RETACRIT 6000UI / 0.6ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Retacrit 1 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 2 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 3 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Retacrit 1 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung enthält 1 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3 333 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 2 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 2 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3 333 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 3 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,9 ml Injektionslösung enthält 3 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3 333 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,4 ml Injektionslösung enthält 4 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 5 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 6 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält 8 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 10 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 20 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 0,75 ml Injektionslösung enthält 30 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetinzeta* (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 40 000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40 000 I.E. Epoetin zeta pro ml.

Retacrit enthält 0,5 mg/ml Phenylalanin.

*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen

Hamsters (CHO).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektion).

Klare, farblose Lösung.

Retacrit ist angezeigt zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer

- bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren unter

Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebehandlung (siehe

Abschnitt 4.4).

- bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, zur Behandlungeiner schweren symptomatischen renalen Anämie (siehe Abschnitt 4.4).

Retacrit wird angewendet zur Behandlung der Anämie und zur Reduktion des Transfusionsbedarfs bei

Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine

Chemotherapie erhalten und bei denen aufgrund des Allgemeinzustandes (beispielsweisekardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) ein Transfusionsrisikobesteht.

Retacrit wird angewendet zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Erwachsenen im Rahmeneines Eigenblut-Spendeprogramms. Die Behandlung sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer

Anämie (Hämoglobinspiegel 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], kein Eisenmangel) durchgeführt werden,falls blutgewinnende Maßnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, bei geplanten größerenoperativen Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz fordern (4 oder mehr Einheiten Blut bei

Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei Männern).

Retacrit wird angewendet zur Reduktion des Bedarfs an Fremdbluttransfusionen bei Erwachsenenohne Eisenmangel vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff mit hohem Risiko für

Transfusionskomplikationen. Es sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (z. B.

Hämoglobinspiegel von 10 - 13 g/dl oder 6,2 bis 8,1 mmol/l) und einem erwarteten Blutverlust von900 - 1 800 ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmenkönnen.

Retacrit wird angewendet zur Behandlung der symptomatischen Anämie (Hämoglobinspiegel≤ 10 g/dl) bei Erwachsenen mit primären Niedrigrisiko Myelodysplastischen Syndromen (MDS)(niedrig oder intermediär-1) und niedrigen Erythropoetin-Serumspiegeln (< 200 mU/ml).

Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die

Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.

Andere Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation,

Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese)müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin zeta sowie vor einer geplanten Dosiserhöhungabgeklärt und behandelt werden. Um ein optimales Ansprechen auf Epoetin zeta zu gewährleisten,müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden und falls notwendig muss eine

Eisensubstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufs und -zustandesbei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Der empfohlene Zielwert der Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis7,5 mmol/l). Retacrit soll angewendet werden, um den Hämoglobinwert auf nicht mehr als 12 g/dl(7,5 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen

Zeitraum von 4 Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine angemessene

Dosisanpassung, wie angegeben, durchgeführt werden.

Aufgrund patientenindividueller Unterschiede können für einen Patienten gelegentlich individuelle

Hämoglobinwerte ober- und unterhalb der gewünschten Hämoglobinkonzentration beobachtet werden.

Dieser Variabilität in der Hämoglobinkonzentration soll durch Dosisanpassung unter

Berücksichtigung des Hämoglobinkonzentrationsbereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl(7,5 mmol/l) begegnet werden.

Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden. Wenndas Hämoglobin um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) im Monat ansteigt oder das Hämoglobin anhaltend12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, ist die Dosierung von Retacrit um 25 % zu reduzieren.

Überschreitet die Hämoglobinkonzentration 13 g/dl (8,1 mmol/l), ist die Therapie bis zu einem

Absinken unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu unterbrechen. Anschließend ist die Therapie mit Retacrit miteiner Dosis von 25 % unter der vorherigen wieder aufzunehmen.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigstezugelassene wirksame Dosis von Retacrit, die eine adäquate Kontrolle der Anämie und der damitverbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird, dies unter Aufrechterhaltung einer

Hämoglobinkonzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis der Erythropoese stimulierenden Wirkstoffe (ESA) bei Patientenmit chronischer Niereninsuffizienz gesteigert wird. Bei Patienten mit einem schlechten Ansprechendes Hämoglobinwertes auf ESAs sollten alternative Gründe für das schlechte Ansprechen bedachtwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Retacrit erfolgt in zwei Phasen - der Korrektur- und der Erhaltungsphase:

Erwachsene Hämodialysepatienten

Bei Hämodialysepatienten sollte, falls ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, die Anwendungvorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchentlich 50 I.E. pro kg Körpergewicht (KG).

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis dergewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis7,5 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis liegt zwischen 75 I.E./kg KG und 300 I.E./kg KG.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte imgewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Patienten mit anfänglich sehr niedrigem Hb-Wert (< 6 g/dl oder < 3,75 mmol/l) benötigenmöglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten, bei denen die anfängliche Anämie wenigerschwer ausgeprägt ist (Hb > 8 g/dl bzw. > 5 mmol/l).

Noch nicht dialysepflichtige Erwachsene mit Niereninsuffizienz

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Retacrit subkutanangewendet werden.

Korrekturphase

Anfangsdosis 50 I.E./kg KG dreimal pro Woche, falls notwendig mit einer Dosissteigerung von25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist (dieses sollte in

Abständen von wenigstens 4 Wochen erfolgen).

Erhaltungsphase

Während der Erhaltungsphase kann Retacrit dreimal pro Woche und im Fall einer subkutanen

Anwendung auch einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen angewendet werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis und des Dosisintervalls vorgenommen werden, um die

Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zuhalten. Ein verlängertes Dosisintervall kann eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Die maximale Dosis sollte 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche, 240 I.E./kg KG (bis zu einem

Maximum von 20 000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg KG (bis zu einem Maximum von40 000 I.E.) einmal alle 2 Wochen nicht überschreiten.

Erwachsene Peritonealdialyse-Patienten

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Retacrit subkutanangewendet werden.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche.

Erhaltungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 25 I.E./kg und 50 I.E./kg KG zweimal pro Wocheverteilt auf zwei gleichgroße Injektionen.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte imgewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapiebedingter Anämie

Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Gesamtkrankheitslast variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Retacrit sollte Patienten mit Anämie (z. B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]) gegebenwerden.

Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg KG subkutan dreimal pro Woche.

Alternativ kann Retacrit einmal wöchentlich subkutan mit einer initialen Dosierung von450 I.E./kg KG gegeben werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die

Hämoglobinkonzentration im gewünschten Konzentrationsbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl(6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Aufgrund patientenindividueller Unterschiede können für einem Patienten gelegentlich individuelle

Hämoglobinkonzentrationen ober- und unterhalb des gewünschten

Hämoglobinkonzentrationsbereiches beobachtet werden. Dieser Variabilität in der

Hämoglobinkonzentration soll durch Dosisanpassung unter Berücksichtigung des gewünschten

Hämoglobinkonzentrationsbereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnetwerden. Eine anhaltende Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermiedenwerden; nachfolgend werden Richtlinien für eine geeignete Dosisanpassung beschrieben, wenn die

Hämoglobinkonzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet.

Wenn nach 4 Behandlungswochen die Hämoglobinkonzentration um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l)oder die Retikulozytenzahl um  40 000 Zellen/μl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist, solltedie Dosis von 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche oder 450 I.E./kg KG einmal pro Woche beibehaltenwerden.

Wenn der Anstieg der Hämoglobinkonzentration < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. der Anstieg der

Retikulozytenzahl < 40 000 Zellen/μl gegenüber dem Ausgangswert beträgt, sollte die Dosis auf300 I.E./kg KG dreimal pro Woche angehoben werden. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochenmit 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche die Hämoglobinkonzentration um  1 g/dl ( 0,62 mmol/l)oder die Retikulozytenzahl um  40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg KGdreimal pro Woche beibehalten werden.

Ist dagegen die Hämoglobinkonzentration um < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. die Retikulozytenzahl um< 40 000 Zellen/μl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen, ist ein Ansprechen auf die Therapieunwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.

Dosisanpassung zur Erhaltung einer Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2bis 7,5 mmol/l)

Steigt die Hämoglobinkonzentration um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat oder überschreitetdie Hämoglobinkonzentration den Wert von 12 g/dl (7,5 mmol/l), ist die Retacrit-Dosis um ca. 25 bis50 % zu reduzieren.

Steigt die Hämoglobinkonzentration auf mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) an, wird die Therapieunterbrochen, bis der Wert wieder unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) abfällt; danach wird die Behandlung mit

Retacrit in einer gegenüber der vorangehenden Dosierung um 25 % reduzierten Dosis wiederaufgenommen.

Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben*:

150 I.E./kg 3×/Wocheoder 450 I.E./kg 1×/Woche

Retikulozytenzahl-

Anstieg 40 000/l Target Hb

Retikulozytoder Hb-für enzahl- ≤12 g/dl4 Wochen Anstieg Anstieg 1 g/dl  40 000/l150 I.E./kg oder Hb-3×/Woche für Anstiegoder 450 I.E./kg Retikulozyt 4 Wochen  1 g/dl1×/Woche enzahl-

Anstieg 300 I.E./k< 40 000/l gund Hb- 3×/Woche

Anstieg< 1 g/dl Retikulozytenzahl-

Anstieg

Abbruch der< 40 000/l

Therapieund Hb-

Anstieg< 1 g/dl

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigstezugelassene Dosis der die Erythropoese stimulierenden Wirkstoffe (ESAs) verwendet wird, die eineausreichende Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome sicherstellt.

Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit Retacrit einen Monat lang fortgesetztwerden.

Behandlung erwachsenener Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33-39 %), die einen Blutvolumenersatz  4 Einheiten

Blut benötigen, sollten über einen Zeitraum von 3 Wochen vor der Operation mit Retacrit in einer

Dosierung von 600 I.E./kg KG zweimal pro Woche intravenös behandelt werden. Retacrit ist nach

Beendigung der Eigenblutspende anzuwenden.

Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriffvorgesehen ist

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 I.E./kg KG Retacrit, die einmal wöchentlich über 3 Wochen(Tag -21, -14 und -7) vor dem operativen Eingriff und am Tag des Eingriffs subkutan gegeben werden.

Falls medizinisch indiziert, kann die präoperative Zeit auf weniger als 3 Wochen verkürzt werden.

Hierbei sollte Retacrit in einer Dosierung von 300 I.E./kg Körpergewicht jeweils täglich an10 aufeinander folgenden Tagen vor dem Eingriff, am Tag der Operation sowie 4 Tage unmittelbardanach subkutan gegeben werden.

Wenn der Hämoglobinspiegel präoperativ einen Wert von  15 g/dl (9,38 mmol/l) erreicht, sollte die

Gabe von Retacrit beendet und keine weitere Dosis mehr gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

Retacrit sollte Patienten mit symptomatischer Anämie (d. h. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl[6,2 mmol/l]) gegeben werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Retacrit beträgt 450 IE/kg KG Retacrit (maximale Gesamtdosis40 000 I.E.), die einmal wöchentlich mit einem Abstand von mindestens 5 Tagen zwischen den Dosensubkutan gegeben werden.

Geeignete Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um die Hämoglobinkonzentration im

Zielbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Es wird empfohlen, dasinitiale erythroide Ansprechen 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung zu beurteilen. Eine

Erhöhung oder Reduktion der Dosis sollte jeweils um einen Dosisschritt erfolgen (siehe Diagrammunten). Eine Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden.

Die Dosis sollte maximal 1 050 I.E./kg (Gesamtdosis 80 000 I.E.) wöchentlich nicht überschreiten.

Falls der Patient nicht mehr anspricht oder die Hämoglobinkonzentration nach einer Dosisreduktionum ≥ 1 g/dl abfällt, sollte die Dosis um einen Dosisschritt angehoben werden. Zwischen den

Dosissteigerungen sollte ein Abstand von mindestens 4 Wochen liegen.

Dosisunterbrechung und Dosisreduktion

Die Gabe von Epoetin zeta sollte unterbrochen werden, wenn die Hämoglobinkonzentration 12 g/dl(7,5 mmol/l) übersteigt. Sobald die Hämoglobinkonzentration auf < 11 g/dl gefallen ist, kann die Gabemit der gleichen Dosis oder um einen Dosisschritt darunter liegenden Dosis je nach ärztlicher

Beurteilung wieder aufgenommen werden. Bei einem raschen Anstieg der Hämoglobinkonzentration(> 2 g/dl über 4 Wochen) sollte die Senkung der Dosis um einen Dosisschritt in Betracht gezogenwerden.

1.050 I.E./kg787,5 I.E./kg450 I.E./kg337,5 I.E./kg

Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandesbei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandesbei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Bei Kindern und Jugendlichen liegt der empfohlene Bereich der Hämoglobinkonzentration zwischen9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l). Retacrit soll angewendet werden, um den Hämoglobinwertauf nicht mehr als 11 g/dl (6,8 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl(1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von 4 Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine

Schritte zur Dosisreduktion

Schritte zur Dosissteigerungangemessene Dosisanpassung, wie angegeben, durchgeführt werden.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigstezugelassene Dosis von Retacrit, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damitverbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird.

Die Behandlung mit Retacrit erfolgt in zwei Phasen - der Korrektur- und der Erhaltungsphase.

Bei Kindern und Jugendlichen unter Hämodialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbarist, sollte die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchentlich intravenös 50 I.E./kg KG.

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis dergewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis6,8 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte imgewünschten Bereich zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) zu halten.

Im Allgemeinen benötigen Kinder unter 30 kg Körpergewicht höhere Erhaltungsdosen als Kinder über30 kg und Erwachsene. Die folgenden Erhaltungsdosen wurden in klinischen Studien nach 6-monatiger Behandlung beobachtet.

Dosis (I.E./kg KG, dreimal wöchentlich)

Gewicht (kg) Mittelwert Übliche Erhaltungsdosis<10 100 75-15010-30 75 60-150>30 33 30-100

Kinder und Jugendliche mit anfänglich sehr niedrigem Hämoglobin-Wert (< 6,8 g/dl oder< 4,25 mmol/l) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit initial höherem

Hämoglobin-Wert (> 6,8 g/dl oder > 4,25 mmol/l).

Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dialyse oder unter

Peritonealdialyse

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Retacrit bei anämischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dialyse oder unter Peritonealdialyse ist nicht erwiesen. Diederzeit verfügbaren Daten für die subkutane Anwendung von Epoetin alfa in dieser Population sind in

Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit chemotherapieinduzierter Anämie

Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen, die eine Chemotherapieerhalten, ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von kinderchirurgischen Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogrammteilnehmen

Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Behandlung von Kindern und Jugendlichen, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriffvorgesehen ist

Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels.

Vor dem Gebrauch die Retacrit Fertigspritze auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dies dauertgewöhnlich 15 bis 30 Minuten.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten),sollte die Anwendung von Retacrit vorzugsweise intravenös erfolgen.

Steht ein intravenöser Zugang nicht unmittelbar zur Verfügung (noch nicht dialysepflichtige Patientensowie Peritonealdialyse-Patienten), kann Retacrit als subkutane Injektion angewendet werden.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Retacrit sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Retacrit sollte intravenös gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriffvorgesehen ist

Retacrit sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

Retacrit sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei pädiatrischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung

Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen ein intravenöser Zugangroutinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), sollte die Anwendung von Retacrit vorzugsweiseintravenös erfolgen.

Intravenöse Gabe

Über mindestens 1 bis 5 Minuten in Abhängigkeit von der Gesamtdosis geben. Bei

Hämodialysepatienten kann die Injektion während der Dialyse als Bolusinjektion über einen venösen

Port in der Dialyselinie erfolgen. Alternativ kann die Injektion nach der Dialyse in den Schlauch der

Shuntpunktionsnadel erfolgen. Anschließend mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung nachspülen,um sicherzustellen, dass das Präparat vollständig in den Kreislauf gelangt (siehe Abschnitt Dosierung,

Erwachsene Hämodialysepatienten).

Eine langsamere Gabe ist bei Patienten vorzuziehen, die auf die Behandlung mit grippeähnlichen

Symptomen reagieren (siehe Abschnitt 4.8).

Retacrit darf nicht als eine intravenöse Infusion oder zusammen mit anderen Arzneimittellösungengegeben werden (Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 6.6).

Ein maximales Volumen von 1 ml pro Injektionsstelle sollte im Allgemeinen nicht überschrittenwerden. Größere Injektionsvolumina sollten auf mehrere Injektionsstellen verteilt werden.

Die Injektionen sollten entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauchwand gegebenwerden.

In den Situationen, in denen der behandelnde Arzt feststellt, dass ein Patient oder eine Pflegekraft

Retacrit sicher und effektiv selbst subkutan anwenden kann, sollte eine Einweisung über die richtige

Dosierung und Anwendung stattfinden.

Wie bei jedem injizierbaren Produkt ist zu prüfen, dass weder Schwebepartikel in der Lösung noch

Farbveränderungen vorhanden sind.

Eine Anleitung 'Wie Sie Retacrit selbst injizieren können.“ finden Sie am Ende der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten, die unter der Behandlung mit irgendeinem Erythropoetin an einer Erythroblastopenie (Pure

Red Cell-Aplasie, PRCA) erkranken, dürfen kein Retacrit oder ein anderes Erythropoetin erhalten(siehe Abschnitt 4.4).

Unkontrollierte Hypertonie.

Alle Gegenanzeigen, die bei einem autologen Blutspendeprogramm beachtet werden müssen, sind beieiner supplementierenden Behandlung mit Retacrit ebenfalls zu berücksichtigen.

Bei Patienten, die für einen elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind und die nicht an einemautologen Blutspendeprogramm teilnehmen können, ist die Anwendung von Retacrit bei folgenden

Vor-, Begleit- oder Grunderkrankungen kontraindiziert: schwere Koronar-, periphere Gefäß-, Karotid-oder Hirngefäßkrankheit, einschließlich Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt oderzerebrovaskulärem Ereignis.

