REGKIRONA 60mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Regkirona 60 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 960 mg Regdanvimab*.

Jeder ml des Konzentrats enthält 60 mg Regdanvimab.

* Regdanvimab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittelsrekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,7 - 6,3 und einer

Osmolalität von 250 - 300 mosmol/kg.

Regdanvimab wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit bestätigter Coronavirus-2019-

Erkrankung (COVID-19), die keine Sauerstoffsubstitution benötigen und ein erhöhtes Risiko für einenschweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung haben (siehe Abschnitt 5.1).

Regdanvimab darf nur von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden und nurdort, wo die Behandlung einer schweren Infusionsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, sowie die

Einleitung wiederbelebender Maßnahmen sicher gestellt sind. Patienten sind während der

Verabreichung klinisch zu überwachen und nach Abschluss der Infusion mindestens 1 Stunde lang zubeobachten (s. Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosierung von Regdanvimab bei Erwachsenen beträgt 40 mg/kg, die einmalig alsintravenöse (i.v.) Infusion zu verabreichen ist. Regdanvimab ist innerhalb von 7 Tagen nach Einsetzender COVID-19-Symptome zu verabreichen (siehe Abschnitt 5.1).

Das zu verabreichende Volumen von Regkirona ist wie folgt zu berechnen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Körpergewicht des Patienten in kg x Regkironadosis (40 mg/kg) = zu verabreichendes Volumen

Konzentration von Regkirona (60 mg/ml) von Regkirona (ml)

Berechnung der Anzahl benötigter Durchstechflaschen:

zu verabreichendes Volumen von Regkirona (ml)

Gesamtvolumen einer Durchstechflasche = Anzahl benötigter Durchstechflaschen(16 ml/Durchstechflasche)

Tabelle 1: Beispiele für benötigte Volumina bzw. die Anzahl benötigter

Durchstechflaschen für die empfohlene Regkirona-Dosierung von 40 mg/kg

Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Volumen (ml) Durchstechflaschen(n)40 1,600 27 260 2,400 40 380 3,200 53 4100 4,000 67 5120 4,800 80 5

Hinweis: Wenn das Gewicht eines Patienten mehr als 200 kg beträgt, sollte die Dosisberechnung mit200 kg erfolgen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 8.000 mg.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Regdanvimab erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Regdanvimab bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur intravenösen Anwendung.

Regkirona ist zu verdünnen und anschließend intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten zuverabreichen.

Die Infusionsrate kann reduziert bzw. die Infusion kann unterbrochen werden, wenn Anzeichen für

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion oder andere unerwünschte Ereignisse auftreten; eineangemessene Behandlung ist, wenn indiziert, zu beginnen (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Arzneimittel nicht läner zugelassen

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen und

Anaphylaxie, wurden während und nach der Verabreichung von Regdanvimab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten sind während der Verabreichung klinisch zu überwachen und nach Abschluss der Infusionmindestens 1 Stunde lang zu beobachten.

Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen können unter anderem sein: Fieber,

Schwierigkeiten beim Atmen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schüttelfrost, Erschöpfung/Fatigue,

Arrhythmie (z. B. Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen), Brustkorbschmerz oder

- beschwerden, Schwäche, Bewusstseinsveränderung, Übelkeit, Kopfschmerzen, Bronchospasmus,

Hypotonie, Hypertonie, Angioödem, Rachenreizung, Ausschlag einschließlich Urtikaria, Pruritus,

Myalgie, vasovagale Reaktionen (z. B. Präsynkope, Synkope), Schwindelgefühl und Diaphorese(Schweißausbrüche).

Falls eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, ist die Infusion zu verlangsamen oder zu stoppen undeine geeignete Therapie einzuleiten.

Die klinischen Studien mit Regdanvimab wurden an Probanden durchgeführt, die überwiegend mitdem Wildtyp-Virus und der Alpha-Variante (Herkunft Großbritannien /B.1.1.7 Abstammung) infiziertwaren. Daten zur klinischen Wirksamkeit von Regdanvimab gegen einige zirkulierende SARS-

CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2)-Varianten mit verringerter in vitro

Empfindlichkeit sind derzeit begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Regdanvimab durchgeführt.

