Merkblatt RASAGILINA RATIOPHARM 1mg tabletten

Rasagilin ratiopharm 1 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Weiße bis cremefarbene, runde, flache, abgeschrägte Tabletten, auf einer Seite mit der Prägung 'GIL' unddarunter '1' versehen und glatt auf der anderen Seite.

Rasagilin ratiopharm wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-

Krankheit als Monotherapie (ohne Levodopa) oder als Zusatztherapie (mit Levodopa) bei Patienten mit

End-of-dose-Fluktuationen .

Die empfohlene Dosis von Rasagilin beträgt 1 mg (eine Tablette Rasagilin ratiopharm) einmal täglich mitoder ohne Levodopa.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Rasagilin darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter

Leberfunktion sollte vermieden werden. Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin bei

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion geboten. Bei Patienten, deren eingeschränkte

Leberfunktion von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe

Abschnitt 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmenerforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasagilin ratiopharm bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Krankheit keinen relevanten Nutzen von Rasagilin ratiopharm bei

Kindern und Jugendlichen.

Zum Einnehmen.

Die Einnahme von Rasagilin ratiopharm kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern (einschließlich nichtverschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z. B. Johanniskraut) oder Pethidin (siehe

Abschnitt 4.5). Mindestens 14 Tage müssen zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitungeiner Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin liegen.

Stark eingeschränkte Leberfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5). Ein Zeitraum von mindestens fünf Wochen sollte zwischen dem Absetzen von

Fluoxetin und der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin eingehalten werden. Mindestens 14 Tagesollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und dem Beginn einer Behandlung mit Fluoxetin oder

Fluvoxamin liegen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Dextromethorphan oder Sympathomimetika, z. B.solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthaltensind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Levodopa

Da Rasagilin die Wirkungen von Levodopa verstärkt, können durch Levodopa bedingte Nebenwirkungenverstärkt und eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmert werden. Eine Dosisreduktion von Levodopakann diese Nebenwirkung vermindern.

Es ist über hypotensive Wirkungen berichtet worden, wenn Rasagilin zusammen mit Levodopaeingenommen wurde. Aufgrund von vorbestehenden Gangschwierigkeiten sind Patienten mit

Parkinson-Krankheit für die Nebenwirkungen einer Hypotonie besonders anfällig.

Dopaminerge Wirkungen

Übermäßige Tagesschläfrigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens

Rasagilin kann zu Tagesschläfrigkeit, Somnolenz und gelegentlich, insbesondere bei Anwendung mitanderen dopaminergen Arzneimitteln, zu einem Einschlafen bei der Verrichtung von Alltagsaktivitätenführen. Die Patienten sind hierüber aufzuklären und anzuweisen, während der Behandlung mit Rasagilinbeim Führen eines Kraftfahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein. Patienten, beidenen es zu Somnolenz und/oder einer Episode plötzlichen Einschlafens gekommen ist, dürfen kein

Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.7).

Impulskontrollstörungen

Impulskontrollstörungen können bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten und/oderdopaminerger Behandlungen auftreten. Seit der Markteinführung hat es ähnliche Berichte von

Impulskontrollstörungen mit Rasagilin gegeben. Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von

Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten auf die

Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, einschließlich zwanghaftem Verhalten,

Zwangsgedanken, Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsives Verhalten, Kaufsucht undzwanghaftes Geldausgeben, die bei Patienten unter der Therapie mit Rasagilin beobachtet wurden,hingewiesen werden.

Eine retrospektive Kohortenstudie deutete auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Melanome bei der

Anwendung von Rasagilin hin, insbesondere bei Patienten mit längerer Rasagilin-Exposition und/oderhöherer kumulativer Rasagilin-Dosis. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharzt untersuchtwerden. Die Patienten sind deshalb anzuweisen, bei einer neuen oder sich verändernden Hautläsion einen

Arzt aufzusuchen.

Bei Aufnahme der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist

Vorsicht geboten. Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungist zu vermeiden. Bei Patienten, deren Leberfunktionsstörung von einer leichten zu einer mittelschweren

Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe Abschnitt 5.2).

