RELISTOR 12mg / 0.6ml injektionslösung merkblatt medikamente

Relistor 12 mg/0,6 ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit 0,6 ml enthält 12 mg Methylnaltrexoniumbromid.1 ml Lösung enthält 20 mg Methylnaltrexoniumbromid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare Lösung, farblos bis hellgelb, im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.

Relistor ist angezeigt zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei erwachsenen Patientenab dem Alter von 18 Jahren, die auf eine Behandlung mit Standardlaxanzien nicht ausreichendangesprochen haben.

Opioid-induzierte Obstipation bei erwachsenen Patienten mit chronischen, Schmerzen (außer palliativbehandelte Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung).

Die empfohlene Dosis Methylnaltrexoniumbromid beträgt 12 mg (0,6 ml Lösung) subkutan je nach

Bedarf, wobei die Anwendung von mindestens 4 Dosen wöchentlich bis zu einmal täglich (7 Dosenwöchentlich) variieren kann.

Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Standardlaxanzien abgesetzt werden, sobald die

Relistor-Therapie begonnen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Opioid-induzierte Obstipation bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (Patientenmit Palliativbehandlung).

Die empfohlene Dosis Methylnaltrexoniumbromid beträgt 8 mg (0,4 ml Lösung) (für Patienten miteinem Gewicht von 38 bis 61 kg) oder 12 mg (0,6 ml Lösung) (für Patienten mit einem Gewicht von62-114 kg).

Das übliche Dosierungsschema ist 1 Einzeldosis jeden 2. Tag. Die Dosen können auch, je nachklinischer Notwendigkeit, in längeren Intervallen gegeben werden.

Die Patienten dürfen nur dann nacheinander 2 Dosen mit einem Abstand von 24 Stunden erhalten,wenn sie auf die Dosis des vorhergehenden Tages nicht ansprachen (keine Darmtätigkeit).

Patienten, deren Gewicht außerhalb der Bereiche liegt, sollten 0,15 mg/kg KG erhalten. Das

Injektionsvolumen für diese Patienten sollte wie folgt berechnet werden:

Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) x 0,0075

Bei Patienten mit Palliativbehandlung wird Relistor zusätzlich zu einer Therapie mit

Standardlaxanzien angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird keine altersabhängige Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2.).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min)sollte für diejenigen, die zwischen 62 und 114 kg wiegen, die Methylnaltrexoniumbromid-Dosis von12 mg auf 8 mg (0,4 ml Lösung) reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung, deren Gewicht außerhalb des Bereichs von 62 bis 114 kg liegt (siehe

Abschnitt 5.2), muss die mg/kg-Dosis um 50 % reduziert werden. Diese Patienten sollten Relistor

Durchstechflaschen und nicht die Fertigspritze anwenden. Für Dialysepatienten mit terminaler

Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, und Methylnaltrexoniumbromid wird für diese

Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig(siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor, und

Methylnaltrexoniumbromid wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methylnaltrexoniumbromid bei Kindern unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Relistor wird als subkutane Injektion gegeben.

Es wird empfohlen, die Injektionsstellen zu wechseln. Es wird nicht empfohlen, in Bereiche, in denendie Haut schmerzhaft, verletzt, rot oder verhärtet ist, zu injizieren. Bereiche mit Narben oder

Dehnungsstreifen sollten vermieden werden.

Die drei Körperbereiche, die für die Injektion von Relistor empfohlen werden, sind Oberschenkel,

Abdomen (Bauch) und Oberarme.

Relistor kann ohne Rücksicht auf Nahrungsmittel injiziert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler (GI) Obstruktion oder Patienten miterhöhtem Risiko für einen rezidivierenden Obstruktion und bei Patienten mit akutem Abdomenist die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid kontraindiziert, da die Gefahr einergastrointestinalen Perforation besteht.

Schwere der Erkrankung und Symptomverschlechterung

Die Patienten sollten angehalten werden, das Auftreten schwerer, persistierender und/oder sichverschlechternder Symptome umgehend zu melden.