Regdanvimab ist ein monoklonaler Antikörper, der weder über die Nieren ausgeschieden noch durch

Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird; daher werden Wechselwirkungen mit gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder Substrate, Induktorenoder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind, als unwahrscheinlich angesehen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Arzneimi tel nicht länger zugelassen

Es wurden keine Reproduktions- oder Entwicklungsstudien mit Regdanvimab durchgeführt.

Es wurden keine nichtklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Regdanvimab durchgeführt(siehe Abschnitt 5.3). In Studien zur Gewebekreuzreaktivität (Tissue Cross-Reactivity, TCR) mit

Regdanvimab an fetalem und neonatalem Gewebe humanen Ursprungs wurde in den fetalen Gewebenkeine klinisch bedenkliche Bindung nachgewiesen. Humane Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörpersind bekanntermaßen plazentagängig; daher kann Regdanvimab von der Mutter auf den sichentwickelnden Fötus übertragen werden. Es ist nicht bekannt, ob der potenzielle Übergang von

Regdanvimab einen Behandlungsnutzen oder ein Behandlungsrisiko für den sich entwickelnden Fötusdarstellt.

Regdanvimab sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete

Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Regdanvimab in die Muttermilch übergeht oder nach Einnahme systemischresorbiert wird. Die Anwendung von Regdanvimab während der Stillzeit kann bei klinischer

Indikation erwogen werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Regkirona hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien erhielten insgesamt 906 Probanden Regdanvimab, und zwar sowohl gesunde

Probanden als auch nicht hospitalisierte Patienten. Das Sicherheitsprofil von Regdanvimab basiert aufder Exposition von ambulanten (nicht hospitalisierten) Patienten mit COVID-19.

Die im Zusammenhang mit Regdanvimab berichteten Nebenwirkungen basierend auf den Erfahrungenaus klinischen Prüfungen an gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis mittelschwerer

COVID-19-Erkrankung sowie die nach der Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen sind in

Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Infusionsbedingte Reaktionen11 Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reaction, IRR) umfassen Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, und als

IRR gemeldete Symptome sind nachstehend unter 'Infusionsbedingte Reaktionen“ beschrieben. Anaphylaxie wurde im

Rahmen der Erfahrung nach Markteinführung festgestellt.

Unmittelbar auftretende Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden bei 0,6 % der mit

Regdanvimab und 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Bei den mit Regdanvimabbehandelten Patienten wurden folgende Ereignisse berichtet: Fieber, Pruritus, Hypertonie und

Dyspnoe waren leicht, wobei zwei Fälle von Fieber mittelschwer waren und ein Fall von Hypertonieschwer war, sowie Palpitationen, Präsynkope und Urtikaria, welche mittelschwer waren. Alle

Patienten in der mit Regdanvimab behandelten Gruppe erholten sich von den Ereignissen.

Im Rahmen der Erfahrung nach der Markteinführung wurde ein Fall von Anaphylaxie während der

Infusion von Regdanvimab mit den Symptomen Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden und Hustenberichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 8.000 mg verabreicht, ohne dass einedosislimitierende Toxizität aufgetreten ist. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeineunterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtungdes klinischen Zustands des Patienten. Bei einer Überdosierung mit Regdanvimab gibt es keinspezifisches Antidot.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, antivirale monoklonale

Antikörper, ATC-Code: J06BD06

Regdanvimab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der an die Rezeptor-bindende Domäne (Receptor Binding Domain, RBD) des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 bindet,wodurch der Eintritt in die Zelle und somit eine SARS-CoV-2-Infektion verhindert werden.

