REAGILA 4.5mg kapseln merkblatt medikamente

Reagila 1,5 mg Hartkapseln

Reagila 3 mg Hartkapseln

Reagila 4,5 mg Hartkapseln

Reagila 6 mg Hartkapseln

Reagila 1,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Cariprazinhydrochlorid entsprechend 1,5 mg Cariprazin.

Reagila 3 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Cariprazinhydrochlorid entsprechend 3 mg Cariprazin.

Jede Hartkapsel enthält 0,0003 mg Allurarot (E 129).

Reagila 4,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Cariprazinhydrochlorid entsprechend 4,5 mg Cariprazin.

Jede Hartkapsel enthält 0,0008 mg Allurarot (E 129).

Reagila 6 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Cariprazinhydrochlorid entsprechend 6 mg Cariprazin.

Jede Hartkapsel enthält 0,0096 mg Allurarot (E 129).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Reagila 1,5 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel 'Größe 4“ (Länge etwa14,3 mm) mit einem weißen, opaken Oberteil und einemweißen, opaken Unterteil mit dem Aufdruck 'GR 1.5“ auf dem Kapselunterteil in schwarzer Farbe.

Die Kapseln sind mit einer weißen bis gelblich-weißen Pulvermischung gefüllt.

Reagila 3 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel 'Größe 4“ (Länge etwa 14,3 mm) mit einem grünen, opaken Oberteil und einemweißen, opaken Unterteil mit dem Aufdruck 'GR 3“ auf dem Kapselunterteil in schwarzer Farbe. Die

Kapseln sind mit einer weißen bis gelblich-weißen Pulvermischung gefüllt.

Reagila 4,5 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel 'Größe 4“ (Länge etwa 14,3 mm) mit einem grünen, opaken Oberteil und einemgrünen, opaken Unterteil mit dem Aufdruck 'GR 4.5“ auf dem Kapselunterteil in weißer Farbe. Die

Kapseln sind mit einer weißen bis gelblich-weißen Pulvermischung gefüllt.

Reagila 6 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel 'Größe 3“ (Länge etwa 15,9 mm) mit einem violetten, opaken Oberteil und einemweißen, opaken Unterteil mit dem Aufdruck 'GR 6“ auf dem Kapselunterteil in schwarzer Farbe.

Die Kapseln sind mit einer weißen bis gelblich-weißen Pulvermischung gefüllt.

Reagila wird zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten angewendet.

Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich. Anschließend kann die

Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigertwerden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztesbeibehalten werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Cariprazin und seinen aktiven

Metaboliten werden Änderungen der Dosis über mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasmawidergespiegelt. Die Patienten sind nach dem Beginn der Behandlung mit Cariprazin sowie nach jeder

Änderung der Dosis mehrere Wochen lang in Hinblick auf Nebenwirkungen und das Ansprechen aufdie Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Umstellung von anderen Antipsychotika auf Cariprazin

Bei der Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Cariprazin ist eine sukzessive

Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt undgleichzeitig die Behandlung mit Cariprazin eingeleitet wird.

Umstellung von Cariprazin auf ein anderes Antipsychotikum

Bei der Umstellung von Cariprazin auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive

Kreuztitration erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten

Dosis initiiert, während Cariprazin gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die

Plasmakonzentration von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 %abnimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Falls der Patient eine Einnahme vergessen hat, muss er diese so schnell wie möglich nachholen. Wennes jedoch schon fast Zeit für die nächste Einnahme ist, sollte die vergessene Einnahme übersprungenwerden und die nächste Einnahme sollte nach dem regulären Einnahmeschema erfolgen. Es wird nichtempfohlen, eine doppelte Dosis einzunehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl]≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeitvon Cariprazin wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nichtuntersucht. Die Anwendung von Cariprazin wird bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienznicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cariprazin wurden bei Patientenmit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10-15) nicht untersucht. Die Anwendungvon Cariprazin wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die verfügbaren Daten zu älteren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die mit Cariprazin behandeltwurden, reichen nicht aus, um bestimmen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlungansprechen als jüngere Patienten oder nicht (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Wahl der Dosis für ältere

Patienten ist erhöhte Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cariprazin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Reagila ist zum Einnehmen bestimmt und wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohneeine Mahlzeit eingenommen.

Reagila Schmelztabletten können als Alternative zu Reagila Hartkapseln bei Patienten angewendetwerden, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Hartkapseln haben oder die Schmelztablettenbevorzugen.

Während der Behandlung mit Cariprazin sollte auf den Konsum von Alkohol verzichtet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Die Möglichkeit von Suizidalität (Suizidgedanken, Suizidversuch, vollendeter Suizid) gehört zupsychotischen Erkrankungen. Sie wird im Allgemeinen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechseleiner antipsychotischen Therapie berichtet. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische

Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Akathisie, Unruhe

Häufig auftretende Nebenwirkungen von Antipsychotika sind Akathisie und Unruhe. Bei Akathisiehandelt es sich um eine Bewegungsstörung, die charakterisiert ist durch ein Gefühl innerer Unruheund ein zwingendes Bedürfnis, ständig in Bewegung zu bleiben, sowie durch Handlungen wie Wippenim Stand oder im Sitzen, Heben der Füße wie beim Gehen auf der Stelle und das

Übereinanderschlagen und wieder Nebeneinanderstellen der Beine im Sitzen. Da Cariprazin Akathisieund Unruhe hervorruft, sollte es bei Patienten, die anfällig für eine Akathisie sind oder bereits

Symptome einer Akathisie zeigen, mit Vorsicht angewendet werden. Akathisie tritt frühzeitig währendder Behandlung auf. Aus diesem Grund ist eine engmaschige Überwachung während der ersten

Behandlungsphase wichtig. Zu den Präventivmaßnahmen gehört eine langsame Auftitrierung; zu den

Behandlungsmaßnahmen gehören eine langsame Herabtitrierung von Cariprazin oder Arzneimittelgegen extrapyramidale Symptome (EPS). Die Dosis kann auf der Grundlage des individuellen

Ansprechens und der Verträglichkeit verändert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

Bei der tardiven Dyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das bei Patienten unter antipsychotischer

Behandlung auftreten kann, bei dem es zu potenziell irreversiblen, rhythmischen, unwillkürlichen

Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts kommt. Sollten Zeichen und Symptomeeiner tardiven Dyskinesie bei einem mit Cariprazin behandelten Patienten auftreten, sollte ein

Absetzen in Erwägung gezogen werden.