Beim Auftreten schwerer oder anhaltender Diarrhoe während der Therapie sollten die Patientenangewiesen werden, die Therapie mit Methylnaltrexoniumbromid nicht fortzusetzen und ihren Arzthinzuzuziehen.

Nicht opioid-bedingte Verstopfung

Die Aktivität von Methylnaltrexoniumbromid wurde an Patienten mit Opioid-induzierter Obstipationuntersucht. Daher sollte Relistor nicht zur Behandlung von Patienten verwendet werden, deren

Obstipation nicht durch die Anwendung von Opioiden bedingt ist.

Rasches Einsetzen der Darmtätigkeit

Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Methylnaltrexoniumbromidzu einem raschen Einsetzen der Darmtätigkeit (durchschnittlich innerhalb von 30 bis 60 Minuten)führen kann.

Opioid-induzierte Obstipation bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung

Die Behandlung mit Methylnaltrexonbromid wurde an erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener

Erkrankung in klinischen Prüfungen nicht für länger als 4 Monate untersucht und es sollte daher nurfür einen begrenzten Zeitraum angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Methylnaltrexoniumbromid wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oderdialysepflichtiger terminaler Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Erkrankungen und Perforation des Gastrointestinaltrakts

Methylnaltrexoniumbromid sollte bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des

Gastrointestinaltrakts nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid bei Patienten mit Kolostomie, Peritonealkatheter,aktiver Divertikulitis oder Koprostase wurde nicht untersucht. Daher sollte Relistor bei diesen

Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Nach Markteinführung wurden unter Methylnaltrexoniumbromid Fälle gastrointestinaler Perforationbei Patienten berichtet, deren Grunderkrankungen möglicherweise mit lokaler oder diffuser

Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen (z. B.peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen (Ogilvie-Syndrom), Divertikulitis, infiltrativegastrointestinale Malignome oder peritoneale Metastasen). Bei Patienten mit diesen oder weiteren

Erkrankungen, die möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Wandintegrität im

Gastrointestinaltrakt führen (z. B. Morbus Crohn), sollte bei Anwendung von

Methylnaltrexoniumbromid das gesamte Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigt werden. Die

Patienten sind auf starken, persistierenden oder sich verschlimmernden Abdominalschmerz hin zuüberwachen. Bei Auftreten dieser Symptome ist die Therapie umgehend abzubrechen.

Opioid-Entzugssyndrom

Bei Patienten, die mit Methylnaltrexoniumbromid therapiert werden, traten Symptome auf, die miteinem Opioid-Entzug vereinbar sind, wie Hyperhidrose, Schüttelfrost, Erbrechen, abdominaler

Schmerz, Palpitationen und Erröten.

Bei Patienten mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke ist von einem erhöhten Risiko für das Auftretenvon Opioid-Entzugssymptomen und/oder einer Beeinträchtigung der Opioid-vermittelten Analgesieauszugehen. Dies sollte bei der Verabreichung von Methylnaltrexoniumbromid an diese

Patientengruppe berücksichtigt werden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Methylnaltrexoniumbromid beeinflusst die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über Cytochrom-

P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden, nicht. Methylnaltrexoniumbromid wird minimal über

CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Metabolismus weisen darauf hin, dass

Methylnaltrexoniumbromid die Aktivität von CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt, während es ein schwacher Hemmer des Metabolismus eines

CYP2D6-Modellsubstrats ist. In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie mit gesundenmännlichen Probanden beeinflusste eine subkutane Dosis von 0,3 mg Methylnaltrexoniumbromid/kgden Metabolismus von Dextromethorphan, einem CYP2D6-Substrat, nicht signifikant.

