REFIXIA 1000UI pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Refixia 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Refixia 1 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Refixia 2 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Refixia 3 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Refixia 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. Nonacog beta pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Refixia etwa 125 I.E. Nonacog beta pegol.

Refixia 1 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1 000 I.E. Nonacog beta pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Refixia etwa 250 I.E. Nonacog beta pegol.

Refixia 2 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2 000 I.E. Nonacog beta pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Refixia etwa 500 I.E. Nonacog beta pegol.

Refixia 3 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 3 000 I.E. Nonacog beta pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Refixia etwa 750 I.E. Nonacog beta pegol.

*rekombinanter humaner Faktor IX, hergestellt mittels rekombinanter DNS-Technologie in einer

Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen), kovalent konjugiert mit einem 40 kDa

Polyethylenglycol (PEG).

Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen Einstufen-

Gerinnungstests bestimmt. Die spezifische Aktivität von Refixia beträgt etwa 144 I.E./mg Protein.

Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) mit einem Polyethylenglycol(PEG) mit einem Molekulargewicht von 40 kDa, das selektiv an spezifische N-gebundene Glykane imrFIX-Aktivierungspeptid gebunden ist. Bei Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptideinschließlich des 40 kDa Polyethylenglycol-Anteils abgeschnitten, wodurch das ursprünglicheaktivierte Faktor IX-Molekül übrigbleibt. Die primäre Aminosäuresequenz des rFIX in Refixia istidentisch zur Ala148 Allelform des dem humanen Plasma entstammenden Faktor IX. In der Zellkultur,

Aufreinigung, Konjugation oder Endformulierung von Refixia werden keine Zusätze menschlichenoder tierischen Ursprungs verwendet.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß bis gebrochen weiß.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

pH-Wert: 6,4.

Osmolalität: 272 mOsmol/kg.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-

Mangel).

Refixia kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arzteserfolgen.

Eine routinemäßige Überwachung der Faktor-IX-Aktivität zum Zweck einer Anpassung der Dosis istnicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Inallen Altersgruppen wurden mittlere Faktor-IX-Talspiegel im Steady State von ≥ 15 % beobachtet,siehe Abschnitt 5.2 für Details.

Aufgrund der Interferenz des Polyethylenglycols (PEG) mit verschiedenen aPTT-Reagenzien im

Einstufen-Gerinnungstest wird empfohlen, bei einer erforderlichen Überwachung einen chromogenen

Test (z. B. Rox Factor IX oder Biophen) einzusetzen. Falls ein chromogener Test nicht verfügbar ist,wird empfohlen, einen Einstufen-Gerinnungstest mit einem aPTT-Reagenz (z. B. Cephascreen), dasfür die Verwendung mit Refixia geeignet ist, durchzuführen. Bei modifizierten, lang wirkenden

Faktorprodukten ist bekannt, dass die Ergebnisse des Einstufen-Gerinnungstests stark vom aPTT-

Reagenz und dem verwendeten Referenzstandard abhängen. Bei Refixia verursachen einige

Reagenzien eine Unterbewertung (30-50 %), die meisten silikathaltigen Reagenzien jedoch eineschwerwiegende Überbewertung der Faktor-IX-Aktivität (mehr als 400 %). Deswegen solltensilikathaltige Reagenzien vermieden werden. Falls ein chromogener Test oder ein geeigneter

Einstufen-Gerinnungstest vor Ort nicht verfügbar ist, wird die Verwendung eines Referenzlaborsempfohlen.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen WHO-

Standards für Faktor-IX-Produkte, in Internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor-IX-

Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in

Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma)angegeben.

Prophylaxe40 I.E./kg Körpergewicht einmal wöchentlich.

Basierend auf erzielten FIX-Spiegeln und individueller Blutungsneigung, können Anpassungen der

Dosis und des Verabreichungsintervalls in Betracht gezogen werden. Die mit dem Dosierungsschemawöchentlich 40 I.E./kg erzielten Talspiegel sind in Abschnitt 5.2 zusammengefasst.

Patienten unter Prophylaxe, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich ihre Dosis zuverabreichen, sobald sie es bemerken, und anschließend zu ihrem gewohnten Dosierungsschema voneinmal wöchentlichen Gaben zurückzukehren. Eine doppelte Dosis sollte vermieden werden.

Bedarfsbehandlung

Dosis und Dauer der Substitutionstherapie hängen vom Ort und Schweregrad der Blutung ab, siehe

Tabelle 1 für Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden.

