REBLOZYL 75mg 50mg / ml pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Jede Durchstechflasche enthält 25 mg Luspatercept. Nach Rekonstitution enthält jeder ml

Lösung 50 mg Luspatercept.

Jede Durchstechflasche enthält 75 mg Luspatercept. Nach Rekonstitution enthält jeder ml

Lösung 50 mg Luspatercept.

Luspatercept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer

Injektionszubereitung).

Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver.

Reblozyl wird angewendet bei Erwachsenen für die Behandlung von transfusionsabhängiger

Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem, niedrigemoder intermediärem Risiko (siehe Abschnitt 5.1).

Reblozyl wird angewendet bei Erwachsenen für die Behandlung von Anämie, die mittransfusionsabhängiger und nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen

Erkrankungen eingeleitet werden.

Vor jeder Reblozyl-Anwendung muss der Hämoglobinspiegel (Hb-Spiegel) der Patientenbestimmt werden. Wenn vor der Dosisgabe eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat (EK)erfolgt, ist der Hb-Spiegel vor der Transfusion als Grundlage für die Dosierung heranzuziehen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Reblozyl ist 1 mg/kg, verabreicht einmal alle 3 Wochen.

* Myelodysplastische Syndrome

Der empfohlene Bereich der gewünschten Hb-Konzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl.

Eine Dosiserhöhung bei unzureichendem Ansprechen ist unten angegeben.

Tabelle 1: Dosiserhöhung bei unzureichendem Ansprechen

Dosis 1 mg/kg Dosiserhöhung

Wenn ein Patient nach mindestens * Die Dosis ist auf 1,33 mg/kg2 aufeinanderfolgenden Dosen von 1 mg/kg: zu erhöhen

* nicht frei von EK-Transfusionen ist, oder

* keine Hb-Konzentration von ≥ 10 g/dlerreicht und der Hb-Anstieg < 1 g/dl beträgt

Dosis 1,33 mg/kg Dosiserhöhung

Wenn ein Patient nach mindestens * Die Dosis ist auf 1,75 mg/kg2 aufeinanderfolgenden Dosen von 1,33 mg/kg: zu erhöhen

* nicht frei von EK-Transfusionen ist, oder

* keine Hb-Konzentration von ≥ 10 g/dlerreicht und der Hb-Anstieg < 1 g/dl beträgt

Die Dosis sollte nicht häufiger als alle 6 Wochen (2 Anwendungen) erhöht werden und solltedie maximale Dosis von 1,75 mg/kg einmal alle 3 Wochen nicht übersteigen. Die Dosis solltenicht unmittelbar nach einer Dosisverzögerung erhöht werden.

Bei Patienten mit einem Vordosis-Hb-Spiegel von > 9 g/dl, die noch keine

Transfusionsunabhängigkeit erreicht haben, ist nach Ermessen des Arztes eventuell eine

Dosiserhöhung erforderlich. Das Risiko eines Hb-Anstiegs über den Zielschwellenwert beigleichzeitiger Transfusion kann nicht ausgeschlossen werden.

Wenn ein Patient kein Ansprechen (z. B. Transfusionsunabhängigkeit) mehr zeigt, ist die Dosisum eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 2).

* Transfusionsabhängige β-Thalassämie

Bei Patienten, die nach ≥ 2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) der Anfangsdosis 1 mg/kgkein Ansprechen erreichen, wobei Ansprechen als Reduktion der EK-Transfusionslast ummindestens ein Drittel definiert ist, ist die Dosis auf 1,25 mg/kg zu erhöhen. Die Dosis darfnicht über die maximale Dosis von 1,25 mg/kg einmal alle 3 Wochen hinaus erhöht werden.

Wenn ein Patient kein Ansprechen mehr zeigt (wenn die EK-Transfusionslast nach einem ersten

Ansprechen wieder ansteigt), ist die Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 3).

* Nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie

Bei Patienten, die nach ≥ 2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) der gleichen Dosisstufe(ohne Transfusionen, d. h. mindestens 3 Wochen nach der letzten Transfusion) kein Ansprechenerreichen oder das Ansprechen nicht aufrechterhalten können, wobei Ansprechen als ein

Anstieg des Vordosis-Hb-Spiegels um ≥ 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert definiert ist, istdie Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 3). Die Dosis darf nicht über diemaximale Dosis von 1,25 mg/kg alle 3 Wochen hinaus erhöht werden.

Erhöhung auf die nächste Dosisstufe

Die Erhöhung der Dosis auf die nächste Dosisstufe auf Grundlage der aktuellen Dosis ist untenangegeben.

Tabelle 2: Erhöhung auf die nächste Dosisstufe bei MDS

Aktuelle Dosis Erhöhte Dosis0,8 mg/kg 1 mg/kg1 mg/kg 1,33 mg/kg1,33 mg/kg 1,75 mg/kg

Tabelle 3: Erhöhung auf die nächste Dosisstufe bei β-Thalassämie

Aktuelle Dosis Erhöhte Dosis0,6 mg/kg* 0,8 mg/kg0,8 mg/kg 1 mg/kg1 mg/kg 1,25 mg/kg

* Nur bei nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie

Im Falle eines Hb-Anstiegs > 2 g/dl im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert innerhalb von3 Wochen ohne Transfusion ist die Reblozyl-Dosis um eine Dosisstufe zu reduzieren.

Ist der Hb-Wert ohne Transfusion für mindestens 3 Wochen ≥ 12 g/dl, sollte mit der nächsten

Dosis gewartet werden, bis der Hb-Wert ≤ 11 g/dl ist. Kommt es gleichzeitig zu einemschnellen Anstieg des Hb-Werts im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert (> 2 g/dl innerhalb von3 Wochen ohne Transfusion), ist nach der Dosisverzögerung eine Dosisreduktion um eine Stufezu erwägen.

Die Dosis darf nicht unter 0,8 mg/kg (bei MDS oder transfusionsabhängiger β-Thalassämie)bzw. nicht unter 0,6 mg/kg (bei nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie) gesenkt werden.

Die reduzierten Dosen während der Behandlung mit Luspatercept sind nachfolgend aufgeführt.

Tabelle 4: Reduzierte Dosen bei MDS

Aktuelle Dosis Reduzierte Dosis1,75 mg/kg 1,33 mg/kg1,33 mg/kg 1 mg/kg1 mg/kg 0,8 mg/kg

Tabelle 5: Reduzierte Dosen bei β-Thalassämie

Aktuelle Dosis Reduzierte Dosis1,25 mg/kg 1 mg/kg1 mg/kg 0,8 mg/kg0,8 mg/kg 0,6 mg/kg*

* Nur bei nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie

Dosisänderung aufgrund von Nebenwirkungen

Anweisungen für Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit der Luspatercept-Behandlung sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Anweisungen für Dosisänderungen

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen* Anweisungen für diese Dosis

Nebenwirkungen Grad 2 (siehe Abschnitt 4.8), * Behandlung unterbrecheneinschließlich Hypertonie Grad 2 (siehe * Wiederaufnahme der Behandlung mit der

Abschnitte 4.4 und 4.8) vorherigen Dosis nach Besserung der

Nebenwirkung oder Rückbildung zum

Ausgangsniveau

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen* Anweisungen für diese Dosis

Hypertonie Grad ≥ 3 (siehe Abschnitte 4.4 * Behandlung unterbrechenund 4.8) * Wiederaufnahme der Behandlung miteiner reduzierten Dosis gemäß der

Anleitung zur Dosisreduktion, sobald der

Blutdruck eingestellt ist

Andere persistierende Nebenwirkungen * Behandlung unterbrechen

Grad ≥ 3 (siehe Abschnitt 4.8) * Wiederaufnahme der Behandlung mit dervorherigen Dosis oder einer reduzierten

Dosis gemäß der Anleitung zur

Dosisreduktion nach Besserung der

Nebenwirkung oder Rückbildung zum

Ausgangsniveau

Herde extramedullärer Hämatopoese (EMH), die * Behandlung abbrechenschwerwiegende Komplikationen verursachen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

* Grad 1: leicht; Grad 2: mittelschwer; Grad 3: schwer und Grad 4: lebensbedrohlich.

Falls eine geplante Anwendung der Behandlung versäumt oder verzögert wurde, erhält der

Patient so bald wie möglich Reblozyl und die Dosisgabe wird wie verordnet fortgesetzt mitmindestens 3 Wochen Abstand zwischen den Dosen.

Wenn Patienten nicht mehr auf Reblozyl ansprechen, sollten die ursächlichen Faktoren (z. B.ein Blutungsereignis) überprüft werden. Wenn typische Ursachen für einen Verlust deshämatologischen Ansprechens ausgeschlossen wurden, ist eine Dosiserhöhung, wie oben für diejeweilige Indikation beschrieben, zu erwägen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3).

Die Behandlung mit Reblozyl ist abzubrechen, wenn Patienten nach 9 Wochen Behandlung(3 Dosen) mit der höchsten Dosis keine Reduktion der Transfusionslast (bei Patienten mittransfusionsabhängiger β-Thalassämie) oder keinen Anstieg des Hb-Werts gegenüber dem

Ausgangswert, ohne dass Transfusionen gegeben wurden (bei Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie), oder keine Reduktion der Transfusionslast,einschließlich keines Anstiegs des Hb-Ausgangswerts (bei MDS-Patienten) verzeichnen, sofernkeine anderen Erklärungen für das fehlende Ansprechen gefunden werden (z. B. Blutungen,

Operation, andere Begleiterkrankungen) oder immer, wenn eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Bei Reblozyl ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für

Patienten mit β-Thalassämie ≥ 60 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Bei Patienten mit Gesamtbilirubin (BIL) > der oberen Normgrenze (ONG) und/oder

Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) < 3 × ONG ist keine

Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit ALT oder AST ≥ 3 × ONG oder Leberschädigung CTCAE Grad ≥ 3 kannaufgrund fehlender Daten keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle geschätzteglomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 89 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosiserforderlich.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR < 30 ml/min) kannaufgrund fehlender klinischer Daten keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn wurde einehöhere Exposition beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Folglich sind diese Patienten engmaschigauf Nebenwirkungen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen (siehe

Tabelle 6).

Es gibt im Anwendungsgebiet myelodysplastische Syndrome bei Kindern und Jugendlichenoder im Anwendungsgebiet β-Thalassämie bei Kindern im Alter unter 6 Jahren keinenrelevanten Nutzen von Reblozyl. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reblozyl bei Kindernund Jugendlichen im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren ist für β-Thalassämie bisher nochnicht erwiesen. Nicht-klinische Daten siehe Abschnitt 5.3.

Zur subkutanen Anwendung.

Nach Rekonstitution ist die Reblozyl-Lösung subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder

Bauch zu injizieren. Das genaue, für den Patienten notwendige Gesamtdosisvolumen derrekonstituierten Lösung ist zu berechnen und langsam mit einer Spritze aus der/den

Einzeldosis-Durchstechflasche/n zu entnehmen.

Die empfohlene maximale Menge des Arzneimittels pro Injektionsstelle ist 1,2 ml. Werdenmehr als 1,2 ml benötigt, sollte das Gesamtvolumen gleichmäßig auf mehrere Injektionenaufgeteilt und an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Dazu sollte die gleiche Körperstelleauf der gegenüberliegenden Seite des Körpers verwendet werden.

Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind, muss für jede subkutane Injektion jeweils eineneue Spritze und Nadel verwendet werden. Es sollte nicht mehr als eine Dosis aus einer

Durchstechflasche verabreicht werden.

Wurde die Reblozyl-Lösung nach Rekonstitution gekühlt, sollte sie 15-30 Minuten vor der

Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen kann.

Dies ermöglicht eine angenehmere Injektion.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genanntensonstigen Bestandteile.

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

* Patienten, die eine Behandlung zur Kontrolle des Wachstums von Herden extramedullärer

Hämatopoese benötigen (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnungdes Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutigdokumentiert werden.

Bei Patienten mit β-Thalassämie wurden thromboembolische Ereignisse (TEE) bei 3,6 %(8/223) der mit Luspatercept behandelten transfusionsabhängigen Patienten in derdoppelblinden Phase der pivotalen Studie und bei 0,7 % (1/134) dernicht-transfusionsabhängigen Patienten in der offenen Phase der pivotalen Studie berichtet.

Berichtete TEE umfassten tiefe Venenthrombose (TVT), Pfortaderthrombose, Lungenembolien,ischämischen Schlaganfall und oberflächliche Thrombophlebitis (siehe Abschnitt 4.8). Alle

Patienten mit TEE waren splenektomiert und wiesen mindestens einen weiteren Risikofaktor fürdie Entwicklung von TEE auf (z. B. Vorgeschichte von Thrombozytose oder gleichzeitige

Anwendung einer Hormonersatztherapie). Das Auftreten von TEE korrelierte nicht mit erhöhten

Hb-Spiegeln. Der mögliche Nutzen der Behandlung mit Luspatercept sollte gegen daspotenzielle Risiko von TEE bei β-Thalassämie-Patienten mit Splenektomie und mit anderen

Risikofaktoren für die Entwicklung von TEE abgewogen werden. Eine Thromboseprophylaxegemäß den aktuellen klinischen Leitlinien sollte bei Patienten mit β-Thalassämie mit höherem

Risiko in Betracht gezogen werden.