Die In-vitro-Neutralisationsaktivität von Regdanvimab gegen SARS-CoV-2(BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) wurde mittels Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT) unter

Verwendung von VeroE6-Zellen untersucht. Regdanvimab neutralisierte diesen SARS-CoV-2-Stammmit einem IC50-Wert von 9,70 ng/ml und einem IC90-Wert von 25,09 ng/ml.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Der Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT) unter Verwendung existierender SARS-CoV-2-

Virusvarianten zeigte, dass Regdanvimab seine Aktivität gegen die Varianten Alpha (Ursprung

Großbritannien/Linie B.1.1.7), Zeta (Ursprung Brasilien/P.2), Iota (Ursprung New York/B.1.526) und

Eta (Ursprung Nigeria/B.1.525) beibehielt. Es wurde eine reduzierte neutralisierende Aktivität gegendie Varianten Gamma (Ursprung Brasilien/P.1), Beta (Ursprung Südafrika/B1.351), Epsilon(Ursprung Kalifornien/B.1.427 und B.1.429), Kappa (Ursprung Indien/B.1.617.1) und Delta(Ursprung Indien/B.1.617.2) beobachtet (Tabelle 3). Daten zur Mikroneutralisation unter Verwendungexistierender SARS-CoV-2-Virusvarianten zeigen, dass Regdanvimab die Aktivität gegen die Variante

Alpha beibehält und eine reduzierte Aktivität gegen die Beta- und Gamma-Varianten aufweist(Tabelle 3).

Tabelle 3: Neutralisationsdaten für Regdanvimab bei existierenden SARS-CoV-2-Virenund Pseudoviren

Faktor für die Faktor für die

Linie mit Substitution Wichtigste getestete Reduktion der Reduktion derdes Spike-Proteins Substitutionena Empfindlichkeit Empfindlichkeit(existierendes Virus) (Pseudovirus)f

B.1.1.7 (Alpha, N501Y/P681H Keine Veränderungb, Keine

Großbritannien) d, e Veränderungb

P.1 (Gamma,Brasilien) K417T/E484K/N501Y 137,88e/167,90d61,42

P.2 (Zeta,Brasilien) E484K Keine Veränderungb, d 8,66

B.1.351 (Beta, K417N/E484K/N501Y 19,75e/310,06d 184,29

Südafrika)

B.1.427 (Epsiolon, L452R 73,89d 34,97

Kalifornien)

B.1.429 (Epsilon, L452R 54,08d 34,97

Kalifornien)

B.1.526 (Iota, New E484K/A701V Keine Veränderungb, d 6.84

York)c

B.1.525 (Eta, Nigeria) E484K/Q677H Keine Veränderungb, d 7,22

B.1.617.1 (Kappa, L452R/E484Q/P681R 23,89d 44,14

Indien)

B.1.617.2 (Delta, Indien) L452R/T478K/P681R 182,99d 27,70

AY.1 (Delta plus, K417N/L452R/T478K Nicht bestimmt 63,65

Indien)

C.37 (Lambda, Peru) L452Q/F490S Nicht bestimmt 15,50

B.1.621 (Mu,Kolumbien) R346K/E484K/N501Y/P681H Nicht bestimmt 38,65

B.1.1.529 (Omikron, K417N/T478K/E484A/N501Y Nicht bestimmt Nicht berechnetg

Südafrika)a Für Varianten mit mehr als einer besorgniserregenden Substitution wird/werden nur jene mit der größten Auswirkung aufdie Aktivität aufgeführtb Keine Veränderung: < 5-fache Reduzierung der Empfindlichkeitc Nicht alle Isolate der New-York-Linie enthalten die E484K-Substitution (Stand Februar 2021)d Die Studie wurde mithilfe eines Plaque-Reduktions-Neutralisationstests durchgeführte Die Studie wurde mithilfe eines Mikroneutralisationstests durchgeführtf Wichtige Substitutionen für globale Varianten wurden mit einem Pseudovirus-Assay getestetg Nicht berechnet (IC50 > 1 mg/ml)

Als in vitro bei Vorhandensein/Nichtvorhandensein von Regdanvimab existierende SARS-CoV-2-

Viren in VeroE6-Zellen eingebracht wurden, wurde eine Substitution der Aminosäure S494P in der

RBD des Spike-Proteins festgestellt. Ergebnisse von Pseudovirus-Assays mit Q493K, Q493R, S494Lund S494P zeigten eine IC50 von mehr als 500 ng/ml.