Tabelle 1 Behandlung von Blutungsepisoden mit Refixia

Schweregrad der Empfohlene Dosis Dosisempfehlungen

Blutung I.E./kg von Refixia

Beginnende 40 Eine Einzeldosis wird empfohlen.

Hämarthrosen,

Muskelblutungenoder Blutungen im

Mundbereich.

Umfangreichere

Hämarthrosen,

Muskelblutungenoder Hämatome.

Schwere oder 80 Zusätzliche Dosen von 40 I.E./kglebensbedrohliche können gegeben werden.

Die zu verabreichende Dosis und die Dosierungsintervalle für chirurgische Eingriffe hängen vom

Verfahren und der lokalen Praxis ab. Allgemeine Empfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2 Behandlung mit Refixia während eines chirurgischen Eingriffs

Art des Empfohlene Dosisempfehlungenchirurgischen Dosis I.E./kg

Eingriffs Körpergewicht

Kleinerer 40 Zusätzliche Dosen können gegebenchirurgischer werden, falls erforderlich.

Eingriff,einschließlich

Zahnextraktion.

80 Dosis vor dem chirurgischen Eingriff.

Art des Empfohlene Dosisempfehlungenchirurgischen Dosis I.E./kg

Eingriffs Körpergewicht

Größerer 40 Zwei Wiederholungsdosenchirurgischer von 40 I.E./kg (in Abständen von 1-

Eingriff. 3 Tagen) innerhalb der ersten Wochenach dem chirurgischen Eingrifferwägen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von

Refixia kann die postoperative

Dosierungshäufigkeit auf einmalwöchentlich nach der ersten Wocheausgedehnt werden, bis die Blutungstoppt und die Wundheilung erreicht ist.

Die Dosisempfehlungen für Kinder sind dieselben wie für Erwachsene (weitere Einzelheiten zur

Pädiatrie siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Intravenöse Anwendung.

Refixia wird nach Rekonstitution des Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem Histidin-

Lösungsmittel als intravenöse Bolus-Injektion über mehrere Minuten verabreicht. Die Injektionsratesollte sich nach dem Befinden des Patienten richten, eine maximale Injektionsrate von 4 ml/minjedoch nicht überschreiten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Im Falle einer Selbstverabreichung oder Verabreichung durch eine Pflegekraft ist eine entsprechende

Einweisung erforderlich.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktionen gegen Hamsterprotein.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Refixia sind möglich. Das Produkt enthält Spuren von

Hamsterproteinen. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen einer

Überempfindlichkeit die Anwendung des Arzneimittels sofort zu unterbrechen und ihren Arztaufzusuchen. Patienten sollten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen,einschließlich Nesselsucht, generalisierter Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, pfeifenden Atmens,

Hypotonie sowie Anaphylaxie, aufgeklärt werden.

Im Falle eines Schocks sollte eine Schocktherapie entsprechend des medizinischen Standardsdurchgeführt werden.

Hemmkörper (Inhibitoren)

Nach wiederholter Behandlung mit humanen Gerinnungsfaktor-IX-Produkten, sollten Patienten aufdie Bildung neutralisierender Antikörper (Hemmkörper) hin überwacht werden, die unter Verwendunggeeigneter biologischer Testverfahren in Bethesda-Einheiten (BE) quantifiziert werden sollten.

In der Literatur finden sich Berichte, die einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-

IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen zeigen. Daher sollten Patienten, die eine allergische

Reaktion entwickeln, auf das Vorhandensein eines Hemmkörpers getestet werden. Es sollte beachtetwerden, dass Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein erhöhtes Anaphylaxie-Risiko bei späterer

Provokation mit Faktor IX aufweisen können.

Aufgrund des Risikos allergischer Reaktionen auf Faktor-IX-Produkte sollte die initiale Anwendungvon Faktor IX, nach Ermessen des behandelnden Arztes, unter medizinischer Beobachtungdurchgeführt werden, sodass gegebenenfalls eine angemessene Therapie allergischer Reaktionenerfolgen kann.

Im Falle residualer FIX-Aktivitäts-Spiegel besteht ein Interferenzrisiko bei der Durchführung der

Nijmegen-Modifikation des Bethesda-Tests auf Inhibitoren. Daher ist ein Vorwärmschritt oder eine

Auswaschung zu empfehlen, um die Erkennung der niedrigtitrigen Inhibitoren sicherzustellen.