Bei MDS-Patienten wurden TEE bei 3,9 % (13/335) der mit Luspatercept behandelten Patientenberichtet. Zu den gemeldeten TEE zählten zerebrale Ischämie und Schlaganfall bei 1,2 %(4/335) der Patienten. Alle TEE traten bei Patienten mit signifikanten Risikofaktoren(Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz und periphere Gefäßerkrankung) auf undstanden nicht in Zusammenhang mit einer Erhöhung des Hb-Spiegels, der Thrombozytenwerteoder mit Hypertonie.

Herde extramedullärer Hämatopoese

Bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie wurden bei 3,2 % (10/315) der in derpivotalen Studie und in der Langzeit-Beobachtungsstudie mit Luspatercept behandelten

Patienten Herde extramedullärer Hämatopoese (EMH-Herde) festgestellt. Symptome einer

Rückenmarkskompression aufgrund von EMH-Herden traten bei 1,9 % (6/315) der mit

Luspatercept behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie wurden bei 6,3 % (6/96) der inder pivotalen Studie mit Luspatercept behandelten Patienten EMH-Herde festgestellt. Eine

Rückenmarkskompression aufgrund von EMH-Herden trat bei 1% (1/96) der mit Luspaterceptbehandelten Patienten auf. Im offenen Teil der Studie wurden bei 2 weiteren Patienten

EMH-Herde festgestellt, somit bei insgesamt 8/134 (6 %) der Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit EMH-Herden kann es während der Behandlung zu einer Verschlimmerungdieser Herde und zu Komplikationen kommen. Die Anzeichen und Symptome können je nachanatomischer Lokalisation variieren. Die Patienten sollten zu Beginn und während der

Behandlung auf Symptome und Anzeichen von EMH-Herden oder auf durch EMH-Herdebedingte Komplikationen überwacht und entsprechend den klinischen Leitlinien behandeltwerden. Bei schwerwiegenden Komplikationen durch EMH-Herde muss die Behandlung mit

Luspatercept abgebrochen werden.

In den pivotalen Studien bei MDS und β-Thalassämie verzeichneten Patienten, die Luspatercepterhielten, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks vonbis zu 5 mmHg gegenüber dem Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die mit Luspatercept behandeltwurden, wurde in den ersten 12 Monaten der Behandlung eine erhöhte Inzidenz von Hypertoniebeobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Blutdruck adäquat eingestellt ist. Der

Blutdruck sollte vor jeder Luspatercept-Anwendung überwacht werden. Eine Anpassung oder

Verzögerung der Luspatercept-Dosis kann erforderlich sein und die Patienten sollten gemäß denaktuellen klinischen Leitlinien für Hypertonie behandelt werden (siehe Tabelle 6 in

Abschnitt 4.2). Der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Reblozyl muss bei anhaltender

Hypertonie oder bei Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hypertonie neu bewertetwerden.

Traumatische Frakturen

Bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie wurden bei 0,4 % (1/223) der mit

Luspatercept behandelten Patienten traumatische Frakturen beobachtet.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie wurden bei 8,3 % (8/96) der mit

Luspatercept behandelten Patienten traumatische Frakturen beobachtet. Die Patienten müssenüber das Risiko traumatischer Frakturen aufgeklärt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Polysorbat 80-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0,1 mg Polysorbat 80 pro 25 mg Durchstechflasche bzw 0,3 mg

Polysorbat 80 pro 75 mg Durchstechflasche, was jeweils 0,2 mg/ml entspricht. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Diegleichzeitige Anwendung von Eisenchelatoren beeinflusste die Pharmakokinetik von

Luspatercept nicht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 3 Monate nach der

Behandlung mit Reblozyl eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der

Behandlung mit Reblozyl muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstestdurchgeführt werden und die Patientenkarte muss ihnen ausgehändigt werden.

Eine Behandlung mit Reblozyl darf nicht begonnen werden, wenn eine Frau schwanger ist(siehe Abschnitt 4.3).

Zur Anwendung von Reblozyl bei schwangeren Frauen liegen bislang keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Reblozyl ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine

Patientin schwanger wird, ist Reblozyl abzusetzen.

Es ist nicht bekannt, ob Luspatercept/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Luspaterceptwurde in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund derunbekannten Nebenwirkungen von Reblozyl bei Neugeborenen/Säuglingen muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Therapie mit Luspaterceptund für 3 Monate nach der letzten Dosis zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit

Reblozyl zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auchder Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Wirkung von Luspatercept auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf

Ergebnissen bei Tieren kann Luspatercept die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe

Abschnitt 5.3).

Reblozyl hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Reaktionsfähigkeit bei der Ausführung dieser Aufgaben kann aufgrund des

Risikos von Ermüdung, Vertigo, Schwindelgefühl oder Synkope beeinträchtigt sein (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten daher angewiesen werden, vorsichtig zu sein, bis sie etwaige

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kennen.

* Myelodysplastische Syndrome

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Reblozyl erhalten haben,(mindestens 15 % der Patienten) waren Ermüdung, Diarrhoe, Übelkeit, Asthenie,

Schwindelgefühl, periphere Ödeme und Rückenschmerzen. Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen Grad ≥ 3 (mindestens 2 % der Patienten) umfassten Hypertonie-Ereignisse(12,5 %), Synkope (3,6 %), Dyspnoe (2,7 %), Ermüdung (2,4 %) und Thrombozytopenie(2,4 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (mindestens 1 % der

Patienten) waren Harnwegsinfektionen (1,8 %), Dyspnoe (1,5 %) und Rückenschmerzen(1,2 %).

Asthenie, Ermüdung, Übelkeit, Diarrhoe, Hypertonie, Dyspnoe, Schwindelgefühl und

Kopfschmerzen traten häufiger während der ersten 3 Behandlungsmonate auf.

Bei 10,1 % der Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, kam es aufgrund einesunerwünschten Ereignisses zu einem Abbruch der Behandlung. Der häufigste Grund für ein

Absetzen der Behandlung im Luspatercept-Behandlungsarm war eine Progression der zugrundeliegenden MDS.

Dosisverzögerungen aufgrund eines Hb-Wertes ≥ 12 g/dl vor der Dosis traten bei 24,3 % dermit Luspatercept behandelten Patienten auf.

* Transfusionsabhängige β-Thalassämie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Reblozyl erhalten haben,(mindestens 15 % der Patienten) waren Kopfschmerzen, Knochenschmerzen und Arthralgie.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung Grad ≥ 3 war Hyperurikämie. Zu denschwerwiegendsten gemeldeten Nebenwirkungen gehörten die thromboembolischen Ereignissetiefe Venenthrombose, ischämischer Schlaganfall, Pfortaderthrombose und Lungenembolie(siehe Abschnitt 4.4).

Knochenschmerzen, Asthenie, Ermüdung, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen traten häufigerwährend der ersten 3 Behandlungsmonate auf.

Bei 2,6 % der Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, kam es aufgrund einer

Nebenwirkung zu einem Abbruch der Behandlung. Die Nebenwirkungen, die zu einem

Absetzen der Behandlung im Luspatercept-Behandlungsarm führten, waren Arthralgie,

Rückenschmerzen, Knochenschmerzen und Kopfschmerzen.

* Nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Reblozyl erhalten haben,(mindestens 15 % der Patienten) waren Knochenschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgie,

Rückenschmerzen, Prähypertonie und Hypertonie. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung

Grad ≥ 3 und die schwerwiegendste (mindestens 2 % der Patienten) war traumatische Fraktur.

Bei 1 % der Patienten kam es zu einer Rückenmarkskompression aufgrund von EMH-Herden.

Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Arthralgie,

Kopfschmerzen und Prähypertonie traten in den ersten 3 Monaten der Behandlung häufiger auf.

Die meisten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und erforderten keinen Abbruch der

Behandlung. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 3,1 % dermit Luspatercept behandelten Patienten. Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlungführten, waren Rückenmarkskompression, extramedulläre Hämatopoese und Arthralgie.

In der unten stehenden Tabelle 7 ist die höchste Häufigkeit jeder beobachteten und gemeldeten

Nebenwirkung bei Patienten aus den pivotalen Studien zu MDS, β-Thalassämie und der

Langzeit-Beobachtungsstudie dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nach

Körpersystem-Organklasse und nach bevorzugtem Begriff geordnet. Die Häufigkeiten sinddefiniert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei MDS- und/oder β-Thalassämie-Patienten, die in den vierpivotalen Studien mit Reblozyl behandelt wurden

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeit Häufigkeit(alle Grade) (alle Grade) beibei MDS β-Thalassämie

Infektionen und parasitäre Bronchitis Häufig Häufiga

Erkrankungen Harnwegsinfektion Sehr häufig Häufiga

Infektion der Häufig

Atemwege

Infektion der oberen Häufig Sehr häufiga

Atemwege

Influenza Häufig Sehr häufig

Erkrankungen des Blutes und des Extramedulläre Nicht Häufig

Lymphsystems HämatopoeseVI bekanntVII

Thrombozytopenie Häufig

Erkrankungen des ÜberempfindlichkeitI, Häufig Häufig

Immunsystems VI

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeit Häufigkeit(alle Grade) (alle Grade) beibei MDS β-Thalassämie

Stoffwechsel- und Hyperurikämie Häufig Häufig

Ernährungsstörungen Dehydratation Häufig

Verminderter Appetit Häufig

Elektrolytungleich- Sehr häufiggewichtIX

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Häufig Sehr häufigb

Angst Häufig Häufig

Reizbarkeit Häufig

Verwirrtheitszustand Häufig

Erkrankungen des Schwindelgefühl Sehr häufig Sehr häufig

Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig Sehr häufig

Migräne Häufigb

Rückenmarks- HäufigkompressionVI

Synkope/Präsynkope Häufig Häufiga

Erkrankungen des Ohrs und des Vertigo/Lagerungs- Häufig Häufiga

Labyrinths vertigo

Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig

Herzinsuffizienz Häufig

Gefäßerkrankungen Prähypertonie Sehr häufigb

HypertonieII, VI Sehr häufig Sehr häufig

Tachykardie Häufig

Thromboembolische Häufig Häufig

EreignisseIV, VI

Erkrankungen der Atemwege, Husten Sehr häufigdes Brustraums und Epistaxis Häufig Häufigb

Mediastinums DyspnoeVIII Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Abdominalschmerz Häufig Sehr häufigb

Gastrointestinaltrakts Abdominale Häufig

Beschwerden

Diarrhoe Sehr häufig Sehr häufiga

Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des Hyperhidrosis Häufig

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Sehr häufig Sehr häufig

Bindegewebs- und ArthralgieVI Häufig Sehr häufig

Knochenerkrankungen KnochenschmerzenVI Häufig Sehr häufig

Myalgie Häufig

Muskuläre Schwäche Häufig

Erkrankungen der Nieren und Proteinurie Häufigb

Harnwege Albuminurie Häufigb

NierenschädigungX Häufig

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeit Häufigkeit(alle Grade) (alle Grade) beibei MDS β-Thalassämie

Allgemeine Erkrankungen und Thoraxschmerz Häufig

Beschwerden am nicht-kardialen

Verabreichungsort Ursprungs

Grippeähnliche Häufig

Erkrankung

Ermüdung Sehr häufig Sehr häufiga

Asthenie Sehr häufig Sehr häufig

Reaktionen an der Häufig Häufig

InjektionsstelleIII, VI

Periphere Ödeme Sehr häufig

Untersuchungen Alanin-Amino- Häufig HäufigVtransferase erhöht

Aspartat-Amino- Häufig Sehr häufigVtransferase erhöht

Bilirubin im Blut Häufig Sehr häufigVerhöht

Gamma-Glutamyl- Häufigtransferase erhöht

Verletzung, Vergiftung und Traumatische Häufigbdurch Eingriffe bedingte FrakturVI

Komplikationen

Die vier pivotalen Studien sind ACE-536-MDS-001 (ESA-refraktäres oder -intolerantes MDS), ACE-536-MDS-002(MDS), ACE-536-B-THAL-001 (transfusionsabhängige β-Thalassämie) und ACE-536-B-THAL-002(nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie).

I Überempfindlichkeit umfasst Augenlidödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anschwellendes Gesicht,

Periorbitalödem, Gesichtsödem, Angioödem, Lippe geschwollen, Medikamentenausschlag.

II Hypertonie umfasst essenzielle Hypertonie, Hypertonie und hypertensive Krise.

III Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle,

Schwellung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.

IV TEE umfassen tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, ischämischer Schlaganfall und Lungenembolie.

V Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten jeglichen Schweregrades.

VI Siehe Abschnitt 4.8. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

VII Wurde nur nach der Markteinführung berichtet.

VIII Dyspnoe umfasst Belastungsdyspnoe für ACE-536-MDS-002

IX Elektrolytungleichgewicht umfasst Störungen des Knochen-, Kalzium-, Magnesium- und Phosphorstoffwechselssowie Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts.

X Nebenwirkung enthält ähnliche/gruppierte Begriffe.a Nebenwirkungen, die in Studie ACE-536-B-THAL-001 bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie beobachtetwurden.b Nebenwirkungen, die in Studie ACE-536-B-THAL-002 bei nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie beobachtetwurden.

Knochenschmerzen wurden bei 2,4 % der mit Luspatercept behandelten MDS-Patientenberichtet, wobei alle Ereignisse Grad 1-2 waren.

Knochenschmerzen wurden bei 19,7 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mittransfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 8,3 %) berichtet, wobei die meisten Ereignisse(41/44) Grad 1-2 und 3 Ereignisse Grad 3 waren. Eines der 44 Ereignisse war schwerwiegendund 1 Ereignis führte zum Behandlungsabbruch. Knochenschmerzen traten am häufigsten in denersten 3 Monaten auf (16,6 %), im Vergleich zu den Monaten 4 bis 6 (3,7 %).

Knochenschmerzen wurden bei 36,5 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 6,1 %) berichtet wobei die meisten

Ereignisse (32/35) Grad 1-2 und 3 Ereignisse Grad 3 waren. Kein Patient brach wegen

Knochenschmerzen ab.

Arthralgie wurde bei 7,2 % der mit Luspatercept behandelten MDS-Patienten berichtet, wobei0,6 % ≥ Grad 3 waren.

Arthralgie wurde bei 19,3 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mittransfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 11,9 %) berichtet und führte bei 2 Patienten(0,9 %) zum Behandlungsabbruch.

Arthralgie wurde bei 29,2 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 14,3 %) berichtet. Die meisten Ereignisse(26/28) waren Grad 1-2 und 2 Ereignisse waren Grad 3. Arthralgie führte bei 1 Patient (1%)zum Behandlungsabbruch.

Patienten mit MDS und β-Thalassämie, die mit Luspatercept behandelt wurden, verzeichneteneinen durchschnittlichen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von bis zu5 mmHg gegenüber dem Ausgangsniveau, welcher bei Patienten, die Placebo erhielten, nichtbeobachtet wurde.

Hypertonie-Ereignisse wurden bei 12,5 % der mit Luspatercept behandelten MDS-Patienten(Placebo 9,2 %) berichtet. Hypertonie-Ereignisse von Grad 3 wurden bei 25/335 (7,5 %) der mit

Luspatercept behandelten Patienten (Placebo 3,9 %) berichtet.

Hypertonie wurde bei 19,8 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 2 %) berichtet. Bei mit Luspaterceptbehandelten Patienten waren die meisten Ereignisse (16/19) Grad 1-2 und 3 Ereignisse waren

Grad 3 (3,1 %) (Placebo 0 %). Bei mit Luspatercept behandelten Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie wurde im zeitlichen Verlauf in den ersten8-12 Monaten eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie beobachtet. Siehe Abschnitt 4.4.

Hypertonie wurde bei 8,1 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mittransfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 2,8 %) berichtet. Siehe Abschnitt 4.4. Bei mit

Luspatercept behandelten Patienten wurden bei 4 Patienten (1,8 %) Ereignisse Grad 3 (Placebo0 %) berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten Augenlidödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit,anschwellendes Gesicht, Periorbitalödem, Gesichtsödem, Angioödem, Lippe geschwollen,

Medikamentenausschlag.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 4,6 % der MDS-Patienten (Placebo 2,6 %)berichtet, wobei alle Ereignisse bei den mit Luspatercept behandelten Patienten Grad 1-2waren.

Ein Gesichtsödem trat bei 3,1 % der Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie(Placebo 0 %) auf.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 4,5 % der mit Luspatercept behandelten Patientenmit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 1,8 %) berichtet, wobei alle Ereignisse

Grad 1-2 waren. Überempfindlichkeit führte bei einem Patienten (0,4 %) zum

Reaktionen an der Injektionsstelle umfassten Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der

Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 3,6 % der MDS-Patienten berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurde bei 2,2 % der Patienten mit transfusionsabhängigerβ-Thalassämie (Placebo 1,8 %) berichtet, wobei alle Ereignisse Grad 1 waren und keines zum

Abbruch führte.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 5,2 % der Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (Placebo 0 %) berichtet, wobei alle Ereignisse

Grad 1 waren und keines zum Abbruch führte.

TEE umfassten tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, ischämischer Schlaganfall und

Lungenembolie.

TEE wurden bei 3,9 % der MDS-Patienten (Placebo 3,9 %) berichtet. Zu den gemeldeten TEEzählten zerebrale Ischämie und Schlaganfall bei 1,2 % der Patienten. Alle TEE traten bei

Patienten mit signifikanten Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Herzinsuffizienzund periphere Gefäßerkrankung) auf und standen nicht in Zusammenhang mit einer Erhöhungdes Hb-Spiegels, der Thrombozytenwerte oder mit Hypertonie. Siehe Abschnitt 4.4.

TEE traten bei 3,6 % der mit Luspatercept behandelten Patienten mit transfusionsabhängigerβ-Thalassämie (Placebo 0,9 %) auf.

In der offenen Phase der pivotalen Studie bei nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie tratbei 0,7 % der Patienten TEE (oberflächliche Thrombophlebitis) auf.

Alle TEE wurden bei Patienten berichtet, die sich einer Splenektomie unterzogen hatten und diemindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Siehe Abschnitt 4.4.

Herde extramedullärer Hämatopoese

EMH-Herde traten bei 10/315 (3,2 %) Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie auf,die Luspatercept erhielten (Placebo 0 %). Fünf Ereignisse waren Grad 1‒2, vier Ereignisse

Grad 3 und ein Ereignis Grad 4. Drei Patienten brachen aufgrund von EMH-Herden ab. Siehe

Abschnitt 4.4.

EMH-Herde traten bei 6/96 (6,3 %) Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämieauf, die Luspatercept erhielten (Placebo 2 %). Die meisten (5/6) waren Grad 2 und 1 war

Grad 1. Ein Patient brach aufgrund von EMH-Herden ab. Im offenen Teil der Studie wurden bei2 weiteren Patienten EMH-Herde festgestellt, also bei insgesamt 8/134 (6 %) der Patienten. Diemeisten (7/8) waren Grad 1-2 und mit klinischen Standardmaßnahmen behandelbar. Bei6/8 Patienten wurde Luspatercept nach dem Auftreten des Ereignisses fortgesetzt. Siehe

Abschnitt 4.4.

Herde extramedullärer Hämatopoese können auch nach längerer Behandlung mit Luspatercept(d. h. nach 96 Wochen) auftreten.

Rückenmarkskompression

Eine Rückenmarkskompression oder Symptome aufgrund von EMH-Herden traten bei 6/315(1,9 %) Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie auf, die mit Luspatercept behandeltwurden (Placebo 0 %). Vier Patienten brachen die Behandlung aufgrund von

Rückenmarkskompressionssymptomen Grad ≥ 3 ab.

Eine Rückenmarkskompression aufgrund von EMH-Herden trat bei 1/96 (1 %) Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie und einer Vorgeschichte von EMH-Herden auf, die

Luspatercept erhielten (Placebo 0 %). Dieser Patient brach die Behandlung aufgrund einer

Rückenmarkskompression Grad 4 ab. Siehe Abschnitt 4.4.

Traumatische Frakturen

Eine traumatische Fraktur trat bei einem (0,4 %) Patienten mit transfusionsabhängigerβ-Thalassämie auf, der Luspatercept erhielt (Placebo 0,0 %).

Eine traumatische Fraktur trat bei 8 (8,3 %) Patienten mit nicht-transfusionsabhängigerβ-Thalassämie auf, die Luspatercept erhielten (Placebo 2 %). Dabei wurden bei 4 Patienten, die

Luspatercept erhielten Ereignisse Grad ≥ 3 (4,2 %) gemeldet und bei 1 Patient (2 %), der

Placebo erhielt.

In klinischen Studien zu MDS ergab eine Analyse von 395 MDS-Patienten, die mit

Luspatercept behandelt wurden und auf Antikörper gegen Luspatercept getestet werdenkonnten, dass 36 (9,1 %) Patienten positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen

Luspatercept getestet wurden, darunter 18 (4,6 %) Patienten, die neutralisierende Antikörpergegen Luspatercept aufwiesen.

In klinischen Studien zu transfusionsabhängiger und nicht-transfusionsabhängigerβ-Thalassämie ergab eine Analyse von 380 β-Thalassämie-Patienten, die mit Luspaterceptbehandelt wurden und auf Antikörper gegen Luspatercept getestet werden konnten, dass 7(1,84 %) Patienten positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Luspatercept getestetwurden, darunter 5 (1,3 %) Patienten, die neutralisierende Antikörper gegen Luspaterceptaufwiesen.

Die Serumkonzentration von Luspatercept nahm tendenziell ab, wenn Antikörper gegen

Luspatercept vorhanden waren. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Luspatercept wurden keineschweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Es gab keinen

Zusammenhang zwischen Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der

Injektionsstelle und dem Vorhandensein von Antikörpern gegen Luspatercept. Bei Patienten mitbehandlungsbedingten Antikörpern gegen Luspatercept war die Wahrscheinlichkeit höher, dasssie über ein schwerwiegendes behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis berichteten(69,4 % [25/36] bei Patienten, die positiv für Antikörper gegen Luspatercept waren vs. 45,7 %[164/359] bei Patienten, die negativ für Antikörper gegen Luspatercept waren) oder über einbehandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4 (77,8 % [28/36] bei Patienten, diepositiv für Antikörper gegen Luspatercept waren vs. 56,8 % [204/359] bei Patienten, die negativfür Antikörper gegen Luspatercept waren) als bei Patienten ohne Antikörper gegen Luspaterceptim TD MDS-Pool.

MDS-Patienten ohne Ringsideroblasten (RS-)

Bei RS- -Patienten ist die Wahrscheinlichkeit für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse,behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse Grad 5 und unerwünschte Ereignisse, die zum

Absetzen des Arzneimittels oder zur Dosisreduktion führen, höher als bei Patienten mit

Ringsideroblasten (RS+). In der ACE-536-MDS-002-Studie zeigten RS- -Patienten in beiden

Behandlungsarmen eine höhere Inzidenz einiger Nebenwirkungen im Vergleich zu RS+ -

Patienten. Beim Vergleich der RS-Untergruppen im Luspatercept-Arm traten Asthenie,

Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Husten, thromboembolische Ereignisse, erhöhte

Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Thrombozytopenie in der

RS- -Untergruppe häufiger auf.

MDS-Patienten mit SF3B1-Mutationsstatus 'nicht mutiert“

Bei Patienten mit dem SF3B1-Mutationsstatus 'nicht mutiert“ kommt es im Vergleich zu

Patienten mit dem SF3B1-Mutationsstatus 'mutiert“ häufiger zu behandlungsbedingtenunerwünschten Ereignissen Grad 3 oder 4, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen,behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 5, unerwünschten Ereignissen, die zum

Absetzen des Arzneimittels, zur Dosisreduktion sowie zu einer Dosisunterbrechung führen. Zuden bekannten Luspatercept-Nebenwirkungen mit einer um ≥ 3 % höheren Häufigkeit in der

Untergruppe des nicht mutierten SF3B1-Luspatercept-Arms gehörten Erbrechen, Dyspnoe und

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesdes Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfalleiner Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Luspatercept kann zu einem Anstieg der Hb-Spiegel über dengewünschten Wert führen. Im Falle einer Überdosierung sollte mit der Weiterbehandlung mit

Luspatercept gewartet werden, bis der Hb-Wert ≤ 11 g/dl ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, andere Antianämika, ATC-Code: B03XA06

Luspatercept, ein Erythrozyten-Reifungs-Aktivator, ist ein rekombinantes Fusionsprotein, dasan ausgewählte Liganden der TGF-β-Familie (Transforming growth factor beta) bindet. Durch

Bindung an spezifische endogene Liganden (z. B. GDF-11, Activin B) hemmt Luspatercept den

Smad2/3-Signalweg und ermöglicht so die erythroide Reifung über Expansion und

Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen (Normoblasten) in der späten Phase der

Erythropoese im Knochenmark und so die Wiederherstellung einer effektiven Erythropoese.

Der Smad2/3-Signalweg ist in Krankheitsmodellen, die sich durch eine ineffiziente

Erythropoese auszeichnen, d. h. MDS und β-Thalassämie, und im Knochenmark von

MDS-Patienten abnorm hoch.