MAO-Hemmer

Rasagilin darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger

Arzneimittel und Naturheilmittel, z. B. Johanniskraut) angewendet werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Pethidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern, einschließlich eines anderen selektiven

MAO-B-Hemmers, wurden schwere unerwünschte Wirkungen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von

Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sympathomimetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungenzwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilinwird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, z. B. solchen, die inschleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthalten sind, oder mit

Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Dextromethorphan

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern ist über

Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilinwird daher die Anwendung von Rasagilin zusammen mit Dextromethorphan nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

SNRI/SSRI/tri- und tetrazyklische Antidepressiva

Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Zur gleichzeitigen Anwendung von Rasagilin und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern(SSRI)/selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in klinischen Studien siehe

Abschnitt 4.8.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI, SNRI, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-

Hemmern sind schwere unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden

Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkstoffe mit Einfluss auf die CYP1A2-Aktivität

Studien in vitro haben gezeigt, dass Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) das hauptsächlich für die

Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym ist.

CYP1A2-Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Ciprofloxacin (einem CYP1A2-Hemmer) nimmt die

AUC von Rasagilin um 83 % zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (einem CYP1A2-

Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglich können starke

CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten mit Vorsichtangewendet werden.

Bei Patienten, die rauchen, besteht das Risiko einer Verminderung der Plasmaspiegel von Rasagilin infolgeder Induktion des metabolisierenden Enzyms CYP1A2.

Andere Cytochrom-P450-Isoenzyme

Studien in vitro zeigten, dass Rasagilin in einer Konzentration von 1 µg/ml (entspricht einem Spiegel, der160-mal höher ist als die durchschnittliche Cmax ∼ 5,9-8,5 ng/ml bei Parkinson-Patienten nach mehrfacher

Gabe von 1 mg Rasagilin) die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP4A nicht hemmte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass esunwahrscheinlich ist, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen klinisch signifikante Interferenzenmit Substraten dieser Enzyme verursacht (siehe Abschnitt 5.3).

Levodopa und andere Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit

Bei Parkinson-Patienten unter Rasagilin als Zusatztherapie zu einer chronischen Levodopa-Behandlunghatte die Levodopa-Behandlung keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Clearance von Rasagilin.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem

Rasagilin um 28 % erhöht.

Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung

Die Ergebnisse von fünf Tyramin-Expositionsstudien (an freiwilligen Probanden und Parkinson-Patienten)und die Messergebnisse einer nach den Mahlzeiten zuhause durchgeführten Blutdruckkontrolle (von464 Patienten, die über sechs Monate ohne Tyramin-Einschränkungen mit 0,5 oder 1 mg Rasagilin pro Tagoder Placebo als Zusatztherapie zu Levodopa behandelt wurden) sowie die Tatsache, dass in klinischen

Studien, die ohne eingeschränkte Aufnahme von Tyramin durchgeführt wurden, keine Tyramin/Rasagilin-

Wechselwirkung mitgeteilt wurde, zeigen, dass Rasagilin risikolos ohne Einschränkung der Aufnahme von

Tyramin mit der Nahrung angewendet werden kann.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rasagilin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine

Anwendung von Rasagilin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Präklinische Daten ergaben Hinweise darauf, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der

Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann.

Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Anwendung von Rasagilin bei einerstillenden Mutter ist Vorsicht geboten.

Es liegen keine Daten vom Menschen zur Wirkung von Rasagilin auf die Fertilität vor. Präklinische Datenergaben Hinweise darauf, dass Rasagilin die Fertilität nicht beeinflusst.

Bei Patienten, bei denen es zu Somnolenz/Episoden plötzlichen Einschlafens kommt, kann Rasagilingroßen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, zubedienen, bis sie sicher sind, dass Rasagilin auf sie keinen negativen Einfluss hat.

Patienten unter Behandlung mit Rasagilin, bei denen sich Somnolenz und/oder Episoden plötzlichen

Einschlafens zeigen, sind darüber aufzuklären, das Führen eines Kraftfahrzeugs oder Tätigkeiten, bei denenein beeinträchtigtes Aufmerksamkeitsvermögen für die Patienten selbst oder andere mit der Gefahr vonschweren Verletzungen oder Tod (z. B. Bedienen von Maschinen) verbunden ist, zu unterlassen, bis Siegenügend Erfahrung mit Rasagilin und anderen dopaminergen Arzneimitteln haben, um einschätzen zukönnen, ob ihre geistige und/oder körperliche Leistungsfähigkeit durch das Arzneimittel eingeschränktwird.