In Studie CT-P59 3.2 (Phase III) standen von 557 Patienten mit COVID-19 (240 mit Regdanvimabbehandelte Patienten und 317 mit Placebo behandelte Patienten) Sequenzierungsdaten zur Verfügung,die während der Studienbesuche gesammelt wurden. Mit einer Allelfraktion von ≥ 15 % war N501Ydie am häufigsten festgestellte Variante bei 76,7 % (184/240) der Patienten in der Regdanvimab-

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gruppe bzw. 79,5 % (252/317) der Patienten in der Placebo-Gruppe. Zum Ausgangszeitpunkt wieskeiner der Patienten eine Kombination aus L452R-, T478K- und P681R-Mutationen (mit der Delta-

Variante im Zusammenhang stehend) auf. Drei Patienten (keiner aus der Regdanvimab-Gruppe unddrei aus der Placebo-Gruppe) wiesen eine Kombination aus K417N-, E484K- und N501Y-Mutationen(Beta-Variante) auf und 10 Patienten (5 Patienten in jeder Gruppe) wiesen eine Kombination aus

K417T-, E484K- und N501Y-Mutationen (Gamma-Variante) auf.

Varianten mit einer in vitro reduzierten Empfindlichkeit an den Aminosäurepositionen Q493K/R oder

S494P/L des Spike-Proteins wurden nach der Behandlung mit einer Allelfraktion von ≥ 15 % bei17,9 % (43/240) der Patienten in der Regdanvimab-Gruppe bzw. keinem Patienten in der Placebo-

Gruppe nachgewiesen. Die phänotypischen Beurteilungen wurden durchgeführt mit Varianten in der

RBD mit einer Allelfrequenz von ≥ 15 % und allen Epitopvarianten, die bei der Genotypisierung dermit Regdanvimab behandelten Patienten in Studie CT-P59 3.2 (Phase III) entdeckt wurden, darunter

F342S, R403G/T, Y449H, Y453C, L455F/S, K458R, F486I, L492S, Q493L, S494T und F490I, wozuein Luciferase-basierter Pseudovirus-Assay verwendet wurde. Die Reduzierung der Empfindlichkeitbetrug bei allen Varianten außer L455F/S, F486I, Q493L und S494T weniger als das 5-Fache. Bei dengenannten Varianten betrug die Veränderung mehr als das 20-Fache.

Eine Phase III der Studie CT-P59 3.2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierteklinische Phase-III-Studie zur Untersuchung von Regdanvimab zur Behandlung ungeimpftererwachsener Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung und wurde in mehreren

Ländern, einschließlich der Europäischen Union (79,5 %), den Vereinigten Staaten (7,6 %) und Asien(0,9 %), durchgeführt. In diese Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die nichthospitalisiert waren, mindestens ein COVID-19-Symptom seit ≤ 7 Tagen hatten, eine

Sauerstoffsättigung von > 94 % bei Raumluft aufwiesen und keine unterstützende Sauerstofftherapiebenötigten; die Patienten wurden ab dem 18. Januar 2021 eingeschlossen, und die klinischen

Wirksamkeitsendpunkte wurden basierend auf Daten bis zum 21. Mai 2021 (Stichtag des

Datenschnitts, cut-off date) analysiert. Die Behandlung wurde begonnen, nachdem der Patient positivauf eine SARS-CoV-2-Virusinfektion getestet wurde.

1315 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine Infusion von entweder

Regdanvimab in einer Dosis von 40 mg/kg (n = 656) oder Placebo (n = 659) über einen Zeitraum von60 Minuten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischen Symptomen, die bis

Tag 28 aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion hospitalisiert werden mussten, eine Sauerstofftherapiebenötigten oder starben. Ausgewertet wurden alle Patienten, die randomisiert einer Behandlung mitdem Prüfpräparat zugewiesen wurden und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der

COVID-19-Erkrankung und/oder für eine Hospitalisierung aufwiesen (definiert als mindestens einerder folgenden Risikofaktoren für eine schwere COVID-19-Erkrankung: Alter > 50 Jahre; BMI> 30 kg/m2; kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Hypertonie; chronische Lungenerkrankung,einschließlich Asthma; Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2; chronische Nierenerkrankung,einschließlich Dialysepflichtigkeit; chronische Lebererkrankung; und Immunsuppression nach

Beurteilung durch den Prüfarzt).