Somatische Mutationen bei MDS-Patienten

Luspatercept zeigte klinischen Nutzen und vorteilhafte Wirkung gegenüber Epoetin alfa beimehreren genomischen Mutationen, die häufig bei Niedrigrisiko-MDS beobachtet werden, mit

Ausnahme von CBL-Genmutationen.

* Myelodysplastische Syndrome

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen,randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie COMMANDS(ACE-536-MDS-002) untersucht, in der Luspatercept mit Epoetin alfa verglichen wurde bei

Patienten mit Anämie aufgrund von sehr niedrigem, niedrigen oder mittleren Risiko-MDSgemäß International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS R) oder vonmyelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien mit Ringsideroblasten und Thrombozytose(MDS/MPN RS-T), bei ESA-naiven Patienten (mit endogenen sEPO-Spiegeln von < 500 U/L),die EK-Transfusionen benötigen. Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war, dass die

Patienten unmittelbar vor der Randomisierung für mindestens 8 Wochen bestätigt 2 bis6 EK-Einheiten/8 Wochen erhalten hatten. Patienten mit Deletion 5q (del5q)-MDS waren vonder Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden mindestens 24 Wochen lang behandelt, es sei denn, es traten inakzeptable

Toxizitäten auf, die Einwilligung wurde widerrufen oder es waren andere Kriterien für den

Abbruch der Behandlung erfüllt. Die Behandlung wurde über Woche 24 hinaus fortgesetzt,wenn ein klinischer Nutzen vorlag (definiert als eine Transfusionsreduktion von≥ 2 EK-Einheiten/8 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert) und keine Krankheitsprogressioneintrat. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Beurteilungen wurde die Behandlung entwederabgesetzt und die Patienten wurden in den Nachbeobachtungszeitraum aufgenommen oder siesetzten die offene Behandlung (mit Luspatercept oder Epoetin alfa) fort, solange die obengenannten Kriterien weiterhin erfüllt waren oder bis der Patient inakzeptable Toxizitäten zeigte,die Einwilligung widerrief oder andere Abbruchkriterien erfüllt waren.

Insgesamt 363 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit entweder Luspatercept(N = 182) oder Epoetin alfa (N = 181) 1 mg/kg subkutan alle 3 Wochen bzw. 450 U/kg jede

Woche zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach EK-Transfusionslast, RS-Status undendogenem Serum-Erythropoetin (sEPO)-Spiegel zu Studienbeginn stratifiziert. Für

Luspatercept waren zwei Dosiserhöhungen erlaubt (auf 1,33 mg/kg und auf 1,75 mg/kg). Die

Dosen wurden beibehalten und anschließend reduziert aufgrund von Nebenwirkungen, wenn der

Hämoglobinwert im Vergleich zum vorherigen Zyklus um ≥ 2 g/dl anstieg und sie wurdenbeibehalten, wenn der Hämoglobinwert vor der Dosis ≥ 12 g/dl betrug. Alle Patienten erhieltendie beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC), die je nach Bedarf

EK-Transfusionen, Antibiotika-, Virostatika- und Antimykotika-Therapien sowie eine

Ernährungsunterstützung umfasste. Die BSC für diese Studie schloss die Anwendung von ESAaußerhalb der Studienbehandlung aus. Die wichtigsten Ausgangs-Krankheitsmerkmale der

MDS-Patienten in Studie ACE-536-MDS-002 sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Demografische Daten und Ausgangs-Krankheitsmerkmale von MDS-Patientenin Studie ACE-536 MDS-002 vor Therapiebeginn

Luspatercept Epoetin alfa(N = 182) (N = 181)

Demografische Daten

Altera (Jahre)

Median (min; max) 74 (46; 93) 74 (31; 91)

Alterskategorien, n (%)≤ 64 Jahre 27 (14,8) 25 (13,8)65-74 Jahre 68 (37,4) 66 (36,5)≥ 75 87 (47,8) 90 (49,7)

Geschlecht, n (%)

Männlich 109 (59,9) 92 (50,8)

Weiblich 73 (40,1) 89 (49,2)

Ethnische Abstammung, n (%)

Asiatisch 19 (10,4) 25 (13,8)

Dunkelhäutig 2 (1,1) 0

Weißhäutig 146 (80,2) 143 (79)

Nicht erfasst oder berichtet 15 (8,2) 13 (7,2)

Krankheitsmerkmale

Hb (g/dl), n (%)b

Median (min; max) 7,80 (4,7; 9,2) 7,80 (4,5; 10,2)

Zeit seit MDS-Erstdiagnose (Monate)c

Median 7,97 5,13

Luspatercept Epoetin alfa(N = 182) (N = 181)

Serum-EPO (U/l) Kategorien, n (%)d≤ 200 145 (79,7) 144 (79,6)> 200 37 (20,3) 37 (20,4)

Medianes Serum-EPO 77,245 85,370

Serumferritin (μg/l) 623,00 650,00

Median (min; max) (12,4; 3170,0) (39,4; 6960,5)

Ausgangswert der EK-Transfusionslast/8 Wochene(EK-Einheiten), n (%)< 4 Einheiten 118 (64,8) 111 (61,3)≥ 4 Einheiten 64 (35,2) 70 (38,7)

MDS-Klassifizierung WHO 2016 bei

Studienbeginn, n (%)

MDS-SLD 1 (0,5) 4 (2,2)

MDS-MLD 50 (27,5) 47 (26,0)

MDS-RS-SLD 2 (1,1) 6 (3,3)

MDS-RS-MLD 127 (69,8) 118 (65,2)

MDS/MPN-RS-T 2 (1,1) 5 (2,8)

Keine Angaben 0 1 (0,6)

IPSS-R-Klassifizierung Risikokategorie, n (%)

Sehr niedrig 16 (8,8) 17 (9,4)

Niedrig 130 (71,4) 133 (73,5)

Intermediär 34 (18,7) 29 (16,0)

Andere/keine Angaben 2 (1,1) 2 (1,1)

Ringsideroblasten-Status (gemäß WHO-Kriterien),n (%)

RS+ 133 (73,1) 130 (71,8)

RS- 49 (26,9) 50 (27,6)

Keine Angaben 0 1 (0,6)

SF3B1-Mutationsstatus, n (%)

Mutiert 114 (62,6) 101 (55,8)

Unmutiert 65 (35,7) 72 (39,8)

Keine Angaben 3 (1,6) 8 (4,4)

Hb = Hämoglobin; IPSSR = International Prognostic Scoring System-Revised; MDS-SLD = MDS mit

Single-Lineage-Dysplasie; MDS-MLD = MDS mit Multiliniendysplasie; MDS-RS-SLD = MDS mit

Ringsideroblasten mit Single-Lineage-Dysplasie; MDS-RS-MLD = MDS mit Ringsideroblasten mit

Multiliniendysplasie; MDS/MPN-RS-T = myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien mit Ringsideroblastenund Thrombozytose; RS+ = mit Ringsideroblasten; RS- = ohne Ringsideroblasten; SF3B1 = MDS-Mutation der

Spleißfaktor-3B-Untereinheit 1Aa Die Berechnung des Alters erfolgte auf Grundlage des Datums der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung.b Nach Anwendung der 14/3-Tage-Regel (es dürfen nur Hb-Werte verwendet werden, die mindestens 14 Tage nacheiner Transfusion gemessen wurden, es sei denn, es findet innerhalb von 3 Tagen nach der Hb-Beurteilung eineweitere Transfusion statt. Erfolgt innerhalb von 3 Tagen nach der Hb-Messung eine Transfusion, wird dieser

Hb-Wert verwendet, auch wenn er < 14 Tage nach der letzten Transfusion liegt) wird der Ausgangs-Hb-Wert(Wirksamkeit) definiert als der niedrigste Hb-Wert des zentralen oder lokalen Labors oder der Hb-Wert vor der

Transfusion aus den Transfusionsaufzeichnungen, der innerhalb der 35 Tage vor der ersten Dosis des

Studienmedikaments liegt, sofern verfügbar.c Anzahl der Monate vom Datum der Erstdiagnose bis zum Datum der Einwilligung nach Aufklärung.d Der Ausgangs-EPO-Wert war definiert als höchster EPO-Wert innerhalb der 35 Tage vor der ersten Dosis des

Prüfpräparats.e Erhoben über 8 Wochen vor der Randomisierung.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind unten zusammengefasst.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei MDS-Patienten in Studie ACE-536-MDS-002

Endpunkt Luspatercept Epoetin alfa(N = 182) (N = 181)

Primärer Endpunkt

* RBC-TI über 12 Wochen mit gleichzeitigem mittleren Hb-Anstieg von ≥ 1.5 g/dl(Woche 1-24)

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 110 (60,4) 63 (34,8)(95 %-KI) (52,9; 67,6) (27,9; 42,2)

Standard-Risikodifferenz der Ansprechrate 25,4 (15,8; 35,0)(95 %-KI)ap-Wert < 0,0001

Odds Ratio (95 %-KI)a 3,1 (2,0; 4,8)

Sekundäre Endpunkte

* HI-E per IWG ≥ 8 Wochen (Woche 1-24)b

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 135 (74,2) 96 (53,0)(95 %-KI) (67,2; 80,4) (45,5; 60,5)

Standard-Risikodifferenz (95 %-KI)a 21,5 (12,2; 30,7)p-Wert < 0,0001

Odds Ratio (95 %-KI)a 2,8 (1,8; 4,5)

* RBC-TI über 24 Wochen (Woche 1-24)

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 87 (47,8) 56 (30,9)(95 %-KI) (40,4; 55,3) (24,3; 38,2)

Standard-Risikodifferenz (95 %-KI)a 16,3 (7,1; 25,4)p-Wert 0,0003

Odds Ratio (95 %-KI)a 2,3 (1,4; 3,7)

* RBC-TI über ≥ 24 Wochen (Woche 1-48) 163 167

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 99 (60,7) 66 (39,5)(95 %-KI) (52,8; 68,3) (32,1; 47,4)

Standard-Risikodifferenz (95 %-KI)a 20,7 (10,8; 30,6)p-Wert p < 0,0001c

Odds Ratio (95 %-KI)a 2,6 (1,6; 4,3)

Hb = Hämoglobin; RBC = EK-Transfusiona Basierend auf dem CMH-Test, stratifiziert nach Ausgangswert der Erythrozyten-Transfusionsbelastung (< 4,≥ 4 EK-Einheiten), RS-Status (RS+, RS-) und sEPO-Spiegel (≤ 200, > 200 U/L). Es wird ein 1-seitiger p-Wertangegeben.b HI E = Haematological Improvement - erythroid. Der Anteil der Patienten, welche die HI-E-Kriterien gemäß den

Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 anhaltend über einen Zeitraum von 56 aufeinanderfolgenden

Tagen während des angegebenen Behandlungszeitraums erfüllen. Für Patienten mit einer EK-Transfusionslast von≥ 4 Einheiten/8 Wochen als Ausgangswert wurde HI-E definiert als eine Reduktion der EK-Transfusionen ummindestens 4 Einheiten/8 Wochen. Für Patienten mit einer EK-Transfusionslast von < 4 Einheiten/8 Wochen als

Ausgangswert wurde HI-E definiert als ein mittlerer Anstieg des Hb-Wertes von ≥ 1,5 g/dl für 8 Wochen ohne

EK-Transfusionen.c Nomineller p-Wert

Der Behandlungseffekt von Luspatercept auf den RBC-TI ≥ 12 Wochen und der Hb-Anstiegvon ≥ 1,5 g/dl war in allen zu Therapiebeginn gebildeten klinisch relevanten demografischen

Subgruppen und in den meisten Krankheitsmerkmal-Subgruppen höher als bei Epoetin alfa,außer bei Patienten ohne Ringsideroblasten, bei denen der Behandlungseffekt von Luspaterceptmit dem von Epoetin alfa vergleichbar war.

* Myelodysplastische Syndrome bei ESA-refraktären oder -intoleranten Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MEDALIST(ACE-536-MDS-001) bei erwachsenen Patienten mit Anämie untersucht, die EK-Transfusionen(≥ 2 Einheiten/8 Wochen) aufgrund ihres MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittleren

Risiko nach den IPSS-R-Kriterien benötigten und Ringsideroblasten aufwiesen (≥ 15 %).

Patienten mit del5q-MDS oder ohne Ringsideroblasten (RS-) wurden nicht in die Studieaufgenommen. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Behandlung mit einem ESAerhalten haben, auf die sie nur unzureichend ansprachen, für eine ESA-Behandlung nicht in

Frage kommen (definiert als unwahrscheinliches Ansprechen auf die ESA-Behandlung bei

Serum-Erythropoetin (EPO) > 200 U/l), oder eine Unverträglichkeit gegenüber

ESA-Behandlung aufweisen.

Die Patienten in beiden Armen wurden 24 Wochen lang behandelt. Anschließend wurde die

Behandlung bei nachweislichem klinischen Nutzen und Ausbleiben einer Krankheitsprogressionfortgesetzt. Die Studie wurde für Analysen entblindet, sobald alle Patienten mindestens48 Wochen lang behandelt worden waren oder die Behandlung abbrachen.

Insgesamt 229 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit entweder Luspatercept1 mg/kg (n = 153) oder Placebo (n = 76) subkutan alle 3 Wochen zugewiesen. Insgesamt 128(83,7 %) bzw. 68 (89,5 %) der Patienten, die Luspatercept bzw. Placebo erhielten, schlossen24 Behandlungswochen ab. Insgesamt 78 (51 %) bzw. 12 (15,8 %) der Patienten, die

Luspatercept bzw. Placebo erhielten, schlossen 48 Behandlungswochen ab. Eine Dosistitrationauf bis zu 1,75 mg/kg war erlaubt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Hb-Wert verzögertoder reduziert werden. Alle Patienten waren für eine BSC geeignet, die je nach Bedarf

EK-Transfusionen, Eisenchelatoren, Antibiotika-, Virostatika- und Antimykotika-Therapiensowie eine Ernährungsunterstützung umfasste. Die wichtigsten Ausgangs-Krankheitsmerkmaleder MDS-Patienten in Studie ACE-536-MDS-001 sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Demografische Daten und Ausgangs-Krankheitsmerkmale von MDS-Patientenmit < 5 % Blasten im Knochenmark in Studie ACE-536-MDS-001 vor Therapiebeginn

Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)

Demografische Daten

Altera (Jahre)

Median (min.; max.) 71 (40; 95) 72 (26; 91)

Alterskategorien, n (%)≤ 64 Jahre 29 (19,0) 16 (21,1)65-74 Jahre 72 (47,1) 29 (38,2)≥ 75 52 (34,0) 31 (40,8)

Geschlecht, n (%)

Männlich 94 (61,4) 50 (65,8)

Weiblich 59 (38,6) 26 (34,2)

Ethnische Abstammung, n (%)

Dunkelhäutig 1 (0,7) 0 (0,0)

Weißhäutig 107 (69,9) 51 (67,1)

Nicht erfasst oder berichtet 44 (28,8) 24 (31,6)

Weitere Angaben 1 (0,7) 1 (1,3)

Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)

Krankheitsmerkmale

Serum-EPO (U/l) Kategorienb, n (%)< 200 88 (57,5) 50 (65,8)200 bis 500 43 (28,1) 15 (19,7)> 500 21 (13,7) 11 (14,5)keine Angaben 1 (0,7) 0

Serumferritin-Konzentration (μg/l)

Median (min, max) 1089,2 1122,1(64; 5968) (165; 5849)

IPSS-R-Klassifizierung Risikokategorie, n (%)

Sehr niedrig 18 (11,8) 6 (7,9)

Niedrig 109 (71,2) 57 (75,0)

Intermediär 25 (16,3) 13 (17,1)

Andere 1 (0,7) 0

Ausgangswert der EK-Transfusionslast/8 Wochenc,n (%)≥ 6 Einheiten 66 (43,1) 33 (43,4)≥ 6 und < 8 Einheiten 35 (22,9) 15 (20,2)≥ 8 und < 12 Einheiten 24 (15,7) 17 (22,4)≥ 12 Einheiten 7 (4,6) 1 (1,3)< 6 Einheiten 87 (56,9) 43 (56,6)≥ 4 und < 6 Einheiten 41 (26,8) 23 (30,3)< 4 Einheiten 46 (30,1) 20 (26,3)

Hbd (g/dl)

Median (min.; max.) 7,6 (6; 10) 7,6 (5; 9)

SF3B1, n (%)

Mutiert 149 (92,2) 65 (85,5)

Unmutiert 12 (7,8) 10 (13,2)keine Angaben 0 1 (1,3)

EPO = Erythropoetin; Hb = Hämoglobin; IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Reviseda Die Berechnung des Alters erfolgte auf Grundlage des Datums der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung.b Der Ausgangs-EPO-Wert wurde definiert als höchster EPO-Wert innerhalb von 35 Tagen vor der ersten Dosis des

Prüfpräparats.c Erhoben über 16 Wochen vor der Randomisierung.d Der Ausgangs-Hb-Wert wurde definiert als letzter Wert, der zum oder vor dem Zeitpunkt der ersten Dosis des

Prüfpräparats (PP) gemessen wurde. Nach Anwendung der 14/3-Tage-Regel wurde der Ausgangs-Hb-Wertdefiniert als der niedrigste Hb-Wert innerhalb von 35 Tagen vor oder am Tag der ersten Dosis des PP.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind unten zusammengefasst.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei MDS-Patienten in Studie ACE-536-MDS-001

Endpunkt Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)

Primärer Endpunkt

* RBC-TI ≥ 8 Wochen (Woche 1-24)

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 58 (37,9) 10 (13,2)

* Standard-Risikodifferenz der Ansprechrate (95%-KI) 24,56 (14,48; 34,64)

Odds Ratio (95%-KI)a 5,065 (2,278; 11,259)p-Werta < 0,0001

Endpunkt Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)

Sekundäre Endpunkte

* RBC-TI ≥ 12 Wochen (Woche 1-24)

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 43 (28,1) 6 (7,9)

* Standard-Risikodifferenz der Ansprechrate (95%-KI) 20,00 (10,92; 29,08)

Odds Ratio (95%-KI)a 5,071 (2,002; 12,844)p-Werta 0,0002

* RBC-TI ≥ 12 Wochen (Woche 1-48)

Anzahl der Responder (Ansprechrate %)b 51 (33,3) 9 (11,8)

* Standard-Risikodifferenz der Ansprechrate (95%-KI) 21,37 (11,23; 31,51)

Odds Ratio (95%-KI)a 4,045 (1,827; 8,956)p-Werta 0,0003

Häufigkeit der Transfusionsereignissec

* Wochen 1-24

Intervall Transfusionsrate (95%-KI) 6,26 (5,56; 7,05) 9,20 (7,98; 10,60)

Relatives Risiko vs. Placebo 0,68 (0,58; 0,80)

* Wochen 25-48

Intervall Transfusionsrate (95%-KI) 6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28)

Relatives Risiko vs. Placebo 0,72 (0,60; 0,86)

RBC-Transfusionseinheitenc

* Woche 1-24

Transfusionslast vor Therapiebeginn< 6 Einheiten/8 Wochen

LS-Mittelwert (SE) 7,2 (0,58) 12,8 (0,82)95% KI für LS-Mittelwert 6,0; 8,3 11,1; 14,4

LS-Mittelwert-Differenz (SE) (Luspatercept vs. -5,6 (1,01)

Placebo)95%-KI für LS-Mittelwert-Differenz -7,6; -3,6

Transfusionslast vor Therapiebeginn≥ 6 Einheiten/8 Wochen

LS-Mittelwert (SE) 18,9 (0,93) 23,7 (1,32)95%-KI für LS-Mittelwert 17,1; 20,8 21,1; 26,4

LS-Mittelwert-Differenz (SE) (Luspatercept vs. -4,8 (1,62)

Placebo)95%-KI für LS-Mittelwert-Differenz -8,0; -1,6

Endpunkt Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)

* Woche 25-48

Transfusionslast vor Therapiebeginn< 6 Einheiten/8 Wochen

LS-Mittelwert (SE) 7,5 (0,57) 11,8 (0,82)95%-KI für LS-Mittelwert 6,3; 8,6 10,1; 13,4

LS-Mittelwert-Differenz (SE) (Luspatercept vs. -4,3 (1,00)

Placebo)95%-KI für LS-Mittelwert-Differenz -6,3; -2,3

Transfusionslast vor Therapiebeginn≥ 6 Einheiten/8 Wochen

LS-Mittelwert (SE) 19,6 (1,13) 22,9 (1,60)95%-KI für LS-Mittelwert 17,4; 21,9 19,7; 26,0

LS-Mittelwert-Differenz (SE) (Luspatercept vs. -3,3 (1,96)

Placebo)95%-KI für LS-Mittelwert-Differenz -7,1; 0,6

RBC-TI: EK-Transfusionsunabhängig; KI: Konfidenzintervall; CMH = Cochran-Mantel-Haenszela CMH-Test, stratifiziert für die durchschnittliche Transfusionslast vor Therapiebeginn (≥ 6 Einheiten vs.< 6 Einheiten pro 8 Wochen) und den IPSS-R-Wert vor Therapiebeginn (sehr niedrig bzw. niedrig vs. mittel).b Nach dem Besuchstermin zur Krankheitsbeurteilung in Woche 25 brachen Patienten, die keinen Nutzen mehrverzeichneten, die Therapie ab. Im Vergleich zu Luspatercept-Patienten trugen weniger Placebo-Patienten Datenzur Beurteilung späterer Zeitpunkte bei (N = 12 bzw. N = 78).c Post-hoc-Analyse mit Imputation der Ausgangswerte.

Ein Behandlungseffekt zugunsten von Luspatercept gegenüber Placebo hinsichtlich der

Transfusionsunabhängigkeit ≥ 12 Wochen (während Wochen 1 bis 24) wurde bei den meisten

Subgruppen, einschließlich Patienten mit hohem endogenen EPO-Spiegel (200-500 U/l) vor

Therapiebeginn beobachtet (23,3 % vs. 0 %; explorative Analyse).

Für die Gruppe mit einer Transfusionslast von ≥ 8 Einheiten/8 Wochen liegen nur begrenzt

Daten vor. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit einer Transfusionslast von> 12 Einheiten/8 Wochen nicht nachgewiesen.

Tabelle 12: Explorative Wirksamkeitsergebnisse bei MDS-Patienten in Studie

ACE-536-MDS-001

Endpunkt Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)mHI-Ea

* Woche 1-24

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 81 (52,9) 9 (11,8)(95%-KI) (44,72; 61,05) (5,56; 21,29)

Reduktion der EK-Transfusion um 4 Einheiten/8 Wochen, 52/107 (48,6) 8/56 (14,3)n (%)

Mittlerer Hb-Anstieg von ≥ 1,5 g/dl für 8 Wochen, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0)

* Woche 1-48

Anzahl der Responder (Ansprechrate %) 90 (58,8) 13 (17,1)(95%-KI) (50,59; 66,71) (9,43; 27,47)

Reduktion der EK-Transfusion um 4 Einheiten/8 Wochen, 58/107 (54,2) 12/56 (21,4)n (%)

Mittlerer Hb-Anstieg von ≥ 1,5 g/dl für 8 Wochen, n (%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0)

Endpunkt Luspatercept Placebo(N = 153) (N = 76)

Mittlere Veränderung des Mittelwerts des Serumferritins gegenüber dem Ausgangswert mit

Imputation der Ausgangswerte (ITT-Population)

Mittlere Veränderung des Mittelwerts des Serumferritinsgegenüber dem Ausgangswert im Durchschnitt der Wochen 9bis 24 (μg/L)b 9,9 (47,09) 190,0 (60,30)

LS-Mittelwert (SE)95%-KI für LS-Mittelwert -82,9; 102,7 71,2; 308,8

Behandlungsvergleich (Luspatercept vs. Placebo)c

LS-Mittelwert-Differenz (SE) -180,1 (65,81)95%-KI für LS-Mittelwert-Differenz -309,8; -50,4

Hb = Hämoglobina mHI-E = Modified Haematologic Improvement - erythroid. Der Anteil der Patienten, die die HI-E-Kriteriengemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 anhaltend über einen Zeitraum von56 aufeinanderfolgenden Tagen während des angegebenen Behandlungszeitraums erfüllen. Für Patienten mit einer

EK-Transfusionslast von ≥ 4 Einheiten/8 Wochen als Ausgangswert wurde mHI-E definiert als eine Reduktion der

EK-Transfusionen um mindestens 4 Einheiten/8 Wochen. Für Patienten mit einer EK-Transfusionslast von< 4 Einheiten/8 Wochen als Ausgangswert wurde mHI-E definiert als ein mittlerer Anstieg des Hb-Wertes von≥ 1,5 g/dl für 8 Wochen ohne EK-Transfusionen.b Wenn für einen Patienten kein Serumferritinwert innerhalb des festgelegten zeitlichen Abstands nach

Therapiebeginn vorliegt, wird der Serumferritinwert aus dem Ausgangswert errechnet.c Um den Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen (einschließlich des nominalen p-Wertes) zu vergleichen,wurde die Kovarianzanalyse verwendet, und zwar mit der Veränderung des Serumferritins als abhängige Variable,der Behandlungsgruppe (2 Stufen) als Faktor und des Serumferritinwerts vor Therapiebeginn als Kovariate,stratifiziert nach durchschnittlichem EK-Transfusionsbedarf (≥ 6 Einheiten vs. < 6 Einheiten Erythrozyten je8 Wochen) und IPSS-R-Ausgangswert (sehr niedrig bzw. niedrig vs. mittel).

Die mediane Dauer des längsten EK-transfusionsunabhängigen (RBC-TI) Zeitraums bei

Respondern im Luspatercept-Behandlungsarm betrug 30,6 Wochen.

Insgesamt 62,1 % (36/58) der Luspatercept-Responder, die RBC-TI ≥ 8 Wochen in

Wochen 1-24 erreichten, hatten zum Zeitpunkt der Analyse zwei oder mehr Episoden von

RBC-TI.

* Transfusionsabhängige β-Thalassämie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BELIEVE(ACE-536-B-THAL-001) untersucht. Die Studienpopulation umfasste erwachsene Patienten mittransfusionsabhängiger β-Thalassämie-assoziierter Anämie, die auf EK-Transfusionen von 6 bis20 Einheiten/24 Wochen ohne transfusionsfreien Zeitraum von > 35 Tagen/24 Wochenangewiesen waren.

Die Patienten im Luspatercept- und im Placebo-Arm wurden mindestens 48 und bis zu96 Wochen lang behandelt. Nach Entblindung konnten die Placebo-Patienten zu Luspaterceptwechseln.

Insgesamt 336 erwachsene Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Luspatercept1 mg/kg (N = 224) oder Placebo (N = 112) subkutan alle 3 Wochen. Dosistitration bis1,25 mg/kg war erlaubt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Hb-Wert verzögert oderreduziert werden. Alle Patienten waren geeignet für BSC, die EK-Transfusionen,

Eisenchelatoren, Einsatz von Antibiotika, antiviraler und antimykotischer Therapie sowie

Nahrungsergänzungsmitteln je nach Bedarf umfasste. Die Studie schloss Patienten mit

Hb S/β-Thalassämie oder alpha(α)-Thalassämie oder mit schweren Organschäden(Lebererkrankung, Herzerkrankung, Lungenerkrankung, Niereninsuffizienz) aus. Patienten miteiner kürzlichen TVT, Schlaganfall oder Behandlung mit ESA, Immunsuppressivum oder

Hydroxyharnstoff waren ebenfalls ausgeschlossen. Die wichtigsten

Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten mit β-Thalassämie in Studie

ACE-536-B-THAL-001 sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Demografische Daten und Ausgangs-Krankheitsmerkmale von Patienten mittransfusionsabhängiger β-Thalassämie in Studie ACE-536-B-THAL-001 vor

Therapiebeginn

Luspatercept Placebo(N = 224) (N = 112)

Demografische Daten

Alter (Jahre)

Median (min.; max.) 30,0 (18; 66) 30,0 (18; 59)

Alterskategorien, n (%)≤ 32 129 (57,6) 63 (56,3)> 32 bis ≤ 50 78 (34,8) 44 (39,3)> 50 17 (7,6) 5 (4,5)

Geschlecht, n (%)

Männlich 92 (41,1) 49 (43,8)

Weiblich 132 (58,9) 63 (56,3)

Ethnische Abstammung, n (%)

Asiatisch 81 (36,2) 36 (32,1)

Dunkelhäutig 1 (0,4) 0

Weißhäutig 122 (54,5) 60 (53,6)

Nicht erfasst oder berichtet 5 (2,2) 5 (4,5)

Andere 15 (6,7) 11 (9,8)

Krankheitsmerkmale

Hb-Schwellenwert vor Transfusionena, 12-wöchige

Vorlaufzeit (g/dl)

Median (min.; max.) 9,30 (4,6; 11,4) 9,14 (6,2; 11,5)

Ausgangs-Transfusionslast 12 Wochen

Median (min.; max.)(Einheiten/12 Wochen) (Woche -12 bis Tag 1) 6,12 (3,0; 14,0) 6,27 (3,0; 12,0)β-Thalassämie Genmutation Gruppierung, n (%)β0/β0 68 (30,4) 35 (31,3)

Non-β0/β0 155 (69,2) 77 (68,8)

Keine Angabenb 1 (0,4) 0a Der 12-wöchige Schwellenwert vor Transfusionen wurde definiert als Mittelwert aller dokumentierten Hb-Werteeines Patienten vor Transfusionen während der 12 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.b 'Keine Angaben“ bedeutet, dass die Population Patienten umfasst, für die bei den angeführten Parametern kein

Wert eingetragen wurde.

Die Studie wurde für Analysen entblindet, sobald alle Patienten mindestens 48 Wochen

Behandlung erhalten hatten oder die Behandlung abgebrochen worden war.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind unten zusammengefasst.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit transfusionsabhängigerβ-Thalassämie in Studie ACE-536-B-THAL-001

Endpunkt Luspatercept Placebo(N = 224) (N = 112)

Primärer Endpunkt≥ 33 % Reduktion der EK-Transfusionslast gegenüberdem Ausgangswert mit einer Reduktion ummindestens 2 Einheiten für 12 aufeinanderfolgende

Wochen im Vergleich zum 12-wöchigen Intervall vorder Behandlung

Woche 13-24 47 (21,0) 5 (4,5)

Differenz der Anteile (95 % KI)a 16,5 (10,0; 23,1)p-Wertb < 0,0001

Sekundäre Endpunkte

Woche 37-48 44 (19,6) 4 (3,6)

Differenz der Anteile (95 % KI)a 16,1 (9,8; 22,3)p-Wertb < 0,0001≥ 50 % Reduktion der EK-Transfusionslast gegenüberdem Ausgangswert mit einer Reduktion ummindestens 2 Einheiten für 12 aufeinanderfolgende

Wochen im Vergleich zum 12-wöchigen Intervall vorder Behandlung

Woche 13-24 16 (7,1) 2 (1,8)

Differenz der Anteile (95 % KI)a 5,4 (1,2; 9,5)p-Wertb 0,0402

Woche 37-48 23 (10,3) 1 (0,9)

Differenz der Anteile (95 % KI)a 9,4 (5,0; 13,7)p-Wertb 0,0017

KI: Konfidenzintervall.a Differenz der Anteile (Luspatercept + BSC - Placebo + BSC) und 95 % KI geschätzt nach dem unbedingtenexakten Test.b P-Wert aus Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach geografischer Region.

Tabelle 15: Explorative Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit transfusionsabhängigerβ-Thalassämie in Studie ACE-536-B-THAL-001

Endpunkt Luspatercept Placebo(N=224) (N=112)≥ 33 % Reduktion der EK-Transfusionslast gegenüber dem Ausgangswert mit einer

Reduktion um mindestens 2 Einheiten für 12 aufeinanderfolgende Wochen im Vergleichzum 12-wöchigen Intervall vor der Behandlung

Beliebige aufeinanderfolgende 12 Wochen* 173 (77,2) 39 (34,8)

Differenz der Anteile (95% KI)a 42,4 (31,5; 52,5)

Beliebige aufeinanderfolgende 24 Wochen* 116 (51,8) 3 (2,7)

Differenz der Anteile (95% KI)a 49,1 (41,3; 56,2)≥ 50 % Reduktion der EK-Transfusionslast gegenüber dem Ausgangswert mit einer

Reduktion um mindestens 2 Einheiten für 12 aufeinanderfolgende Wochen im Vergleichzum 12-wöchigen Intervall vor der Behandlung

Beliebige aufeinanderfolgende 12 Wochen* 112 (50,0) 9 (8,0)

Differenz der Anteile (95% KI)a 42,0 (32,7; 49,9)

Endpunkt Luspatercept Placebo(N=224) (N=112)

Beliebige aufeinanderfolgende 24 Wochen* 53 (23,7) 1 (0,9)

Differenz der Anteile (95% KI)a 22,8 (16,5; 29,1)

Änderung des Least-Square (LS)-Mittelwerts gegenüber dem Ausgangswert der

Transfusionslast (EK-Einheiten/48 Wochen)

Woche 1 bis Woche 48

LS-Mittelwert -4,69 +1,17

LS-Mittelwert-Differenz (Luspatercept - Placebo) -5,86(95 % KI)c (-7,04; -4,68)

Woche 49 bis Woche 96

LS-Mittelwert -5,43 +1,80

LS-Mittelwert-Differenz (Luspatercept - Placebo) -7,23(95 % KI)c (-13,84; -0,62)

ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI: Konfidenzintervall.a Differenz der Anteile (Luspatercept + BSC - Placebo + BSC) und 95 % KI geschätzt nach dem unbedingtenexakten Test.b Schätzungen basieren auf einem ANCOVA-Modell mit geografischen Regionen und

Transfusionslast-Ausgangswert als Kovariaten.

* Placebo-Patienten werden bis vor dem Wechsel zu Luspatercept beurteilt. Für die rollierende Analyse zu beliebigenaufeinanderfolgenden 12/24 Wochen enthält der Luspatercept Behandlungs-Arm keine Placebo-Patienten, die zu

Luspatercept gewechselt sind.

Eine Reduktion der mittleren Serumferritinspiegel gegenüber dem Ausgangswert wurde im

Luspatercept-Arm beobachtet im Vergleich zu einem Anstieg bei Placebo in Woche 48 (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l), woraus sich eine Least Square Mittelwert-Therapie-Differenz von

- 342,59 μg/l (95 %-KI: -498,30; -186,87) ergab.

Insgesamt 85 % (147/173) der Luspatercept-Responder, die mindestens eine 33%ige Reduktionder Transfusionslast während eines Intervalls von 12 aufeinanderfolgenden Wochen erreichten,hatten zum Zeitpunkt der Analyse 2 oder mehr Episoden des Ansprechens.

Nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie BEYOND(ACE-536-B-THAL-002) bei erwachsenen Patienten mit Anämie, die mit einernicht-transfusionsabhängigen β-Thalassämie verbunden war, untersucht (Hb-Konzentration≤ 10 g/dl).

Insgesamt 145 erwachsene Patienten, die EK-Transfusionen erhielten (0-5 EK-Einheitenwährend des 24-Wochen-Zeitraums vor der Randomisierung) und einen Hb-Ausgangswert von≤ 10 g/dl (definiert als Durchschnittswert von mindestens 2 Hb-Messungen im Abstand von≥ 1 Woche innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung) aufwiesen, wurden zu einer

Behandlung mit Luspatercept (N = 96) oder Placebo (N = 49) subkutan alle 3 Wochenrandomisiert. Bei der Randomisierung wurden die Patienten stratifiziert nach ihrem

Hb-Ausgangswert und anhand ihres wöchentlichen Domäne-Scores für Müdigkeit/Schwäche(Tiredness/Weakness, T/W) aus dem NTDT-PRO-Fragebogen (nicht-transfusionsabhängigeβ-Thalassämie, NTDT; Patient reported outcome, PRO). Eine Dosistitration bis 1,25 mg/kg warerlaubt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Hb-Wert verzögert oder reduziert werden. Beiinsgesamt 53 % der mit Luspatercept behandelten Patienten (N = 51) und bei 92 % der mit

Placebo behandelten Patienten (N = 45) wurde die Dosis im Laufe des 48-wöchigen

Behandlungszeitraums auf 1,25 mg/kg erhöht. Von den mit Luspatercept behandelten Patientenwaren 96 % mindestens 6 Monate lang und 86 % mindestens 12 Monate lang exponiert.

Insgesamt 89 (92,7 %) der Patienten, die Luspatercept erhielten, und 35 (71,4 %) der Patienten,die Placebo erhielten, schlossen 48 Behandlungswochen ab.

Alle Patienten kamen für eine BSC in Frage, die EK-Transfusionen, Eisenchelatoren, Einsatzvon antibiotischer, antiviraler und antimykotischer Therapie sowie Nahrungsergänzungsmittel jenach Bedarf umfasste. Eine begleitende Anämie-Behandlung mit Bluttransfusionen war nach

Ermessen des Arztes erlaubt, wenn der Hb-Wert niedrig war, Anämie-Symptome (z. B.behandlungsbedürftige hämodynamische oder pulmonale Beeinträchtigungen) oder

Begleiterkrankungen vorlagen. Patienten mit Hb S/β-Thalassämie oder alpha (α)-Thalassämieoder mit schweren Organerkrankungen (Leber-, Herz-, Lungenerkrankung, Niereninsuffizienz),aktiver Hepatitis C oder B oder HIV waren von der Studie ausgeschlossen. Ebenfallsausgeschlossen waren Patienten mit kurz zurückliegender tiefer Venenthrombose (TVT) oder

Schlaganfall oder kurz zurückliegender Anwendung von ESA, Behandlung mit

Immunsuppressiva oder Hydroxycarbamid sowie Patienten mit chronischer

Antikoagulationstherapie oder nicht eingestellter Hypertonie. Nur eine begrenzte Zahl von

Patienten mit Begleiterkrankungen in Verbindung mit einer zugrunde liegenden Anämie, wiez. B. pulmonale Hypertonie, Leber- und Nierenerkrankungen und Diabetes, wurde in die Studieaufgenommen.

Die wichtigsten Ausgangsmerkmale der Erkrankung in der Intention-To-Treat (ITT)-Populationmit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie in Studie ACE-536-B-THAL-002 sind in

Tabelle 16 aufgeführt.

Tabelle 16: Demografische Daten und Ausgangs-Krankheitsmerkmale von Patienten mitnicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie in Studie ACE-536-B-THAL-002 vor

Therapiebeginn

ITT-Population

Luspatercept Placebo(N = 96) (N = 49)

Demographische Daten

Alter (Jahre)

Median (min, max) 39,5 (18; 71) 41 (19; 66)

Geschlecht, n (%)

Männlich 40 (41,7) 23 (46,9)

Weiblich 56 (58,3) 26 (53,1)

Ethnische Abstammung, n (%)

Asiatisch 31 (32,3) 13 (26,5)

Weißhäutig 59 (61,5) 28 (57,1)

Sonstige 6 (6,3) 8 (16,3)

Krankheitsmerkmaleβ-Thalassämie-Diagnose, n (%)β-Thalassämie 63 (65,6) 34 (69,4)

HbE/β-Thalassämie 28 (29,2) 11 (22,4)β-Thalassämie in Kombination mit α-Thalassämie 5 (5,2) 4 (8,2)

Hb-Ausgangswerta (g/dl)

Median (min, max) 8,2 (5,3; 10,1) 8,1 (5,7; 10,1)

Patienten mit mittlerer

Hb-Ausgangswert-Kategoriea (g/dl), n (%)< 8,5 55 (57,3) 29 (59,2)

Ausgangswert des NTDT-PRO T/W

Domäne-Scoresb, n (%)

Median (min, max) 4,3 (0; 9,5) 4,1 (0,4; 9,5)

Ausgangswert der NTDT-PRO T/W

Domäne-Score-

Kategorieb, n (%)≥ 3 66 (68,8) 35 (71,4)

ITT-Population

Luspatercept Placebo(N = 96) (N = 49)

Ausgangswert der Transfusionslast(Einheiten/24 Wochen)

Median (min, max) 0 (0, 4) 0 (0, 4)

Splenektomie, n (%)

Ja 34 (35,4) 26 (53,1)

MRT LIC (mg/g Trockengewicht)c, n 95 47

Median (min, max) 3,9 (0,8; 39,9) 4,1 (0,7; 28,7)

MRT Milzvolumen (cm3), n 60 22

Median (min, max) 879,9 1077,0(276,1; 2419,0) (276,5; 2243,0)

ICT Anwendung zu Behandlungsbeginn, n (%) 28 (29,2) 16 (32,7)

Serumferritin-Ausgangswert (μg/l)d 456,5 (30,0; 360,0 (40,0;

Median (min, max) 3528,0) 2265,0)

Hb = Hämoglobin; HbE = Hämoglobin E; ICT = Eisenchelattherapie; LIC = Leber-Eisenkonzentration; max =

Maximum; min = Minimum; MRT = Magnetresonanztomographie; NTDT-PRO T/W = von Patienten berichtetes

Ergebnis für den Domäne-Score von Müdigkeit und Schwäche im Fragebogen für nicht-transfusionsabhängigeβ-Thalassämie.a Mittel von mindestens 2 Hb-Werten des Zentrallabors während des 28-tägigen Screeningzeitraums.b Ausgangswert definiert als Durchschnitt der vorliegenden Angaben zum NTDT-PRO T/W Domäne-Score über7 Tage vor Dosis 1 an Tag 1.c Der LIC-Wert war entweder der Wert, der mit dem elektronischen Prüfbogen (eCRF) erfasst wurde, oder der

Wert, der von den T2*-, R2*- oder R2-Parametern abgeleitet wurde, je nachdem, welche Verfahren und welche

Software für die LIC-Akquisition im MRT eingesetzt wurden.d Der mittlere Serumferritin-Ausgangswert wurde in den 24 Wochen bei oder vor Dosis 1 an Tag 1 berechnet. Der

ICT-Ausgangswert wurde während der 24 Wochen bei oder vor Dosis 1 an Tag 1 berechnet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind unten zusammengefasst.

Tabelle 17: Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit nicht-transfusionsabhängigerβ-Thalassämie in Studie ACE-536-B-THAL-002

ITT-Population

Endpunkt Luspatercept Placebo(N=96) (N=49)

Primärer Endpunkt

Anstieg des mittleren Hb-Werts um ≥ 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert über dasdurchgehende 12-Wochen-Intervall (ohne Transfusionen)

* Woche 13-24

Ansprechratea, n 74 0,0[(%) (95%-KI)]b [(77,1) (67,4; 85,0)] [(0,0) (0,0; 7,3)]p-Wertc < 0,0001

KI = Konfidenzintervall; Hb = Hämoglobina Definiert als Anzahl der Patienten mit einem Hb-Wert-Anstieg ≥ 1 g/dl ohne EK-Transfusionen im Vergleich zum

Ausgangswert (d. h. der Durchschnitt von ≥ 2 Hb-Messungen im Abstand von ≥ 1 Woche innerhalb von 4 Wochenvor Dosis 1 an Tag 1).b Das 95% KI für die Ansprechrate (%) wurde nach dem exakten Clopper-Pearson-Verfahren geschätzt.c Das Odds Ratio (Luspatercept vs. Placebo) mit 95% KI und p-Wert wurde anhand des CMH-Tests geschätzt,stratifiziert nach der Hb-Kategorie zu Behandlungsbeginn (< 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl) und der NTDT-PRO T/W

Domäne-Score-Kategorie (≥ 3 vs. < 3) zu Behandlungsbeginn, definiert als Kovariaten bei der Randomisierung.

Hinweis: Patienten mit fehlenden Hb-Werten für Wochen 13-24 wurden in der Analyse als Non-Respondereingestuft.

Insgesamt 77,1 % der mit Luspatercept behandelten Patienten erzielten einen Anstieg desmittleren Hb-Werts von ≥ 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert über das durchgehende12-Wochen-Intervall (ohne EK-Transfusionen) (Wochen 13‒24). Dieser Effekt blieb bei den57,3 % der Patienten, die bis Woche 144 behandelt wurden, erhalten.

* Myelodysplastische Syndrome

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Reblozyl eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen inmyelodysplastischen Syndromen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

* β-Thalassämie

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Reblozyl in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen im Alter von mehr als 6 Jahren für β-Thalassämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten wird Luspatercept nach subkutaner Verabreichunglangsam resorbiert, wobei die maximale Serumkonzentration (Cmax) in allen Dosisstufen oftetwa 7 Tage nach der Dosisgabe beobachtet wird. Aus der Populations-pharmakokinetischen(PK) Analyse geht hervor, dass die Resorption von Luspatercept in den Blutkreislauf über den

Bereich der untersuchten Dosen hinweg linear erfolgt und die Resorption vom Ort dersubkutanen Injektion (Oberarm, Oberschenkel oder Bauch) nicht signifikant beeinflusst wird.

Die interindividuelle Variabilität der Fläche unter der Kurve (area under the curve; AUC) betrugetwa 37 % sowohl bei β-Thalassämie- als auch bei MDS-Patienten.

Bei den empfohlenen Dosen betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen9,56 l für MDS-Patienten und 7,26 l für β-Thalassämie-Patienten. Das geringe

Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Luspatercept hauptsächlich auf extrazelluläre

Flüssigkeiten beschränkt bleibt, im Einklang mit seiner großen Molekülmasse.

Es ist zu erwarten, dass Luspatercept von allgemeinen Proteinabbauprozessen zu Aminosäurenkatabolisiert wird.

Es ist nicht zu erwarten, dass Luspatercept aufgrund der großen Molekülmasse, welche für dieglomeruläre Barriere zu groß ist, über den Urin ausgeschieden wird. Bei den empfohlenen

Dosen betrug die geometrische mittlere scheinbare Gesamt-Clearance 0,47 l/d für

MDS-Patienten und 0,44 l/d für β-Thalassämie-Patienten. Die geometrische mittlere

Halbwertszeit im Serum lag bei ungefähr 14,1 Tagen für MDS-Patienten und 11 Tagen fürβ-Thalassämie-Patienten.

Der Anstieg von Luspatercept Cmax und AUC im Serum ist ungefähr proportional zur Erhöhungder Dosis von 0,125 bis 1,75 mg/kg. Die Luspatercept-Clearance war unabhängig von Dosisoder Zeit.

Bei Verabreichung alle drei Wochen erreicht die Serumkonzentration von Luspatercept den

Steady State nach 3 Dosen bei einem Kumulationsquotienten von etwa 1,5.

Hb-Ansprechen

Bei Patienten, die < 4 Einheiten von EK-Transfusionen in den 8 Wochen vor der Studieerhielten, erhöhte sich das Hb innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung und der

Anstieg korrelierte mit der Zeit bis zum Erreichen von Luspatercept Cmax. Der größte mittlere

Hb-Anstieg wurde nach der ersten Dosis verzeichnet, mit weiteren kleineren Anstiegen nachweiteren Dosen. Der Hb-Spiegel erreichte ungefähr 6 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis (0,6bis 1,75 mg/kg) wieder den Ausgangswert. Die zunehmende Serumexposition (AUC) von

Luspatercept war mit einem größeren Hb-Anstieg bei Patienten mit ESA-refraktärem oder -intolerantem MDS oder β-Thalassämie verbunden.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die eine

Ausgangs-Transfusionslast von 0 bis 5 Einheiten innerhalb von 24 Wochen aufwiesen, gingeine Erhöhung der Serumexposition von Luspatercept (zeitgemittelte AUC) mit einer höheren

Wahrscheinlichkeit eines Hb-Anstiegs (≥ 1 g/dl oder ≥ 1,5 g/dl) sowie einem längeren Anhaltenderartiger Hb-Anstiege einher. Die Luspatercept-Serumkonzentration, bei der 50 % dermaximalen stimulierenden Wirkung auf die Hb-Bildung erreicht werden, wurde auf 7,6 μg/mlgeschätzt.

Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten im Alter von 27 bis 95 bzw.18 bis 71 Jahren für MDS- bzw. β-Thalassämie-Patienten, mit einem medianen Alter von72,5 Jahren bei MDS-Patienten und von 33 Jahren für β-Thalassämie-Patienten. Über die

Altersgruppen wurde bei MDS-Patienten (≤ 64, 65-74 und ≥ 75 Jahre) oder bei Patienten mitβ-Thalassämie (18 bis 71 Jahre) kein klinisch signifikanter Unterschied in der AUC oder

Clearance festgestellt.

Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten mit normaler Leberfunktion(BIL, ALT und AST ≤ ONG; N = 62 für β-Thalassämie-Patienten und N = 311 für

MDS-Patienten), leichter Leberfunktionsstörung (BIL > 1-1,5 × ONG und ALT oder AST> ONG; N = 89 für β-Thalassämie-Patienten und N = 126 für MDS-Patienten), mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (BIL > 1,5-3 × ONG, alle ALT oder AST; N = 157 für β-Thalassämie-

Patienten und N = 32 für MDS-Patienten) oder schwerer Leberfunktionsstörung (BIL> 3 × ONG, alle ALT oder AST; N = 73 für β-Thalassämie-Patienten und N = 1 für MDS-

Patienten), wie in den Kriterien für Leberfunktionsstörung des National Cancer Institutedefiniert. Auswirkungen der Leberfunktionskategorien, erhöhten Leberenzymwerte (ALT oder

AST, bis zu 3 × ONG) und erhöhtes Gesamt-BIL (4-246 μmol/l) auf die

Luspatercept-Clearance wurden nicht beobachtet. Zwischen den Leberfunktionsgruppen wurdekein klinisch signifikanter Unterschied im mittleren Steady State Cmax und AUC festgestellt. Die

PK-Daten sind nicht ausreichend für Patienten mit Leberenzymwerten (ALT oder AST)≥ 3 × ONG. Für Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse A, B und C) liegen keine

PK-Daten vor, weil dazu keine spezielle Studie durchgeführt wurde.

Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten mit normaler Nierenfunktion(individuelle eGFR ≥ 90 ml/min, N = 302 für β-Thalassämie-Patienten und N = 169 für MDS-

Patienten), leichter Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR 60 bis 89 ml/min, N = 74 fürβ-Thalassämie-Patienten und N = 204 für MDS-Patienten) oder mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR von 30 bis 59 ml/min, N = 4 fürβ-Thalassämie-Patienten und N = 88 für MDS-Patienten) gemäß der MDRD-Formel(Modification of Diet in Renal Disease). Die Luspatercept-Serumkonzentration (AUC) im

Steady-State war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 24 %bis 41 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR < 30 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankungsind PK-Daten nicht verfügbar.

Die folgenden Populations-Merkmale haben keine klinisch signifikante Wirkung auf

Luspatercept AUC oder Clearance: Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Asiaten vs.

Weiße).