Thromboembolie

Wegen des möglichen Risikos thrombotischer Komplikationen sollte bei der Anwendung dieses

Produktes bei Patienten mit Lebererkrankung, postoperativen Patienten, Säuglingen oder Patienten mit

Risiko für thrombotische Erscheinungen oder Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravaskuläre

Gerinnung, DIC) eine klinische Überwachung mit geeigneten biologischen Testverfahren eingeleitetwerden, um frühe Symptome einer thrombotischen Koagulopathie und einer Verbrauchskoagulopathiefestzustellen. In jeder dieser Situationen muss der Nutzen einer Behandlung mit Refixia gegen die

Risiken dieser Komplikationen abgewogen werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

FIX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-bezogene Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter

Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle,berücksichtigt werden.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Kinder als auch für

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“. Bei der Behandlung mit mehreren Durchstechflaschen ist der gesamte

Natriumgehalt zu berücksichtigen.

Es wurden keine Wechselwirkungen von humanen Gerinnungsfaktor-IX-(rDNA)-Produkten mitanderen Arzneimitteln berichtet.

Mit Faktor IX wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Da Hämophilie B nur inseltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX währendder Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor IX nur nach strenger Indikationsstellungwährend der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Refixia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Selten wurden bei rekombinanten Faktor-IX-Produkten Überempfindlichkeitsreaktionen oderallergische Reaktionen (wie ein Angioödem, ein brennendes oder stechendes Gefühl an der

Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht,

Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln,

Erbrechen, pfeifendes Atmen) beobachtet, die sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie(einschließlich Schock) entwickeln können. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zueiner schweren Anaphylaxie und traten in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von

Faktor-IX-Hemmkörpern auf (siehe auch Abschnitt 4.4). Es wurde über das Auftreten einesnephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranz-Induktion bei Hämophilie-B-Patienten mit

Faktor-IX-Hemmkörpern und bekannter allergischer Reaktion berichtet.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit damit verbundenen

Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IXentwickeln. Wenn derartige Hemmkörper auftreten, stellt sich dieser Zustand als unzureichendesklinisches Ansprechen dar. In diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophiliezentrum zukontaktieren.

Es besteht ein potentielles Risiko thromboembolischer Ereignisse nach Anwendung von Faktor-IX-

Produkten, wobei das Risiko bei Präparaten mit niedriger Reinheit höher ist. Die Anwendung von

Faktor-IX-Produkten mit niedriger Reinheit wurde mit Fällen von Myokardinfarkt, disseminierterintravaskulärer Gerinnung, venöser Thrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Die

Anwendung von Faktor-IX-Produkten mit hoher Reinheit wie Refixia ist selten mit solchen

Nebenwirkungen verbunden.

Die unten aufgeführte Tabelle entspricht den Systemorganklassen der MedDRA-Klassifizierung(Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Begriffe).

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention beurteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Insgesamt wurden in den abgeschlossenen und laufenden klinischen Studien 115 vorbehandelte

Patienten (PTPs) und 50 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs) mit mittelschwerer oder schwerer

Hämophilie B insgesamt 434 Patientenjahre gegenüber Refixia exponiert.

Tabelle 3 Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und Faktor-IX-Inhibition Häufig*des Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Häufig*

Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich

Erkrankungen des Übelkeit Häufig

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und Pruritus** Häufigdes Unterhautgewebes Ausschlag Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Häufig

Beschwerden am Hitzewallung Gelegentlich

Verabreichungsort Reaktionen an der Häufig

Injektionsstelle***

*Häufigkeit auf der Grundlage des Auftretens in der PUP-Studie (N=50)

**Pruritus umfasst den Fachbegriff Pruritus und Ohrenjucken

***Reaktionen an der Injektionsstelle sind unter anderem Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der

Infusionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.

Faktor-IX-Hemmung und anaphylaktische Reaktionen sind bei PTPs nicht beobachtet worden, und die

Häufigkeiten basieren daher auf einer laufenden PUP-Studie mit 50 Patienten. In dieser Studie trateine Faktor-IX-Hemmung bei 4/50 (8 %) und eine anaphylaktische Reaktion bei 1/50 (2 %) auf, sodass diese Ereignisse als häufig eingestuft werden. Der Fall mit der anaphylaktischen Reaktion trat beieinem Patienten auf, der auch eine Faktor-IX-Hemmung entwickelte.