Wenn es zu irgendeiner Zeit während der Behandlung zu verstärkter Somnolenz oder neuen Episodenplötzlichen Einschlafens bei Alltagsaktivitäten (z. B. Fernsehen, als Beifahrer in einem Auto usw.) kommt,dürfen die Patienten kein Kraftfahrzeug führen und keine potentiell gefährlichen Tätigkeiten ausführen.

Die Patienten dürfen während der Behandlung kein Kraftfahrzeug führen, keine Maschinen bedienen undnicht in großen Höhen arbeiten, wenn es bei ihnen bereits vor der Anwendung von Rasagilin ohne

Vorwarnung zu Somnolenz und/oder plötzlichem Einschlafen gekommen ist.

Patienten sollten davor gewarnt werden, dass es bei Kombination von Rasagilin mit Beruhigungsmitteln,

Alkohol oder anderen das zentrale Nervensystem dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Benzodiazepine,

Antipsychotika, Antidepressiva) oder bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die den

Plasmaspiegel von Rasagilin erhöhen (z. B. Ciprofloxacin), möglicherweise zu additiven Wirkungenkommen kann (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit traten die folgenden Nebenwirkungen am häufigsten auf:

Kopfschmerzen, Depression, Schwindel und Grippe (Influenza und Rhinitis) bei Anwendung als

Monotherapie, Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, Stürze, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechensowie Mundtrockenheit bei Anwendung als Zusatztherapie zu einer Levodopa-Behandlung und

Muskelschmerzen in Form von Rücken- und Nackenschmerzen sowie Arthralgie bei beiden

Behandlungsregimen. Diese Nebenwirkungen waren nicht mit einer erhöhten Abbruchrate der

Studienmedikation verbunden.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend in den Tabellen 1 und 2 gemäß Systemorganklasse undentsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die nachfolgende tabellarische Liste umfasst unerwünschte Wirkungen, die in placebokontrollierten

Studien mit höherer Inzidenz bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag erhielten.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Grippeparasitäre

Erkrankungen

Gutartige, bösartige Hautkarzinomund unspezifische

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Leukopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Allergische

Immunsystems Reaktion

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörungen Appetit

Psychiatrische Depression, Impulskontrollstörung

Erkrankungen Halluzinationen en*

*

Erkrankungen des Kopfschmerzen Apoplektischer Serotonin-Syndrom*,

Nervensystems Insult übermäßige

Tagesschläfrigkeit und

Episoden plötzlichen

Einschlafens*

Augenerkrankungen Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs Schwindelund des Labyrinths

Herzerkra Angina pectoris Myokardinfarktnkungen

Gefäßerkrankungen Hypertonie*

Erkrankungen der Rhinitis

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Blähungen

Gastrointestinaltrakts

Erkranku Dermatitis Vesikulobullösengen der r Ausschlag

Haut unddes

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskelschmerz

Bindegewebs- und en,

Knochenerkrankungen Nackenschmerzen,

Arthritis

Erkrankungen der Harndrang

Nieren und Harnwege

Allgemeine Fieber,

Erkrankungen und Unwohlsein

Beschwerden am

Verabreichungsort

*Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Die nachfolgende tabellarische Liste umfasst Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien miteiner höheren Inzidenz bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag erhielten.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Gutartige, bösartige Hautmelanom*und unspezifische

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörungen Appetit

Psychiatrische Halluzinationen Verwirrungszust Impulskontrollstörung

Erkrankungen *, ände en*

Anomale

Träume

Erkrankungen des Dyskinesie Dystonie, Apoplektischer Serotonin-Syndrom*,

Nervensystems Karpaltunnelsyn Insult übermäßigedrom, Tagesschläfrigkeit und

Gleichgewichtss Episoden plötzlichentörung Einschlafens*

Herzerkra Angina pectorisnkungen

Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypertonie*

Hypotonie*

Erkrankungen des Bauchschmerze

Gastrointestinaltrakts n,

Obstipation,

Übelkeit und

Erbrechen,

Mundtrockenheit

Erkranku Hautausschlagngen der

Haut unddes

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Arthralgie,

Bindegewebs- und Nackenschmerz

Knochenerkrankungen* en

Untersuchungen Gewichtsverlust

Verletzung, Vergiftung Stürzeund durch Eingriffebedingte

Komplikationen

*Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

In verblindeten placebokontrollierten Studien wurde von einem Patienten (0,3 %) im Rasagilin-Arm(Studien zur Anwendung als Zusatztherapie) und keinem der Patienten im Placebo-Arm eine schwereorthostatische Hypotonie berichtet. Darüber hinaus lassen Daten aus klinischen Studien vermuten, dass eineorthostatische Hypotonie meist in den ersten zwei Monaten der Rasagilin-Behandlung auftritt und dazuneigt, mit der Zeit abzunehmen.