Die folgenden Krankheitsmerkmale vor Behandlungsbeginn hatten keine klinische signifikante

Wirkung auf die Luspatercept-Clearance: Serum-Erythropoetinspiegel (2,4 - 1680 U/l fürβ-Thalassämie-Patienten und 7,80 - 2920 U/l für MDS-Patienten), EK-Transfusionslast(0-43,4 Einheiten/24 Wochen), MDS-Ringsideroblasten, β-Thalassämie-Genotyp (β0/β0 vs.non-β0/β0) und Splenektomie.

Das Verteilungsvolumen und die Clearance von Luspatercept erhöhten sich mit zunehmendem

Körpergewicht (33-124 kg), was das körpergewichtsbasierte Dosierungsschema unterstützt.

Nach wiederholter Verabreichung von Luspatercept traten bei Ratten folgende Toxizitäten auf:membranoproliferative Glomerulonephritis; Verstopfung, Nekrosen und/oder Mineralisation der

Nebennieren; hepatozelluläre Vakuolisierung und Nekrose; Mineralisation des Drüsenmagensund verminderte Herz- und Lungengewichte ohne damit verbundene histologische Befunde.

Geschwollene hintere Extremitäten/Füße wurden in mehreren Studien an Ratten und Kaninchenbeobachtet (einschließlich der Untersuchungen bei Jungtieren und zur Reproduktionstoxizität).

Bei einem der Jungtiere der Ratten korrelierte dies histopathologisch mit der Bildung vonneuem Knochengewebe, Fibrose und Entzündung. Membranoproliferative Glomerulonephritiswurde auch bei Affen beobachtet. Zusätzliche Toxizitäten bei Affen umfassten: vaskuläre

Degeneration und entzündliche Infiltrate im Plexus choroideus.

Für die 6-monatige Toxizitätsstudie, die längste Studiendauer an Affen, lag die Dosis ohnebeobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) bei 0,3 mg/kg (dies entspricht dem 0,3fachen derklinischen Exposition von 1,75 mg/kg alle 3 Wochen). Für Ratten wurde kein NOAELbestimmt, die niedrigste Dosis mit beobachteter schädlicher Wirkung (LOAEL) lag in der3-monatigen Studie an Ratten bei 1 mg/kg (entsprechend dem 0,9fachen der klinischen

Exposition von 1,75 mg/kg alle 3 Wochen).

Bisher wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder zur Mutagenität von Luspaterceptdurchgeführt. Hämatologische Malignitäten wurden bei 3 von 44 Ratten festgestellt, die in derhöchsten Dosisgruppe (10 mg/kg) zur definitiven Bewertung der Toxizität bei Jungtierenuntersucht wurden. Ein Auftreten dieser Tumoren bei jungen Tieren ist ungewöhnlich und ein

Zusammenhang zur Luspatercept-Therapie kann nicht ausgeschlossen werden. Die Dosis von10 mg/kg, bei welcher Tumoren beobachtet wurden, entspricht etwa der vierfachen Expositioneiner klinischen Dosis von 1,75 mg/kg alle drei Wochen.

Keine anderen proliferativen oder präneoplastischen Läsionen, die auf Luspaterceptzurückzuführen wären, wurden bei anderen Spezies in anderen nicht-klinischen

Sicherheitsstudien mit Luspatercept beobachtet, einschließlich der 6-monatigen Studie an Affen.

In einer Fertilitätsstudie bei Ratten reduzierte die Verabreichung von Luspatercept an weibliche

Tiere in höheren Dosen als die momentan empfohlene höchste Dosis beim Menschen diedurchschnittliche Anzahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen.

Keine derartigen Wirkungen wurden beobachtet, wenn die Exposition bei Tieren das 1,5facheder klinischen Exposition betrug. Die Auswirkungen auf die Fertilität bei weiblichen Rattenwaren reversibel nach einer 14-wöchigen Erholungsphase.

Die Verabreichung von Luspatercept an männliche Ratten in Dosen, die höher waren als diederzeit empfohlene Höchstdosis beim Menschen, hatte keine unerwünschten Wirkungen auf diemännlichen Fortpflanzungsorgane oder auf ihre Fähigkeit, sich zu paaren und lebensfähige

Embryonen zu zeugen. Die höchste bei männlichen Ratten untersuchte Dosis ergab etwa das7fache der klinischen Exposition.

Toxikologische Studien zur embryofetalen Entwicklung (zur Ermittlung des Dosisbereichs undzur abschließenden Beurteilung) wurden an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Inden entscheidenden Studien wurden zweimal während der Organogenese Dosen von bis zu30 mg/kg oder 40 mg/kg wöchentlich verabreicht. Luspatercept wirkte bei der Ratte selektiventwicklungstoxisch (Muttertier nicht betroffen; Fetus betroffen), beim Kaninchenentwicklungstoxisch für das Muttertier und für den Fetus (Muttertier und Fetus betroffen). Esgab bei beiden Spezies embryofetale Wirkungen, darunter Reduktion der Anzahl lebender Fetenund der fetalen Körpergewichte, Anstieg von Resorptionen, Postimplantationsverluste,

Skelettveränderungen und bei Feten von Kaninchen Fehlbildungen der Rippen und Wirbel. Beibeiden Spezies wurden in den EFD-Studien Effekte von Luspatercept in der niedrigstenuntersuchten Dosis, 5 mg/kg, beobachtet, welche einer geschätzten Exposition bei Ratten und

Kaninchen von etwa dem 2,7fachen bzw. 5,5fachen der geschätzten klinischen Expositionentspricht.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung mit Dosisstufen von 3, 10 oder 30 mg/kg,verabreicht einmal alle 2 Wochen von Trächtigkeitstag (TT) 6 bis zum postnatalen Tag (PNT)20, waren die schädlichen Wirkungen bei allen Dosen geringeres Körpergewicht der

F1-Jungtiere bei beiden Geschlechtern bei der Geburt, während der Stillzeit und nach der

Entwöhnung (PNT 28); geringeres Körpergewicht im Zeitraum vor der Paarung (Woche 1 und2) bei den F1-Weibchen (schädlich nur bei Dosis 30 mg/kg) und geringeres Körpergewicht in

F1-Männchen im Zeitraum vor der Paarung, während und nach der Paarung und mikroskopische

Nierenbefunde bei F1-Jungtieren. Weitere, nicht-schädliche Ergebnisse waren verzögertemännliche Geschlechtsreife bei Dosen von 10 und 30 mg/kg. Die Verzögerung bei Wachstumund die unerwünschten Nierenbefunde in der F1-Generation schlossen die Festlegung eines

NOAEL für allgemeine und entwicklungsbezogene Toxizität der F1-Generation aus. Es gabjedoch für keine Dosisstufe und bei keinem der Geschlechter Auswirkungen auf

Verhaltensindizes, Fertilität und Reproduktionsparameter, daher wurde für Verhalten, Fertilitätund Fortpflanzungsfähigkeit bei F1-Tieren von einem NOAEL von 30 mg/kg ausgegangen.

Luspatercept passiert die Plazenta von trächtigen Ratten und Kaninchen und geht in die Milchsäugender Ratten über.

In einer Studie an jungen Ratten wurde Luspatercept vom postnatalen Tag (PNT) 7 bis PNT 91mit 0, 1, 3 oder 10 mg/kg verabreicht. Viele der Befunde in Toxizitätsstudien mit wiederholter

Verabreichung bei erwachsenen Ratten wiederholten sich bei jungen Ratten. Darunter waren

Glomerulonephritis in der Niere, Blutung/Stauung, Nekrose und Mineralisation der Nebenniere,

Mineralisation der Mukosa im Magen, geringere Herzgewichte und geschwollene hintere

Extremitäten/Füße. Luspatercept-bezogene Befunde, die ausschließlich bei jungen Rattenvorkamen, waren tubuläre Atrophie/Hypoplasie des Nierenmarks, spätere mittlere

Geschlechtsreife bei Männchen, Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung (niedrigere

Paarungsindizes) und nicht-schädliche Verminderungen der Knochendichte bei männlichen undweiblichen Ratten. Die Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung wurden nach einer

Erholungsphase von mehr als 3 Monaten beobachtet, was auf eine dauerhafte Wirkungschließen lässt. Obwohl nicht untersucht wurde, ob die tubuläre Atrophie/Hypoplasie reversibelist, werden diese Wirkungen ebenfalls als irreversibel angesehen. Nebenwirkungen auf die

Niere und die Geschlechtsorgane wurden bei klinisch relevanten Expositionsniveaus und bei derniedrigsten untersuchten Dosis beobachtet. Daher erfolgte keine Festlegung eines NOAEL.

Außerdem wurden bei 3 von 44 Ratten, die in der höchsten Dosisgruppe (10 mg/kg) untersuchtwurden, hämatologische Malignitäten festgestellt. Diese Befunde werden alle als potenzielle

Risiken für Kinder und Jugendliche betrachtet.

Citronensäure-Monohydrat (E330)

Natriumcitrat (E331)

Polysorbat 80 (E433)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durchstechflasche5 Jahre.

Bei Aufbewahrung in der Originalverpackung wurde die chemische und physikalische Stabilitätdes rekonstituierten Arzneimittels für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) oder fürbis zu 24 Stunden bei 2 °C-8 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird die Lösungnicht sofort verwendet, ist der Anwender für Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich,die einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten dürfen.

Frieren Sie die rekonstituierte Lösung nicht ein.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Reblozyl 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung3-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit hydrophober Innenschicht, verschlossen mit einem

Brombutylgummistopfen und Aluminiumversiegelung mit einem gelben Flip-Off-Verschlussaus Polypropylen.

Reblozyl 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung3-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit hydrophober Innenschicht, verschlossen mit einem

Brombutylgummistopfen und Aluminiumversiegelung mit einem orangefarbenen

Flip-Off-Verschluss aus Polypropylen.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Reblozyl muss vor der Verabreichung vorsichtig rekonstituiert werden. Aggressives Schüttelnist zu vermeiden.

Rekonstitution des Arzneimittels

Reblozyl wird als lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution vor der Anwendung geliefert. Zur

Rekonstitution von Reblozyl darf nur Wasser für Injektionszwecke (WFI) verwendet werden.

Die erforderliche Anzahl an Reblozyl-Durchstechflaschen ist zu rekonstituieren, um diegewünschte Dosis zu erreichen. Für die Rekonstitution muss eine Spritze mit geeigneter

Skalierung verwendet werden, um die korrekte Dosis sicherzustellen.

1. Entfernen Sie den farbigen Verschluss von der Durchstechflasche und wischen Sie dieseoben mit einem Alkoholtupfer ab.

2. Reblozyl 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Geben Sie 0,68 ml WFI in die Durchstechflasche unter Verwendung einer Spritze mitgeeigneter Skalierung und einer Nadel, mit der der Strahl direkt auf das lyophilisierte

Pulver gerichtet wird. Eine Minute stehen lassen. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche von25 mg ergibt mindestens 0,5 ml Luspatercept 50 mg/ml.

Geben Sie 1,6 ml WFI in die Durchstechflasche unter Verwendung einer Spritze mitgeeigneter Skalierung und einer Nadel, mit der der Strahl direkt auf das lyophilisierte

Pulver gerichtet wird. Eine Minute stehen lassen. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche von75 mg ergibt mindestens 1,5 ml Luspatercept 50 mg/ml.

3. Entsorgen Sie die zur Rekonstitution verwendete Nadel und Spritze. Verwenden Sie sienicht für die subkutane Injektion.

4. Schwenken Sie die Durchstechflasche in einer kreisförmigen Bewegung vorsichtig30 Sekunden lang. Danach stoppen Sie die Schwenkbewegung und lassen die

Durchstechflasche für 30 Sekunden aufrecht ruhen.

5. Prüfen Sie die Durchstechflasche auf nicht gelöstes Pulver in der Lösung. Wenn nichtgelöstes Pulver vorhanden ist, wiederholen Sie Schritt 4, bis das Pulver vollständig gelöstist.

6. Drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf und schwenken Sie sie in dieser Positionfür 30 Sekunden. Drehen Sie die Durchstechflasche wieder in die aufrechte Position undlassen Sie sie für 30 Sekunden ruhen.

7. Wiederholen Sie Schritt 6 sieben weitere Male, um die vollständige Rekonstitution des

Produkts an den Seiten der Durchstechflasche zu gewährleisten.

8. Untersuchen Sie die zubereitete Lösung vor der Verabreichung visuell. Nachordnungsgemäßer Mischung ist die rekonstituierte Reblozyl-Lösung eine farblose, leichtgelbliche, klare bis leicht schillernde Lösung ohne sichtbare Schwebe- und

Fremdpartikel. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn nicht gelöstes Produkt oder

Schwebe- und Fremdpartikel sichtbar sind.

9. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet wird, siehe

Abschnitt 6.3 zu Lagerbedingungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/20/1452/001

EU/1/20/1452/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juni 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.