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich sindwie bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Überdosierungen bis zu 169 I.E./kg gemeldet. Es wurden keine

Symptome im Zusammenhang mit Überdosierungen gemeldet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code: B02BD04.

Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) mit einem an das Proteingebundenen Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 40 kDa. Das durchschnittliche

Molekulargewicht von Refixia beträgt ca. 98 kDa, das Molekulargewicht des Proteinanteilsalleine 56 kDa. Nach Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschließlich

Polyethylenglycol-Anteil mit einem Molekulargewicht von 40 kDa abgespalten, wodurch das nativeaktivierte Faktor-IX-Molekül übrig bleibt.

Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein. Er ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor, der inder Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch den Faktor XIa und durch den Faktor-VII-/Gewebefaktorkomplex aktiviert. In Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte

Faktor IX den Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombinwandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel wird gebildet. Hämophilie B ist eineangeborene, geschlechtsgebundene Störung der Blutgerinnung, die durch erniedrigte Faktor-IX-

Spiegel bedingt wird. Sie führt zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen,entweder spontan oder infolge eines durch einen Unfall oder eine Operation hervorgerufenen Traumas.

Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-

Mangel und die Blutungsneigungen vorübergehend korrigiert werden können.

Das klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-I-Studie und fünf multizentrische, nichtkontrollierte Phase-III-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) odermittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktor-

Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Einhundertein der vorbehandelten Patienten und zuvor unbehandelten Patienten aller Altersgruppenwurden mit einer wöchentlichen Prophylaxe-Dosis von 40 I.E./kg behandelt, wobei 40 dieser Patienten(40 %) keine Blutungsepisoden hatten (siehe Details unten).

Pivotale Studie

Die pivotale Studie umfasste 74 jugendliche (13-17 Jahre) und erwachsene (18-65 Jahre)vorbehandelte Patienten (PTPs). Die Studie umfasste einen unverblindeten Bedarfs-Arm mit einer

Behandlung über ca. 28 Wochen und zwei Prophylaxe-Behandlungsarme mit einfach verblindeter

Randomisierung von entweder 10 I.E./kg oder 40 I.E./kg einmal wöchentlich über ca. 52 Wochen.

Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 I.E./kg und 40 I.E./kg war die auf das Jahr umgerechnete

Blutungsrate der Patienten im Arm mit 40 I.E./kg um 49 % niedriger als die Blutungsrate(95 % KI: 5 %; 73 %) der Patienten im Arm mit 10 I.E./kg (p<0,05).

Der Median (IQR) der Gesamt-ABR bei Patienten (13-65 Jahre), die mit einer Prophylaxe-Dosisvon 40 I.E./kg einmal wöchentlich behandelt wurden, lag bei 1,04 (0,00; 4,01), während dietraumatische ABR 0,00 (0,00; 2,05), die Gelenk-ABR 0,97 (0,00; 2,07) und die spontane

ABR 0,00 (0,00; 0,99) betrug.

In dieser pivotalen Studie mit jugendlichen und erwachsenen Patienten gab es 70 Durchbruch-

Blutungsepisoden für 16 der 29 Patienten im Prophylaxe-Arm mit 40 I.E./kg. Die Gesamt-Erfolgsratebei der Behandlung von Durchbruchblutungen betrug 97,1 % (67 von 69 beurteilten Blutungen).

Insgesamt 69 von 70 Blutungsepisoden (98,6 %) wurden mit einer Injektion behandelt.

Blutungsepisoden wurden bei leichten bis mittelschweren Blutungen mit 40 I.E./kg Refixia behandelt.

Bei 29 behandelten erwachsenen und jugendlichen Patienten wurden 13 von 20 Zielgelenken ein Jahrlang mit einer wöchentlichen Prophylaxe-Dosis von 40 I.E./kg behandelt. Achtzehn dieser 20 Gelenke(90 %) galten am Ende der Studie nicht länger als Zielgelenke.

Bedarfsbehandlung

Im nicht-randomisierten Arm der pivotalen Studie wurden 15 Patienten in einem Bedarfsschemamit 40 I.E./kg bei leichten und mittelschweren Blutungen und 80 I.E./kg bei schweren Blutungenbehandelt. Die Gesamt-Erfolgsrate (als hervorragend oder gut eingestuft) der Behandlung von

Blutungen betrug 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer oder zwei Injektionen behandelt wurden.

