Bronchiolitis,

Langerhans-Zell-Histiozytose, Strahlenschädigung der Lunge, zystische Lungenerkrankung,

Lungeninfiltration und Opazität in der Lunge.

k Diarrhö umfasst Diarrhö, Analinkontinenz, Stuhldrang, häufiger Stuhlgang und gastrointestinale

Hypermotilität.

l Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit und trockene Mundschleimhaut.m Bauchschmerzen umfasst Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden,

Unterbauchschmerzen und Magen-Darm-Schmerzen.n Erbrechen umfasst erbrechen, Würgen und Aufstoßen.o Stomatitis umfasst Stomatitis, Geschwüre im Mund, Schleimhautentzündungen und Blasenbildung an der

Mundschleimhaut.p Chylöser Aszites umfasst chylöser Aszites und Aszites chylös (MedDRA LLTs).q Ausschlag umfasst Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Dermatitis, Exfoliation der Haut, makulöser

Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis, exfoliativer Ausschlag, papulöser

Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Schmetterlingsausschlag,follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, pustulöser Ausschlag und Hautreaktion.

r Eine Epiphysenlösung des Femurkopfes wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre), die mit Selpercatinibbehandelt wurden (n = 47), häufig beobachtet (6,4 %).

s Erektile Dysfunktion wurde in klinischen Studien bei männlichen Patienten, die mit Selpercatinib behandeltwurden (n = 986), sehr häufig (12,4%) beobachtet.

t Ödeme umfasst periphere Ödeme, Gesichtsödeme, periorbitale Ödeme, Gesichtsschwellungen, lokalisierte

Ödeme, periphere Schwellungen, generalisierte Ödeme, Augenlidödeme, Augenschwellungen, Lymphödeme,

Ödeme im Genitalbereich, Schwellung des Hodensacks, Angioödeme, Augenödeme, Ödeme, Ödeme im

Hodensack, Hautödeme, Schwellungen, orbitale Ödeme, Hodenschwellung, vulvovaginale Schwellung,

Orbitalschwellung, Penisödem, Schwellung um die Augenhöhle und Schwellung des Augenlidsu Fatigue beinhaltet Fatigue, Asthenie und Unwohlsein (Malaise).v Basierend auf Labormessungen. Der Prozentsatz wird basierend auf der Anzahl der Patienten mit einem

Ausgangswert und mindestens einem nachfolgenden Wert im Nenner berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten, die Selpercatinib erhalten

Aminotransferase-Erhöhungen (AST/ALT erhöht)

Aufgrund von Labormessungen wurden ALT-Erhöhungen bei 59,4 % und AST-Erhöhungen bei 61 %der Patienten berichtet. ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 wurden bei 14,1 % bzw. 9,5 % der

Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug in LIBRETTO-001 für den AST-Anstieg 4,7

Wochen (Spanne: 0,7; 227,9) und für den ALT-Anstieg 4,4 Wochen (Spanne: 0,9; 186,1). In

LIBRETTO-431 betrug sie für den AST-Anstieg 5,1 Wochen (Spanne: 0,7; 88,1) und für den ALT-

Anstieg 5,1 Wochen (Spanne: 0,7; 110,9). In LIBRETTO-531 betrug sie für den AST-Anstieg6,1 Wochen (Spanne: 0,1; 85,1) und für den ALT-Anstieg 6,1 Wochen (Spanne: 0,1; 85,1).

Eine Dosisanpassung wird für Patienten empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung mit dem

Schweregrad 3 oder 4 entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

QT-Intervall-Verlängerung

Bei den 837 Patienten in der Studie LIBRETTO-001, bei denen ein EKG durchgeführt wurde, zeigtedie Überprüfung der Daten, dass bei 8,1 % der Patienten der maximale QTcF-Wert im Verlauf der

Studie mehr als > 500 ms betrug, und 21,6 % der Patienten hatten eine maximale Verlängerung des

QTcF-Intervalls um > 60 ms zum Ausgangswert. Von den 156 Patienten in LIBRETTO-431, beidenen ein EKG durchgeführt wurde, betrug bei 5,1 % der Patienten der maximale QTcF-Wert im

Verlauf der Studie mehr als > 500 ms, und 16,7 % der Patienten hatten eine maximale Verlängerungder QTcF-Intervalle um > 60 ms zum Ausgangswert. Von den 191 Patienten in LIBRETTO-531, beidenen ein EKG durchgeführt wurde, betrug bei 3,7 % der Patienten der maximale QTcF-Wert im

Verlauf der Studie mehr als > 500 ms und 17,8 % der Patienten hatten eine maximale Verlängerungder QTcF-Intervalle um >60 ms zum Ausgangswert.

In den Studien LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 gab es keine Berichte über

Torsades de Pointes, Ereignisse des Grades ≥ 3 oder klinisch signifikante behandlungsbedingte

Arrhythmien, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Kammerflattern. Fatale Ereignisse wieplötzlicher Tod und Herzstillstand wurden bei Patienten mit signifikanter kardialer Vorgeschichteberichtet. In allen Studien brachen insgesamt zwei Patienten (0,2 %) die Behandlung mit Selpercatinibaufgrund einer QT-Verlängerung ab. Für Retsevmo ist möglicherweise eine Dosisunterbrechung oder -änderung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei den 837 Patienten in der Studie LIBRETTO-001, bei denen Blutdruckmessungen durchgeführtwurden, betrug der mediane maximale Anstieg gegenüber dem systolischen Ausgangs-Blutdruck32 mm Hg (Spanne: -15; +100). Die Ergebnisse des diastolischen Blutdrucks waren ähnlich, aber die

Anstiege waren von geringerem Ausmaß. In LIBRETTO-001 blieb der Ausgangs-Schweregradwährend der Behandlung bei nur 10,3 % der Patienten unverändert, 40,7 % hatten eine

Verschlechterung um einen Grad, 38,5 % um zwei Grade und 9,8 % um drei Grade. Ein während der

Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis einer Hypertonie wurde bei 44,8 % der Patientenmit hypertoner Vorgeschichte (28,2 % mit Grad 3 oder 4) und bei 41,7 % der Patienten ohnehypertone Vorgeschichte (14,1 % mit Grad 3 oder 4) berichtet.

Von den 154 mit Selpercatinib behandelten Patienten, bei denen der Blutdruck in LIBRETTO-431gemessen wurde, blieb bei 23,4 % der Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert unverändert,49,4 % hatten eine Verschlechterung um einen Grad, 22,7 % hatten eine Verschlechterung um zwei

Grade und 3,3 % hatten eine Verschlechterung um drei Grade.

Von den 192 mit Selpercatinib behandelten Patienten, bei denen der Blutdruck in LIBRETTO-531gemessen wurde, blieb bei 20,8 % der Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert unverändert,43,8 % hatten eine Verschlechterung um einen Grad, 27,6 % hatten eine Verschlechterung um zwei

Grade und 6,8 % hatten eine Verschlechterung um drei Grade.

Insgesamt wiesen in LIBRETTO-001 19,8 % der Patienten, in LIBRETTO-431 20,3 % der Patientenund in LIBRETTO-531 19,2 % der Patienten eine behandlungsbedingte Hypertonie Grad 3 (definiertals maximaler systolischer Blutdruck von mehr als 160 mm Hg) auf. Eine während der Behandlungaufgetretene Hypertonie vom Grad 4 wurde bei 0,1 % der Patienten in LIBRETTO-001 und beikeinem Patienten in LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 berichtet.

Zwei Patienten (0,2 %) brachen in LIBRETTO-001 die Behandlung aufgrund von Bluthochdruckdauerhaft ab, in LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 war es kein Patient. Bei Patienten, die eine

Hypertonie entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Selpercatinibsollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie mit einerantihypertensiven Therapie nicht kontrolliert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit beinhalteten Fieber, Ausschlag und Gelenk-oder Muskelschmerzen mit gleichzeitig verminderten Blutplättchen oder erhöhten Aminotransferasen.