Das Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungspotenzial, bezogen auf organische

Kationentransporter ('organic cation transporter“, OCT), zwischen Methylnaltrexoniumbromid undeinem OCT-Hemmer wurde an 18 gesunden Probanden untersucht. Dazu wurden pharmakokinetische

Profile einer Einzeldosis Methylnaltrexoniumbromid vor und nach mehreren 400 mg Dosen von

Cimetidin verglichen. Nach Anwendung mehrerer Dosen Cimetidin war die renale Clearance von

Methylnaltrexoniumbromid reduziert (von 31 l/h auf 18 l/h). Dies führte jedoch zu einer geringen

Reduktion der Gesamt-Clearance (von 107 l/h auf 95 l/h). Als Folge wurde vor und nach mehrfacher

Gabe von Cimetidin keine bedeutende Änderung der AUC von Methylnaltrexoniumbromid, zusätzlichzur Cmax, beobachtet.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Methylnaltrexoniumbromid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Methylnaltrexoniumbromid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es seidenn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Methylnaltrexoniumbromid in menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Methylnaltrexoniumbromid in die

Muttermilch gezeigt. Eine Entscheidung darüber, ob das Stillen oder die Behandlung mit

Methylnaltrexoniumbromid fortgesetzt oder abgebrochen werden soll, sollte unter Berücksichtigungdes Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens von Methylnaltrexoniumbromid für die Fraugetroffen werden.

Subkutane Relistor Injektionen von 150 mg/kg /Tag senkten bei Ratten die Fertilität. Dosen bis zu25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.

Methylnaltrexoniumbromid hat nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann auftreten, und dies kann eine Auswirkungauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe

Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei allen Patienten, die in allen Phasen der plazebokontrollierten

Studien Methylnaltrexoniumbromid ausgesetzt wurden, waren abdominaler Schmerz, Übelkeit,

Durchfall und Flatulenz. Im Allgemeinen waren diese Reaktionen gering- oder mäßiggradig.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden klassifiziert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten ( ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Häufig: Schwindel

Häufig: Symptome, die denen bei Opioid-Entzug ähneln wie Schüttelfrost, Tremor, Rhinorrhoe,

Piloarrektion, Hitzewallungen, Palpitationen, Hyperhidrose, Erbrechen, abdominale Schmerz).

Nicht bekannt: Perforation im Gastrointestionaltrakt (siehe Abschnitt 4.4),

Häufig: Erbrechen

Sehr häufig: Abdominaler Schmerz, Übelkeit, Durchfall, Flatulenz

Häufig: Allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle (z.B. Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung,

Ödem)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, gegeben als intravenöser

Bolus, eine orthostatische Hypotonie.

Im Falle einer Überdosis sollte auf Anzeichen und Symptome einer orthostatischen Hypotoniegeachtet und diese einem Arzt berichtet werden. Eine entsprechende Behandlung sollte eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Laxantia, Periphere Opioidrezeptor-Antagonisten

ATC-Code: A06AH01

Methylnaltrexoniumbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioidbindung am mu-Rezeptor(µ-Rezeptor). In vitro-Studien zeigten, dass Methylnaltrexoniumbromid ein mu-Opioidrezeptor-

Antagonist ist (Hemmungskonstante [Ki] = 28 nM), mit einer 8-fach geringeren Wirkung aufkappa-Opioidrezeptoren (Ki = 230 nM) und einer stark reduzierten Affinität zudelta-Opioidrezeptoren.

Da es ein quaternäres Amin ist, ist die Fähigkeit von Methylnaltrexoniumbromid, die

Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, eingeschränkt. Dies erlaubt es Methylnaltrexoniumbromid, alsperipher wirkender mu-Opioidrezeptor-Antagonist in Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt seine

Wirkung zu entfalten, ohne die Opioid-vermittelten analgetischen Effekte im zentralen Nervensystemzu beeinflussen.

Opioi-induzierte Obstipation bei erwachsenen Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexoniumbromid bei der Behandlung von

Opioid-induzierter Obstipation bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzenwurden durch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 3356) belegt. Dasmediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 49 Jahre (Altersbereich 23 - 83 Jahre); 60 % der

Patienten waren Frauen. Die Mehrheit der Patienten hatte die Primärdiagnose Rückenschmerzen.

In Studie 3356 wurden 4-wöchige Behandlungsregime mit 12 mg Methylnaltrexoniumbromid einmaltäglich und 12 mg Methylnaltrexoniumbromid jeden zweiten Tag mit Placebo verglichen. An die 4-wöchige Doppelblindphase schloss sich eine 8-wöchige unverblindete Phase an, während der

Methylnaltrexoniumbromid bedarfsabhängig, jedoch nicht häufiger als einmal täglich, angewendetwurde. Insgesamt wurden 460 Patienten (n = 150 mit 12 mg Methylnaltrexoniumbromid einmaltäglich; n = 148 mit 12 mg Methylnaltrexoniumbromid jeden zweiten Tag und n = 162 mit Placebo) inder Doppelblindphase behandelt. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit chronischen, nicht-krebsbedingten Schmerzen und nahmen Opioide in einer stabilen Dosis von mindestens 50 mg oralen

Morphin-Äquivalenten pro Tag ein. Die Patienten litten an Opioid-induzierter Obstipation(< 3 Darmentleerungen ohne Notfallmedikation pro Woche während des Screening-Zeitraums). Die

Patienten mussten alle zuvor angewendeten Laxanzien absetzen.

Der erste co-primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die innerhalb von 4 Stunden nach Gabeder ersten Dosis ohne Anwendung der Notfallmedikation Darmentleerungen erzielten(RFBMs,rescue-free bowel movements), und der zweite war der Prozentsatz von Verum-Injektionen,die während der Doppelblindphase innerhalb von 4 Stunden ohne Anwendung der Notfallmedikationzu einer Darmentleerung führten. Eine Darmentleerung ohne Anwendung der Notfallmedikation wardefiniert als eine Darmentleerung, die ohne Anwendung eines Laxativums in den vorangegangenen24 Stunden auftritt.

Der Anteil von Patienten mit einer Darmentleerung ohne Notfallmedikation innerhalb von 4 Stundennach Gabe der ersten Dosis betrug in der Gruppe mit Methylnaltrexoniumbromid- (beide

Behandlungsgruppen kombiniert) 34,2 % vergleichen mit 9,9 % in der Placebo-Gruppe (p <0,001).

Der mittlere Prozentsatz von Methylnaltrexoniumbromid-Patienten, die innerhalb von 4 Stunden nachder Anwendung eine Darmentleerung ohne Notfallmedikation hatten, betrug in der Gruppe mit einmaltäglicher Anwendung 28,9 % und in der Gruppe mit Anwendung an jedem zweiten Tag 30,2 %verglichen mit 9,4 % bzw. 9,3 % in den Gruppen mit den entsprechenden Placebo-Anwendungen(p < 0,001).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt der adjustierten mittleren Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert bei den wöchentlichen Darmentleerungen ohne Notfallmedikation während der 4-wöchigen Doppelblindphase war 3.1 in der Gruppe mit 12 mg Methylnaltrexoniumbromid einmaltäglich, 2,1 in der Gruppe mit 12 mg Methylnaltrexoniumbromid jeden zweiten Tag und 1,5 in der

Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen 12 mg Methylnaltrexoniumbromid einmal täglich und

Placebo beträgt 1,6 Darmentleerungen ohne Notfallmedikaiton pro Woche und ist sowohl statistischsignifikant (p < 0,001) als auch klinisch relevant.

Ein anderer sekundärer Endpunkt bewertete den Anteil von Patienten mit ≥ 3 Darmentleerungen ohne

Notfallmedikation pro Woche während der 4-wöchigen Doppelblindphase. Diesen Endpunkterreichten 59 % der Patienten in der Gruppe mit täglicher Anwendung von 12 mg

Methylnaltrexoniumbromid (p < 0,001 vs. Placebo), 61 % der Patienten mit Anwendung an jedemzweiten Tag (p < 0,001 vs. Placebo) und 38 % der Patienten unter Placebo. Eine ergänzende Analysewertete den prozentualen Anteil von Patienten aus, die ≥ 3 vollständige Darmentleerungen ohne

Notfallmedikation pro Woche erreichten und eine Zunahme um ≥ 1 vollständige Darmentleerung ohne

Notfallmediaktoin pro Woche in mindestens 3 der 4 Behandlungswochen erreichten. Diesen Endpunkterreichten 28,7 % der Patienten in der Gruppe, die mit 12 mg Methylnaltrexoniumbromidtäglich behandelt wurde (p < 0,001 vs. Placebo), 14,9 % der Patienten, die Methylnaltrexoniumbromidjeden zweiten Tag erhielten (p = 0,012 vs. Placebo) und 6,2 % der Patienten unter Placebo.

Es gab keine Anhaltspunkte für einen unterschiedlichen Einfluss des Geschlechts auf die Sicherheitoder Wirksamkeit. Der Einfluss der ethnischen Herkunft konnte nicht ausgewertet werden, weil essich bei dem Patientenkollektiv der Studie vorwiegend um Patienten mit europäischer Abstammunghandelte (90 %). Die mediane tägliche Opioiddosis unterschied sich in den bei mit

Methylnaltrexoniumbromid behandelten Patienten und bei den Placebo-Patienten nicht maßgeblichvon der Baseline

Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen gegenüber Baseline in Bezug auf die Schmerz-

Indizes bei den mit Methylnaltrexoniumbromid behandelten Patienten und bei den Placebo-Patienten.

Die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipationüber einen Zeitraum von 48 Wochen hinaus wurde nicht in klinischen Studien bewertet.

Opioid-induzierte Obstipation bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexoniumbromid zur Behandlung der

Opioid-induzierten Obstipation bei Patienten unter palliativer Behandlung wurde in zweirandomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studien gezeigt. In diesen Studien war dasmediane Alter 68 Jahre (Bereich 21 -100); 51 % waren weiblich. In beiden Studien waren die

Patienten unheilbar krank und hatten eine begrenzte Lebenserwartung, wobei bei den meisten die

Primärdiagnose 'unheilbarer Krebs“ war. Andere Primärdiagnosen schlossen 'Endstadium einer

COPD/Emphysem“, 'kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen“, ,,Morbus Alzheimer/Demenz“,'HIV/AIDS“ oder andere 'fortgeschrittene Krankheiten“ ein. Vor dem Screening hatten die Patienteneine Opioid-induzierte Obstipation, definiert als entweder <3-mal Stuhlgang in der vorhergehenden

Woche oder keinen Stuhlgang über >2 Tage.

Studie 301 verglich Methylnaltrexoniumbromid als eine einzelne, doppelblinde, subkutane Dosis von0,15 mg/kg oder 0,3 mg/kg gegen Plazebo. Der doppelblinden Dosis folgte eine 4-wöchigeunverblindete Periode, in der Methylnaltrexoniumbromid nach Bedarf, jedoch nicht öfter als 1 Dosisinnerhalb einer 24-stündigen Phase, verwendet werden konnte. Während beider Studienabschnittebehielten die Patienten ihre üblichen abführenden Maßnahmen bei. Insgesamt wurden 154 Patienten(0,15 mg Methylnaltrexoniumbromid/kg, n = 47; 0,3 mg Methylnaltrexoniumbromid/kg, n = 55; oder

Plazebo, n = 52) im doppel-blinden Abschnitt behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der

Patienten mit einer Darmentleerung ohne Notfallbehandlung innerhalb von 4 Stunden nach derdoppel-blinden Dosis der Studienmedikation. Methylnaltrexoniumbromid-behandelte Patienten hatteneine signifikant höhere Rate der Darmentleerung innerhalb von 4 Stunden nach der doppel-blinden

Dosis (62 % für 0,15 mg/kg und 58 % für 0,3 mg/kg) als Plazebo-behandelte Patienten (14 %);p < 0,0001 für jede Dosis gegen Plazebo.

Studie 302 verglich doppelblind subkutane Dosen von Methylnaltrexoniumbromid, gegeben jeden 2.

Tag über 2 Wochen gegen Placebo. Während der 1. Woche (Tage 1, 3, 5, 7) erhielten die Patientenentweder 0,15 mg Methylnaltrexoniumbromid/kg oder Placebo. In der 2. Woche konnte die dem

Patienten zugewiesene Dosis auf 0,30 mg/kg erhöht werden, wenn der Patient bis zum Tag 8 zweioder weniger Darmentleerungen ohne Notfallbehandlung hatte. Die dem Patienten zugewiesene Dosiskonnte jederzeit auf der Basis der Verträglichkeit reduziert werden. Daten von 133 Patienten (62

Methylnaltrexoniumbromid, 71 Placebo) wurden analysiert. Es gab 2 primäre Endpunkte: Anteil der

Patienten mit einer Darmentleerung ohne Notfallbehandlung innerhalb von 4 Stunden nach der1. Dosis des Studienarzneimittels oder Anteil der Patienten mit einer Darmentleerung ohne

Notfallbehandlung innerhalb von 4 Stunden nach mindestens 2 der ersten 4 Dosen des Arzneimittels.

Patienten, die mit Methylnaltrexoniumbromid behandelt worden waren, hatten innerhalb von4 Stunden nach der 1. Dosis eine höhere Darmentleerungsrate (48 %) als Patienten, die mit Placebobehandelt worden waren (16 %); p < 0,0001. Patienten, die mit Methylnaltrexoniumbromid behandeltworden waren, hatten auch signifikant höhere Darmentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nachmindestens 2 der ersten 4 Dosen (52 %) als Patienten, die mit Placebo behandelt worden waren (9 %);p < 0,0001. Bei Patienten, die zum Ausgangszeitpunkt weiche Stühle hatten, wurde die

Stuhlkonsistenz nicht bedeutend verbessert.

In beiden Studien gab es keine Anzeichen, die darauf hinwiesen, dass es unterschiedliche Effekte des

Alters oder des Geschlechts hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit gäbe. Der Einfluss der Rassekonnte nicht untersucht werden, weil die Studienpopulation vorwiegend kaukasisch war (88 %).

Die Dauerhaftigkeit des Ansprechens wurde in Studie 302 gezeigt, in der die Rate der

Darmentleerungen von Dosis 1 bis 7 während der 2-wöchigen, doppelblinden Phase gleich blieb.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexoniumbromid wurden auch in der unverblindeten

Behandlungsphase ab Tag 2 bis Woche 4 in Studie 301 gezeigt sowie in zwei unverblindeten

Anschlussstudien (301EXT und 302EXT), in denen Methylnaltrexoniumbromid je nach Bedarf überbis zu 4 Monate gegeben wurde (nur 8 Patienten bis zu diesem Zeitpunkt). Insgesamt erhielten in den

Studien 301, 301EXT und 302EXT 136, 21 bzw. 82 Patienten mindestens 1 unverblindete Dosis.

Relistor wurde alle 3,2 Tage (medianes Dosierungsintervall mit einem Bereich von 1 bis 39 Tagen)angewandt.

Die Rate des Ansprechens (Darmentleerung) wurde bei den Patienten, die die Behandlung fortsetzten,über die gesamte Dauer der Anschlussstudien aufrechterhalten.

In diesen Studien gab es bei Methylnaltrexoniumbromid-behandelten Patienten keinen signifikanten

Zusammenhang zwischen Opioiddosis zum Ausgangszeitpunkt und dem Ansprechen(Darmentleerung). Außerdem veränderte sich die mediane tägliche Opioiddosis ab dem

Ausgangszeitpunkt weder bei mit Methylnaltrexoniumbromid-behandelten noch bei

Placebo-behandelten Patienten bedeutend. Es gab ab dem Ausgangszeitpunkt weder bei den

Methylnaltrexoniumbromid-behandelten noch bei den Placebo-behandelten Patienten klinischbedeutende Änderungen der Schmerz-Indizes ('pain scores“).

Effekt auf die kardiale Repolarisation

In einer doppel-blinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Freiwilligen mit einzelnensubkutanen Dosen von Methylnaltrexoniumbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppenparallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Plazebo und einer Positivkontrolle (oralgegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgendein Hinweisauf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenformentdeckt.

Methylnaltrexoniumbromid wird rasch absorbiert, und Spitzenkonzentrationen (Cmax) werden etwa0,5 Stunden nach subkutaner Gabe erreicht. Die Cmax und die Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen bei einer Erhöhung der Dosis von 0,15 mg/kg auf0,5 mg/kg dosisproportional an. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen 0,30-mg/kg-Dosis im

Vergleich zu einer intravenösen 0,30-mg/kg-Dosis liegt bei 82 %.

Methylnaltrexoniumbromid unterliegt einer geringen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen im

Steady State (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Methylnaltrexoniumbromid wird minimal an menschliche

Plasmaproteine gebunden (11,0 % bis 15,3 %), was mittels Equilibrium-Dialyse bestimmt wurde.

Methylnaltrexoniumbromid wird, ausgehend von der Menge an

Methylnaltrexoniumbromid-Metaboliten, die man in Exkrementen wiederfindet, im Menschen mäßigmetabolisiert. Die Umwandlung zu Methyl-6-Naltrexol-Isomeren und Methylnaltrexoniumsulfatscheint der primäre Metabolismus-Pfad zu sein. Jedes der Methyl-6-Naltrexol-Isomere hat eine etwasgeringere antagonistische Aktivität als die Ausgangsverbindung und mit etwa 8 % der

Arzneimittel-bezogenen Stoffe ein geringes Auftreten im Plasma. Methylnaltrexoniumsulfat ist eininaktiver Metabolit und liegt im Plasma bei etwa 25 % der Arzneimittel-bezogenen Stoffe.

N-Demethylierung von Methylnaltrexoniumbromid zur Bildung von Naltrexon ist nicht signifikantund macht 0,06 % der gegeben Dosis aus.

Methylnaltrexoniumbromid wird vorwiegend als unveränderte aktive Substanz ausgeschieden. Etwadie Hälfte der Dosis wird in den Urin ausgeschieden und etwas weniger in die Fäzes. Die terminale

Halbwertszeit (t1/2) der Verfügbarkeit beträgt annähernd 8 Stunden.

Spezielle Bevölkerungsgruppen

Die Auswirkungen einer geringen bis mäßigen Leberfunktionsstörung auf die systemische Expositionan Methylnaltrexoniumbromid wurde an jeweils 8 Personen mit Child-Pugh-Klasse A und B im

Vergleich zu Gesunden untersucht. Die Ergebnisse zeigten keinen bedeutenden Effekt einer

Leberfunktionsstörung auf die AUC oder Cmax von Methylnaltrexoniumbromid. Die Auswirkung einerschweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Methylnaltrexoniumbromid wurdenicht untersucht.

In einer Studie mit Freiwilligen mit unterschiedlich stark ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, diejeweils eine Dosis von 0,30 mg/kg Methylnaltrexoniumbromid erhielten, hatten

Nierenfunktionsstörungen einen merklichen Einfluss auf die renale Ausscheidung von

Methylnaltrexoniumbromid. Die renale Ausscheidung von Methylnaltrexoniumbromid nahm mitzunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung ab. Schwere Nierenfunktionsstörungenerniedrigten die renale Ausscheidung von Methylnaltrexoniumbromid um das 8- bis 9-Fache, was die

Gesamtexposition an Methylnaltrexoniumbromid (AUC) jedoch nur auf das 2-Fache erhöhte. Cmaxänderte sich nicht signifikant. An Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Nierenfunktionsstörungwurden keine Studien durchgeführt.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie, in der pharmakokinetische Profile von intravenösen Einzel- und Mehrfachdosen von

Methylnaltrexoniumbromid mit einer Dosis von 24 mg zwischen gesunden jungen (18 bis 45 Jahre,n = 10) und älteren Probanden (65 Jahre und älter, n = 10) verglichen wurden, war der beobachtete

Einfluss des Alters auf die Methylnaltrexoniumbromid-Exposition gering. Die mittlere Steady State

Cmax und AUC betrugen für ältere Probanden 545 ng/ml und 412 ng*h/ml, etwa 8,1 % bzw. 20 %höher als die für jüngere Probanden. Daher wird keine altersabhängige Dosisanpassung empfohlen.

Es wurden keine bedeutenden geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet.

Eine integrierte Analyse der pharmakokinetischen Daten Gesunder deutete an, dass die Exposition beieiner Dosisadjustierung von Methylnaltrexoniumbromid (mg/kg) mit zunehmendem Körpergewichtansteigt. Die mittlere Methylnaltrexoniumbromid-Exposition bei 0,15 mg/kg über einen

Gewichtsbereich von 38 bis 114 kg betrug 179 (Bereich 139 bis 240) ng*h/ml. Diese Exposition kannfür die Dosis von 0,15 mg/kg mit einer Dosisadjustierung auf der Basis von Gewichtsbereichenerreicht werden, wenn man eine Dosis von 8 mg für ein Körpergewicht von 38 bis unter 62 kg undeine Dosis von 12 mg für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg verwendet, was einer mittleren

Exposition von 187 (Bereich 148 bis 220) ng*h/ml entspricht. Außerdem zeigte die Analyse, dass aufder Basis der Körpergewichtsverteilung der Patienten, die an den Studien 301 und 302 teilnahmen,eine Dosis von 8 mg bei einem Körpergewicht von 38 bis unter 62 kg und eine Dosis von 12 mg fürein Körpergewicht von 62 bis 114 kg einer mittleren Dosis von 0,16 (Bereich 0,21 bis 0,13) mg/kgbzw. 0,16 (Bereich 0,19 bis 0,11) mg/kg entspricht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität beiwiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Kardiale Effekte wurden in einigenpräklinischen Studien am Hund beobachtet (Verlängerung der Aktionspotenziale in Purkinje-Fasernoder Verlängerung des QTc-Intervalls). Der Mechanismus dieses Effektes ist unbekannt, jedochscheinen die menschlichen Kalium-Ionenkanäle des Herzens (hERG) nicht involviert zu sein.

Subkutane Injektionen von Relistor mit 150 mg/kg/Tag verringerten die Fruchtbarkeit bei Ratten.

Dosen von bis zu 25 mg/kg (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutangegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) beeinflussten die Fertilität oder die allgemeine

Reproduktionsleistung nicht.

Es gab bei Ratten oder Kaninchen keinen Anhaltspunkt für eine Teratogenität. Subkutane Injektionenvon Relistor mit 150/100 mg/kg/Tag bei Ratten führten zu einem verringerten Gewicht des Wurfes.

Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einersubkutan gegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Effekt auf die Wehentätigkeit, die Geburt,das Überleben und das Wachstum des Wurfes.

Methylnaltrexoniumbromid wird über die Milch säugender Ratten ausgeschieden.

Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von

Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber

Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen

Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen gegeben wurde, traten Zeichen einerklinischen Schädigung (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag)und Expositionen (das 5,4-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einersubkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität beierwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine schädlichen Wirkungen traten bei jungen

Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-Facheder Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).

Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete

Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Beierwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome beobachtet, die auf eine ZNS-Toxizitätund eine Verlängerung des QTc-Intervalls hinweisen. Es traten keine Nebenwirkungen bei jungenoder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag auf (das 44-Fache der bei Erwachsenenbei einer Dosis von 0,15 mg/kg gemessenen Exposition [AUC]).

Natriumchlorid

Natriumcalciumedetat

Glycinhydrochlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre

Nach dem Aufziehen in die Injektionsspritze:

Wegen Lichtempfindlichkeit sollte die Injektionslösung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zur Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels in der Spritze, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch aus klarem Typ-I-Flintglas, grauer Butylgummi-Stopfen und

Aluminiumversiegelung mit 'Flip-Off“-Schnappdeckel.

Jede Durchstechflasche enthält 0,6 ml Injektionslösung.

1 Durchstechflasche; oder2 Durchstechflaschen mit 2 sterilen 1-ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel und 4

Alkoholtupfern; oder7 Durchstechflaschen mit 7 sterilen 1-ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel und14 Alkoholtupfern; oder2 Durchstechflaschen mit 2 sterilen 1-ml-Injektionsspritzen mit Sicherheitsinjektionsnadel und 4

Alkoholtupfern; oder7 Durchstechflaschen mit 7 sterilen 1-ml-Injektionsspritzen mit Sicherheitsinjektionsnadel und 14

Alkoholtupfern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Irland

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

EU/1/08/463/012

EU/1/08/463/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Juli 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Mai 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.