Vorbehandelte Patienten (PTPs)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurdenin einer offenen, einarmigen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase derpädiatrischen PTP-Studie erhielten 25 Patienten, die zunächst im Alter von 0 bis 12 Jahrenaufgenommen wurden, 52 Wochen lang einmal wöchentlich eine routinemäßige prophylaktische

Verabreichung von Refixia 40 I.E./kg. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen eingeteilt: 12

Patienten waren 0 bis 6 Jahre alt und 13 Patienten waren 7 bis 12 Jahre alt zum Zeitpunkt der

Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. Zweiundzwanzig Patienten wurden in der

Verlängerungsphase weiterbehandelt und von diesen wurden 12 Patienten bis zu acht Jahre langroutinemäßig prophylaktisch weiterbehandelt. Aufgrund der langen Studiendauer wechselten mehrere

Patienten die Altersgruppen, und 10 Patienten, die ursprünglich mit einem Alter von ≤ 6 Jahrenaufgenommen wurden, fielen auch in die Alterskategorie 7-12 Jahre. Die wichtigsten

Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ≤ 12 Jahre, getrennt nach Haupt- und Erweiterungsphase, sindin Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Annualisierte Blutungsrate (ABR) in der pädiatrischen PTP-Studie - Haupt- und

Verlängerungsphase - aktuelle Altersgruppen

Hauptphase Verlängerungsphase

Alter des Patienten* ≤ 6 Jahre 7-12 Jahre ≤ 6 Jahre 7-12 Jahre

N=12 N=14 N=10 N=20

Mittlere 0,86 0,92 2,39 3,09

Behandlungsdauer(Jahre)

Gesamt-ABR

Poisson-geschätzter 0,97 (0,50; 1,89) 2,10 (1,34; 3,30) 1,05 (0,65; 1,69) 0,58 (0,21; 1,64)

Mittelwert (95 % KI)

Median (IQR) 0,00 (0,00; 1,99) 2,00 (0,00; 3,02) 0,00 (0,00; 1,65) 0,15 (0,00; 1,29)

*Einige Patienten gehörten zu beiden Altersgruppen.

Für die Haupt- und Verlängerungsphase der Studie zusammen, betrug die mediane/poissongeschätzte

Gesamt-ABR insgesamt 0,55/1,02 (95 % KI: 0,68; 1,54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0,52/0,84(95 % KI: 0,41; 1,75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/poissongeschätzte ABR betrug 0/0,2(95% KI: 0,09; 0,47) und 0/0,23 (95 % KI: 0,05; 0,96) für spontane Blutungen sowie 0,53/0,82(95 % KI: 0,55; 1,23) und 0,33/0,56 (95 % KI: 0,25; 1,27) für traumatische Blutungen bei Patienten≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes odergutes Ansprechen) wurde bei 88,6 % bzw. 93,7 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der

Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahre auftraten. Bei fünf von 25

Patienten (20 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. Der mittlere

Jahresverbrauch für die Prophylaxe betrug 2 208,6 (SD: 78,8) IE/kg und 2 324,8 (SD: 83,3) IE/kg bei

Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahre. Bei zwei Patienten wurde bei Studienbeginn

Zielgelenke gemeldet, die in der Hauptphase als aufgelöst galten. Keiner der Patienten entwickeltewährend der Studie neue Zielgelenke.

Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurdenin einer offenen, einarmigen, multizentrischen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der

Hauptphase der pädiatrischen PUP-Studie erhielten 47 von 50 Patienten < 6 Jahren einmalwöchentlich 40 I.E./kg und 38 Patienten wurden in der Verlängerungsphase weiterbehandelt. Diewichtigsten Wirksamkeitsergebnisse, getrennt nach Haupt- und Erweiterungsphase, sind in Tabelle 5zusammengefasst.

Tabelle 5: Annualisierte Blutungsrate (ABR) in der pädiatrischen PUP-Studie - Haupt- und

Verlängerungsphase

Hauptphase Verlängerungsphase

N=47 N=38

Mittlere Behandlungsdauer 0,75 2,23(Jahre)

Total ABR

Poisson-geschätzter Mittelwert 0,82 (0,34 ; 1,98) 0,58 (0,35 ; 0,96)(95 % KI)

Median (IQR) 0,00 (0,00 ; 1,02) 0,00 (0,00 ; 0,88)

Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt-und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/poisson-geschätzte ABR 0,25/0,65 (95 % KI:0,34; 1,25) für PUPs unter Prophylaxe. Die poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische

Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0,14 (95 % KI: 0,05; 0,43) bzw. 0,2(95 % KI: 0,05; 0,81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46,8 % der PUPs erlitten keine

Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die

Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvorunbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34(68 %) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89 %) der Blutungen mit einer Injektionund 13 (9 %) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.