In der Studie LIBRETTO-001 hatten 24,0 % (201/837) der Selpercatinib-Patienten zuvor eine

Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei insgesamt5,7 % (48/837) der Selpercatinib-Patienten auf, wobei 1,9 % (16/837) einen Schweregrad 3entwickelten.

Von den 48 Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in LIBRETTO-001 hatten 54,2 %(26/48) ein NSCLC mit einer vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie.

Ein Schweregrad 3 trat bei 3,5 % (7/201) der Patienten auf, die zuvor eine Anti-PD-1/PD-L1

Immunotherapie in LIBRETTO-001 erhalten hatten.

In LIBRETTO-001 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,9 Wochen (Spanne: 0,7 bis203,9 Wochen). Bei Patienten mit einer vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie lag dieser

Wert bei 1,7 Wochen und bei 4,4 Wochen bei Patienten, die Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie-naivwaren.

In der Studie LIBRETTO-431 wurden Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLCaufgenommen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion trat bei insgesamt 1,9 % der Patienten (3/158) auf,die Selpercatinib erhielten, einschließlich einer Überempfindlichkeitsreaktion des Grades 3 bei 0,6 %der Patienten (1/158). In einer integrierten Analyse von Patienten mit NSCLC, die Selpercatiniberhielten und zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie behandelt wurden, trat gemäß den Studien

LIBRETTO-001 und LIBRETTO-431 (N=205) bei 16,6 % der Patienten eine Überempfindlichkeitauf, einschließlich einer Überempfindlichkeit ≥ Grad 3 bei 5,9 % der Patienten.

In die Studie LIBRETTO-531 wurden Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem MTCaufgenommen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion trat bei einem Patienten (0,5% [1/193]) auf, der

Selpercatinib erhielt. Bei diesem einen Patienten trat eine Grad 3 Überempfindlichkeitsreaktion auf.

Für Retsevmo ist möglicherweise eine Dosisunterbrechung oder -änderung erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

Hämorrhagische Ereignisse ≥ Grad 3 sind bei 2,5 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten in den

Studien LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 aufgetreten. Davon hatten 4 Patienten(0,5 %) in LIBRETTO-001 tödliche hämorrhagische Ereignisse, von denen zwei eine zerebrale

Hämorrhagie erlitten und jeweils einer eine Tracheostomie-Blutung bzw. eine Hämoptyse erlitt. In

LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 wurden keine tödlichen hämorrhagischen Ereignisse bei

Patienten berichtet, die Selpercatinib erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug34,1 Wochen (Spanne: 0,1 Wochen bis 234,6 Wochen) in LIBRETTO-001, 16,8 Wochen (Spanne 1,1bis 94,1 Wochen) in LIBRETTO-431 und 10,7 Wochen (Spanne 1,0 and 124,1 Wochen) in

LIBRETTO-531

Selpercatinib sollte bei Patienten mit lebensbedrohlicher oder wiederkehrender schwerer Hämorrhagiedauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zusätzliche Informationen über spezielle Populationen

In LIBRETTO-001 wurden 3 Patienten < 18 Jahre (Spanne: 15-17) mit RET-mutiertem MTCeingeschlossen. In LIBRETTO-121 wurden 8 Patienten < 18 Jahre (Spanne 12-17) mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom eingeschlossen. Es gab einen Patienten im Alter von 12 Jahren mit

RET-mutiertem MTC in LIBRETTO-531. Bei Patienten unter 18 Jahren, die mit Selpercatinibbehandelt wurden, wurde von Fällen einer Epiphysenlösung des Femurkopfes berichtet (siehe

Abschnitt 4.4). Es wurden keine sonstigen, für die Gruppe der Kinder und Jugendlichen unter18 Jahren spezifischen Nebenwirkungen identifiziert.

In der Studie LIBRETTO-001 waren Patienten, die Selpercatinib erhielten, zu 24,7 % zwischen 65und 74 Jahre alt, zu 8,6 % zwischen 75 und 84 Jahren und zu 1,0 % 85 Jahre oder älter. In der Studie

LIBRETTO-431 waren 26,6 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, zwischen 65 und 74 Jahrealt, 9,5 % zwischen 75 bis 84 Jahren und 1,3 % 85 Jahre oder älter. In der Studie LIBRETTO-531waren 20,2 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, zwischen 65 und 74 Jahre alt, 5,2 % zwischen75 bis 84 Jahren und keiner war 85 Jahre oder älter. Die Häufigkeit der gemeldeten schwerwiegenden,unerwünschten Ereignisse war in LIBRETTO-001 in den Altersgruppen von 65 bis 74 Jahren(58,0 %), 75 bis 84 Jahren (62,5 %) und ≥ 85 Jahren (100,0 %) größer als bei Patienten im Alter von< 65 Jahren (46,7 %); in LIBRETTO-431 war sie in den Altersgruppen 65 bis 74 Jahren (38,1 %), 75bis 84 Jahren (46,7 %), ≥ 85 Jahren (50,0 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren(31,3 %). Die Häufigkeit der gemeldeten schwerwiegenden, unerwünschten Ereignisse war in

LIBRETTO-531 in den Altersgruppen von 75 bis 84 Jahren (50 %) größer als bei Patienten im Altervon < 65 Jahren (20,8 %) und 65 bis 74 Jahren (17,9 %).

Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse in der Studie LIBRETTO-001, die zum Abbruch von

Selpercatinib führten, war in den Altersgruppen von 65 bis 74 Jahren (10,1 %), 75 bis 84 Jahren(19,4 %) und ≥ 85 Jahren (37,5 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (7,6 %). Die

Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse in der Studie LIBRETTO-431, die zum Abbruch von

Selpercatinib führten, war in den Altersgruppen von 65 bis 74 Jahren (14,3 %), 75 bis 84 Jahren(20,0 %) höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (7,1 %). Bei keinem Patienten im Alter von≥ 85 Jahren wurde die Behandlung mit Selpercatinib aufgrund von unerwünschten Ereignissenabgebrochen. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse in der Studie LIBRETTO-531, die zum

Abbruch von Selpercatinib führten, war in den Altersgruppen von 75 bis 84 Jahren (10 %) und 65 bis74 Jahren (7,7 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (3,5 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung wurden nicht festgestellt. Im Falle einer vermuteten Überdosierungsollte eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische

Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX22

Selpercatinib ist ein Inhibitor der RET (rearranged during transfection) Rezeptor-Tyrosin-Kinase.

Selpercatinib inhibierte den RET-Wildtyp, mehrere mutierte RET-Isoformen und VEGFR1 und

VEGFR3 mit IC50-Werten im Bereich von 0,92 nM bis 67,8 nM. In anderen Enzym-Assays inhibierte

Selpercatinib bei höheren Konzentrationen, die klinisch noch erreichbar waren, auch FGFR 1, 2 und 3.

In einem Bindungs-Assay bei einer Konzentration von 1 μM Selpercatinib wurde eine signifikante

Antagonist-Bindungsaktivität (> 50 %) für den 5-HT (Serotonin) Transporter (70,2 % Antagonist) undα2C Adrenorezeptor (51,7 % Antagonist) beobachtet. Die Konzentration von 1 μM ist etwa 7-fachhöher als die maximale freie Plasmakonzentration der wirksamen Selpercatinib-Dosis.

Bestimmte Punktmutationen in RET oder chromosomale Rearrangements, wie z. B. in-frame RET-

Fusionen mit verschiedenen Partnern, können zur Bildung von konstitutiv aktivierten, chimären RET-

Fusionsproteinen führen, die als onkogene Treiber durch Förderung der Zellproliferation von

Tumorzelllinien wirken können. In in vitro und in vivo Tumormodellen zeigte Selpercatinib

Antitumor-Aktivität in Zellen, die eine konstitutive Aktivierung des RET-Proteins infolge von

Genfusionen und Mutationen aufweisen, wie z. B. CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M und

RET M918T. Außerdem zeigte Selpercatinib bei Mäusen, denen intrakraniell ein vom Patientenstammender RET-Fusions-positiver Tumor implantiert wurde, eine Antitumor-Aktivität.

Herz-Elektrophysiologie

In einer ausführlichen QT-Studie mit positiver Kontrolle bei 32 gesunden Probanden wurde bei

Selpercatinib-Konzentrationen, die denen ähnelten, die unter einem therapeutischen Dosierungsplanbeobachtet wurden, keine große Änderung (das heißt > 20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt. Eine

Expositions-Reaktions-Analyse zeigte, dass supra-therapeutische Konzentrationen zu einem Anstiegder QTc > 20 ms führen können.

Bei Patienten, die Selpercatinib erhielten, wurde über eine QT-Intervall-Verlängerung berichtet.

Deshalb kann bei Patienten eine Dosisunterbrechung oder -änderung erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4).

Die Wirksamkeit von Retsevmo wurde bei erwachsenen Patienten mit fortgeschnittenem RET-

Fusions-positiven NSCLC, RET Fusions-positivem Schilddrüsen-Karzinom und anderen RET

Fusions-positiven soliden Tumoren ausgewertet und bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit

RET-mutiertem MTC in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase1/2 Studie,

LIBRETTO-001, untersucht. Die Wirksamkeit von Retsevmo bei RET-Fusions-positivem NSCLCwurde in der Phase-3-Studie LIBRETTO-431 bestätigt (siehe Abschnitt Therapienaives RET-Fusions-positives NSCLC). Die Wirksamkeit von Retsevmo bei RET-mutiertem MTC wurde in der Phase-3-

Studie LIBRETTO-531 bestätigt (siehe Abschnitt Vandetanib- und Cabozantinib-naives RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC)).

Die Studie LIBRETTO-001 umfasste zwei Teile: Phase 1 (Dosis-Eskalation) und Phase 2 (Dosis-

Erweiterung). Das Hauptziel des Phase 1-Teils war es, die empfohlene Phase 2 Selpercatinib-Dosis zuermitteln. Das Hauptziel des Phase 2-Teils war es, die Antitumor-Aktivität von Selpercatinib durch

Gesamtansprechraten-Bestimmung zu beurteilen, wie durch eine unabhängige Kommission beurteilt.

Es wurden Patienten mit nach RECIST 1.1 messbaren oder nicht-messbaren Erkrankungen, mit

Nachweis einer RET-Genveränderung im Tumor eingeschlossen. Patienten mit stabilen ZNS-

Metastasen waren einschlussfähig, während Patienten mit symptomatischem, primärem ZNS-Befallbzw. Metastasen, leptomeningealer Karzinomatose oder Rückenmarks-Kompression ausgeschlossenwaren. Patienten mit bekannter primärer non-RET Treiberalteration wurden ausgeschlossen. Auch

Patienten mit klinisch signifikanten, aktiven Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder erlittenem

Herzinfarkt, QTcF-Intervall > 470 ms waren ausgeschlossen.

Patienten im Phase 2-Teil der Studie erhielten Retsevmo 160 mg zweimal täglich bis zum Auftreteninakzeptabler Toxizität oder bis ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat. Die Identifikation einer

RET-Genveränderung wurde prospektiv in lokalen Laboratorien unter Verwendung von NGS (Next-

Generation Sequencing), PCR (Polymerase-Kettenreaktion) oder FISH (Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung) ermittelt. Als primärer Parameter für die Wirksamkeit wurde die objektive

Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1 verwendet, die von einem verblindeten, unabhängigen

Review Committee (IRC) bewertet wurde. Zu den sekundären Parametern für die Wirksamkeitgehörten die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das

Gesamtüberleben (OS).

Therapienaives RET-Fusions-positives NSCLC

LIBRETTO-431

Die Wirksamkeit von Retsevmo bei RET-Fusions-positivem NSCLC wurde in LIBRETTO-431bestätigt, einer Phase 3 multizentrischen, randomisierten, offenen Vergleichsstudie, in der

Selpercatinib mit einer platinbasierten und Pemetrexed-Therapie mit oder ohne Pembrolizumab bei

Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusions-positivem NSCLC verglichenwurde. Erwachsene Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem NSCLC ohne vorherige systemische Therapie der metastasierenden Erkrankung warengeeignet. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhielten, und die letzte Dosis dersystemischen Behandlung mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde, warenebenfalls geeignet. Die Patienten erhielten zweimal täglich 160 mg Selpercatinib (Anfangsdosis) odereine platinbasierte und Pemetrexed-Therapie mit oder ohne Pembrolizumab. Die Patienten wurden wiefolgt stratifiziert: nach geografischer Region (Ostasien vs. anderenorts), Status in Bezug auf die vom

Prüfarzt beurteilten Hirnmetastasen zu Studienbeginn (nicht vorhanden oder unbekannt vs. vorhanden)und ob der Prüfarzt (vor der Randomisierung) beabsichtigt hatte, den Patienten mit oder ohne

Pembrolizumab zu behandeln. Der primäre Parameter für die Wirksamkeit war das PFS gemäß

RECIST 1.1 von BICR (Blinded Independent Central Review). Zu den sekundären Parametern für die

Wirksamkeit gehörten OS, ORR/DOR/DCR durch BICR, intrakranielle ORR/DOR durch BICR und

Zeit bis zur Verschlechterung der Lungensymptome durch NSCLC-SAQ.

Von den 261 Patienten, die in die Studie LIBRETTO-431 Intention to Treat (ITT)-Populationaufgenommen und randomisiert wurden, wurden 212 danach stratifiziert, ob der Prüfarzt eine

Pembrolizumab Therapie für den Patienten (vor der Randomisierung) vorgesehen hätte, um die ITT-

Pembrolizumab-Population zu bilden. In der ITT-Pembrolizumab-Population erhielten 129 Patienten

Selpercatinib, während 83 eine platinbasierte Pemetrexed-Chemotherapie mit Pembrolizumaberhielten. Das mediane Alter der Patienten in der ITT-Pembrolizumab-Population betrug 61,5 Jahre(Spanne 31 bis 84 Jahre). 53,3 % der Patienten waren weiblich. 41,3 % der Patienten waren Weiße,56,3 % Asiaten, 1 % Schwarze. 67,9 % waren nie Raucher. In der ITT-Pembrolizumab-Populationhatten 93 % eine metastasierende Erkrankung und 20,3 % der Patienten hatten zu Studienbeginn ZNS-

Metastasen. Der ECOG-Performancestatus wurde als 0-1 (96,7 %) oder 2 (3,3 %) angegeben. Derhäufigste Fusionspartner war KIF5B (44,8 %), gefolgt von CCDC6 (9,9 %). Die Studie erreichte ihrenprimären Endpunkt, nämlich die Verbesserung des PFS sowohl in der ITT-Pembrolizumab- als auch inder ITT-Population. Die primären Wirksamkeitsergebnisse für die ITT-Pembrolizumab-Population beibehandlungsnaiven Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC sind in Tabelle 4 und Abbildung 1zusammengefasst.

Tabelle 4 LIBRETTO-431: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (BICR-Bewertung, ITT-

Pembrolizumab-Population)

Selpercatinib Kontrolle(platinbasierte

Pemetrexed-

Chemotherapie mit

Pembrolizumab)

Progressionsfreies Überleben N = 129 N = 83

Median [Monate] (95% CI) 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76)

Hazard Ratio (95% CI) 0,465 (0,309; 0,699)

Stratifizierter log rank p-Wert 0,000224-Monats PFS Rate (%) (95% CI) 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7)

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95% CI) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2)komplette Remission (CR) n (%) 9 (7,0) 5 (6,0)partielle Remission (PR) n (%) 99 (76,7) 49 (59,0)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median [Monate] (95% CI) 24,18 (17,94; NE) 11.47 (9,66; 23,26)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechdauer24 Monate (95% CI) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3, 45,5)

NE = nicht auswertbar

*Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 17,97 Monate (25. Perzentil: 12,32; 75. Perzentil: 21,03)im Selpercatinib-Arm und 14,55 Monate (25. Perzentil: 9,69; 75. Perzentil: 20,73) im Kontrollarm.

Cut-off Datum: 01. Mai 2023.

Abbildung 1 LIBRETTO-431: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens(BICR-Bewertung, ITT-Pembrolizumab-Population)

Cut-off Datum: 01. Mai 2023

Das OS war zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse nicht ausgereift. Zum Zeitpunkt eineraktualisierten Interim-Analyse des OS (43 % der im Voraus festgelegten OS-Ereignisse, die für dieendgültige Analyse benötigt werden, mit einem Datenschnitt vom 1. Mai 2024) wurden in der ITT-

Population 75 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet und die Hazard Ratio betrug 1,259([95% CI: 0,777, 2,040]; p=0,3496). Nach 30 Monaten betrug das OS 71 % (95 % CI: 63, 78) im

Selpercatinib-Arm und 76 % (95 % CI: 66, 84) im Kontrollarm. Das OS kann durch das

Ungleichgewicht in den Therapien, die nach einem Progress durchgeführt wurden, beeinflusst werden.

Von 68 Patienten im Kontrollarm, mit fortgeschrittener Erkrankung, erhielten 50 Patienten (74 %)nach Progress Selpercatinib. Von 71 Patienten im Selpercatinib-Arm, mit fortgeschrittner Erkrankung,erhielten nach Progress 16 (23 %) eine Chemotherapie und/oder Immun-Checkpoint-Inhibitor-

Therapie und 44 (62 %) setzten die Behandlung mit Selpercatinib fort.

In der ITT-Pembrolizumab-Population verzögerte Selpercatinib die Zeit bis zur Verschlechterung dervon Patienten berichteten NSCLC-Symptome signifikant, gemessen anhand des Gesamtscores des

NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire (≥ Anstieg um 2 Punkte) im Vergleich zur

Kontrollgruppe (HR 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; die mediane Zeit wurde für den Selpercatinib-Armnicht erreicht gegenüber 1,9 Monaten [95 % CI: 0,7; 6,6]) für den Kontrollarm. Darüber hinausverzögerte Selpercatinib signifikant die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der körperlichen

Funktionsfähigkeit und hielt die allgemeine Lebensqualität im Laufe der Zeit aufrecht.

LIBRETTO-001

Von den 362 RET-Fusions-positiven NSCLC-Patienten, die in LIBRETTO-001 eingeschlossenwurden, waren 69 therapienaiv. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (23 bis 92 Jahre). 62,3 % der

Patienten waren weiblich. 69,6 % der Patienten waren Weiße, 18,8 % Asiaten, 5,8 % Schwarze und69,6 % waren Nie-Raucher. Die meisten Patienten (98,6 %) hatten bei Studieneinschluss einemetastasierte Erkrankung; 23,2 % hatten nach Aussage des Prüfarztes zur Baseline ZNS-Metastasen.

Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0-1 (94,2 %) oder 2 (5,8 %) angegeben. Der häufigste

Fusionspartner war KIF5B (69,6 %), gefolgt von CCDC6 (14,5 %) und dann NCOA4 (1,4 %). Die

Ergebnisse der Wirksamkeit von therapienaiven Patienten mit RET-Fusions-positiven NSCLC sind in

Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 69

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 82,6 (71,6; 90,7)komplette Remission (CR) n (%) 5 (7,2)partielle Remission (PR) n (%) 52 (75,4)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median, 95 % CI 20,23 (15,4; 29,5)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechdauer≥ 6 Monate (95 % CI) 87,5 (75,5; 93,8)≥ 12 Monate (95 % CI) 66,7 (52,4; 77,6)

* Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 37,09 Monate (25. Perzentil: 24,0; 75. Perzentil: 45,1)

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

Vorbehandeltes RET-Fusions-positives NSCLC

Insgesamt 247 Patienten hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie in der Studie LIBRETTO-001erhalten. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (23 bis 81 Jahre). 56,7 % der Patienten waren weiblich.43,7 % der Patienten waren Weiße, 47,8 % Asiaten, 4,9 % Schwarze und 66,8 % waren Nie-Raucher.

Die meisten Patienten (98,8 %) hatten bei Studieneinschluss eine metastasierte Erkrankung; 31,2 %hatten nach Aussage des Prüfarztes zur Baseline ZNS-Metastasen. Der ECOG-Performancestatuswurde mit 0, 1 (97,1 %) oder 2 (2,8 %) angegeben. Der häufigste Fusionspartner war KIF5B (61,9 %),gefolgt von CCDC6 (21,5 %) und dann NCOA4 (2,0 %). Die mediane Anzahl systemischer

Vortherapien betrug 2 (Spanne 1-15) und 43,3 % (n = 107/247) hatten 3 oder mehr systemische

Vortherapien erhalten; dies waren Anti-PD1/PD-L1-Therapien (58,3 %), Multikinase-Inhibitoren(MKI) (31,6 %) und Taxane (34,8 %); 41,3 % hatten andere systemische Therapien. Die Ergebnisseder Wirksamkeit von vorbehandelten Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC sind in Tabelle 6zusammengefasst.

Tabelle 6 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 247

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 61,5 (55,2; 67,6)komplette Remission (CR) n (%) 20 (8,1)partielle Remission (PR) n (%) 132 (53,4)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median (95 % CI) 31,6 (20,4; 42,3)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechdauer≥ 6 Monate (95 % CI) 87,0 (80,4; 91,5)≥ 12 Monate (95 % CI) 73,0 (65,0; 79,5)

*Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 39,52 Monate (25. Perzentil: 24,6; 75. Perzentil: 45,0)

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

ZNS Ansprechen in RET-Fusions-positivem NSCLC

In der Studie LIBRETTO-431 betrug die mit BICR beurteilte ZNS ORR bei den 17 mit Selpercatinibbehandelten Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn 82,4 % (14/17; 95 % CI: 56,6;96,2) gegenüber 58,3 % (7/12; 95 % CI: 27,7 bis 84,4) bei den 12 Patienten im Kontrollarm der ITT-

Pembrolizumab-Population. Komplette Remissionen wurden bei 6/17 der Patienten (35,3 %) im

Selpercatinib-Arm gegenüber 2/12 der Patienten (16,7 %) im Kontrollarm beobachtet. Mit einermedianen Follow-up Dauer für DOR von 9,92 Monaten (95 % CI: 7,66; 18,10) im Selpercatinib-Armund 12,68 Monaten (95% CI: 2,79; NE) im Kontrollarm wurde die mediane DOR für Selpercatinib(95 % CI: 7,62; NE) im Vergleich zu 13,4 Monaten (95 % CI: 3,45; NE) mit der Kontrolle nichterreicht. Bei 192 Patienten mit intrakraniellen Baseline-Scans betrug die ursachenspezifische Hazard

Ratio für die Zeit bis zur ZNS-Progression, wie vom BICR bewertet, 0,28; 95 % CI: 0,12; 0,68(HR von 0,17; 95 % CI: 0,04; 0,69 für 150 Patienten ohne intrakranielle Metastasen zu Studienbeginnund HR von 0,61; 95 % CI: 0,19; 1,92 für 42 Patienten mit intrakraniellen Metastasen zu

Studienbeginn). 8 Patienten (6,7 %) im Selpercatinib-Arm hatten ein erstes Ereignis der ZNS-

Progression im Vergleich zu 13 Patienten (18,1 %) im Kontrollarm.

In der Studie LIBRETTO-001betrug die intrakranielle ORR nach Beurteilung des unabhängigen

Review-Committees 84,6 % (22/26; 95 % CI: 65,1; 95,6) bei 26 Patienten mit messbarer Erkrankung.

Eine komplette Remission wurde bei 7 (26,9 %) Patienten und partielle Remission bei 15 (57,5 %)

Patienten beobachtet. Die mediane intrakranielle Ansprechdauer betrug 9,36 Monate (95 % CI: 7,4;15,3).

Systemtherapienaives RET-Fusions-positives Schilddrüsenkarzinom

Von den RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom Patienten, die keine andere systemische

Therapie als radioaktives Iod erhielten und in LIBRETTO-001 aufgenommen wurden, wurden24 Patienten mindestens 6 Monate lang beobachtet und waren Grundlage der

Wirksamkeitsbeurteilung. Das mediane Alter betrug 60,5 Jahre (Spanne 20 bis 84 Jahre). 58,3 % der

Patienten waren männlich. 75 % der Patienten waren Weiße. Der ECOG-Performancestatus wurde mit0-1 (95,8 %) oder 2 (4,2 %) angegeben. 100 % der Patienten hatten eine Vorgeschichte mit einermetastasierten Erkrankung. 22 der 24 Patienten (91,7 %) erhielten vor der Aufnahme in die Studieradioaktives Iod und wurden daher als refraktär für radioaktives Iod eingestuft. Die verschiedenen

Histologien waren bei den eingeschlossenen 24 Patienten papillär (n = 23) und gering differenziert(n = 1). Der häufigste Fusions-Partner war CCDC6 (62,5 %), gefolgt von NCOA4 (29,2 %). Die

Ergebnisse der Wirksamkeit für systemtherapienaive Patienten mit RET-Fusions-positivem

Schilddrüsenkarzinom sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 24

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 95,8 (78,9; 99,9)komplette Remission (CR) n (%) 5 (20,8)partielle Remission (PR) n (%) 18 (75,0)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median (95 % CI) NE (42,8; NE)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechdauer≥ 12 Monate (95 % CI) 100,0 (NE; NE)≥ 24 Monate (95 % CI) 90,9 (50,8; 98,7)

NE = nicht auswertbar

* Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 17,81 Monate (25. Perzentil: 9,2; 75. Perzentil: 42,3)

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

Vorbehandeltes RET-Fusions-positives Schilddrüsen-Karzinom

Von den RET-Fusions-positiven Schilddrüsen-Karzinom Patienten, die mit einer anderensystemischen Therapie als radioaktivem Iod vorbehandelt und in LIBRETTO-001 aufgenommenwurden, wurden 41 Patienten mindestens 6 Monate lang beobachtet und waren Grundlage der

Wirksamkeitsbeurteilung. Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Spanne 25 bis 88 Jahre). 43,9 % der

Patienten waren männlich. 58,5 % der Patienten waren Weiße, 29,3 % Asiaten und 7,3 % Schwarze.

Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 oder 1 (92,7 %) oder 2 (7,3 %) angegeben. 100 % der

Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. Die Patienten erhielten im Median 3 systemische

Vortherapien (Spanne: 1-7). Die Häufigsten Vortherapien beinhalteten radioaktives Iod (73,2 %) und

MKI (85,4 %). 9,8 % der Patienten hatten andere systemische Therapien erhalten. Die verschiedenen

Histologien bei den eingeschlossenen 41 Patienten beinhalteten papilläre (n = 31), geringdifferenzierte (n = 5), anaplastische (n = 4) und Hürthle-Zellen (n = 1). Der häufigste Fusions-Partnerwar CCDC6 (61,0 %), gefolgt von NCOA4 (19,5 %).

Die Ergebnisse der Wirksamkeit für vorbehandelte RET-Fusions-positive Schilddrüsen-Karzinomesind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die

Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 41

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 85,4 (70,8; 94,4)komplette Remission (CR) n (%) 5 (12,2)partielle Remission (PR) n (%) 30 (73,2)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median (95 % CI) 26,7 (12,1; NE)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechdauer≥ 12 Monate (95 % CI) 71,7 (52,4; 84,2)≥ 24 Monate (95 % CI) 50,7 (30,4; 67,8)

NE = nicht auswertbar

*Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 33,87 Monate (25. Perzentil: 12,9; 75. Perzentil: 44,8)

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

Vandetanib- und Cabozantinib-naives RET-mutiertes medulläres Schilddrüsen-Karzinom (MTC)

LIBRETTO-531

Die Wirksamkeit von Retsevmo bei RET-mutiertem MTC wurde in LIBRETTO-531 bestätigt, einermultizentrischen, randomisierten, offenen Phase-3-Vergleichsstudie, in der Selpercatinib bei Patientenmit progredientem, fortgeschrittenem, Kinase-Inhibitor-naivem, RET-mutiertem MTC mit

Cabozantinib oder Vandetanib nach Wahl des Arztes verglichen wurde. Erwachsene oder jugendliche

Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

MTC ohne vorherige Behandlung mit einem Kinase-Inhibitor waren geeignet. Die Patienten erhielten160 mg Selpercatinib zweimal täglich (Anfangsdosis) oder nach Wahl des Arztes Cabozantinib(140 mg einmal täglich) oder Vandetanib (300 mg einmal täglich). Die Patienten wurden nach RET-

Mutation (M918T vs. andere) stratifiziert. Ergänzend wurden die Patienten, die in den Kontrollarmrandomisiert wurden, nach der vom Arzt beabsichtigten Behandlung (Cabozantinib vs. Vandetanib)stratifiziert. Als primärer Parameter für die Wirksamkeit war das PFS gemäß RECIST 1.1 nach BICR(Blinded Independent Central Review). Zu den wichtigsten sekundären Parametern für die

Wirksamkeit gehörte das treatment failure-free survival (TFFS) und die Verträglichkeit. Anderesekundäre Parameter für die Wirksamkeit umfassten OS und ORR/DOR nach BICR.

Von den 291 Patienten, die in LIBRETTO-531 aufgenommen und randomisiert wurden, um die

Intention to Treat (ITT)-Population zu bilden, wurden 193 in den Selpercatinib-Arm und 98 in den

Kontrollarm randomisiert. Von den 98 Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, wurden73 auf Cabozantinib und 25 auf Vandetanib stratifiziert. Das mediane Alter der Patienten in der ITT-

Population betrug 55 Jahre (Spanne: 12 bis 84 Jahre). 37,1 % der Patienten waren weiblich. 69,4 %der Patienten waren Weiße, 27,7 % Asiaten, 2,9 % Schwarze. Die meisten Patienten (77 %) hatten beider Aufnahme eine metastasierte Erkrankung. Der ECOG-Performancesstatus wurde mit 0-1 (98,3 %)oder 2 (1 %) angegeben. Die häufigste Mutation war M918T (62,5 %). Die Studie erreichte ihrenprimären Endpunkt, nämlich die Verbesserung des PFS in der ITT-Population. Die

Wirksamkeitsergebnisse für die ITT-Population sind in Tabelle 9 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 9 LIBRETTO-531: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (BICR-Bewertung, ITT-

Population)

Selpercatinib Kontrolle (Cabozantiniboder Vandetanib)

Progressionsfreies Überleben N = 193 N = 98

Median [Monate] (95 % CI) NE (NE; NE) 16,76 (12,22; 25,10)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,280 (0,165; 0,475)

Stratifizierter log rank p-Wert < 0,000130-Monats PFS Rate (%) (95 % CI) 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3)

Treatment failure-free survival* N = 193 N= 98

Median [Monate] (95 % CI) NE (NE; NE) 13,93 (11,27; 25,10)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,254 (0,153; 0,423)

Stratifizierter log rank p-Wert < 0,000130-Monats TFFS Rate (%) 95 % CI 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8)

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2)komplette Remission (CR) n (%) 23 (11,9) 4 (4,1)partielle Remission (PR) n (%) 111 (57,5) 34 (34,7)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median (95 % CI) NE (NE; NE) 16,56 (10,41; NE)

Anteil der Patienten (%) mit

Ansprechdauer≥ 24 Monate (95 % CI) 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE; NE)

NE = nicht auswertbar

*Treatment failure-free survival ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten

Auftreten von: radiologisch dokumentiertem Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST 1.1 oderinakzeptabler Toxizität, die nach ärztlicher Beurteilung zum Abbruch der Behandlung führt, oder Todaufgrund einer beliebigen Ursache.#Die mediane Dauer des Follow-ups betrug im Selpercatinib-Arm 11,14 Monate (25. Perzentil: 5,62;75. Perzentil: 16,62) und im Kontrollarm 12,81 Monate (25. Perzentil; 6,34 und 75. Perzentil: 15,51).

Cut-off Datum: 22. Mai 2023

Abbildung 2. LIBRETTO-531: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens(BICR-Bewertung, ITT-Population)

Cut-off Datum: 22. Mai 2023

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse wurden 18 OS Ereignisse in den beiden Armen beobachtet.

In der ITT-Population betrug die OS HR 0,374 ([95 % CI: 0,147; 0,949]). Die Zensierungsrate betrug95,9 % im Selpercatinib-Arm und 89,8 % im Kontrollarm.

Die Verträglichkeit wurde bei 242 Patienten (Selpercatinib-Arm, N=161; Kontrollarm, N=81)untersucht. Der Selpercatinib-Arm hatte einen statistisch signifikant geringeren Anteil an der

Behandlungszeit, bei der die Patienten über 'hohe Belastung durch Nebenwirkungen' (8 %)berichteten, als der Kontrollarm (24 %) (95 % CI: -23 %, -10 %, p<0,0001), wie durch Functional

Assessment of Cancer Therapy Item GP5, Antwort 3 'Ziemlich viel' oder 4 'Sehr viel' beurteiltwurde.

Bei einer späteren OS Analyse mit einem Datenschnitt vom 11. März 2024 wurden 26 Ereignisse inden beiden Armen beobachtet und die HR betrug 0,275 (95 % CI: 0,124, 0,608). Die PFS HR für diese

Analyse betrug 0,202 (95 % CI: 0,128; 0,320) und die ORR für Selpercatinib 82,4 % im Vergleich zu43,9 % für den Kontrollarm.

LIBRETTO-001

Von den 324 RET-mutierten MTC-Patienten, die in LIBRETTO-001 eingeschlossen wurden, wurden143 Patienten nicht mit Cabozantinib und/oder Vandetanib vorbehandelt. Von diesen Patienten waren116 in Bezug auf andere systemische Vorbehandlungen therapienaiv und 27 haben eine anderesystemische Vorbehandlung erhalten. Unter den Cabozantinib- und Vandetanib-naiven Patientenbetrug das mediane Alter 57 Jahre (Spanne 15 bis 87 Jahre). 2 Patienten (1,4 %) waren < 18 Jahre alt.58,0 % der Patienten waren männlich. 86,7 % der Patienten waren Weiße, 5,6 % Asiaten, 1,4 %

Schwarze. Die meisten Patienten (97,9 %) hatten bei Studieneinschluss eine metastasierte Erkrankung.

Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 oder 1 (95,9 %) oder 2 (4,2 %) angegeben. Die häufigste

Mutation war M918T (60 %), gefolgt von extrazellulären Cystein-Mutationen (23,8 %). Die

Ergebnisse der Wirksamkeit für nicht mit Cabozantinib und/oder Vandetanib vorbehandelten, RET-mutierten MTC-Patienten sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die

Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 143

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 82,5 (75,3; 88,4)komplette Remission (CR) n (%) 34 (23,8)partielle Remission (PR) n (%) 84 (58,7)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median, 95 % CI NE (51,3; NE)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechen nach12 Monaten (95 % CI) 91,4 (84,6; 95,3)24 Monaten (95 % CI) 84,1 (75,9; 89,7)

NE = nicht auswertbar

* Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 39,4 Monate (25. Perzentil: 32,3; 75. Perzentil: 45,4).

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

Vorbehandeltes RET-mutiertes medulläres Schilddrüsen-Karzinom

Von RET-mutierten MTC-Patienten, die in LIBRETTO-001 eingeschlossen wurden, wurden152 Patienten zuvor mit Cabozantinib und/oder Vandetanib behandelt und waren Grundlage der

Wirksamkeitsbeurteilung. Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Spanne 17 bis 90 Jahre), 1 Patient(0,7 %) war < 18 Jahre alt. 63,8 % der Patienten waren männlich. 90,1 % der Patienten waren Weiße,1,3 % Asiaten, 1,3 % Schwarze. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 oder 1 (92,7 %) oder2 (7,2 %) angegeben. 98,0 % der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. Die häufigste

Mutation war M918T (65,1 %), gefolgt von extrazellulären Cystein-Mutationen (15,8 %). 100 %(n = 152) der Patienten mit systemischen Vortherapien erhielten im Median 2 systemische Therapien,27,6 % (n = 42) erhielten 3 oder mehr.

Die Ergebnisse der Wirksamkeit für vorbehandeltes RET-mutiertes MTC sind in Tabelle 11zusammengefasst.

Tabelle 11 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die

Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 152

Objektives Ansprechen (CR + PR)% (95 % CI) 77,6 (70,2; 84,0)komplette Remission (CR) n (%) 19 (12,5)partielle Remission (PR) n (%) 99 (65,1)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median (95 % CI) 45,3 (33,6; NE)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechen nach12 Monaten (95 % CI) 83,0 (74,6; 88,8)24 Monaten (95 % CI) 66,4 (56,3; 74,7)

NE = nicht auswertbar

*Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 38,3 Monate (25. Perzentil: 23,0; 75. Perzentil: 46,1).

Cut-off Datum: 13. Januar 2023.

Andere RET Fusions-positive solide Tumore

Die Wirksamkeit wurde bei 52 Patienten mit RET-Fusions-positiven Tumoren ausgenommen NSCLCund Schilddrüsenkarzinom ausgewertet, bei denen die Erkrankung während oder nach einer früherensystemischen Behandlung fortschritt oder bei denen keine zufriedenstellenden alternativen

Behandlungsoptionen zur Verfügung standen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne 21 bis 85

Jahre); 51,9 % waren weiblich; 67,3 % waren Weiße, 25,0 % Asiaten, und 5,8 % Schwarze; der

ECOG-Performancestatus betrug 0-1 (92,3 %) oder 2 (7,7 %) und 96,2 % der Patienten hatten einemetastasierte Erkrankung. 47 Patienten (90,4 %) hatten eine systemische Vortherapie mit einem

Median von 2 systemischen Vortherapien (Spanne 0 bis 9) und 28,8 % hatten 3 oder mehr systemische

Vortherapien erhalten. Keiner der Patienten war zuvor mit einem selektiven RET-Inhibitor behandeltworden. Die häufigsten Krebsarten waren Pankreas- (25 %), Kolon- (25 %) und Speicheldrüsenkrebs(7,7 %). Die häufigsten Fusionspartner waren NCOA4 (34,6 %), CCDC6 (17,3 %), und KIF5B(11,5 %). Die Ergebnisse der Wirksamkeit für RET-Fusions-positive solide Tumore ausgenommen

NSCLC und Schilddrüsenkarzinom sind in Tabelle 12 und 13 zusammengefasst.

Tabelle 12 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Patienten für die

Wirksamkeitsbeurteilung

IRC Beurteilung

N 52

Objektives Ansprechen (CR+PR)% (95 % CI) 44,2 (30,5; 58,7)komplette Remission (CR) n (%) 3 (5,8)partielle Remission (PR) n (%) 20 (38,5)

Dauer des Ansprechens (Monate)*

Median (95 % CI) 37,19 (13,3; NE)

Anteil der Patienten (%) mit Ansprechen nach≥ 6 Monaten (95 % CI) 84,7 (59,5; 94,8)≥ 12 Monaten (95 % CI) 79 (53,1; 91,6)

* Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 28,55 Monate (25. Perzentil: 11,2; 75. Perzentil: 40,9)

NE = nicht auswertbar

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

Tabelle 13 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens nach

Tumorgewebe

Tumorgewebe Patienten ORR (IRC Bewertung) DOR(N = 52) n (%) 95% CI Spanne(Monate)

Pankreas 13 7 (53,8) 25,1; 80,8 2,50; 52,14

Kolorektal 13 4 (30,8) 9,1; 61,4 1,84+; 13,31

Speicheldrüse 4 2 (50,0) 6,8; 93,2 5,72; 37,19

Gallenwege 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 14,82

Unbekannter 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,23

Primärtumor (CUP)

Sarkom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 31,44+

Brust 2 PR, CR NA 2,30+; 17,28

Xanthogranulom 2 NE, NE a NA NA

Haut 2 NE, PR NA 14,82+

Karzinoid 1 PR NA 40,94+

Ovar 1 PR NA 28,55+

Pulmonales 1 NE NA NA

Karzinosarkom

Rektum neuroendokrin 1 NE NA NA

Dünndarm 1 CR NA 24,54

Neuroendokrin 1 PR NA 3,54+

Kleinzelliges 1 SD NA NA

Lungenkarzinom+ kennzeichnet ein anhaltendes Ansprechen.a Ein Xanthogranulom Patient hatte eine Ausprägung, die nicht durch das IRC bewertet werdenkonnte, da die Haut der einzige Ort der Erkrankung war. Basierend auf der Einschätzung des

Prüfers hatte dieser Patient eine komplette Remission.

CI = Konfidenzintervall, CR = komplette Remission, DOR = Dauer des Ansprechens, NA = nichtzutreffend, NE = nicht auswertbar, ORR = objektive Ansprechrate, PR = partielle Remission, SD =stabile Erkrankung.

Cut-off Datum: 13. Januar 2023

Aufgrund der Seltenheit von RET-Fusions-positivem Krebs wurden Patienten über eine Vielzahl von

Tumorarten hinweg untersucht, wobei bei einigen Tumorarten aufgrund begrenzter Patientenzahlen

Unsicherheiten in der Schätzung der ORR je Tumorart bestehen.

Die ORR in der Gesamtpopulation kann möglicherweise vom zu erwartenden Ansprechen bei einembestimmten Tumortyp abweichen.

Bis zum 13. Januar 2023 wurden 10 Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom im

Alter von 12 bis ≤ 21 Jahren in LIBRETTO-121 behandelt, einer laufenden Phase-1/2 Studie beipädiatrischen Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden oder primären ZNS-Tumor, der eineaktivierende RET-Veränderung aufweist. Von diesen 10 Patienten waren 8 jünger als 18 Jahre. Vonden 10 Patienten wurden 4 zuvor nur mit radioaktivem Iod behandelt, 2 hatten zuvor eine systemische

Therapie ohne radioaktives Iod erhalten und 4 waren zuvor nicht mit einer systemischen Therapiebehandelt worden. Für alle 10 Patienten betrug nach IRC die objektive Ansprechrate 60,0 % (95 % CI:

26,2; 87,8). Bei 3 Patienten wurde eine komplette Remission (CR) beschrieben, während bei 3weiteren Patienten eine partielle Remission (PR) bestätigt wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Selpercatinib eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 6 Monaten und jüngerin soliden Tumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Selpercatinib eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in rezidivierten/refraktären soliden Tumoren, einschließlich RET-Fusions-positiversolider Tumore, RET-mutierter medullärer Schilddrüsenkarzinome und anderer Tumore mit RET-

Alteration/-Aktivierung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Selpercatinib-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem soliden Tumor ausgewertet, denen, sofern nicht anders angegeben, zweimal täglich160 mg verabreicht wurden. Der Selpercatinib AUC- und Cmax-Steady-state stieg linear bis überlinearvon 20 mg einmal täglich bis 240 mg zweimal täglich proportional zur Dosis an.

Der Steady-state wurde nach ungefähr 7 Tagen erreicht, und das mediane Akkumulationsverhältnisnach Verabreichung von 160 mg zweimal täglich betrug das 3,4-fache. Der mittlere Selpercatinib-

Steady-state [Variationskoeffizient (CV %)] von Cmax betrug 2 980 (53 %) ng/ml und von AUC0-24h51 600 (58 %) ng*h/ml.

In-vivo Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib ein schwacher Inhibitor von P-gp ist.

In vitro Studien zeigen, dass Selpercatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 weder inhibiert noch induziert.

In vitro Studien zeigen, dass Selpercatinib MATE1 und BCRP inhibiert, während es OAT1, OAT3,

OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP und MATE2-K bei klinisch relevanten Konzentrationennicht inhibiert. Selpercatinib kann das Serum-Kreatinin erhöhen, indem es die renale tubuläre

Kreatinin-Sekretion über die Hemmung von MATE1 vermindert.

Die Hartkapsel- und Filmtablettendarreichungsformen von Selpercatinib sind bioäquivalent.

Retsevmo wird nach einer oralen Gabe von 160 mg schnell aufgenommen - mit einem Tmax vonungefähr 2 Stunden. Die absolute orale Bioverfügbarkeit betrug im geometrischen Mittel 73,2 %(Spanne: 60,2 - 81,5 %).

Auswirkung von Nahrung

Bei gesunden Probanden war die Selpercatinib-AUC und Cmax nach oraler Verabreichung einereinzigen 160 mg Dosis auf nüchternen Magen im Vergleich zur Selpercatinib-AUC nach fettreichem

Essen um 9 % erhöht und Cmax um 14 % erniedrigt. Diese Veränderungen wurden als nicht klinischrelevant erachtet. Deshalb kann Selpercatinib mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Das durch die Populations-PK-Analyse geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von

Selpercatinib (CV %) beträgt nach oraler Verabreichung bei erwachsenen Patienten203,1 (69 %) Liter. Selpercatinib liegt in vitro zu 96 % gebunden an humanem Plasmaprotein vor unddie Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Das Verhältnis der Blut-/Plasma-Konzentrationbeträgt 0,7.

Selpercatinib wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einereinzelnen radioaktiv markierten [14C] 160 mg-Dosis von Selpercatinib an gesunde Probanden machtedas unveränderte Selpercatinib 86 % der gemessenen radioaktiven Komponenten im Plasma aus.

Die mittlere Clearance (CL/F) von Selpercatinib (CV %) beträgt 5,5 (45 %) l/h, und die Halbwertszeitnach oraler Verabreichung beträgt bei erwachsenen Patienten 26,5 Stunden. Nach oraler

Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten [14C] 160 mg-Dosis von Selpercatinib angesunde Probanden wurden 69 % (14 % unverändert) der verabreichten Radioaktivität im Stuhl und24 % im Urin (11,5 % unverändert) wiedergefunden.

Alter (Spanne: 12 Jahre bis 92 Jahre) oder Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt aufdie Pharmakokinetik von Retsevmo. Patienten mit einem Gewicht < 50 kg sollten die Retsevmo-

Behandlung mit einer Dosis von 120 mg zweimal täglich starten, während Patienten mit ≥ 50 kg mit160 mg zweimal täglich starten sollten.

Die Selpercatinib-AUC0-∞ wurde bei Probanden mit einer Child-Pugh-Klassifikation von 'leicht“ um7 % und bei Probanden mit Child-Pugh-Klassifikation von 'moderat“ um 32 % erhöht. Somit ist die

Selpercatinib-Exposition (AUC) bei Probanden mit leichter und moderater

Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse A und B) vergleichbar mit der Exposition beigesunden Probanden, wenn eine Dosis von 160 mg verabreicht wird.

Die Selpercatinib-AUC0-∞ wurde bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-

Pugh Klasse C) um 77 % erhöht. Klinische Daten über die Sicherheit von Selpercatinib bei Patientenmit schwerer Leberfunktionseinschränkung sind nur begrenzt verfügbar. Deshalb werden bei Patientenmit schwerer Leberfunktionseinschränkung Dosisanpassungen empfohlen (Abschnitt 4.2).