Rasagilin ist ein selektiver MAO-B-Hemmer und bei der angezeigten Dosis (1 mg/Tag) nicht mit einererhöhten Tyraminempfindlichkeit verbunden. In verblindeten placebokontrollierten Studien (Monotherapieund Zusatztherapie) wurde von keinem der Patienten im Rasagilin-Arm eine schwere Hypertonie berichtet.

Seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die Rasagilin einnahmen, Fälle von erhöhtem Blutdruckberichtet, einschließlich seltener schwerwiegender Fälle von hypertensiven Krisen in Verbindung mit der

Aufnahme einer unbekannten Menge tyraminreicher Nahrung. Seit Markteinführung gab es einen Fall vonerhöhtem Blutdruck bei einem Patienten, der den ophthalmischen Vasokonstriktor

Tetrahydrozolinhydrochlorid anwendete während er Rasagilin einnahm.

Störungen der Impulskontrolle

In der placebokontrollierten Studie zur Anwendung als Monotherapie wurde ein Fall von Hypersexualitätberichtet. Seit der Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeitberichtet: zwanghaftes Verhalten, Kaufsucht, Dermatillomanie, dopaminerges Dysregulationssyndrom,

Impulskontrollstörungen, impulsives Verhalten, Kleptomanie, Diebstahl, Zwangsgedanken,

Zwangsstörungen, stereotypes Verhalten, Glücksspiel, Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität,psychosexuelle Störungen und unangemessenes Sexualverhalten. Die Hälfte der berichteten Fälle von

Impulskontrollstörungen wurde als schwerwiegend eingestuft. Zum Zeitpunkt der Meldung waren lediglich

Einzelfälle der berichteten Fälle noch nicht wieder abgeklungen.

Übermäßige Tagesschläfrigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden und/oder unter dopaminergen Behandlungensind, kann übermäßige Tagesschläfrigkeit (Hypersomnie, Lethargie, Sedierung, Schlafattacken,

Somnolenz, plötzliches Einschlafen) auftreten. Ein ähnliches Muster von übermäßiger Tagesschläfrigkeitwurde seit der Markteinführung mit Rasagilin berichtet.

Es wurde von Fällen berichtet, in denen Patienten unter Rasagilin und anderen dopaminergen Arzneimittelnwährend der Verrichtung von Alltagsaktivitäten eingeschlafen sind. Obwohl viele dieser Patienten währendder Behandlung mit Rasagilin zusammen mit anderen dopaminergen Arzneimitteln von Somnolenzberichteten, gaben einige Patienten an, vor dem Ereignis keinerlei Warnzeichen wie z. B. übermäßige

Schläfrigkeit bemerkt und sich unmittelbar vor dem Ereignis wach gefühlt zu haben. Einige dieser

Ereignisse wurden mehr als ein Jahr nach Beginn der Behandlung berichtet.

Halluzinationen

Morbus Parkinson wird mit Symptomen wie Halluzinationen und Verwirrtheitszuständen in Verbindunggebracht. Seit Markteinführung wurden diese Symptome auch bei Parkinson-Patienten beobachtet, die mit

Rasagilin behandelt wurden.

Serotonin-Syndrom

In den klinischen Rasagilin-Studien war die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin und

Rasagilin nicht gestattet. Folgende Antidepressiva und Dosierungen waren jedoch in den Rasagilin-Studienerlaubt: Amitriptylin ≤ 50 mg/Tag, Trazodon ≤ 100 mg/Tag, Citalopram ≤ 20 mg/Tag, Sertralin≤ 100 mg/Tag und Paroxetin ≤ 30 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.5).

Seit Markteinführung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidepressiva, Pethidin, Tramadol,

Methadon oder Propoxyphen und Rasagilin behandelt wurden, von Fällen eines potentielllebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms in Verbindung mit Agitiertheit, Verwirrungszuständen, Rigidität,

Pyrexie und Myoklonus berichtet.