Hämostatische Wirksamkeit

Blutungsepisoden wurden bei leichten bis mittelschweren Blutungen mit 40 I.E./kg Refixiaoder 80 I.E./kg bei schweren Blutungen behandelt, wobei eine Blutung als schwer eingestuft wurde.

Eine Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit wurde durch den Patienten oder die

Pflegekraft (bei Heimbehandlung) oder den Prüfarzt (bei Behandlung mit medizinischer

Überwachung) anhand einer 4-stufigen Skala mit den Werten ausgezeichnet, gut, mittelmäßig oderschwach vorgenommen.

Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen beivorbehandelten Patienten betrug 92 % (626 von 683). Von den 677 behandelten Blutungen, die bei 84(80 %) der 105 Patienten beobachtet wurden, konnten 590 (86 %) der Blutungen mit 1 Injektion und70 (10 %) der Blutungen mit 2 Injektionen von Refixia gestillt werden.

Die Erfolgsrate und die für die Behandlung der Blutungsepisoden erforderliche Dosis waren von der

Lokalisation der Blutung unabhängig. Die Erfolgsrate der Behandlung der Blutungsepisoden war auchunabhängig davon, ob die Blutung aufgrund eines Traumas oder spontan entstanden war.

Drei Studien umfassten insgesamt 15 größere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (bei Patientenvon 13 bis 56 Jahren); eine der Studien war eine spezielle Studie zu chirurgischen Eingriffen. Diehämostatische Wirksamkeit von Refixia während der chirurgischen Eingriffe wurde mit einer

Erfolgsrate von 100 % bei den 15 größeren Eingriffen in den Studien bestätigt. Alle kleineren

Eingriffe wurden als erfolgreich bewertet.

In einer speziellen Studie zu chirurgischen Eingriffen umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 größerechirurgische Eingriffe bei 13 vorbehandelten erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Eingriffeumfassten 9 orthopädische, einen gastrointestinalen und 3 Eingriffe in der Mundhöhle. Die Patientenerhielten eine prä-operative Injektion von 80 I.E./kg am Tag des Eingriffs und post-operativ

Injektionen von 40 I.E./kg. Eine prä-operative Dosis von 80 I.E./kg Refixia war effektiv und keinerder Patienten benötigte zusätzliche Dosen am Tag des chirurgischen Eingriffs. In der post-operativen

Phase von Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 betrug die mediane Anzahl zusätzlich gegebener Dosenvon 40 I.E./kg 2,0 bzw. 1,5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während des Eingriffs undnach dem Eingriff betrug 241 I.E./kg (im Bereich von 81-460 I.E./kg).

Refixia hat eine längere Halbwertszeit im Vergleich zu nicht modifiziertem Faktor IX. Allepharmakokinetischen Studien mit Refixia wurden bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B(Faktor IX ≤2 %) durchgeführt. Die Untersuchung von Plasmaproben wurde unter Verwendung des

Einstufen-Gerinnungstests durchgeführt.

Pharmakokinetische Parameter im Steady-State für Jugendliche und Erwachsene sind in

Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6 Pharmakokinetische Parameter im Steady-State von Refixia (40 I.E./kg) für

Jugendliche und Erwachsene PTPs (geometrisches Mittel (VK %))

PK-Parameter 13-17 Jahre ≥ 18 Jahre

N=3 N=6

Halbwertszeit (t1/2) (h) 103 (14) 115 (10)

Incremental Recovery (IR) (I.E./ml pro 0,018 (28) 0,019 (20)

I.E./kg)

Area under the curve (AUC)0-168 h 91 (22) 93 (15)(I.E.*h/ml)

Clearance (CL) (ml/h/kg) 0,4 (17) 0,4 (11)

Mittlere Verweildauer (MRT) (h) 144 (15) 158 (10)

Verteilungsvolumen (Vss) (ml/kg) 61 (31) 66 (12)

Faktor-IX-Aktivität 168 h nach Dosierung 0,29 (19) 0,32 (17)(I.E./ml)

Clearance = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Incremental Recovery = Incremental Recovery 30 min nach

Dosierung; Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Steady State. VK =

Variationskoeffizient.