In einer klinisch-pharmakologischen Studie, bei der eine Einzeldosis Selpercatinib 160 mg verabreichtwurde, war die Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionseinschränkung unverändert. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR< 15 ml/min) und dialysepflichtige Patienten wurden nicht untersucht.

Basierend auf begrenzt vorliegenden pharmakokinetischen Ergebnissen waren Cmax und AUC beijugendlichen Patienten zwischen 12 und 18 Jahren und Erwachsenen ähnlich.

Zur Charakterisierung der Toxizität wurden Studien mit wiederholter Verabreichung an juvenilen undheranwachsenden/erwachsenen Ratten und heranwachsenden/erwachsenen Minischweinendurchgeführt. Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Minischweinen waren das hämatopoetische

System, das lymphatische Gewebe, die Zunge, der Pankreas, der Gastrointestinaltrakt, die epiphysäre

Wachstumsplatte und das männliche Reproduktionsgewebe. Mit Ausnahme der testikulären Toxizitätin heranwachsenden/erwachsenen und juvenilen Tieren und den Veränderungen der Wachstumsfugenbei juvenilen Ratten waren die Toxizitäten in diesen Organen reversibel. Eine reversible Toxizität inden Eierstöcken wurde nur bei Minischweinen beobachtet. Bei Gabe hoher Dosen führte diegastrointestinale Toxizität bei Minischweinen zur Morbidität, wobei die Exposition niedriger war alsdie beim Menschen bei empfohlener Dosierung. In einer Minischwein-Studie wiesen Weibchen eineleichte, reversible QTc-Verlängerung von etwa 12 % im Vergleich zur Kontrollgruppe und eine

Verlängerung von 7 % im Vergleich zum Ausgangswert auf. Nur bei Ratten wurden folgende

Zielorgane der Toxizität festgestellt: Schneidezahn, Leber, Vagina, Lunge, Brunner-Drüsen und Multi-

Gewebe-Mineralisierung assoziiert mit Hyperphosphatämie. Diese Toxizitäten, die nur in den Organenvon Ratten auftraten, waren reversibel.

Eine Selpercatinib-Exposition, die etwa der 0,5- bis 2-fachen Exposition bei erwachsenen Patientenentsprach, führte zu einer erhöhten Sterblichkeit bei Ratten, die jünger als 21 Tage alt waren. Einevergleichbare Exposition wurde von Ratten, die 21 Tage und älter waren, toleriert.

Juvenile und heranwachsende/erwachsene Ratten sowie heranwachsende/erwachsene Minischweine,alle mit offenen Wachstumsfugen, denen Selpercatinib verabreicht wurde, zeigten mikroskopische

Veränderungen in Form von Hypertrophie, Hyperplasie und Dysplasie des Wachstumsfugenknorpels(Physe). Bei juvenilen Ratten war die Dysplasie an den Wachstumsfugen irreversibel und mit einerverringerten Femurlänge und einer Verringerung der Knochenmineraldichte verbunden. Skelettale

Veränderungen wurden bei Expositionsleveln beobachtet, die denen von erwachsenen Patienten mitder empfohlenen Dosis von 160 mg BID entsprachen.

Juvenile männliche Ratten, denen Selpercatinib verabreicht wurde und die man nach Beendigung der

Therapie das reproduktive Alter erreichen ließ, zeigten eine verringerte Reproduktionsleistung, wennsie sich mit unbehandelten weiblichen Ratten paarten. Verringerte Fruchtbarkeits- und

Kopulationsindizes, erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste und eine verringerte Anzahllebensfähiger Embryonen wurden bei einer Exposition beobachtet, die etwa dem 3,4-fachen derwirksamen Exposition bei Erwachsenen entsprach.

Selpercatinib ist in therapeutischer Dosierung nicht genotoxisch. In einem in vivo Mikronukleus-Assaybei Ratten war Selpercatinib positiv bei Konzentrationen über das 7-fache des Cmax-Wertes bei dermenschlichen Dosis von 160 mg zweimal täglich. In einem in vitro Mikronukleus-Assay mit humanenperipheren Blutlymphozyten zeigte sich ein uneindeutiges Ergebnis bei einer Konzentration von etwadem 485-fachen Cmax bei der humanen Dosis.

Selpercatinib hat in einem bakteriellen Mutagenitäts-Assay zu keinen Mutationen geführt.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit Selpercatinib bei Ratten wurden bei einigen weiblichen

Tieren Vaginaltumore bei Plasmakonzentrationen beobachtet, die denen bei erwachsenen Patientenähnlich waren, die mit einer Dosis von 160 mg zweimal täglich behandelt wurden. Es wurden keinepräneoplastischen Veränderungen im Fortpflanzungstrakt weiblicher Ratten beobachtet. Die klinische

Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Selpercatinib war in dieser Studie bei männlichen Ratten nichtkarzinogen.

Selpercatinib war in einer 6-monatigen Studie bei männlichen und weiblichen Mäusen nichtkarzinogen.

Embryotoxizität/Teratogenität

Basierend auf Reproduktionsstudien an Tieren und dem Wirkmechanismus kann die Verabreichungvon Selpercatinib bei schwangeren Frauen fetale Schädigungen auslösen. Bei schwangeren Rattenführte eine Behandlung mit Selpercatinib, die etwa der empfohlenen Humandosis von 160 mgzweimal täglich entsprach, während der Organentwicklung zur Zeit der mütterlichen Exposition zu

Embryoletalität und Missbildungen.

Ergebnisse von den an Ratten und Minischweinen durchgeführten Studien deuten darauf hin,dass Selpercatinib die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen beeinträchtigen könnte.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde eine dosisabhängige Depletion von

Keimzellen und eine Retention von Spermatiden bei subklinischer AUC-definierter Exposition(das 0,2-fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Diese

Effekte waren mit vermindertem Gewicht der Organe, reduzierter Samen-Beweglichkeit undeiner Erhöhung der Anzahl an abnormalen Spermien bei AUC-definierter Exposition, die etwadoppelt so hoch war wie die klinische Exposition bei empfohlener Humandosis, verbunden. Diemikroskopischen Befunde der Fertilitätsstudie an männlichen Ratten stimmten mit den

Beobachtungen in Studien bei wiederholter Gabe an Ratten und Minischweinen überein, indenen eine dosisabhängige, nicht-reversible Hodendegeneration mit reduzierten

Luminalspermien in den Nebenhoden bei subklinisch AUC-definierter Exposition assoziiert war(0,1- bis 0,4-faches der klinischen Exposition bei empfohlener Humandosis).

In einer Fertilitäts- und frühen Embryonalstudie an weiblichen Ratten wurden eine Reduktion der

Anzahl an Östruszyklen und Embryoletalität bei AUC-definierter Exposition, die etwa gleich derklinischen Exposition bei empfohlener Humandosis war, beobachtet. In Studien bei wiederholter

Gabe an Ratten wurden reversible vaginale Muzifikationen mit individuellen Zellverhornungenund veränderten Östruszyklen bei klinisch relevanter AUC-definierter Exposition beobachtet.

Bei Minischweinen wurden reduzierte Gelbkörper und/oder Gelbkörper-Zysten bei subklinisch

AUC-definierter klinischer Exposition beobachtet (0,07- bis 0,3-faches der klinischen Expositionbei empfohlener Humandosis).

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Croscarmellose-Natrium

Hydroxypropylcellulose

Natriumstearylfumarat

Retsevmo 40 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Retsevmo 80 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Rotes Eisenoxid (E172)

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Retsevmo 120 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Rotes Eisenoxid (E172)

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Retsevmo 160 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Rotes Eisenoxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Dieses Arzneimittel bedarf keiner besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

Kaltverformbare Aluminiumfolien Blisterpackungen (CFAF), die mit einem Aluminiumfoliendeckelversiegelt sind. Jede Packung enthält, 30, 56 oder 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Papendorpseweg 833528 BJ Utrecht

Niederlande

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EU/1/20/1527/022

EU/1/20/1527/023

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Februar 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Januar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.