Parkinson-Krankheit

Bei der Verordnung für Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel diezugrundeliegende Erkrankung und die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlechtern. Bei der

Verordnung von Cariprazin für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten Ärzte daher die Risikengegenüber dem Nutzen abwägen.

Augensymptome/Katarakt

In den präklinischen Studien zu Cariprazin wurde bei Hunden Linsentrübung/Katarakt festgestellt(siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Ein Kausalzusammenhang zwischen Linsenveränderungen/Kataraktenin Studien am Menschen und der Anwendung von Cariprazin konnte nicht hergestellt werden.

Dennoch sollte Patienten, die Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einem Katarakt in

Zusammenhang stehen, zu einer ophthalmologischen Untersuchung geraten werden und die

Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Beim MNS handelt es sich um einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der mit der Einnahmevon Antipsychotika in Zusammenhang gebracht wird. Klinische Manifestationen eines MNS sindhohes Fieber, Muskelrigidität, erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel im Serum, wechselnde

Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck,

Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Zeichen können Myoglobinurie(Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Zeichen und Symptome, dieauf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne die weiteren klinischen Manifestationeneines MNS, muss Cariprazin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle und Konvulsionen

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die

Anfallsschwelle herabsetzen, sollte Cariprazin mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten mit Demenz

Cariprazin wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung vonälteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsrisikos nicht empfohlen.

Schlaganfallrisiko

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien zu atypischen Antipsychotika wurde beider Demenz-Population ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungenbeobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Einerhöhtes Risiko bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen kann nichtausgeschlossen werden. Cariprazin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit

Vorsicht angewendet werden.

Veränderungen des Blutdrucks

Cariprazin kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Cariprazin sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, die für Veränderungendes Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte überwachtwerden.

Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG)

Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann es zu einer Verlängerung des QT-

Intervalls kommen.

In einer klinischen Studie zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Cariprazinim Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Inklinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von Verlängerung des QT-

Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Cariprazin bei Patienten mitbekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-

Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, dieeine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1).

In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von VTE berichtet. Da

Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTEaufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit

Cariprazin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten mit der gesicherten Diagnose Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Risikofaktoren für

Diabetes mellitus (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus in der Familienanamnese), bei denen die

Behandlung mit atypischen Antipsychotika begonnen wird, sollte der Serumglukosespiegel überwachtwerden. In klinischen Studien wurden unter Cariprazin glukosebezogene Nebenwirkungenbeschrieben (siehe Abschnitt 5.1).

Veränderungen des Körpergewichts

Bei der Anwendung von Cariprazin wurde eine signifikante Gewichtszunahme beobachtet. Bei den

Patienten sollte regelmäßig das Gewicht überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Behandlung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Cariprazin mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann zu einererhöhten Gesamt-Cariprazinexposition führen. Es wird empfohlen, das individuelle Ansprechen unddie Verträglichkeit zu überwachen und, falls erforderlich, die Cariprazindosis (vorübergehend) zureduzieren, um die möglicherweise erhöhte Exposition zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten Allurarot (E 129), das allergische Reaktionenhervorrufen kann.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Cariprazin

Der Metabolismus von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin (DCAR)und Didesmethylcariprazin (DDCAR) findet hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maßedurch CYP2D6 vermittelt statt.

Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, rief bei der kurzzeitigen gleichzeitigen Anwendung (über4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin undseinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache hervor, und zwar bei Berücksichtigung derungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile.

Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längerengleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zuerwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren(z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon,

Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol)kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erythromycin (500 mg zweimal täglich), ein moderater CYP3A4-Inhibitor, verursachte im

Durchschnitt einen 1,4-fachen (Bereich 1,03 - 2,32-fachen) Anstieg der Plasmaexposition des Gesamt-

Cariprazins nach 3 Wochen der gleichzeitigen Anwendung. Daher wird empfohlen, während dergleichzeitigen Anwendung von Cariprazin mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z. B.

Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) das individuelle Ansprechen und die Verträglichkeitzu überwachen und, falls erforderlich, die Cariprazindosis (vorübergehend) zu reduzieren, um diemöglicherweise erhöhte Exposition zu berücksichtigen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von

Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten wird sich der Beginn oder das Absetzen einer Behandlungmit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor oder eine Änderung der Dosis erst nach mehreren Wochenvollständig in den Plasmaspiegeln des Arzneimittels niederschlagen. Die Patienten sollten nach

Beginn oder Absetzen eines interagierenden Arzneimittels oder nach jeder Änderung der

Cariprazindosis mehrere Wochen lang auf Nebenwirkungen und das Ansprechen auf die Behandlungüberwacht werden.

Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zueiner erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz,

Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

CYP2D6-Inhibitoren

CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege spielen bei der Metabolisierung von Cariprazin nur einegeringe Rolle, der Hauptweg verläuft über CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Daher haben CYP2D6-

Inhibitoren vermutlich keine klinisch relevante Wirkung auf den Metabolismus von Cariprazin.

Möglicher Einfluss von Cariprazin auf andere Arzneimittel

P-Glykoprotein(P-gp)-Substrate

Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitroum einen P-gp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nichtvollumfänglich klar, die Anwendung von P-gp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite,wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassungerforderlich machen.

Hormonelle Kontrazeptiva

In einer Studie zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln hatte eine 28-tägige Behandlung mit

Cariprazin in einer Dosierung von 6 mg täglich keine klinisch relevante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) gezeigt.

Aufgrund der primären Wirkung von Cariprazin auf das zentrale Nervensystem sollte Reagila in

Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol mit Vorsicht angewendetwerden.

Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der

Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen währendder Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äußerst zuverlässige

Verhütungsmethoden anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cariprazin bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Fehlbildungen bei

Ratten, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Reagila während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die keine zuverlässigen Kontrazeptiva anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der langsamen

Eliminierung der aktiven Anteile sollte nach dem Absetzen der Cariprazinbehandlung mindestens10 Wochen lang eine Kontrazeption erfolgen.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Cariprazin) exponiert waren, besteht das Risiko für Nebenwirkungen,u. a. extrapyramidale Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren Schweregradund ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten odererniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Diese Komplikationen waren unterschiedlichen Schweregrads. Während die Symptome in manchen

Fällen selbstlimitierend waren, mussten die Neugeborenen in anderen Fällen intensivmedizinischbehandelt werden und für längere Zeit stationär bleiben. Neugeborene sollten daher sorgfältigüberwacht werden.

Es ist nicht bekannt, ob Cariprazin oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen.

Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilchausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Cariprazin unterbrochenwerden.

Die Wirkung von Cariprazin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an

Ratten wurden geringere weibliche Fertilitäts- und Konzeptionsindizes beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Cariprazin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen,einschließlich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila aufsie keinen negativen Einfluss hat.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Cariprazin im

Dosisbereich (1,5-6 mg) waren Akathisie (19 %) und Parkinsonismus (17,5 %). Die meisten

Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrads.

Die UAW auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu Cariprazin bei Schizophrenie sind nach

Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms) in

Tabelle 1 dargestellt.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit sortiert,wobei die häufigste Nebenwirkung zuerst genannt wird und die folgenden Kategorien verwendetwerden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Schizophrenie

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Häufigkeitklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000, nicht bekanntgemäß < 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

MedDRA

Erkrankunge Anämie Neutropenien des Blutes Eosinophilieund des

Lymphsys-tems

Erkrankunge Überempfind-n des lichkeit

Immunsys-tems

Endokrine Thyreotropin Hypothyreose

Erkrankun- im Blutgen erniedrigt

Stoffwechsel- Dyslipidämie Anomalerund Gewichtszu- Natriumspiegel

Ernährungs- nahme im Blutstörungen Appetit Diabetesvermindert mellitus

Appetitsteige- Erhöhterrung Glukosespiegelim Blut

Psychiatrische Schlafstörun- Suizidales

Erkrankun- gen1 Verhaltengen Angst Delirium

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Häufigkeitklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000, nicht bekanntgemäß < 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

MedDRA

Libidovermindert

Libidogesteigert

Erektile

Dysfunktion

Erkrankun- Akathisie2 Sedierung Tardive Krampfanfälle/ Malignesgen des Parkinsonis- Schwindel- Dyskinesie Konvulsion neuroleptisches

Nervensys- mus3 gefühl Dyskinesie6 Amnesie Syndromtems Dystonie4 Dysästhesie Aphasie

Sonstige Lethargieextrapyrami-dale

Erkrankungenund

Bewegungs-störungen5

Augen- verschwomme Intraokulärer Katarakterkrankungen nes Sehen Druck erhöht Photophobie

Akkommoda-tionsfehler

Sehschärfevermindert

Augenreizung

Erkrankun- Vertigogen des Ohrsund des

Labyrinths

Herz- Tachyarrhyth- Erkrankungenerkrankungen mie des

Reizleitungs-systems

Bradyarrhyth-mie

Elektrokardio-gramm QT-

Verlängerung

Elektrokardio-gramm T-

Welle anomal

Gefäß- Hypertonie Hypotonieerkrankungen

Erkrankun- Schluckaufgen der

Atemwege,des

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankun- Erbrechen Gastroöso- Dysphagiegen des Übelkeit phageale

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Häufigkeitklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000, nicht bekanntgemäß < 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

MedDRA

Gastro- Reflux-intestinal- erkrankungtrakts

Leber- und Leberenzyme Bilirubin im Toxische

Gallen- erhöht Blut erhöht Hepatitiserkrankungen

Erkrankun- Pruritusgen der Haut Ausschlagund des

Unterhautzell-gewebes

Skelettmusku- Kreatin- Rhabdomyolyslatur-, phosphokinase e

Bindegewebs- im Blut erhöhtund Knochen-erkrankungen

Erkrankun- Dysuriegen der Pollakisurie

Nieren und

Harnwege

Schwanger- Arzneimittel-schaft, entzugssyn-

Wochenbett drom desund perinatale Neugeborenen

Erkrankun- (siehegen Abschnitt 4.6)

Allgemeine Ermüdung Durst

Erkrankun-gen und

Beschwerdenam Verabrei-chungsort1 Schlafstörungen: Schlaflosigkeit, abnorme Träume/Alptraum, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus,

Dyssomnie, Hypersomnie, Einschlafstörung, Durchschlafstörung, Alptraum, Schlafstörungen, Schlafwandeln,vorzeitiges Erwachen2 Akathisie: Akathisie, psychomotorische Hyperaktivität, Unruhe3 Parkinsonismus: Akinesie, Bradykinesie, Bradyphrenie, Negro-Zeichen, extrapyramidale Erkrankung,

Gangstörung, Hypokinesie, Gelenksteife, Tremor, Maskengesicht, Muskelrigidität, muskuloskelettale Steifigkeit,

Nackenrigidität, Parkinsonismus4 Dystonie: Blepharospasmus, Dystonie, Muskelspannung, oro-mandibuläre Dystonie, Torticollis, Trismus5 Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung, Bruxismus,

Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, Glabellareflex anomal, Hyporeflexie, Bewegungsstörung, Syndrom derruhelosen Beine, Hypersalivation, Störung der Zungenbeweglichkeit6 Dyskinesie: Choreoathetose, Dyskinesie, Grimassieren, Blickkrampf, Hervorstehen der Zunge

Linsentrübung/Katarakt

In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Cariprazin beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig mittels

Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit bestehenden

Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Cariprazin bei

Schizophrenie wurden nur wenige Katarakt-Fälle gemeldet (13/3 192; 0,4 %) und diese waren durchgeringfügige Linsentrübungen und keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Beieinigen dieser Patienten lagen Störfaktoren vor. Das am häufigsten berichtete okuläre unerwünschte

Ereignis war verschwommenes Sehen (Placebo: 1/683; 0,1 %, Cariprazin: 22/2 048; 1,1 %).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In den Kurzzeitstudien wurden bei den Patienten folgende EPS-Inzidenzen beobachtet: 27 %(Cariprazin), 11,5 % (Placebo), 30,7 % (Risperidon), 15,1 % (Aripiprazol). Akathisie wurde bei13,6 % (Cariprazin), 5,1 % (Placebo), 9,3 % (Risperidon) und 9,9 % (Aripiprazol) der Patientengemeldet. Parkinsonismus trat bei 13,6 % (Cariprazin), 5,7 % (Placebo), 22,1 % (Risperidon) und5,3 % (Aripiprazol) der Patienten auf. Dystonie wurde bei 1,8 % (Cariprazin), 0,2 % (Placebo), 3,6 %(Risperidon) und 0,7 % (Aripiprazol) der Patienten beobachtet.

Im placebokontrollierten Teil der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung traten bei 13,7 %der Patienten der Cariprazin-Gruppe EPS auf, im Vergleich zu 3,0 % der Patienten der Placebo-

Gruppe. Akathisie wurde bei 3,9 % der mit Cariprazin behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0 %der Patienten der Placebo-Gruppe gemeldet. Parkinsonismus trat bei 7,8 % der Cariprazin-Gruppe undbei 1,0 % der Placebo-Gruppe auf.

In der Studie zur Negativsymptomatik wurden bei 14,3 % der Patienten der Cariprazin-Gruppe und bei11,7 % der mit Risperidon behandelten Patienten EPS berichtet. Akathisie wurde bei 10,0 % der mit

Cariprazin behandelten Patienten und bei 5,2 % der Patienten der Risperidon-Gruppe berichtet.

Parkinsonismus trat bei 5,2 % der Cariprazin behandelten Patienten und bei 7,4 % der mit Risperidonbehandelten Patienten auf. Die meisten EPS-Fälle waren leichten bis mittleren Schweregrads undkonnten mit den gängigen Anti-EPS-Arzneimitteln bewältigt werden. Die Rate an Abbrüchenaufgrund von EPS-bedingten UAW war gering.

Unter der Anwendung von Antipsychotika wurden Fälle von VTE, einschließlich Fällen von

Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, berichtet - Häufigkeit nicht bekannt.

Erhöhte Leber-Transaminasen

Bei der Behandlung mit Antipsychotika werden häufig erhöhte Leber-Transaminasen (Alanin-

Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) beobachtet. In den klinischen Studien zu

Cariprazin betrug die Inzidenz an unerwünschten Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang mit einer

Erhöhung der ALT- und AST-Werte bei den Patienten unter Cariprazin 2,2 %, unter Risperidon 1,6 %und unter Placebo 0,4 %. Bei keinem der mit Cariprazin behandelten Patienten kam es zu einer

Schädigung der Leber.

Gewichtsveränderungen

In den Kurzzeitstudien kam es in der Cariprazin-Gruppe zu einer etwas stärkeren mittleren Zunahmedes Körpergewichts (1 kg) als in der Placebo-Gruppe (0,3 kg). In der Langzeitstudie zur

Aufrechterhaltung der Wirkung gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf die

Veränderung des Körpergewichts zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Behandlungsende(1,1 kg unter Cariprazin und 0,9 kg unter Placebo). In der offenen Phase der Studie kam es währendder 20-wöchigen Behandlung mit Cariprazin bei 9,0 % der Patienten zu einer potenziell klinischrelevanten Gewichtszunahme (PCS; definiert als Zunahme ≥ 7 %), während es in der doppelblinden

Behandlungsphase bei 9,8 % der Patienten, die weiterhin Cariprazin erhielten, sowie bei 7,1 % der

Patienten, die nach der 20-wöchigen offenen Cariprazinbehandlung auf Placebo randomisiert wurden,zu einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme kam. In der Studie zur Negativsymptomatikbetrug die mittlere Veränderung des Körpergewichts unter Cariprazin -0,3 kg und unter Risperidon+0,6 kg und eine potenziell klinisch relevante Gewichtszunahme wurde bei 6 % der Cariprazin-

Gruppe und 7,4 % der Risperidon-Gruppe beobachtet.

In einer klinischen Studie mit dem Ziel der Beurteilung der QT-Verlängerung wurde keine

Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin im Vergleich zu Placebo gefunden (siehe

Abschnitt 5.1). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von

QT-Verlängerung unter Cariprazin beschrieben. Während der offenen Langzeitbehandlungsphasezeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer von ihnen auch einen QTcF-

Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für den QTcF-Wert beobachtet. Inder Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde während der offenen Phase eine

Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12 Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wertund bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der doppelblinden Behandlungsphasewurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten(3,1 %) unter Cariprazin und 2 Patienten (2 %) unter Placebo beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine versehentliche akute Überdosierung (48 mg/Tag) wurde bei einem einzigen Patienten berichtet.

Bei diesem Patienten kam es zu einem Orthostase-Syndrom und zu Sedierung. Der Patient erholte sichnoch am selben Tag vollständig.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen konzentrieren,einschließlich Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf einesymptomatische Behandlung. Es sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktioneninklusive einer kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung zur Identifizierung möglicher

Arrhythmien eingeleitet werden. Beim Vorliegen schwerer extrapyramidaler Symptome solltenanticholinerge Arzneimittel verabreicht werden. Da Cariprazin eine hohe Plasmaproteinbindungaufweist, ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von

Nutzen ist. Die engmaschige ärztliche Überwachung und das Monitoring sollten so lange fortgeführtwerden, bis der Patient sich erholt hat.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Cariprazin.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX15

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von

Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivitätan den Dopamin-D3-, Dopamin-D2- (Ki-Werte von 0,085-0,3 nM bzw. 0,49-0,71 nM) und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4-2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den

Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58-1,1 nM,18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT2C-

Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitztkeine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC50 > 1 000 nM). Die beidenaktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, besitzen in vitro einähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz.

Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen

D3-Rezeptoren in ähnlichem Maße wie D2-Rezeptoren besetzt. Bei Patienten mit Schizophrenie, die

Cariprazin 15 Tage lang innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einerdosisabhängigen Besetzung von D3- und D2-Rezeptoren im Gehirn (mit bevorzugter Besetzung in

Regionen mit höherer D3-Expression).

Die Wirkungen von Cariprazin in Hinblick auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit

Schizophrenie oder mit einer schizoaffektiven Störung untersucht. Es wurden Beurteilungen vonzwölfstündigen Holter-EKGs bei 129 Patienten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline) und im

Fließgleichgewicht (Steady State) durchgeführt. Nach der Anwendung supratherapeutischer Dosen(9 mg/Tag und 18 mg/Tag) wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Bei keinem

Patienten kam es unter Anwendung von Cariprazin gegenüber dem Ausgangswert zu einer

Verlängerung des QTc-Intervalls ≥ 60 ms und bei keinem Patienten der Studie kam es zu einem

QTc-Intervall > 500 ms.

Wirksamkeit bei Kurzzeitanwendung

Die Wirksamkeit von Cariprazin bei der Behandlung von akuter Schizophrenie wurde in dreimultizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6-wöchigen

Studien bei 1 754 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren untersucht. Der primäre Endpunkt war die

Veränderung beim PANSS-Gesamt-Score (Positive and Negative Syndrome Scale) in Woche 6gegenüber dem Ausgangszeitpunkt, der sekundäre Endpunkt war die Veränderung beim Score auf der

CGI-S-Skala (Clinical Global Impression - Severity) in Woche 6 gegenüber dem Ausgangszeitpunkt(bei allen Studien zu akuter Schizophrenie). In einer multinationalen, placebokontrollierten Studie mit

Fixdosen von 1,5 mg, 3,0 mg und 4,5 mg Cariprazin und 4,0 mg Risperidon zur Beurteilung der

Assay-Sensitivität zeigten alle Cariprazin-Dosen sowie die Verumkontrolle im Vergleich zum Placeboeine statistisch signifikante Verbesserung sowohl beim primären als auch beim sekundären Endpunkt.

In einer anderen multinationalen, placebokontrollierten Studie mit Fixdosen von 6,0 mg Cariprazinund 10 mg Aripiprazol zur Beurteilung der Assay-Sensitivität zeigten sowohl die Cariprazin-Dosen alsauch die Verumkontrolle im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung sowohlbeim primären als auch beim sekundären Endpunkt. In einer dritten multinationalen,placebokontrollierten Studie mit Fixdosen/flexiblen Dosen von 3,0 - 6,0 mg und 6,0 - 9,0 mg

Cariprazin zeigten beide Cariprazin-Dosisgruppen im Vergleich zum Placebo eine statistischsignifikante Verbesserung sowohl beim primären als auch beim sekundären Endpunkt.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst. Die

Ergebnisse für den sekundären Endpunkt (CGI) und weitere Endpunkte unterstützten den primären

Endpunkt.

Tabelle 2. Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores vom Ausgangswert bis Woche 6 in Studienzu akuten Exazerbationen der Schizophrenie - ITT-Population

Ausgangswert Veränderung Behandlungsunterschied

Mittelwert ± Methode der

SD kleinsten gegenüber Placebo p-Wert

Quadrate (SE) (95%-KI)

PANSS gesamt (MMRM)

RGH-MD-16 (n = 711)

Placebo 97,3 ± 9,22 -13,29 (1,82) — —

Cariprazin 1,5 mg/Tag 97,1 ± 9,13 -21,27 (1,77) -7,97 (-12,94; -3,01) 0,0017

Cariprazin 3 mg/Tag 97,2 ± 8,66 -21,45 (1,74) -8,16 (-13,09; -3,22) 0,0013

Cariprazin 4,5 mg/Tag 96,7 ± 9,01 -23,77 (1,74) -10,48 (-15,41; -5,55) < 0,0001

Risperidon 4 mg/Tag 98,1 ± 9,50 -29,27 (1,74) -15,98 (-20,91; -11,04) < 0,0001*

RGH-MD-04 (n = 604)

Placebo 96,5 ± 9,1 -14,3 (1,5) — —

Cariprazin 3 mg/Tag 96,1 ± 8,7 -20,2 (1,5) -6,0 (-10,1; -1,9) 0,0044

Cariprazin 6 mg/Tag 95,7 ± 9,4 -23,0 (1,5) -8,8 (-12,9; -4,7) < 0,0001

Aripiprazol 10 mg/Tag 95,6 ± 9,0 -21,2 (1,4) -7,0 (-11,0; -2,9) 0,0008*

RGH-MD-05 (n = 439)

Placebo 96,6 ± 9,3 -16,0 (1,6) — —

Cariprazin 3 bis 6 mg/Tag 96,3 ± 9,3 -22,8 (1,6) -6,8 (-11,3; -2,4) 0,0029

Cariprazin 6 bis 9 mg/Tag 96,3 ± 9,0 -25,9 (1,7) -9,9 (-14,5; -5,3) < 0,0001

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale.

*verglichen mit Placebo

Wirksamkeit bei Langzeitanwendung

Die Wirksamkeit von Cariprazin in Hinblick auf die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effektswurde in einer randomisierten klinischen Langzeit-Absetzstudie untersucht. Insgesamt 751 Patientenmit akuten Symptomen der Schizophrenie erhielten 20 Wochen lang 3-9 mg Cariprazin täglich, wobei337 der Patienten Cariprazin im Dosisbereich von 3 oder 6 mg/Tag erhielten. Stabilisierte Patientenwurden anschließend in doppelblinder Weise zur bis zu 72-wöchigen Anwendung einer Fixdosis von3 oder 6 mg Cariprazin (n = 51) oder Placebo (n = 51) randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studiewar die Zeit bis zum Rezidiv. Bis zum Ende der Studie kam es bei 49,0 % der Patienten, die Placeboerhalten hatten, und bei 21,6 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv derschizophrenen Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war somit in der Cariprazin-Gruppe signifikantlänger als in der Placebo-Gruppe (92 vs. 326 Tage, basierend auf dem 25. Perzentil) (p = 0,009).

Wirksamkeit bei überwiegender Negativsymptomatik der Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung der überwiegenden Negativsymptomatik der

Schizophrenie wurde in einer 26-wöchigen, multizentrischen, doppelblinden und verumkontrolliertenklinischen Studie untersucht. Cariprazin (Dosisbereich 3-6 mg; Zieldosis 4,5 mg) wurde im Vergleichmit Risperidon (Dosisbereich 3-6 mg; Zieldosis 4 mg) bei Schizophrenie-Patienten mit anhaltenderüberwiegender Negativsymptomatik (n = 461) untersucht. 86 % der Patienten waren jünger als55 Jahre, 54 % waren männlich.

Anhaltende überwiegende Negativsymptomatik war definiert als Symptomatik über einen Zeitraumvon mindestens 6 Monaten mit einem hohen Grad an Negativsymptomen und einem niedrigen Grad an

Positivsymptomen [PANSS-Faktorscore der Negativsymptomatik von ≥ 24, Score von ≥ 4 beimindestens 2 der 3 PANSS-Items (N1: Affektverflachung, N4: Antriebslosigkeit und N6:

Sprachverarmung) und PANSS-Faktorscore der Positivsymptomatik von ≤ 19]. Patienten mitsekundärer Negativsymptomatik, wie mittelschweren bis schweren depressiven Symptomen undklinisch relevantem Parkinsonismus (EPS) wurden ausgeschlossen.

Sowohl die Cariprazin- als auch die Risperidon-Behandlungsgruppe zeigten eine statistischsignifikante Verbesserung in Hinblick auf die Veränderung des primären Wirksamkeitsparameters, des

PANSS-Faktorscores der Negativsymptomatik (PANSS-FSNS), gegenüber dem Ausgangswert(p < 0,001). Allerdings wurde ab Woche 14 eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,002)zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon beobachtet (Tabelle 3). Sowohl die Cariprazin- alsauch die Risperidon-Behandlungsgruppe zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung in Hinblickauf die Veränderung des sekundären Wirksamkeitsparameters, des PSP-Gesamt-Scores (Personal and

Social Performance), gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,001). Allerdings wurde ab Woche 10 einestatistisch signifikante Differenz (p = 0,001) zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidonbeobachtet (Tabelle 3).

Die Differenzen auf der CGI-S- (Clinical Global Impression - Severity) und CGI-I-Skala (Clinical

Global Impression - Improvement) (p = 0,005 bzw. p < 0,001) sowie die PANSS-FSNS-

Ansprechraten (PANSS-FSNS ≥ 30 % Verbesserung in Woche 26; p = 0,003) stützten die Ergebnisseder primären und sekundären Wirksamkeitsparameter.

Tabelle 3. Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie RGH-188-005

Wirksamkeitsparameter Cariprazin Risperidon Geschätzter 95 %-KI p-Wert

Methode der Methode der Behandlungsmittleren mittleren unterschiedkleinsten kleinsten

Quadrate Quadrate

PANSS-FSNS zum 27,8 27,5 - - -

Ausgangszeitpunkt

PANSS-FSNS in 18,5 19,6 - - -

Woche 26

PANSS-Faktorscore der -8,9 -7,4 -1,5 -2,4; -0,5 0,002

Negativsymptomatik(FSNS) in Woche 26, CfB

PSP-Gesamt-Score zum 48,8 48,2 - - -

Ausgangszeitpunkt

PSP-Gesamt-Score in 64,0 59,7 - - -

Woche 26

PSP-Gesamt-Score in 14,3 9,7 4,6 2,7; 6,6 < 0,001

Woche 26, CfB

CfB: Veränderung gegenüber dem Ausgangszeitpunkt (change from baseline)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cariprazin eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung der Schizophrenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Cariprazin besitzt zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und

Didesmethylcariprazin (DDCAR), die eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin aufweisen. Die

Cariprazin-Gesamtexposition (Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher

Anwendung in ~1 Woche annähernd 50 % der Exposition im Steady-State, während 90 % des Steady-

State innerhalb von 3 Wochen erreicht werden. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber DDCARetwa zwei- bis dreimal höher als gegenüber Cariprazin; die Exposition gegenüber DCAR beträgt etwa30 % der Cariprazin-Exposition.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cariprazin ist nicht bekannt. Cariprazin wird nach oraler Gabe gutresorbiert. Nach der Gabe mehrerer Dosen sind die Spitzenplasmaspiegel von Cariprazin und denaktiven Hauptmetaboliten im Allgemeinen 3-8 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.

Die Gabe einer Einzeldosis Cariprazin 1,5 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900-1 000 Kalorien) hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Cmax oder die AUC von Cariprazin(postprandiale Zunahme der AUC0-∞ um 12 % und Abnahme der Cmax um < 5 %, jeweils im Vergleichzum Nüchternzustand). Die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die Exposition gegenüber den

Metaboliten DCAR und DDCAR waren ebenfalls minimal.

Cariprazin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik betrug das scheinbare

Verteilungsvolumen (V/F) von Cariprazin 916 l, von DCAR 475 l und von DDCAR 1 568 l, was aufeine weitreichende Verteilung von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten hindeutet.

Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten weisen eine hohe Plasmaproteinbindung (CAR 96 bis97 %, DCAR 94 bis 97 % und DDCAR 92 bis 97 %) auf.

Beim Metabolismus von Cariprazin kommt es zur Demethylierung (DCAR und DDCAR),

Hydroxylierung (Hydroxycariprazin, HCAR) und einer Kombination aus Demethylierung und

Hydroxylierung (Hydroxydesmethylcariprazin, HDCAR und Hydroxydidesmethylcariprazin,

HDDCAR). Die Metaboliten von HCAR, HDCAR und HDDCAR werden anschließend in ihreentsprechenden Sulfat- und Glucuronid-Konjugate biotransformiert. Ein weiterer Metabolit,

Desdichlorophenylpiperazincariprazin(DDCPPCAR)-Säure wird mittels Dealkylierung undanschließender Oxidierung von Cariprazin gebildet.

Cariprazin wird von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 zu DCAR und HCARmetabolisiert. DCAR wird von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 weiter zu DDCARund HDCAR metabolisiert. DDCAR wird von CYP3A4 weiter zu HDDCAR metabolisiert.

Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (P-gp),der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer

Resistance Protein). Dies lässt darauf schließen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit

Inhibitoren von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.

Die Elimination von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten erfolgt hauptsächlich über den

Leberstoffwechsel. Nach Gabe von Cariprazin 12,5 mg/Tag bei Patienten mit Schizophrenie wurden20,8 % der Dosis als Cariprazin und seine Metaboliten über den Urin ausgeschieden.

Es werden 1,2 % der Dosis als unverändertes Cariprazin über den Urin und 3,7 % der Dosis über den

Stuhl ausgeschieden.

Die mittlere terminale Halbwertszeit (1-3 Tage bei Cariprazin und DCAR und 13-19 Tage bei

DDCAR) ist kein Prädiktor der Zeit bis zum Erreichen des Steady-State oder der Senkungder Plasmakonzentration nach Absetzen der Behandlung. Bei der Behandlung von Patienten mit

Cariprazin ist die effektive Halbwertszeit relevanter als die terminale Halbwertszeit. Die effektive(funktionelle) Halbwertszeit beträgt für Cariprazin und DCAR ~2 Tage, für DDCAR 8 Tage und für

Gesamt-Cariprazin ~1 Woche. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt nach dem

Absetzen oder Unterbrechen der Behandlung allmählich ab. Die Plasmakonzentration von Gesamt-

Cariprazin nimmt in ~1 Woche um 50 % ab und die Konzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in~3 Wochen um mehr als 90 % ab.

Nach der wiederholten Gabe steigt die Plasmaexposition von Cariprazin und seinen beiden aktiven

Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), proportionalüber den therapeutischen Dosisbereich von 1,5-6 mg.

Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten desklinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden,einschließlich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 90 ml/min) sowie einerleichten (CrCl 60-89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz, erstellt.

Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-Clearance wurde kein wesentlicher

Zusammenhang festgestellt.

Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min)untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde eine 2-teilige Studie (eine Einzeldosis Cariprazin 1 mg [Teil A] und eine tägliche Dosis

Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage [Teil B]) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionunterschiedlichen Schweregrads (Child-Pugh-Klassen A und B) durchgeführt. Im Vergleich mit dengesunden Probanden wiesen die Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörungnach der Einnahme einer Einzeldosis Cariprazin 1 mg oder einer täglichen Dosis Cariprazin 0,5 mgüber 14 Tage eine bis zu ca. 25 % höhere Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Cariprazin und einebis zu ca. 45 % geringere Exposition gegenüber den aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazinund Didesmethylcariprazin, auf.

Im Vergleich mit gesunden Probanden nahm die Exposition (AUC und Cmax) gegenüber den gesamtenaktiven Anteilen (CAR + DCAR + DDCAR) bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren

Leberinsuffizienz bei Berücksichtigung der ungebundenen und der gebundenen Konzentrationen um21-22 % bzw. um 13-15 % ab, während für die gesamten ungebundenen Anteile eine Abnahme von12-13 % bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz und ein Anstieg von 20-25 % bei Patientenmit einer mittelschweren Leberinsuffizienz nach mehrmaliger Anwendung von Cariprazin berechnetwurde.

Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den

PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten)in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2 844 Patientenunterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den2 844 Patienten waren 933 weiblich (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren

Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.

Raucherstatus

Da es sich bei Cariprazin nicht um ein Substrat von CYP1A2 handelt, hat das Rauchen voraussichtlichkeine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin.

Möglicher Einfluss von Cariprazin auf andere Arzneimittel

In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Induktion der Enzyme

CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 und zu keiner Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. In vitro kam es durch Cariprazin undseine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3,

BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins

P-gp, während Cariprazin ein intestinaler P-gp-Inhibitor ist (siehe Abschnitt 4.5).

Cariprazin rief beim Hund einen beidseitigen Katarakt und sekundäre Veränderungen der Netzhauthervor (Netzhautablösung und zystische Degeneration). Die Exposition (AUC von Gesamt-Cariprazin)beim NOAEL (no observed adverse effect level) für die okuläre Toxizität beträgt das 4,2-fache derklinischen AUC-Exposition unter der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximalrecommended human dose, MRHD) von 6 mg/Tag. Bei Albinoratten wurde in der 2-jährigen Studieunter klinisch relevanten Expositionen eine erhöhte Inzidenz an Netzhautdegeneration/-atrophiebeobachtet.

Unter klinisch relevanten Expositionen wurde bei Ratten, Hunden und Mäusen eine Phospholipidose(mit oder ohne Entzündung) in der Lunge und bei Hunden in der Nebennierenrinde beschrieben. Bei

Hunden, die 1 Jahr lang eine NOAEL-Dosis in der AUC-Exposition erhielten, was dem 2,7-fachen(männlich) und dem 1,7-fachen (weiblich) der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht,wurde eine Entzündung der Lunge beobachtet. Am Ende eines 2-monatigen behandlungsfreien

Zeitraums wurde unter Exposition entsprechend der 4,2-fachen klinischen Exposition unter der

MRHD keine Entzündung beobachtet; unter höheren Dosen war die Entzündung jedoch nach wie vorvorhanden.

Bei Ratten (nur weiblich) kam es unter einer dem 4,1-fachen der klinischen Exposition bei der MRHDentsprechenden Exposition sowie bei Mäusen unter klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von

Gesamt-Cariprazin zu einer Hypertrophie der Nebennierenrinde. Bei Hunden wurde unter einer4,2-mal höheren NOAEL als die klinische Exposition unter der MRHD eine reversible

Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde beobachtet.

Bei den weiblichen Ratten wurden unter klinisch relevanten Expositionen, gemäß mg/m2

Körperoberfläche, geringere Fertilitäts- und Konzeptionsindizes beobachtet. Unter Expositionen biszum 4,3-fachen der klinischen Exposition unter der MRHD wurden keine Auswirkungen auf diemännliche Fertilität festgestellt.

Die Gabe von Cariprazin während des Zeitraums der Organogenese bei Ratten in geringeren

Expositionen als die Exposition unter der MRHD von 6 mg/Tag führte zu Missbildungen, zu einergeringeren Überlebensrate der Jungtiere und zu Verzögerungen bei der Entwicklung. Bei Kaninchenrief Cariprazin in 5,8-mal so hohen Expositionen wie die klinische Exposition unter der MRHD eine

Toxizität bei den Muttertieren, jedoch keine Fetotoxizität hervor.

Die Gabe von Cariprazin in klinisch relevanten Expositionen bei trächtigen Ratten während des

Zeitraums der Organogenese, während der Trächtigkeit und während der Säugezeit verringerte diepostnatale Überlebensrate, das Geburtsgewicht und das Körpergewicht nach der Entwöhnung bei den

Jungtieren der ersten Generation. Darüber hinaus wurden bei Nichtvorliegen einer Toxizität bei den

Muttertieren Körperblässe und -kälte sowie Verzögerungen bei der Entwicklung (keine Entwicklungbzw. Unterentwicklung der renalen Papillen und verringerte auditive Schreckreflexe bei männlichen

Tieren) beobachtet. Bei den Jungtieren der ersten Generation war die Reproduktionsfähigkeit nichtbeeinträchtigt; die Jungtiere der zweiten Generation wiesen jedoch ebenfalls ähnliche klinische

Zeichen sowie ein niedrigeres Körpergewicht auf.

Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilchausgeschieden.

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Kapselhülle (Kapsel zu 1,5 mg)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle (Kapsel zu 3 mg)

Allurarot (E 129)

Brillantblau FCF (E 133)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Gelatine

Kapselhülle (Kapsel zu 4,5 mg)

Allurarot (E 129)

Brillantblau FCF (E 133)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Gelatine

Kapselhülle (Kapsel zu 6 mg)

Brillantblau FCF (E 133)

Allurarot (E 129)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Druckfarbe (schwarz: Kapseln zu 1,5 mg, 3 mg und 6 mg)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

Druckfarbe (weiß: Kapsel zu 4,5 mg)

Schellack

Titandioxid (E 171)

Simeticon

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Durchsichtige Blisterpackung aus Hart-PVC/PE/PVDC hitzeversiegelt mit Aluminiumfolie in einer

Faltschachtel aus Karton.

Reagila 1,5 mg und Reagila 3 mg Hartkapseln

Die Schachteln enthalten 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 oder 98 Hartkapseln.

Reagila 4,5 mg und Reagila 6 mg Hartkapseln

Die Schachteln enthalten 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 oder 98 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.1103 Budapest

Ungarn

EU/1/17/1209/001-042

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 4. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.