Alle Patienten, die im Rahmen der pharmakokinetischen Bewertung im Steady-State überprüftwurden, hatten Faktor-IX-Aktivitäten von mehr als 0,24 I.E./ml 168 Stunden nach Gabe einerwöchentlichen Dosis von 40 I.E./kg.

Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis Refixia sind nach Alter aufgeschlüsselt in

Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7 Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis Refixia (40 I.E./kg) in PTPs nach

Alter aufgeschlüsselt (geometrisches Mittel (VK %))

PK-Parameter 0-6 Jahre 7-12 Jahre 13-17 Jahre ≥ 18 Jahre

N=12 N=13 N=3 N=6

Halbwertszeit (t1/2) (h) 70 (16) 76 (26) 89 (24) 83 (23)

Incremental Recovery 0,015 (7) 0,016 (16) 0,020 (15) 0,023 (11)(IR) (I.E./ml pro I.E./kg)

Area under the curve 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16)(AUC)inf (I.E.*h/ml)

Clearance (CL) (ml/h/kg) 0,8 (13) 0,6 (22) 0,5 (30) 0,4 (15)

Mittlere Verweildauer 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22)(MRT) (h)

Verteilungsvolumen (Vss) 72 (15) 68 (22) 59 (8) 47 (16)(ml/kg)

Faktor-IX-Aktivität 168 h 0,08 (16) 0,11 (19) 0,15 (60) 0,17 (31)nach Dosierung (I.E./ml)

Clearance = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Incremental Recovery = Incremental Recovery 30 min nach

Dosierung; Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Steady State. VK =

Variationskoeffizient.

Wie erwartet war die an das Körpergewicht angepasste Clearance bei Kindern und Jugendlichen höherals bei Erwachsenen. In klinischen Studien war eine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche nichterforderlich.

Die mittleren Talspiegel im Steady-State werden in Tabelle 8 aufgeführt; sie basieren auf sämtlichenvor der Dosierung vorgenommenen Messungen, die bei allen Patienten mit einer wöchentlichen Dosisvon 40 I.E./kg alle 8 Wochen im Steady-State durchgeführt wurden.

Tabelle 8 Mittlere Talspiegel* von Refixia (40 I.E./kg) im Steady State0-6 Jahre 7-12 Jahre 13-17 Jahre 18-65 Jahre

N=12 N=13 N=9 N=20

Geschätzte 0,15 0,19 0,24 0,29mittlere Faktor- (0,13;0,18) (0,16;0,22) (0,20;0,28) (0,26;0,33)

IX-Talspiegel

I.E./ml(95 %iges KI)

* Faktor-IX-Talspiegel = Faktor-IX-Aktivität, die vor der nächsten wöchentlichen Dosis (5 bis 10 Tage nach der Dosisgabe)im Steady-State gemessen wurde.

Die Pharmakokinetik wurden bei 16 erwachsenen und jugendlichen Patienten untersucht; von diesenwaren 6 normalgewichtig (BMI 18,5-24,9 kg/m2) und 10 übergewichtig (BMI 25-29,9 kg/m2).

Zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Patienten gab es keine offensichtlichen

Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen.

In der pädiatrischen PTP-Studie lagen die mittleren Talspiegel von Faktor IX im Steady-Stateunabhängig vom Alter im Bereich der milden Hämophilie (d. h. 0,05-0,4 I.E./ml).

In der pädiatrischen PUP-Studie betrug der geschätzte mittlere Talspiegel im Steady-State 0,15 I.E./mlbei Patienten < 6 Jahren, d. h. im Bereich der milden Hämophilie.

In einer Studie zur Neurotoxizität bei Jungtieren wurde die potenzielle Neurotoxizität von Refixiauntersucht, indem nicht-geschlechtsreifen männlichen Ratten im Alter von 3 bis 13 Wochen(entspricht 2 bis 16 Jahren beim Menschen) zweimal wöchentlich 120-1 200 I.E./kg intravenösverabreicht wurden, gefolgt von einer 13-wöchigen behandlungsfreien Zeit. Die Dosen waren 6-60mal höher als die wöchentliche klinische Dosis von 40 I.E./kg. PEG wurde durchimmunhistochemische Färbung im Plexus choroideus, in der Hypophyse, den zirkumventrikulären

Organen und den kranialen Motoneuronen nachgewiesen. Die Verabreichung von Refixia an junge

Ratten führte zu keinen funktionellen oder pathologischen Effekten, gemessen durchneurologische/neurokognitive Tests, einschließlich motorischer Aktivität, sensorischer Funktion,

Lernen und Gedächtnis sowie Wachstum, sexueller Reifung und Fruchtbarkeit.