Malignes Melanom

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautmelanomen 2/380 (0,5 %) unter

Rasagilin 1 mg als Zusatztherapie zu einer Behandlung mit Levodopa und 1/388 (0,3 %) in der

Placebogruppe. Seit der Markteinführung wurden weitere Fälle maligner Melanome berichtet. Diese Fällewurden in allen Berichten als schwerwiegend eingestuft.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome, die nach einer Überdosis Rasagilin in Dosisbereichen zwischen 3 mg und 100 mg berichtetwurden, beinhalteten Hypomanie, hypertensive Krise und Serotonin-Syndrom.

Eine Überdosis kann mit einer signifikanten Hemmung sowohl von MAO-A als auch von MAO-Bverbunden sein. Im Rahmen einer Einzeldosis-Studie erhielten gesunde Freiwillige 20 mg pro Tag und ineiner zehntägigen Studie erhielten gesunde Freiwillige 10 mg pro Tag. Die beobachteten Nebenwirkungenwaren leichter oder mittelschwerer Natur und wiesen keinen Zusammenhang mit der Rasagilin-Behandlungauf. In einer Dosis-Eskalations-Studie an Patienten unter chronischer Levodopa-Therapie, die 10 mg

Rasagilin pro Tag erhielten, wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschließlich Hypertonie undorthostatische Hypotonie) berichtet, die nach Absetzen der Behandlung abklangen. Diese Symptomekönnen jenen ähneln, die unter nicht-selektiven MAO-Hemmern beobachtet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosis sind die Patienten zu überwachen, und es isteine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinson-Mittel, Monoaminoxidase-B-Hemmer, ATC-Code:

N04BD02

Es wurde nachgewiesen, dass Rasagilin ein starker, irreversibler selektiver MAO-B-Hemmer ist, der zueinem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führen kann. Der erhöhte Dopamin-

Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich die am Modell einerdopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von Rasagilin.1-Aminoindan ist ein aktiver Hauptmetabolit und es ist kein MAO-B-Hemmer.

Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien nachgewiesen: als Monotherapie in der Studie I undin der Kombinationstherapie mit Levodopa in den Studien II und III.

In der Studie I wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (138 Patienten), Rasagilin1 mg/Tag (134 Patienten) oder Rasagilin 2 mg/Tag (132 Patienten) zugeteilt und 26 Wochen langbehandelt; ein arzneilich wirksames Vergleichspräparat wurde nicht angewendet.

In dieser Studie war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert des Gesamtscores der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, Teile I-III). Der

Unterschied zwischen der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 26/Studienende(LOCF = Last Observation Carried Forward) war statistisch signifikant (UPDRS, Teile I-III: für Rasagilin1 mg im Vergleich zu Placebo -4,2, 95%-KI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu

Placebo -3,6, 95%-KI [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, Teil II: für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu

Placebo -2,7, 95%-KI [-3,87, -1,55], p < 0,0001; für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo -1,68,95%-KI [-2,85, -0,51], p = 0,0050). Die Wirkung war offensichtlich, obgleich das Ausmaß der Wirkung indieser Patientenpopulation mit leichter Erkrankung geringfügig war. Es fand sich eine signifikante undgünstige Wirkung in Bezug auf die Lebensqualität (beurteilt anhand der PD-QUALIF-Skala).

In Studie II wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (229 Patienten) oder mit

Rasagilin 1 mg pro Tag (231 Patienten) oder der Behandlung mit dem Catechol-O-Methyltransferase-(COMT)-Hemmer Entacapon, 200 mg zusammen mit festgelegten Dosen von Levodopa(LD)/Decarboxylase-Hemmer (227 Patienten) zugeteilt und 18 Wochen lang behandelt. In Studie IIIwurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (159 Patienten), Rasagilin 0,5 mg pro Tag(164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg pro Tag (149 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen lang behandelt.

In beiden Studien war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung derdurchschnittlichen Anzahl Stunden, die während des Tages im 'OFF'-Stadium verbracht wurden, zwischen

Ausgangswert und Behandlungsperiode (ermittelt aus '24-Stunden'-Tagebüchern, die an jeweils 3 Tagenvor jeder Studienvisite ausgefüllt wurden).