Chirurgische Patienten, bei denen keine adäquate Thromboseprophylaxe durchgeführt werden kann.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei allen Patienten, die Epoetin zeta erhalten, sollte der Blutdruck überwacht und gegebenenfallsbehandelt werden. Epoetin zeta sollte mit Vorsicht angewendet werden bei unbehandeltem,unzureichend behandeltem oder schlecht einstellbarem Bluthochdruck. Eine zusätzliche oderverstärkte blutdrucksenkende Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar,sollte die Behandlung mit Epoetin zeta beendet werden.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe undeiner intensivmedizinischen Betreuung bedurften, traten unter der Behandlung mit Epoetin zeta auchbei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches

Warnsignal sollten insbesondere plötzlich einsetzende, stechende, migräneartige Kopfschmerzenbeachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epoetin zeta sollte bei Patienten mit Epilepsie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder

Allgemeinerkrankungen, die mit einer erhöhten Krampfneigung einhergehen, wie z. B. ZNS-

Infektionen und Hirnmetastasen, vorsichtig angewendet werden.

Epoetin zeta ist bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Die

Sicherheit von Epoetin zeta ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen bisher nicht erwiesen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Ereignissen (TVEs) wurde bei Patienten beobachtet, diemit ESAs behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosenund Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang) wie z. B. tiefe Venenthrombose,

Lungenembolie, Netzhautthrombose und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde überzerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische

Attacken) berichtet.

Das berichtete Risiko für diese TVEs sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behandlung mit Epoetinzeta abgewogen werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für

TVEs wie Adipositas und anamnestisch bekannte TVEs (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolieoder zerebrovaskulärer Insult).

Bei allen Patienten ist der Hämoglobinspiegel engmaschig zu überwachen, da potentiell ein erhöhtes

Risiko für thromboembolische Ereignisse und tödliche Verläufe besteht, wenn Patienten behandeltwurden, deren Hämoglobinkonzentration über dem Konzentrationsbereich liegt, für den das Produktindiziert ist.

Während der Behandlung mit Epoetin zeta kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichtendosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlungrückläufig. Zusätzlich wurde über Thrombozythämie über dem normalen Bereich hinaus berichtet. Eswird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmäßig zuüberwachen.

Alle anderen Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,

Aluminiumintoxikationen, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse oder

Knochenmarksfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin zeta sowievor einer geplanten Dosiserhöhung abgeklärt und behandelt werden. In den meisten Fällen gehengleichzeitig mit der Zunahme des gepackten Zellvolumens die Ferritinwerte im Serum zurück. Umeine optimales Ansprechen auf Epoetin zeta zu gewährleisten, müssen ausreichend Eisenreservensichergestellt werden und falls notwendig, eine Eisensubstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.2):

- Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritinwerte unter 100 ng/mlliegen, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen (entsprechend einer Dosierung von 200 bis300 mg elementares Eisen/Tag für Erwachsene (100 - 200 mg/Tag für Kinder und Jugendliche).

- Für Tumorpatienten wird eine orale Eisen-II-Substitution (entsprechend einer Dosierung von200 bis 300 mg elementares Eisen/Tag) empfohlen, wenn die Transferrinsättigung unter 20 %liegt.

- Für Patienten in einem autologen Blutspendeprogramm sollte mit der oralen Eisen-II-

Substitution (entsprechend einer Dosierung von 200 mg elementares Eisen/Tag) bereits einige

Wochen vor der Eigenblutspende begonnen werden, um vor der Einleitung der Behandlung mit

Epoetin zeta sowie in deren weiterem Verlauf ausreichend hohe Eisenreserven zu gewährleisten.

- Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist, sollten währendder gesamten Dauer der Behandlung mit Epoetin zeta eine orale Eisen-II-Substitution(entsprechend einer Dosierung von 200 mg elementares Eisen/Tag) erhalten. Wenn möglich,sollte mit der Eisensubstitution bereits vor Einleitung der Behandlung mit Epoetin zetabegonnen werden, um adäquate Eisenreserven zu gewährleisten.

Sehr selten wurde die Entwicklung oder Exazerbation einer Porphyrie bei mit Epoetin zetabehandelten Patienten beobachtet. Epoetin zeta sollte bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsichtangewendet werden.

Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlichsein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im

Zusammenhang mit langwirkenden Epoetinen beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesenund engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome,die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Retacrit unverzüglichbeendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Retacrit eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder

TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit Retacrit zu keinem Zeitpunkt erneutbegonnen werden.

Patienten sollen nur unter geeigneter Überwachung von einer ESA auf ein anderes umgestellt werden.

Erythroblastopenie (PRCA)

Über das Auftreten einer antikörpervermittelten Erythroblastopenie (PRCA) wurde nach monate- bisjahrelanger Behandlung mit Epoetin berichtet. Ebenfalls traten Fälle bei Patienten mit Hepatitis C auf,die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, während ESAs begleitend eingesetzt wurden.

Epoetin zeta ist für die Behandlung einer Anämie, die mit Hepatitis C assoziiert ist, nicht zugelassen.

Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dlpro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und dieüblichen Ursachen für ein Nichtansprechen (z. B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel,

Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und

Knochenmarkfibrose jeglicher Genese) abgeklärt werden.

Bei einer paradoxen Verminderung der Hämoglobinwerte und der Entwicklung einer schweren

Anämie, die mit einem erniedrigten Retikulozytenwert einhergeht, sollte die Behandlung mit Epoetinzeta sofort abgesetzt und die Anti-Erythropoetin-Antikörper bestimmt werden. Eine Untersuchung des

Knochenmarks zur Diagnose einer PRCA sollte ebenfalls erwogen werden.

Aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie begonnen werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen und Kindern mit chronischer

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Epoetin zeta behandelt werden, solltenregelmäßig Hämoglobin-Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Werterreicht wird. Dieser soll danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl(0,62 mmol/l) pro Monat betragen und 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das

Risiko der Zunahme eines Bluthochdrucks zu minimieren.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration denoberen Grenzwert des in Abschnitt 4.2 angegebenen Bereichs der Hämoglobinkonzentration nichtüberschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko hinsichtlich Tod und schwerwiegendekardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, wenn ESAs angewendet wurden, um eine

Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, der der Anwendung von

Epoetinen zuzuschreiben ist, wenn die Hämoglobinkonzentration über den Wert erhöht ist, der für die

Kontrolle der Anämie symptomatisch und zur Vermeidung von Bluttransfusionen notwendig ist.

Vorsicht ist geboten, wenn die Retacrit-Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzgesteigert wird, da hohe kumulierte Epoetin-Dosen mit einem gesteigerten Mortalitätsrisiko,schwerwiegenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei

Patienten, die ein schlechtes Ansprechen des Hämoglobinwertes auf Epoetin zeigen, sollten alternative

Gründe für das schlechte Anprechen bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, denen Epoetin zeta subkutan gegeben wird, solltenregelmäßig Kontrollen hinsichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes

Ansprechen auf eine Behandlung mit Epoetin zeta bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapieangesprochen haben, durchgeführt werden. Dies zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der

Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Epoetin-zeta-Dosis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Anwendung von Epoetin zeta in längeren Dosierungsintervallen (länger als einmal wöchentlich)können bei einigen Patienten möglicherweise keine ausreichenden Hämoglobinwerte aufrechterhaltenwerden (siehe Abschnitt 5.1), so dass eine Erhöhung der Epoetin-zeta-Dosis erforderlich werden kann.

Die Hämoglobinwerte sind regelmäßig zu kontrollieren.

Shuntthrombosen sind insbesondere bei Hämodialysepatienten aufgetreten, die eine Tendenz zur

Hypotonie aufweisen oder deren arteriovenöse Fisteln Komplikationen aufweisen (z. B. Stenosen,

Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige Shuntkorrektur und Thromboseprophylaxe durch die Gabe vonz. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.

In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusammenhang nichtfestgestellt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyteüberwacht werden. Bei erhöhtem oder ansteigendem Kaliumwert sollte zusätzlich zu einer geeigneten

Behandlung der Hyperkaliämie erwogen werden, die Epoetin-zeta-Therapie bis zur Normalisierungder Kaliumwerte zu unterbrechen.

Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Epoetin-zeta-Behandlung ist häufig eine

Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Ein Verschluss des Dialysesystems istbei nicht optimaler Heparinisierung möglich.

Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Epoetin zeta bei

Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der

Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.

Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Bei Tumorpatienten, die mit Epoetin zeta behandelt werden, sollten regelmäßig Hämoglobin-

Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht ist. Dieser soll danachin regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumorenanregen könnten.

Eine Bedeutung von ESAs bei der Tumorprogression oder bei einer verkürzten progressionsfreien

Überlebenszeit kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien war die

Anwendung von Epoetin zeta und anderen ESAs mit einer verkürzten Zeit bis zur Tumorprogressionoder mit einer verkürzten Gesamtüberlebenszeit verbunden:

- eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-

Halstumoren, die eine Strahlentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentrationüber 14 g/dl (8,7 mmol/l) angestrebt wurde.

- eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzuführen aufeine Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, dieeine Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte von 12 bis 14 g/dl (7,5 bis8,7 mmol/l) angestrebt wurden.

- ein erhöhtes Sterberisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine

Chemo- noch eine Strahlentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentrationvon 12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurde. ESAs sind für die Anwendung in dieser

Patientenpopulation nicht indiziert.

- in einer Primär-Analyse wurde in der Epoetin-zeta plus SOC (standard of care)-Gruppe eine9 %ige Erhöhung des Risikos für PD (documented progressive disease) oder Tod beobachtetund ein um 15 % erhöhtes Risiko, welches bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, dieeine Chemotherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dlund 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde, statistisch nicht ausgeschlossen werdenkann.

In Anbetracht des oben Genannten sollten in manchen klinischen Situationen Bluttransfusionen diebevorzugte Behandlung für das Management einer Anämie bei Tumorpatienten sein. Die

Entscheidung für die Gabe einer rekombinanten Erythropoetin-Behandlung sollte auf einer Nutzen-

Risiko-Bewertung unter Einbeziehung des jeweiligen Patienten erfolgen, welche den speziellenklinischen Kontext berücksichtigen sollte. Faktoren, die bei dieser Beurteilung berücksichtigt werdensollten, sollten die Art des Tumors und sein Stadium, das Ausmaß der Anämie, die Lebenserwartung,die Umgebung, in der der Patient behandelt wird, und die Präferenz des Patienten einschließen (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, die möglicherweise transfundiert werden müssen, sollte fürdie Beurteilung der Therapieeffizienz von Epoetin zeta eine 2- bis 3-wöchige Verzögerung zwischen

ESA-Gabe und der Erythropoetin-Antwort berücksichtigt werden.

Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen

Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, solltenberücksichtigt werden.

Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

Fremdblutsparende Maßnahmen sollten bei operativen Eingriffen immer zum Einsatz kommen.

Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Risiko fürthrombotische und vaskuläre Erkrankungen, besonders bei einer zugrunde liegenden kardiovaskulären

Erkrankung. Daher sollte insbesondere bei diesen Patienten eine angemessene Thromboseprophylaxeerfolgen. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe

Venenthrombosen ergriffen werden. Des Weiteren kann bei Patienten mit einem

Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nicht ausgeschlossen werden, dass eine

Epoetin zeta-Behandlung mit einem erhöhten Risiko postoperativer Thrombose-/Gefäßereignisseneinhergeht, Epoetin zeta sollte daher nicht bei Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von> 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) eingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es gibt keine Hinweise, dass die Behandlung mit Epoetin zeta Einfluss auf die Verstoffwechselunganderer Arzneimittel hat.

Arzneimittel mit Erythropoese-hemmender Wirkung können das Ansprechen auf Epoetin zetavermindern.

Da Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potenziell die Möglichkeit einer

Wechselwirkung. Wird Epoetin zeta zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegelvon Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.

Aus in-vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine

Wechselwirkung zwischen Epoetin zeta und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer

Differenzierung oder Proliferation.

Bei erwachsenen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs hatte die gleichzeitige subkutane Gabe von40.000 I.E./ml Epoetin alfa und 6 mg/kg KG Trastuzumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Epoetin zeta bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Demzufolge darf Epoetin zeta in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche

Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko für den Föten überwiegt. Die Anwendung von Epoetin zetawird bei Schwangeren, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob exogenes Epoetin zeta in die Muttermilch ausgeschieden wird. Epoetin zetasollte mit Vorsicht bei stillenden Frauen angewendet werden. Eine Entscheidung, ob das Stillenfortgeführt/ unterbrochen oder die Therapie mit Retacrit fortgeführt/ unterbrochen werden sollte, sollteunter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Epoetin zeta

Therapie für die Frau getroffen werden.

Die Anwendung von Epoetin zeta wird bei stillenden Frauen, die an einem autologen

Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.

Fertilität

Zu potentiellen Auswirkungen von Epoetin zeta auf die Fertilität von Männern oder Frauen wurdenkeine Studien durchgeführt.

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenwurden keine Studien durchgeführt.

Retacrit hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigste Nebenwirkung während der Therapie mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger

Blutdruckanstieg bzw. die Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie. Eine Überwachungdes Blutdrucks, insbesondere bei Therapiebeginn, sollte durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten in klinischen Studien mit Epoetin alfa beobachteten Nebenwirkungen waren Diarrhö,

Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippeähnliche Symptome können insbesondere zu

Beginn der Behandlung auftreten.

In Studien mit verlängerten Dosisintervallen bei erwachsenen Patienten mit noch nichtdialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde über eine Kongestion der Atemwege berichtet; dieseumfasste eine Kongestion der oberen Atemwege und der Nase sowie Nasopharyngitits.

Bei mit ESAs behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse(TVEs) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Von insgesamt 3 417 Probanden in 25 randomisierten, placebo- oder Standardtherapie-kontrollierten

Doppelblindstudien wurden 2 094 mit Anämie in die Beurteilung des allgemeinen Sicherheitsprofilsvon Epoetin alfa einbezogen. Dabei handelte es sich um 228 Epoetin-alfa-behandelte Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz (CRF) aus 4 Studien zu dieser Erkrankung (2 Studien mit noch nichtdialysepflichtigen Patienten [n = 131 behandelte CRF-Patienten] und 2 Studien mit Patienten unter

Dialyse [n = 97 behandelte CRF-Patienten]), 1 404 behandelte Tumorpatienten aus 16 Studien zuchemotherapieinduzierter Anämie, 147 behandelte Patienten aus 2 Studien zur autologen Blutspende,213 behandelte Patienten aus 1 Studie im perioperativen Setting sowie 102 behandelte Patienten in 2

Studien zu MDS. Nebenwirkungen, die von den im Rahmen dieser Studien mit Epoetin alfabehandelten Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % angegeben wurden, werden in dernachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10),gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung (Ebene der Häufigkeitbevorzugten Bezeichnung)

Erkrankungen des Blutes und des Erythroblastopenie3, Selten

Lymphsystems Thrombozythämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkaliämie1 Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit3 Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion3 Selten

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Krampfanfälle Gelegentlich

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung (Ebene der Häufigkeitbevorzugten Bezeichnung)

Gefäßerkrankungen Hypertonie, venöse und Häufigarterielle Thrombosen2

Hypertensive Krise3 Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Husten Häufig

Brustraums und Mediastinums Kongestion der Atemwege Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag Häufig

Unterhautgewebes Urtikaria3 Gelegentlich

Angioneurotisches Ödem3 Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie, Häufig

Knochenerkrankungen Knochenschmerzen, Myalgie,

Schmerzen in den Extremitäten

Kongenitale, familiäre und genetische Akute Porphyrie3 Selten

Erkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Schüttelfrost, grippeähnliche Häufig

Symptome, Reaktion an der

Injektionsstelle, periphere

Ödeme

Arzneimittel unwirksam3 Nicht bekannt

Untersuchungen Erythropoetin-Antikörper Seltenpositiv1 Häufig unter Dialyse2 Einschließlich arterieller und venöser sowie tödlicher und nicht-tödlicher Ereignisse wie z. B. tiefe

Venenthrombosen, Lungenembolien, Netzhautthrombosen, arterielle Thrombosen (einschließlich

Myokardinfarkte), zerebrovaskuläre Insulte (einschließlich Hirninfarkte und Hirnblutungen), transitorischeischämische Attacken, Shuntthrombosen (auch an den Dialysegeräten) sowie Thrombosen in arteriovenösen Shunt-

Aneurysmen3 Nähere Beschreibung im folgenden Abschnitt und/oder in Abschnitt 4.4.

Über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag (einschließlich Urtikaria), anaphylaktische

Reaktionen und angioneurotische Ödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlichsein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe undeiner intensivmedizinischen Betreuung bedurften, traten unter der Behandlung mit Epoetin zeta auchbei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches

Warnsignal sind insbesondere plötzlich einsetzende, stechende, migräneartige Kopfschmerzen zubeachten (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten (< 1/10 000 Fälle pro Patientenjahr) wurde nach monate- bis jahrelanger Behandlung mit

Epoetin eine Antikörper-vermittelte Erythroblastopenie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es sind mehr

Fälle durch subkutane (s.c.) im Vergleich zur intravenösen (i.v.) Anwendung berichtet worden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

In der randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie entwickelten4 Patienten (4,7 %) TVEs (plötzlicher Tod, ischämischer Schlaganfall, Embolie und Phlebitis). Alle

TVEs traten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe in den ersten 24 Wochen der Studie auf. Beidrei Fällen wurde ein TVE bestätigt, während im verbleibenden Fall (plötzlicher Tod) dasthromboembolische Ereignis nicht bestätigt wurde. Zwei Patienten wiesen erhebliche Risikofaktoren(Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Thrombophlebitis) auf.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse

Von Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse liegen nur inbegrenztem Umfang im Rahmen klinischer Studien erhobene oder nach der Zulassung gewonnene

Daten vor. Speziell in diesen Altersgruppen auftretende Nebenwirkungen, die in der obigen Tabellenicht angeführt oder mit der zugrundeliegenden Erkrankung nicht übereinstimmend sind, wurden beidieser Patientengruppe nicht berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu

Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.

Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antianämika, Erythropoetin ATC-Code: B03XA01

Retacrit ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glycoprotein-Hormon, das primär in der Niere als Reaktion auf eine

Hypoxie gebildet wird und als zentraler Regulator der Erythrozytenneubildung fungiert. EPO ist anallen Phasen der Erythropoese beteiligt, wobei es seine Hauptwirkung auf der Ebene der Erythrozyten-

Vorläuferzellen entfaltet. Nach der Bindung von EPO an seinen Rezeptor auf der Zellmembranaktiviert es Signaltransduktionswege, die ihrerseits die Apoptose modifizieren und die

Erythrozytenproliferation stimulieren. Rekombinantes humanes EPO (Epoetin zeta), das in

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters exprimiert wird, weist eine mit dem menschlichen renalen

EPO identische Sequenz von 165 Aminosäuren auf; mittels funktioneller Untersuchungsmethodenlassen sich die beiden Moleküle nicht voneinander unterscheiden. Das apparente Molekulargewichtvon Erythropoetin beträgt 32 000 bis 40 000 Dalton.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, das hauptsächlich die Bildung von Erythrozyten stimuliert.

Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Gesunde Probanden

Nach Einzeldosen von Epoetin alfa (20 000 bis 160 000 I.E. subkutan) zeigte sich hinsichtlich deruntersuchten pharmakodynamischen Marker (Retikulozyten, Erythrozyten und Hämoglobinwerte) eindosisabhängiges Ansprechen. Der prozentuale Retikulozytenanteil wies hierbei ein klares

Konzentrations-Zeit-Profil im Hinblick auf den Spitzenwert und den Abfall auf den Ausgangswert auf.

Für die Erythrozyten- und Hämoglobinwerte wurde ein weniger klar akzentuiertes Profil beobachtet.

Im Allgemeinen stiegen alle pharmakodynamischen Marker linear mit steigender Dosis an underreichten bei den höchsten Dosen auch ein maximales Ansprechen.

In weiteren pharmakodynamischen Studien wurde die Gabe von einmal wöchentlich 40 000 I.E. mitder von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG verglichen. Ungeachtet bestimmter Unterschiede in den

Konzentrations-Zeit-Kurven war das pharmakodynamische Ansprechen (gemessen am prozentualen

Anteil der Retikulozyten, des Hämoglobins und an der Gesamtzahl der Erythrozyten) unter beiden

Dosierungen ähnlich. Ergänzende Studien verglichen die jeweils subkutane Gabe von einmalwöchentlich 40 000 I.E. Epoetin alfa mit der von zweiwöchentlich 80 000 bis 120 000 I.E. Auf

Grundlage der Ergebnisse dieser pharmakodynamischen Studien mit gesunden Probanden scheint dieeinmal wöchentliche Gabe von 40 000 I.E. im Hinblick auf die Erythropoese wirksamer zu sein als die

Gabe alle zwei Wochen, auch wenn bei wöchentlicher und zweiwöchentlicher Gabe eine ähnliche

Retikulozytenproduktion beobachtet wurde.

Für Epoetin alfa konnte eine Stimulation der Erythropoese bei anämischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz nachgewiesen werden; dies betraf sowohl Dialysepatienten als auch noch nichtdialysepflichtige Patienten. Der erste Anhalt für ein Ansprechen ist ein Anstieg der Retikulozyteninnerhalb von 10 Tagen, gefolgt von einem Anstieg der Erythrozytenzahl, des Hämoglobin- und des

Hämatokritwertes, der gewöhnlich innerhalb von 2 bis 6 Wochen eintritt. Das Ansprechen des

Hämoglobinwertes variiert interindividuell und kann durch bestehende Eisenreserven und

Begleiterkrankungen beeinflusst werden.

Chemotherapieinduzierte Anämie

Die dreimal wöchentliche oder einmal wöchentliche Gabe von Epoetin alfa bewirkte bei anämischen

Tumorpatienten unter Chemotherapie nach dem ersten Monat der Behandlung einen Anstieg des

Hämoglobins und eine Reduktion des Transfusionsbedarfs.

In einer Studie wurden die Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und die von einmalwöchentlich 40 000 I.E. bei gesunden Probanden und anämischen Tumorpatienten miteinanderverglichen. Die Zeitprofile der Veränderungen des prozentualen Anteils der Retikulozyten, des

Hämoglobin- und des Erythrozytenwertes waren unter beiden Dosierungen bei den Gesunden wieauch bei den anämischen Tumorpatienten ähnlich. Die AUCs der entsprechendenpharmakodynamischen Parameter stimmten unter dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und einmalwöchentlich 40 000 I.E. bei den gesunden Probanden und den anämischen Tumorpatienten ebenfallsüberein.

Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnahmen

Epoetin alfa erwies sich als wirksam sowohl im Hinblick auf die Neubildung von Erythrozytenzugunsten der Eigenblutgewinnung als auch bezüglich der Begrenzung des Hämoglobinabfalls bei

Patienten vor einem geplanten großen elektivem Eingriff, bei denen eine bedarfsgerechte

Eigenblutspende nicht zu erwarten war. Die stärksten Effekte wurden bei Patienten mit niedrigem

Hämoglobinwert (≤ 13 g/dl; 8,1 mmol/l) beobachtet.

Behandlung von erwachsenen Patienten vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff

Bei Patienten mit einem geplanten großen elektiven orthopädischen Eingriff und einem Ausgangs-

Hämoglobinwert von > 10 bis ≤ 13 g/dl konnte gezeigt werden, dass Epoetin alfa das Risiko für eine

Fremdbluttransfusion reduziert und die Erholung der Erythropoese fördert (höhere Hämoglobin- und

Hämatokritwerte und gesteigerte Retikulozytenzahl).

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an anämischen Erwachsenen mit chronischer

Niereninsuffizienz (sowohl unter Hämodialyse als auch bei nicht dialysepflichtigen Patienten)bezüglich der Behandlung einer Anämie und der Erhaltung des Hämatokrits innerhalb eines

Zielbereiches von 30 bis 36 % untersucht.

In klinischen Studien reagierten ca. 95 % der Patienten auf eine Anfangsdosis von dreimalwöchentlich 50 bis 150 I.E./kg KG mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits. Nachetwa zwei Behandlungsmonaten benötigten praktisch alle Patienten keine weiteren Transfusionen.

Nach dem Erreichen des Zielhämatokrits wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuellermittelt.

In den drei größten klinischen Studien mit erwachsenen Hämodialysepatienten betrug die für eine

Stabilisierung des Hämatokrits zwischen 30 und 36 % erforderliche mediane Erhaltungsdosis ca.75 I.E./kg KG dreimal wöchentlich.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität von

Hämodialysepatienten konnte gegenüber der Placebo-Gruppe bei den mit Epoetin alfa behandelten

Patienten nach sechsmonatiger Behandlung eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung im

Hinblick auf Erschöpfung, körperliche Beschwerden, persönliche Beziehungen und Depression(Kidney Disease Questionnaire) nachgewiesen werden. Die Patienten in der mit Epoetin alfabehandelten Gruppe nahmen zudem an einer offenen Verlängerungsstudie teil, in der eine

Verbesserung der Lebensqualität über einen Zeitraum von weiteren 12 Monaten nachgewiesen werdenkonnte.

Erwachsene Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

In klinischen Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz,die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Behandlungsdauer knapp5 Monate. Diese Patienten sprachen auf die Behandlung mit Epoetin alfa ähnlich an wie die

Dialysepatienten. Die noch nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzzeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokrit-Anstieg, sowohl bei intravenöser als auchbei subkutaner Gabe von Epoetin alfa. Beide Applikationsarten von Epoetin alfa führten zu einemähnlichen Anstieg des Hämatokritwertes. Darüber hinaus konnten mit Epoetin-alfa-Dosen von 75 bis150 I.E./kg/Woche über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten Hämatokritwerte von 36 bis 38 %aufrechterhalten werden.

In 2 Studien zu erweiterten Dosisintervallen von Epoetin alfa (dreimal pro Woche, einmal pro Woche,einmal alle 2 Wochen sowie einmal alle 4 Wochen) konnten bei einigen Patienten mit längeren

Dosisintervallen keine adäquaten Hämoglobinwerte aufrechterhalten werden, so dass diediesbezüglich im Studienprotokoll definierten Abbruchkriterien erreicht wurden (0 % in den Gruppenmit einmal wöchentlicher Gabe, 3,7 % in den Gruppen mit 2-wöchentlicher Gabe und 3,3 % in den

Gruppen mit 4-wöchentlicher Gabe).

In einer randomisierten prospektiven Studie (CHOIR) wurden 1 432 anämische, nicht dialysepflichtige

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit

Epoetin alfa, mit der der Hämoglobinwert dauerhaft auf 13,5 g/dl (oberhalb der empfohlenen

Hämoglobinkonzentration) oder auf 11,3 g/dl eingestellt werden sollte. Ein schwerwiegendeskardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen

Herzinsuffizienz) trat bei 125 (18 %) der 715 Patienten in der Gruppe mit dem höheren

Hämoglobinwert gegenüber 97 (14 %) der 717 Patienten in der Gruppe mit dem niedrigeren

Hämoglobinwert auf (Hazard Ratio [HR] 1,3, 95 % KI: 1,0; 1,7, p = 0,03).

Gepoolte post-hoc Analysen klinischer Studien mit ESAs sind bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz (dialysepflichtige, nicht-dialysepflichtige, diabetische und nicht-diabetische

Patienten) durchgeführt worden. Eine Tendenz zu erhöhtem Risiko beurteilt für Mortalität aller

Ursachen, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, die mit höheren kumulierten ESA-Dosenassoziiert sind, wurde unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus beobachtet (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Epoetin alfa wurde auch in klinischen Studien mit erwachsenen anämischen Tumorpatienten mitlymphatischen und soliden Tumoren sowie mit Patienten unter verschiedenen Chemotherapie-

Regimen inkl. Platin-haltiger und nicht-Platin-haltiger Therapien untersucht. In diesen Studien konntenachgewiesen werden, dass Epoetin alfa sowohl bei dreimal als auch bei einmal wöchentlicher Gabenach einmonatiger Therapie bei anämischen Tumorpatienten den Hämoglobinwert erhöhte und den

Transfusionsbedarf reduzierte. In einigen Studien schloss sich an die Doppelblindphase eine offene

Phase an, in der alle Patienten Epoetin alfa erhielten und eine Aufrechterhaltung der Wirkungbeobachtet wurde.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit hämatologischen Neoplasien ebenso aufdie Behandlung mit Epoetin alfa ansprechen wie Patienten mit soliden Tumoren; ebenso sprechen

Patienten mit oder ohne Infiltration des Knochenmarks vergleichbar auf eine Epoetin-alfa-Therapie an.

Die Vergleichbarkeit zwischen den Epoetin-alfa- und den Placebo-Gruppen im Hinblick auf die

Intensität der Chemotherapie konnte in den Chemotherapiestudien anhand einer vergleichbaren

Neutrophilen-AUC bei den mit Epoetin alfa und den mit Placebo behandelten Patienten nachgewiesenwerden; auch war der Anteil der Patienten, bei denen die absolute Neutrophilenzahl auf unter 500 bis1 000 Zellen/μl abfiel, in den mit Epoetin alfa und den mit Placebo behandelten Gruppen ähnlich.

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, die an375 anämischen Patienten mit verschiedenen nicht-myeloischen Tumoren mit Nicht-Platinhaltiger

Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigte sich eine signifikante Reduktion der anämiebedingten

Folgeerscheinungen (beispielsweise Fatigue/Erschöpfung, verminderte Leistungsfähigkeit und

Aktivitätseinschränkung). Diese Folgeerscheinungen wurden mit folgenden Instrumenten und Skalenermittelt: Functional Assessment of Cancer Therapy Anemia (FACT-An) General Scale, FACT-An

Fatigue Scale und Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Zwei weitere, kleinere, randomisierte,placebo-kontrollierte Studien konnten keine signifikante Verbesserung der mit EORTC-QLQ-C30

Scale oder CLAS ermittelten Lebensqualität zeigen.

In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2 833 Patienten einschlossen, wurden das

Überleben und die Tumorprogression untersucht. Vier dieser fünf Studien waren doppelblind,placebo-kontrolliert, eine Studie war offen. In diesen Studien wurden einerseits Patienten rekrutiert,die mit Chemotherapie behandelt wurden (zwei Studien), andererseits Patientenpopulationen, beidenen ESAs nicht indiziert sind: Patienten mit Tumoranämie, die keine Chemotherapie erhalten, und

Patienten mit Kopf- und Halstumoren, die eine Radiotherapie erhalten. Bei zwei Studien betrug die

Zielhämoglobinkonzentration > 13 g/dl (8,1 mmol/l), in den verbleibenden 3 Studien betrug diese 12bis 14 g/dl. In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten,die mit humanen rekombinanten Erythropoetinen behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In denvier placebo-kontrollierten Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben zwischen 1,25und 2,47 zugunsten des Kontrollarms. Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht erklärbare,statistisch signifikante Erhöhung der Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, diezur Behandlung ihrer Anämie, aufgrund unterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, rekombinanteshumanes Erythropoetin erhielten. Das Resultat bezüglich der Gesamtüberlebenszeit in diesen Studienließ sich nicht allein durch die unterschiedliche Thromboseinzidenz und den damit verbundenen

Komplikationen zwischen der Kontrollgruppe und der mit ESAs behandelten Gruppe erklären.

Zudem wurde eine patientenbasierte Analyse mit mehr als 13 900 Tumorpatienten (Chemo-, Radio-,

Chemoradio- oder keine Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mitverschiedenen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analyse der Daten des Gesamtüberlebens ergab einen

Schätzwert für die Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95 % KI:1,00, 1,12; 53

Studien und 13 933 Patienten) und 1,04 für die Krebspatientengruppe, die eine Chemotherapieerhielten (95 % KI: 0,97, 1,11; 38 Studien und 10 441 Patienten). Die Meta-Analyse zeigte ferner einsignifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatienten, dierekombinante humane Erythropoetine erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde eine randomisierte, offene, multizentrische Studie mit 2 098 anämischen Frauen mitmetastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapieerhielten. Dies war eine Nicht-Unterlegenheits-Studie, die dazu bestimmt war, ein um 15 % erhöhtes

Risiko für eine Tumorprogression oder Tod durch Epoetin alfa plus SOC im Vergleich zu SOC alleineauszuschließen. Zum Zeitpunkt des klinischen Datenschnitts war das mediane progressionsfreie

Überleben (PFS, progression free survival) je nach Beurteilung der Erkrankungsprogression durch den

Prüfarzt 7,4 Monate in jedem Arm (HR 1,09; 95 % KI: 0,99; 1,20) und zeigte, dass das Studienzielnicht erreicht wurde. Im Epoetin alfa plus SOC-Arm erhielten signifikant weniger Patientinnen

Erythrozyten-Transfusionen (5,8 % im Vergleich zu 11,4 %); allerdings hatten signifikant mehr

Patientinnen im Epoetin alfa plus SOC-Arm thrombotische vaskuläre Ereignisse (2,8 % im Vergleichzu 1,4 %). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurden 1.653 Todesfälle berichtet. Das mediane

Gesamtüberleben in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe betrug 17,8 Monate im Vergleich zu 18,0

Monaten in der Gruppe mit SOC allein (HR 1,07; 95 % KI: 0,97; 1,18). Die mediane Zeit bis zur

Progression (TTP, Time to progression) basierend auf der Beurteilung der Krankheitsprogression (PD,progressive disease) durch den Prüfarzt war 7,5 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 7,5

Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,099; 95 % KI: 0,998; 1,210). Die mediane TTP basierend auf der

Beurteilung der Krankheitsprogression (PD) durch den unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC:

Independent Review Committee) war 8,0 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 8,3

Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,033; 95 % KI: 0,924; 1,156).

Autologes Blutspendeprogramm

Die Wirkung von Epoetin alfa zur Erleichterung von Eigenblutspenden wurde bei Patienten mitniedrigem Hämatokrit (≤ 39 %, keine Eisenmangelanämie), bei denen eine große orthopädische

Operation geplant war, im Rahmen einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 204 Patientensowie in einer einfach verblindeten, placebokontrollierten Studie mit 55 Patienten untersucht.

In der Doppelblindstudie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im Abstand von 3bis 4 Tagen jeweils einmal täglich 600 I.E./kg KG Epoetin alfa oder Placebo intravenös (insgesamt6 Dosen). Im Durchschnitt konnten die mit Epoetin alfa behandelten Patienten signifikant mehr

Einheiten Eigenblut spenden (4,5 Einheiten) als die mit Placebo behandelten Patienten (3,0 Einheiten).

In der einfach verblindeten Studie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im

Abstand von 3 bis 4 Tagen jeweils einmal täglich entweder 300 I.E./kg KG oder 600 I.E./kg KG

Epoetin alfa oder Placebo intravenös (insgesamt 6 Dosen). Die mit Epoetin alfa behandelten Patientenkonnten hier ebenfalls signifikant mehr Einheiten Eigenblut spenden (Epoetin alfa300 I.E./kg = 4,4 Einheiten; Epoetin alfa 600 I.E./kg = 4,7 Einheiten) als die mit Placebo behandelten

Patienten (2,9 Einheiten).

Die Behandlung mit Epoetin alfa reduzierte im Vergleich zu den Patienten, die kein Epoetin alfaerhielten, das Risiko für eine Fremdblutexposition um 50 %.