In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Affen wurden 3 Stunden nach Dosierungleichte und transiente Tremores festgestellt, die sich innerhalb einer Stunde verringerten. Diese

Tremores traten bei Dosen von Refixia (3 750 I.E./kg) auf, die mehr als 90 mal höher waren, als diefür Menschen empfohlene Dosis (40 I.E./kg). Die Tremores waren nicht auf irgendeinen Mechanismuszurückzuführen. In den klinischen Studien wurden keine Tremores berichtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität beiwiederholter Gabe mit Ratten und Affen lassen die präklinischen Daten keine Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Ratten und Affen wurde 40 kDA Polyethylenglykoldurch immunhistochemische Färbung in den Epithelzellen des Plexus choroideus im Gehirnnachgewiesen. Dieser Befund war nicht mit Gewebeschäden oder anormalen klinischen Symptomenverbunden.

In Studien zur Verteilung und Exkretion bei Mäusen und Ratten wurde gezeigt, dass der 40 kDa

Polyethylenglycol (PEG)-Anteil von Refixia weit zu den Organen verteilt und von diesen abgebautwird und über Plasma im Urin (42-56 %) und Fäzes (28-50 %) ausgeschieden wird. Basierend auf

Modelldaten unter Verwendung beobachteter terminaler Halbwertszeiten (15-49 Tage) in Studien zur

Verteilung in Gewebe von Ratten, wird der 40 kDa Polyethylenglycol (PEG)-Anteil innerhalb von 1-4,5 Behandlungsjahren Steady-State-Spiegel in allen humanen Geweben erreichen.

Die Expositionsverhältnisse für PEG im Plexus choroideus, die bei Tieren am NOAEL-Wert (No

Observed Adverse Effect Level) im Vergleich zur vorhergesagten klinischen PEG-Expositiongemessen wurden, reichten vom 5-fachen in der Neurotoxizitätsstudie an jungen Ratten bis zum 6-fachen in der 26-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an erwachsenen Ratten.

Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Refixia oder Studien zur

Bestimmung des Effekts von Refixia auf Genotoxizität, Fertilität, Entwicklungs- oder

Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Natriumchlorid

Histidin

Saccharose (E 473)

Polysorbat 80 (E 433)

Mannitol (E 421)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) (E 507)

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) (E 507)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Infusionslösungen als dem mitgelieferten Histidin-

Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Ungeöffnet30 Monate. Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit kann Refixia einmalig bis zu 1 Jahr bei bis zu 30 °Cgelagert werden. Sobald das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder inden Kühlschrank zurückgestellt werden. Bitte vermerken Sie den Beginn der Lagerung bei

Raumtemperatur auf dem Umkarton des Produktes.

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 24 Stunden bei

Aufbewahrung in einem Kühlschrank (2 °C - 8 °C) und für 4 Stunden bei Aufbewahrung bei

Raumtemperatur (≤ 30 °C) vor Licht geschützt gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Wird es nichtsofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die

Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders, sollten jedocheine Aufbewahrung für 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) oder für 24 Stunden in einem

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution ist unter kontrolliertenund validierten sterilen Bedingungen erfolgt. Bewahren Sie das rekonstituierte Arzneimittel in der

Durchstechflasche auf.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur und Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des

Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung enthält:- 1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und einem Gummistopfen aus Chlorobutyl- 1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution- 1 Fertigspritze mit 4 ml Histidin-Lösungsmittel und Rücklaufsperre (Polypropylen), einem

Gummikolben (Bromobutyl) und einer Spitzenkappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)- 1 Kolbenstange (Polypropylen).

Einzelpackung.

Refixia ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittelintravenös zu verabreichen. Nach Rekonstitution ist die Lösung eine klare und farblose bis leicht gelbe

Flüssigkeit, frei von sichtbaren Partikeln. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor Verabreichungoptisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sindoder Ablagerungen enthalten. Bewahren Sie das rekonstituierte Arzneimittel in der Durchstechflascheauf.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Packungsbeilage.

Die Injektionsrate sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten; eine maximale Injektionsratevon 4 ml/min jedoch nicht überschreiten.

Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile

Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Refixia Packung enthalten.

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.

Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem

Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

EU/1/17/1193/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Juni 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Feb 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.