Der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19und/oder Hospitalisierung betrug unter allen randomisierten Patienten 66.9 %.Unter den Patienten miterhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 und/oder Hospitalisierung betrug dasmediane Alter bei Ausgangswert 54 Jahre (Spanne: 18 bis 87); 19,4 % der Patienten waren 65 Jahreoder älter und 4,0 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter; 53,6 % der Patienten waren männlich;88,6 % der Patienten waren Weiße, 19,9 % waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner, 0,8 %waren Asiaten und 0,8 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die mediane Zeit seit Beginn desersten Symptoms betrug 4 Tage; die mittlere Viruslast bei Baseline betrug 5,8 log10 Kopien/ml in der

Regdanvimab-Behandlungsgruppe und 5,9 log10 Kopien/ml in der Placebo-Gruppe. Siebenundvierzig

Prozent bzw. 52,4% der Patienten hatten leichtes bzw. mittelschweres COVID-19. Die häufigsten

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Risikofaktoren waren fortgeschrittenes Alter (Alter > 50 Jahre) (66,1 %), Herz-Kreislauf-

Erkrankungen einschließlich Bluthochdruck (50,3 %) und Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m2) (47,2 %).

Anteil der Patienten mit klinischen Symptomen, die bis Tag 28 aufgrund der SARS-CoV-2-Infektionhospitalisiert werden mussten, eine Sauerstofftherapie benötigten oder starben

Tabelle 4: Ergebnis des primären Endpunkts der Phase 3- Studie CT-P59 3.2

Regdanvimab(40 mg/kg i.v. Placebo

Infusion)

Anteil der Patienten mit Anteil (n, %) 14/446 (3,1 %) 48/434 (11,1 %)klinischen Symptomen, die bis

Tag 28 aufgrund der Differenz (95-%-KI)a -8,0 (-11,7, -4,5)

SARS-CoV-2-Infektionhospitalisiert werden mussten,eine Sauerstofftherapie p-Wertb < 0,0001benötigten oder starben

Hinweis: Klinische Symptome aufgrund einer SARS CoV-2-Infektion bis Tag 28, die eine Hospitalisierung oder

Sauerstofftherapie erforderten oder zum Tod führten sind enthalten. Das Kriterium für eine Hospitalisierung ist eine akute

Behandlung über einen Zeitraum von ≥ 24 Stunden. Die Kriterien für eine Sauerstofftherapie sind eine Sauerstoffsubstitutionfür mindestens 24 Stunden und SpO2 ≤ 94 % bei Raumluft vor Sauerstoffsubstitution.a Es werden die Differenz der Anteile zwischen zwei Behandlungsgruppen, geschätzt mithilfe von Cochran-Mantel-

Haenszel(CMH)-Gewichtungen, und das stratifizierte 95-%-Konfidenzintervall (KI) nach Newcombe mit CMH-

Gewichtungen dargestellt. Die Analyse wurde nach Alter (≥ 60 Jahre vs. < 60 Jahre), Begleiterkrankungen zum

Ausgangszeitpunkt (Ja vs. Nein) und Region (Vereinigte Staaten vs. Europäische Union vs. Sonstige) stratifiziert.

b Es wird der p-Wert aus dem stratifizierten CMH-Test dargestellt. Der CMH-Test ist nach Alter (≥ 60 Jahre vs.< 60 Jahre), Begleiterkrankungen zum Ausgangszeitpunkt (Ja vs. Nein) und Region (Vereinigte Staaten vs. Europäische

Union vs. Sonstige) stratifiziert.

Darüber hinaus starben insgesamt 3 Patienten (1 mit Regdanvimab behandelter Patient und 2 mit

Placebo behandelte Patienten) aufgrund einer Verschlechterung von COVID-19.