Große elektive orthopädische Eingriffe

Der Einfluss von Epoetin alfa (300 I.E./kg KG oder 100 I.E./kg KG) auf den Bedarf an

Fremdbluttransfusionen wurde im Rahmen einer placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudiebei erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel untersucht, bei denen eine große, elektive orthopädische

Hüft- oder Knieoperation geplant war. Epoetin alfa wurde über einen Zeitraum von 10 Tagenpräoperativ, am OP-Tag sowie über weitere vier Tage postoperativ jeweils subkutan gegeben. Die

Patienten wurden nach ihrem Ausgangshämoglobin stratifiziert (≤10 g/dl, > 10 bis ≤ 13 g/dl und> 13 g/dl).

Epoetin alfa 300 I.E./kg KG reduzierte das Risiko für eine Fremdbluttransfusion bei den Patienten miteinem Ausgangshämoglobin von > 10 bis ≤ 13 g/dl signifikant. Sechzehn Prozent der mit Epoetin alfa300 I.E./kg KG behandelten Patienten, 23 % der mit Epoetin alfa 100 I.E./kg KG behandelten

Patienten und 45 % der mit Placebo behandelten Patienten benötigten eine Transfusion.

In einer offenen Parallelgruppen-Studie mit erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel, die einen

Ausgangshämoglobinwert von ≥ 10 bis ≤ 13 g/dl aufwiesen und bei denen eine große, elektiveorthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war, wurden die beiden folgenden

Dosierungsschemata miteinander verglichen: Epoetin alfa 300 I.E./kg KG subkutan täglich über einen

Zeitraum von 10 Tagen präoperativ, am OP-Tag sowie über weitere vier Tage postoperativ vs. Epoetinalfa 600 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Wochen präoperativ sowieam OP-Tag.

Vom Beginn der Behandlung bis zum Beginn der OP war der mittlere Hämoglobinanstieg in der

Gruppe mit 600 I.E./kg KG/Woche (1,44 g/dl) doppelt so hoch wie der in der Gruppe mit300 I.E./kg KG/Tag (0,73 g/dl) beobachtete Wert. Die mittleren Hämoglobinwerte waren während dergesamten postoperativen Phase in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Das in den beiden Behandlungsgruppen beobachtete erythropoetische Ansprechen führte zu ähnlichen

Transfusionsraten (16 % in der Gruppe mit 600 I.E./kg KG wöchentlich und 20 % in der Gruppe mit300 I.E./kg KG täglich).

Behandlung erwachsener Patienten mit MDS mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie wurde die

Wirksamkeit und Sicherheit von Epoetin alfa bei erwachsenen anämischen Patienten mit

Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1) untersucht.

Die Patienten wurden nach ihrem Erythropoetin-Serum (sEPO)-Spiegel und nach ihrem bisherigen

Transfusionsstatus zum Zeitpunkt der Voruntersuchung stratifiziert. Die wesentlichen Basismerkmalevor Therapiebeginn des < 200 mE/ml-Stratums werden in der folgenden Tabelle gezeigt.

Basismerkmale für Patienten mit sEPO < 200 mE/ml zum Zeitpunkt der Voruntersuchung

Randomisiert

Epoetin alfa Placebo

Gesamt (N)b 85a 45

Screening sEPO < 200 mE/ml 71 39(N)

Hämoglobin (g/l)

N 71 39

Mittelwert 92,1 (8,57) 92,1 (8,51)

Medianwert 94,0 96,0

Bereich (71, 109) (69, 105)95 %-KI für den Mittelwert (90,1, 94,1) (89,3, 94,9)

Vorhergehende Transfusionen

N 71 39

Ja 31 (43,7 %) 17 (43,6 %)≤ 2 Einheiten EK 16 (51,6 %) 9 (52,9 %)˃ 2 und ≤ 4 Einheiten EK 14 (45,2 %) 8 (47,1 %)˃ 4 Einheiten EK 1 (3,2 %) 0

Nein 40 (56,3 %) 22 (56,4 %)a Für einen Teilnehmer lagen keine sEPO-Daten vor.b Im ≥ 200 mE/ml-Stratum waren 13 Patienten in der Epoetin alfa-Gruppe und 6 Teilnehmer in der Placebo-

Gruppe.

Das erythroide Ansprechen wurde gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) von2006 definiert als entweder ein Anstieg der Hämoglobinkonzentration um ≥ 1,5 g/dl gegenüber dem

Ausgangswert oder eine Reduktion der transfundierten Erythrozyteneinheiten um mindestens4 Einheiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor Therapiebeginn bei einer

Ansprechdauer von mindestens 8 Wochen.

Ein erythroides Ansprechen in den ersten 24 Wochen der Studie wurde bei 27 von 85 (31,8 %) der

Patienten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe gegenüber 2 von 45 (4,4 %) der Patienten in der

Placebo-Gruppe (p < 0,001) gezeigt. Alle ansprechenden Patienten befanden sich im Stratum, das beider Voruntersuchung einen sEPO-Spiegel < 200 mE/ml hatte. In dieser Gruppe zeigten 20 von 40(50 %) der Patienten ohne vorherige Transfusion ein erythroides Ansprechen während der ersten24 Wochen, verglichen mit 7 von 31 (22,6 %) der Patienten mit vorheriger Transfusion. (Zwei

Patienten mit vorheriger Transfusion erreichten den primären Endpunkt mit einer Reduktion dertransfundierten Erythrozyteneinheiten um mindestens 4 Einheiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den8 Wochen vor Therapiebeginn).

Die mediane Zeit vom Therapiebeginn bis zur ersten Transfusion war in der mit Epoetin alfabehandelten Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikant länger (49 vs. 37 Tage;p = 0,046). Nach 4 Behandlungswochen war die Zeit bis zur ersten Transfusion in der Gruppe mit

Epoetin alfa weiter verlängert (142 vs 50 Tage, p = 0,007). Der prozentuale Anteil der transfundierten

Patienten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe sank auf 51,8 % in den 8 Wochen vor

Therapiebeginn auf 24,7 % zwischen Woche 16 und Woche 24, während in der Placebo-Gruppe in dengleichen Zeiträumen eine Zunahme der Transfusionsrate von 48,9 % auf 54,1 % beobachtet wurde.

Epoetin alfa wurde im Rahmen einer 52-wöchigen, offenen, nicht randomisierten klinischen Studiemit offenem Dosisbereich bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz und

Hämodialysebehandlung untersucht. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patientenbetrug 11,6 Jahre (Spannweite: 0,5 bis 20,1 Jahre).

Epoetin alfa wurde intravenös in einer Dosierung von 75 I.E./kg KG/Woche, verteilt auf 2 oder3 separate Dosen, im Anschluss an die Dialyse gegeben; diese Dosierung wurde in Abständen von4 Wochen um jeweils 75 I.E./kg KG/Woche (bis zu einem Maximum von 300 I.E./kg KG/Woche)auftitriert, um einen Hämoglobinanstieg um 1 g/dl/Monat zu erzielen. Der angestrebte Bereich der

Hämoglobinkonzentration lag zwischen 9,6 und 11,2 g/dl. 81 % der Patienten erreichten diesen

Hämoglobinkonzentrationsbereich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des Zielwertes betrug11 Wochen, die mediane Dosis bei Erreichen des Zielwertes betrug 150 I.E./kg KG/Woche. Von den

Patienten, die den Zielwert erreichten, erhielten 90 % ein Dosisregime mit 3 Gaben pro Woche. Nach52 Wochen waren noch 57 % der Patienten in der Studie und erhielten eine mediane Dosis von200 I.E./kg KG/Woche.

Klinische Daten für die subkutane Anwendung bei Kindern sind begrenzt. In 5 kleinen, offenen,unkontrollierten Studien (die Anzahl der Patienten variierte zwischen 9 - 22, insgesamt n = 72) wurde

Epoetin alfa Kindern mit einer Startdosis von 100 I.E./kg KG/Woche bis 150 I.E./kg KG/Wochesubkutan gegeben, mit der Möglichkeit diese auf bis zu 300 I.E./kg KG/Woche zu steigern. In diesen

Studien waren die meisten Prädialysepatienten (n = 44), 27 Patienten unter Peritonealdialyse und2 Patienten unter Hämodialyse in einem Alter zwischen 4 Monaten und 17 Jahren. Insgesamt zeigtendiese Studien methodologische Einschränkungen, aber die Behandlung war mit einer positiven

Entwicklung zu höheren Hämoglobinwerten assoziiert. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nichtberichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Chemotherapieinduzierte Anämie

Epoetin alfa 600 I.E./kg KG (einmal wöchentlich intravenös oder subkutan angewendet) wurde ineiner randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten, 16-wöchigen Studie und in einerrandomisierten, kontrollierten, offenen, 20-wöchigen Studie mit anämischen pädiatrischen Patientenuntersucht, die eine myelosuppressive Chemotherapie für die Behandlung verschiedener nicht-myeloischer maligner Erkrankungen im Kindesalter erhielten.

In der 16-wöchigen Studie (n = 222) gab es bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten keinenstatistisch signifikanten Effekt auf die von den Patienten oder von den Eltern berichteten Pädiatrischen

Quality of Life Inventory- oder Cancer Module-Scores verglichen mit Placebo (primärer

Wirksamkeitsendpunkt). Auch gab es zwischen der Epoetin alfa Gruppe und Placebo keinestatistischen Unterschiede im Verhältnis der Patienten, die Erythrozyten-Transfusionen benötigten.

In der 20-wöchigen Studie (n = 225) wurde kein signifikanter Unterschied des primären

Wirksamkeitsendpunktes beobachtet, d. h. im Verhältnis der Patienten, die eine Erythrozyten-

Transfusion nach Tag 28 benötigten (62 % der mit Epoetin alfa behandelten Patienten versus 69 % der

Patienten mit Standardtherapie).

Resorption12 bis 18 Stunden nach subkutaner Injektion erreichen die Serumspiegel von Epoetin alfa ein

Maximum. Nach wiederholter, einmal wöchentlicher, subkutaner Gabe von 600 I.E./kg KG war keine

Kumulation zu beobachten.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei gesunden Probanden nach subkutaner Gabe ca. 20 %.

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung von50 oder 100 I.E./kg KG 49,3 ml/kg. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz lag das

Verteilungsvolumen nach intravenöser Einmalgabe (12 I.E./kg KG) bei 57-107 ml/kg und nachwiederholter Gabe (48-192 I.E./kg KG) bei 42-64 ml/kg, d. h. das Verteilungsvolumen ist etwasgrößer als der Plasmaraum.

Die Halbwertszeit von Epoetin alfa beträgt nach wiederholter intravenöser Anwendung bei gesunden

Probanden etwa 4 Stunden. Die Halbwertszeit bei subkutaner Anwendung wird bei gesunden

Probanden auf ca. 24 Stunden geschätzt.

Die mittlere CL/F betrug bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw. einmal wöchentlich40 000 I.E. bei gesunden Probanden jeweils 31,2 resp. 12,6 ml/h/kg KG. Bei anämischen

Tumorpatienten betrug die mittlere CL/F bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw.einmal wöchentlich 40 000 I.E. 45,8 bzw. 11,3 ml/h/kg KG. Bei den meisten anämischen

Tumorpatienten war die CL/F unter einer zyklischen Chemotherapie bei subkutaner Gabe von einmalwöchentlich 40 000 I.E. bzw. dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG geringer als bei gesunden

Probanden.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei gesunden Probanden wurde nach intravenöser Anwendung von dreimal wöchentlich 150 und300 I.E./kg KG ein dosisabhängiger Anstieg der Epoetin-alfa-Serumkonzentration beobachtet. Diesubkutane Anwendung von Epoetin-alfa-Einzeldosen zwischen 300 und 2 400 I.E./kg KG ergab einelineare Beziehung zwischen der angewendeten Dosis und der mittleren Cmax sowie der mittleren AUC.

Bei gesunden Probanden wurde eine inverse Beziehung zwischen der scheinbaren Clearance und der

Dosis festgestellt.

In Studien zu verlängerten Dosierungsintervallen (einmal wöchentlich 40 000 I.E. und zweimalwöchentlich 80 000, 100 000 und 120 000 I.E.) wurde unter steady-state-Bedingungen eine lineare,aber nicht dosisproportionale Beziehung zwischen der angewendeten Dosis und der mittleren Cmaxsowie der mittleren AUC beobachtet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Epoetin alfa zeigt, unabhängig von der Art der Anwendung, eine dosisabhängige Wirkung auf diehämatologischen Parameter.

Bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz wurde nach wiederholterintravenöser Gabe von Epoetin alfa über eine Halbwertszeit von etwa 6,2 bis 8,7 Stunden berichtet.

Das pharmakokinetische Profil von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen scheint dem bei

Erwachsenen ähnlich zu sein.

Pharmakokinetische Daten in Neugeborenen sind begrenzt.

Eine Studie mit 7 Frühgeborenen mit sehr geringem Geburtsgewicht und 10 gesunden Erwachsenen,denen Erythropoetin intravenös gegeben wurde, deutete darauf hin, dass das Verteilungsvolumen bei

Frühgeborenen ungefähr 1,5- bis 2-fach höher als bei gesunden Erwachsenen und die Clearance bei

Frühgeborenen ungefähr 3-fach höher als bei gesunden Erwachsenen war.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von intravenös angewendetem

Epoetin alfa mit ca. 5 Stunden gegenüber gesunden Probanden leicht verlängert.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung war bei Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen,die Epoetin alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose isteine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einensekundären Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studiean Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der

Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfabehandelt wurden, nicht erhöht.

Epoetin alfa induziert weder Genmutationen bei Bakterien (Ames-Test) noch

Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen, Micronuclei bei Mäusen oder eine Genmutation am

HGPRT-Locus.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht durchgeführt worden. Widersprüchliche Literaturdatenauf der Grundlage von in vitro-Befunden aus humanen Tumorgewebeproben deuten auf einetumorproliferierende Wirkung von Erythropoetinen hin. Die klinische Bedeutung dieser Befunde istnicht geklärt.

In Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen stimuliert Epoetin alfa spezifisch die Erythropoese,ohne die Leukopoese zu beeinflussen. Zytotoxische Auswirkungen von Epoetin alfa auf die

Knochenmarkszellen waren nicht nachweisbar.

In tierexperimentellen Studien führt Epoetin alfa unter etwa dem 20-fachen der für den Menschenempfohlenen wöchentlichen Dosis zu vermindertem fötalem Körpergewicht, verzögerter Ossifikationund erhöhter fötalen Mortalität. Diese Veränderungen werden als Folgen einer vermindertenmütterlichen Gewichtszunahme interpretiert, deren Bedeutung für den Menschen untertherapeutischen Dosen unklar ist.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Glycin

Leucin

Isoleucin

Threonin

Glutaminsäure

Phenylalanin

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Dieser Temperaturbereich ist strikt einzuhalten, bis das

Arzneimittel dem Patienten gegeben wird.

Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt aus dem Kühlschrank genommen und übereinen Zeitraum von bis zu 3 Tagen bei Temperaturen nicht über 25 °C gelagert werden. Wird das

Arzneimittel innerhalb dieses Zeitraumes nicht verwendet, ist es zu beseitigen.

Nicht schütteln oder einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Retacrit 1 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,3 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 2 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 3 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,9 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,4 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

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Retacrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

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Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,8 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

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Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 1 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1, 4 oder 6 Fertigspritzen.

Bündelpackungen enthalten 6 (6 x 1 Packung) Fertigspritzen.

Retacrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 0,75 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1, 4 oder 6 Fertigspritzen.

Bündelpackungen enthalten 4 (4 x 1 Packung) Fertigspritzen.

Retacrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem

Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).

Jede Fertigspritze enthält 1 ml Injektionslösung.

Eine Packung enthält 1, 4 oder 6 Fertigspritzen.

Bündelpackungen enthalten 4 (4 x 1 Packung) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Retacrit darf nicht verwendet und muss verworfen werden, wenn

- die Schutzfolie beschädigt ist

- die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind

- Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung

Kondenswasserbildung zu sehen ist

- Sie wissen oder vermuten, dass die Lösung versehentlich eingefroren war, oder

- wenn der Kühlschrank ausgefallen ist.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Entnehmen Sie aus jeder Spritze nurjeweils eine Dosis Retacrit.

Nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

Retacrit 1 000 IU/0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/001 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/002 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/026 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/027 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/054 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/055 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 2 000 IU/0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/003 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/004 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/028 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/029 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/056 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/057 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 3 000 IU/0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/005 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/006 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/030 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/031 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/058 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/059 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 4 000 IU/0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/007 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/008 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/032 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/033 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/060 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/061 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 5 000 IU/0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/009 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/010 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/034 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/035 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/062 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/063 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 6 000 IU/0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/011 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/012 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/036 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/037 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/064 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/065 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 8 000 IU/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/013 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/014 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/038 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/039 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/066 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/067 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 10 000 IU/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/015 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/016 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/040 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/041 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/068 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/069 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 20 000 IU/0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/017 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/020 4 Fertigspritzen

EU/1/07/431/021 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/042 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/045 4 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/046 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/051 Fertigspritzen (Bündelpackung: 6x1 Packung)

EU/1/07/431/070 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/071 4 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/072 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 30 000 IU/0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/018 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/022 4 Fertigspritzen

EU/1/07/431/023 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/043 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/047 4 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/048 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/052 Fertigspritzen (Bündelpackung: 4x1 Packung)

EU/1/07/431/073 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/074 4 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/075 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

Retacrit 40 000 IU/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/431/019 1 Fertigspritze

EU/1/07/431/024 4 Fertigspritzen

EU/1/07/431/025 6 Fertigspritzen

EU/1/07/431/044 1 Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/049 4 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/050 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem

EU/1/07/431/053 Fertigspritzen (Bündelpackung: 4x1 Packung)

EU/1/07/431/076 1 Fertigspritze mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/077 4 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

EU/1/07/431/078 6 Fertigspritzen mit Nadelschutzfänger (Needle-Trap)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18/12/2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15/11/2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.