In Studie II betrug die mittlere Differenz in Bezug auf die Anzahl Stunden, die im 'OFF'-Stadiumverbracht wurden, im Vergleich zu Placebo -0,78 h, 95%-KI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Diedurchschnittliche tägliche Gesamtabnahme der OFF-Zeit in der Entacapon-Gruppe (-0,80 h, 95%-KI [-1,20,

- 0,41], p<0,0001) war derjenigen in der mit Rasagilin 1 mg behandelten Gruppe ähnlich. In Studie IIIbetrug die mittlere Differenz im Vergleich zu Placebo -0,94 h, 95%-KI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Auch inder mit Rasagilin 0,5 mg behandelten Gruppe kam es zu einer statistisch signifikanten Besserunggegenüber Placebo, das Ausmaß der Besserung war jedoch geringer. Die Robustheit der Ergebnisse für denprimären Wirksamkeitsendpunkt wurde durch eine Reihe zusätzlicher statistischer Modelle bestätigt und andrei Kollektiven (ITT, nach Protokoll und die Studie beendende Patienten) nachgewiesen.

Zu den sekundären Zielparametern für die Wirksamkeit zählten die Gesamtbeurteilung der Besserungdurch den Studienarzt, die Scores der Subskala der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) im 'OFF“-

Stadium und das motorische UPDRS-Ergebnis in der ON-Phase. Rasagilin zeigte einen im Vergleich zu

Placebo statistisch signifikanten Nutzen.

Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ca. 0,5 Stunden maximale

Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgt ca. 36 %.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Tmax von Rasagilin, wenn auch Cmax und Exposition (AUC) um rund 60% bzw. 20 % vermindert sind, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeiteingenommen wird. Da die AUC nicht wesentlich beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrungeingenommen werden.

Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Rasagilin beträgt 243 l. Nacheiner oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Rasagilin beträgt die Plasmaproteinbindung ungefähr60 bis 70 %.

Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel von

Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und/oder Hydroxylierung, wobei 1-Aminoindan,3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan und 3-Hydroxy-1-aminoindan entstehen. In-vitro-Untersuchungenzeigen, dass beide Stoffwechselwege von Rasagilin vom Cytochrom-P450-System abhängig sind und

CYP1A2 das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte Isoenzym ist. Des Weiteren wurdenachgewiesen, dass die Konjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten ebenfalls ein wichtiger

Eliminationsweg ist, wobei Glucuronide gebildet werden. Experimente ex vivo und in vitro zeigten, dass

Rasagilin wichtige CYP450-Enzyme weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Rasagilin erfolgt die Elimination in erster Linie über den Harn(62,6 %) und in zweiter Linie über die Faeces (21,8 %); insgesamt wurden über einen Zeitraum von38 Tagen 84,4 % der Dosis wiedergefunden. Weniger als 1 % Rasagilin wird unverändert über den Harnausgeschieden.

Rasagilin zeigt bei Parkinson-Patienten im Bereich von 0,5-2 mg ein Dosis-lineares pharmakokinetisches

Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6-2 Stunden.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und Cmax um 80 % bzw. 38 % erhöht.

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und Cmax um 568 %bzw. 83 % auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht (CLcr 50-80 ml/min)bzw. mittelschwer (CLcr 30-49 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion denjenigen von gesunden

Personen vergleichbar.

Das Alter hat nur geringfügigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rasagilin bei älteren Patienten(> 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Rasagilin wies in vivo und in verschiedenen In-vitro-Testsystemen anhand von Bakterien oder Hepatozytenkein genotoxisches Potenzial auf. Bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung induzierte Rasagilin eine

Zunahme von Chromosomenaberrationen bei Konzentrationen mit übermäßiger Zytotoxizität, die unterklinischen Anwendungsbedingungen nicht erreichbar sind.

Rasagilin war bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die dem 84- bis 339-fachen der erwarteten

Plasmaexpositionen beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprach, nicht karzinogen. Bei

Mäusen wurden bei systemischen Expositonen, die dem 144- bis 213-fachen der erwarteten

Plasmaexposition beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprachen, erhöhte Inzidenzenkombinierter bronchiolärer/alveolärer Adenome und/oder Karzinome beobachtet.

Mannitol (Ph. Eur.)

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure (Ph. Eur.)

Talkum.

Nicht zutreffend.

Blisterpackungen: 3 Jahre

Flaschen: 3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Blisterpackungen

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zu 7, 10, 28, 30, 100 oder 112 Tabletten.

Perforierte Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 10 x 1, 30 x 1 und 100 x 1 Tablette zur Abgabevon Einzeldosen.

Weiße Hochdruckpolyethylen-Flasche mit oder ohne kindersichere Verschlusskappe mit30 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Teva B.V.

Swensweg 52031 GA Haarlem

Niederlande

EU/1/14/977/001-010

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. September 2019

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.