Die Zeit bis zur klinischen Erholung war definiert als die Zeit von der Anwendung des Prüfpräparatsbis zur Bewertung von zum Ausgangszeitpunkt als 'mittelschwer“ oder 'schwer“ gewerteten

Symptomen als 'leicht“ oder 'nicht vorhanden“ sowie bis zur Bewertung von zum Ausgangszeitpunktals 'leicht“ oder 'nicht vorhanden“ gewerteten Symptomen als 'nicht vorhanden“. Symptome, deren

Intensität zum Ausgangszeitpunkt 'nicht vorhanden“ lautete, mussten mindestens 48 Stunden lang aufdem Niveau 'nicht vorhanden“ bleiben. Symptome, die zum Ausgangszeitpunkt nicht vorhandenwaren, aber während der Studie zur Intensität 'schwer“, 'mittelschwer“ oder 'leicht“ fortschritten,galten als klinisch abgeklungen, wenn sie wieder das Niveau 'nicht vorhanden“ erreichten und diesesüber einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden beibehielten. Zum Ausgangszeitpunkt fehlende

Symptome galten als klinisch abgeklungen, wenn sie mindestens 48 Stunden lang 'nichtvorhanden“ waren. Die beurteilen Symptome waren Fiebergefühl, Husten, Kurzatmigkeit oder

Atembeschwerden, Halsschmerzen, Körperschmerzen oder Muskelschmerzen, Ermüdung und

Die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung (mindestens 48 Stunden) unter allen randomisierten

Patienten mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung und/oder füreine Hospitalisierung (wie oben definiert) bei mit Regdanvimab behandelten Patienten signifikantkürzer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Median von 9,27 Tagen vs. nicht berechnet). Daweniger als 50 % der Patienten in der Placebo-Gruppe bis Tag 14 eine klinische Erholung erreichten,war es nicht möglich, die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung bis Tag 14 zu berechnen. Es kannjedoch davon ausgegangen werden, dass die Patienten in der mit Regdanvimab behandelten Gruppe im

Vergleich zur Placebo-Gruppe eine um mindestens 4,73 Tage kürzere Zeit bis zur klinischen Erholungaufwiesen, wenn davon ausgegangen wird, dass die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung bei mit

Placebo behandelten Patienten mindestens 14 Tage beträgt. Die Differenz bei der Zeit bis zurklinischen Erholung zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p < 0,0001[stratifizierter Log-Rank-Test]; Verhältnis der klinischen Erholung [95-%-KI] = 1,58 [1,31, 1,90]).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Regkirona eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Studienergebnissen über die Behandlung von COVID-19 in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der Anwendung des empfohlenen Dosisschemas (eine Einzeldosis von 40 mg/kg) bei Patientenmit COVID-19-Erkrankung betrug die mittlere (VK%) Cmax 1.017 µg/ml (27 %).

Das mittlere (VK%) apparente Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) nach intravenöser

Anwendung von 40 mg/kg Regdanvimab betrug bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung 83 ml/kg(26 %).

Es wird davon ausgegangen, dass Regdanvimab über katabole Stoffwechselwege, auf dieselbe Weisewie endogenes IgG, zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Bei Patienten mit

COVID-19-Erkrankung wurden keine größeren alters- oder körpergewichtsbedingten Unterschiedehinsichtlich Clearance oder Verteilungsvolumen beobachtet.

In Studien bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung betrug die mittlere (VK%) Clearance von40 mg/kg Regdanvimab 0,20 ml/h/kg (24%).

Bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung betrug die mittlere (VK%) terminale Halbwertszeit für40 mg/kg Regdanvimab 17 Tage (37%).

Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse bei gesunden Probanden verhielt sich Regdanvimabhinsichtlich der maximalen und systemischen Exposition (Cmax, AUC0-last und AUC0-inf) über den

Dosisbereich von 10 mg/kg bis 80 mg/kg hinweg in etwa dosisproportional.

Basierend auf pharmakokinetischen Subgruppenanalysen bestehen hinsichtlich der Pharmakokinetikvon Regdanvimab bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten keine Unterschiede.

Die Pharmakokinetik von Regdanvimab bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Regdanvimab wurde bei Patienten mit Nieren- und/oder

Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Regdanvimab wird nicht in unveränderter Form über den Urinausgeschieden, weshalb nicht davon ausgegangen wird, dass eine Nierenfunktionsstörung

Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Regdanvimab hat.

Arzneimittel icht länger zugelassen

Basierend auf den konventionellen Studien zur Gewebekreuzreaktivität und Toxizität bei wiederholter

Gabe ließen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 3-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe führte die Anwendung von Regdanvimabbei Javaneraffen bei 20% der Tiere zu vorübergehender mäßiger bis starker Abnahmen derneutrophilen Granulozyten und Veränderungen der hämatologischen Parameter; dies bei einer Dosis,die etwa dem 9-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entspricht.

In TCR-Studien mit Regdanvimab an Geweben von erwachsenen und neugeborenen Menschen sowie

Javaneraffen wurden spezifische positive Färbungen in den meningealen Deckzellen der Arachnoideain den Hirn- und/oder Rückenmarksgeweben beobachtet. Diese Befunde gingen in der Toxizitätsstudienicht mit neurologischen Symptomen und histopathologischen Befunden einher, was darauf hinweist,dass dieser TCR-Befund vermutlich keine klinische Relevanz hat.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit

Regdanvimab durchgeführt.

L-Histidin

L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

L-Arginin-Monohydrochlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen30 Monaten

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde nach Verdünnung in 0,9%iger

Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) für 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder für 4 Stunden bei≤ 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die vorbereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sienicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach

Anbruch vor Verwendung beim Anwender. Die Lagerungsdauer sollte normalerweise nicht länger als24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas Typ I mit einem Stopfen aus Chlorbutylgummi.

Packungsgröße mit 1 Durchstechflasche.

Die Regkirona-Infusionslösung ist von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal unter Anwendungaseptischer Verfahren zuzubereiten:

* Die Regkirona-Durchstechflasche(n) aus der Kühlung nehmen und vor der Zubereitung ca.

20 Minuten lang Raumtemperatur (maximal 30 °C) annehmen lassen. Keiner direkten Hitzeaussetzen. Die Durchstechflasche(n) nicht schütteln.

* Regkirona ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassgelbe Infusionslösung. Die

Regkirona-Durchstechflasche(n) vor der Verdünnung visuell auf Partikel und Verfärbunguntersuchen. Sollten Partikel oder Verfärbungen zu sehen sein, muss/müssen die

Durchstechflasche(n) verworfen und (eine) neue Durchstechflasche(n) für die Zubereitungverwendet werden.

* Berechnen Sie das anzuwendende Regkirona-Gesamtvolumen.

* Regkirona in einem Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) verdünnen.

Das Gesamtvolumen aus dem Arzneimittel und Natriumchlorid sollte 250 ml betragen.o Aus einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid das erforderliche Volumen (dasmit dem berechneten Regkirona-Volumen identisch ist) an 0,9%iger Natriumchlorid-

Infusionslösung (9 mg/ml) entnehmen und verwerfen.

o Das berechnete Regkirona-Volumen mithilfe einer sterilen Spritze aus der/den

Durchstechflasche(n) entnehmen.

o Regkirona in den Infusionsbeutel überführen.

* Den Infusionsbeutel vorsichtig 10-mal von Hand umdrehen, um den Inhalt zu mischen. Nichtschütteln.

Die Regkirona Infusionslösung ist von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal zu verabreichen.

* Die empfohlenen Materialien für die Infusion bereitlegen: Infusionsset mit Inline-Filter (es wirdein Polyethersulfon(PES)-Filter mit einer Porengröße von 1,2 μm oder weniger empfohlen).

* Das Infusionsset am Infusionsbeutel anbringen.

* Das Infusionsset vorbereiten.

* Mithilfe einer Pumpe als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreichen.

* Die zubereitete Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreichtwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Arzneimittel icht längr zugelassen

Celltrion Healthcare Hungary Kft.1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

EU/1/21/1597/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen