RAPILYSIN 10U pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Rapilysin 10 U Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche enthält 10 U* Reteplase** in 0,56 g Pulver1 Fertigspritze enthält 10 ml Wasser für Injektionszwecke.

Die rekonstituierte Lösung enthält 1 Einheit Reteplase pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

* Die Wirkstärke von Reteplase wird in Einheiten (U) angegeben unter Bezugnahme auf einen

Referenzstandard, der Reteplase-spezifisch und mit den für andere Thrombolytika verwendeten

Einheiten nicht vergleichbar ist.

** Rekombinanter Plasminogenaktivator exprimiert in Echerischa coli durch rekombinante DNA

Technologie

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver und klare farblose Flüssigkeit (Wasser für Injektionszwecke).

Rapilysin wird zur thrombolytischen Therapie bei Verdacht auf Herzinfarkt mit anhaltender ST-

Hebung oder frischem Linksschenkelblock innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der Symptomeeines akuten Herzinfarkts angewendet.

Die Behandlung mit Reteplase sollte so früh wie möglich nach Beginn der Symptome eines akuten

Herzinfarktes erfolgen.

Rapilysin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die über Erfahrungen mit der Thrombolyse-

Therapie und über entsprechende Überwachungseinrichtungen verfügen.

Dosierung von Rapilysin

Rapilysin wird als eine 10-U-Bolus-Dosis verabreicht, gefolgt von einer zweiten 10-U-Bolus-Dosisnach 30 Minuten (Doppelbolus).

Beide Bolus-Gaben werden als langsame intravenöse Injektion innerhalb von zwei Minuten gegeben.

Eine versehentliche paravenöse Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Vor und nach der Therapie mit Rapilysin sollte eine Begleittherapie mit Heparin und

Acetylsalicylsäure durchgeführt werden, um das Risiko einer Rethrombosierung zu vermindern.

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Dosierung von Heparin

Die empfohlene Heparindosis beträgt 5000 I.E. und wird als Bolus-Injektion vor der Reteplase-

Therapie verabreicht. Im Anschluss an den zweiten Reteplase-Bolus wird Heparin in einer Dosis von1000 I.E. pro Stunde infundiert. Heparin sollte über mindestens 24 Stunden, vorzugsweise über 48 bis72 Stunden, verabreicht werden, wobei aPTT-Werte um das 1,5- bis 2fache des Normwertesanzustreben sind.

Dosierung von Acetylsalicylsäure

Vor der Thrombolyse sollte Acetylsalicylsäure in einer Initialdosis von mindestens 250 mg (250 bis350 mg) gegeben werden und nachfolgend mindestens bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus 75 bis150 mg/Tag.

Es liegen keine Daten vor.

Reteplase liegt in der Durchstechflasche als Trockensubstanz vor. Das Lyophilisat wird mit dem Inhaltder beigefügten Fertigspritze gelöst (siehe Abschnitt 6.6).

Rapilysin sollte vorzugsweise durch einen intravenösen Zugang injiziert werden, der nur für die

Injektion von Rapilysin zur Verfügung steht. Keine anderen Arzneimittel sollten durch diesen, für

Rapilysin vorbehaltenen Zugang injiziert werden, weder gleichzeitig, noch vor oder nach der Injektionvon Rapilysin. Dieses trifft für alle Präparate einschließlich Heparin und Acetylsalicylsäure zu, die vorund nach der Anwendung von Rapilysin appliziert werden sollten, um das Risiko einer

Rethrombosierung zu vermindern.

Bei Patienten, bei denen der gleiche Zugang genutzt werden muss, muss dieser Zugang (einschließlich

Y-Stück) gründlich mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung vor und nachder Injektion von Rapilysin gespült werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da eine thrombolytische Therapie das Risiko von Blutungen erhöht, darf Reteplase in folgenden

Fällen nicht angewendet werden:

- bekannte hämorrhagische Diathese

- Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulanzien erhalten (z.B. Warfarin)

- intrakranielle Neoplasien, arteriovenöse Missbildungen oder Aneurysmen

- Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko

- cerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese

- kurz zurückliegende (weniger als 10 Tage), länger andauernde, intensive (traumatische) externe

Herzmassage

- schwere, nicht kontrollierbare Hypertonie

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- aktive peptische Ulcera

- portale Hypertonie (Ösophagus-Varizen)

- schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

- akute Pankreatitis, Perikarditis, bakterielle Endokarditis

- innerhalb von 3 Monaten nach einer schweren Blutung, nach einem schweren Trauma odereinem größeren chirurgischen Eingriff (z.B. koronare Bypass-Operation, intrakranielle oderintraspinale Operationen oder Traumen), Entbindung, Organbiopsie sowie vorausgegangene

Punktionen nicht komprimierbarer Gefäße.

Jeder Patient, bei dem eine Behandlung mit Reteplase in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältiguntersucht werden.

Bezüglich Informationen zu Inkompatibilitäten des Produktes siehe Abschnitt 6.2.

Als häufigste Komplikation unter der Therapie mit Reteplase treten Blutungen auf. In den folgenden

Fällen können die Risiken einer Therapie mit Reteplase erhöht sein und müssen daher gegenüber demzu erwartenden Nutzen abgewogen werden:

- cerebrovaskuläre Erkrankungen

- vorbestehender systolischer Blutdruck über 160 mmHg

- kurz zurückliegende (innerhalb der letzten 10 Tage) gastrointestinale oder urogenitale

- hohe Wahrscheinlichkeit eines Thrombus im linken Herzen, z.B. bei Mitralstenose mit

Vorhofflimmern

- septische Thrombophlebitis oder okkludierte arteriovenöse Fisteln an stark infizierten Stellen

- Alter über 75 Jahre

- alle weiteren Situationen, in denen Blutungen besonders gefährlich sein könnten oder bei denen

Blutungen an einer schwer zugänglichen Stelle entstehen könnten.

Die Blutungsgefahr kann bei gleichzeitiger Therapie mit Heparin erhöht sein. Infolge derfibrinolytischen Wirkung von Reteplase kann es zu Blutungen aus den Punktionsstellen kommen.

Deshalb ist bei einer thrombolytischen Therapie auf mögliche Blutungsstellen zu achten (z.B.

Katheter, arterielle oder venöse Punktionen, andere Sektions- und Punktionsstellen). Die Verwendungstarrer Katheter sowie intramuskuläre Injektionen und vermeidbare Eingriffe am Patienten solltenwährend der Behandlung mit Reteplase unterbleiben.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die Blutgerinnungbeeinflussen, wie Heparin, niedermolekulares Heparin, Heparinoide, orale Antikoagulanzien sowieandere Thrombozytenaggregationshemmer als Acetylsalicylsäure, wie Dipyridamol, Ticlopidin,

Clopidogrel und Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten.

Sollte eine bedrohliche Blutung, insbesondere eine cerebrale Blutung, auftreten, muss eine gleichzeitigdurchgeführte Therapie mit Heparin sofort abgebrochen werden. Auch darf die zweite Bolus-Injektionvon Reteplase nicht verabreicht werden, wenn nach der ersten Bolus-Injektion eine schwere Blutung

PAGE 28auftritt. Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit von Reteplase ist eine Substitutionstherapie mit

Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht erforderlich. Die Blutungen können meist durch Abbruchder Thrombolyse- und Antikoagulanzientherapie, durch Volumenersatz und Kompression desbetroffenen Gefäßes beherrscht werden. Tritt die Blutung innerhalb von 4 Stunden nach einer

Heparingabe auf, sollte die Gabe von Protamin in Betracht gezogen werden. Erweisen sich diese

Maßnahmen als nicht wirksam, kann nach sorgfältiger Abwägung der Einsatz von Transfusionenangezeigt sein. Nach jeder Transfusion von Kryopräzipitat, Fibrinogen, Frischplasma oder

Thrombozyten-Konzentraten sollte eine klinische und labormedizinische Beurteilung erfolgen. Mit

Kryopräzipitat- oder Fibrinogen-Infusionen sollte ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden.

Für die Anwendung von Reteplase bei Patienten mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als100 mmHg vor Beginn der thrombolytischen Behandlung liegen derzeit unzureichende Daten vor.

Arrhythmien

Im Zusammenhang mit einer Reperfusion durch koronare Thrombolyse kann es zu Arrhythmienkommen. Deshalb wird dringend empfohlen, dass bei einer Therapie mit Reteplase antiarrhythmische

Interventionsmöglichkeiten für Bradykardien und/oder ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B.ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) verfügbar sind.

Wiederholte Anwendung

Da derzeit keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Reteplase vorliegen, wird einewiederholte Anwendung nicht empfohlen. Eine Bildung von Antikörpern gegen das Reteplasemolekülwurde bisher jedoch nicht beobachtet.

Sollte eine anaphylaktoide Reaktion eintreten, ist die Injektion unverzüglich abzubrechen und eineentsprechende Therapie einzuleiten.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. Retrospektive Analysen klinischer

Studien wiesen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen Reteplase und solchen Arzneimitteln,die üblicherweise bei Herzinfarktpatienten eingesetzt werden, auf. Heparin, Vitamin-K-Antagonistenund Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (z.B. Acetylsalicylsäure,

Dipyridamol und Abciximab), können die Blutungsgefahr erhöhen, wenn sie vor, während oder nacheiner Therapie mit Reteplase angewendet werden.

Hierauf sollte insbesondere bei niedrigem Plasmafibrinogenspiegel (bis zu ungefähr 2 Tagen nachfibrinolytischer Therapie des akuten Herzinfarkts) geachtet werden.

Bezüglich Informationen zur Inkompatibilität des Produktes siehe Abschnitt 4.2.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Reteplase bei Schwangeren vor. Dieeinzigen relevanten tierexperimentellen Daten, die zur Verfügung stehen, beziehen sich auf

Untersuchungen an Kaninchen. Diese Untersuchungen haben vaginale Blutungen aufgezeigt, die mit

Aborten verbunden waren (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt.

Mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Situationen darf Rapilysin bei schwangeren Frauen nichtangewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Reteplase in die Muttermilch übertritt. Innerhalb der ersten 24 Stunden nachder thrombolytischen Therapie sollte die Muttermilch nicht verwendet werden.

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Nicht zutreffend.

In Verbindung mit einer Reteplase Behandlung wurden als häufigste Nebenwirkung Blutungen,vorzugsweise an der Injektionsstelle, berichtet. Es können ebenso lokale Reaktionen an der

Injektionsstelle auftreten.

Wie bei anderen Thrombolytika wurde vom Wiederauftreten von Ischämie/Angina, Hypotension und

Herzversagen/Lungenödem berichtet, häufig als Folgeerkrankung eines Myokardinfarktes und/oderder Verabreichung von Thrombolytika.

Unter einer Behandlung mit Reteplase treten als häufigste Nebenwirkung Blutungen auf.

Berichte über intrakranielle Blutungen, von denen viele letal verliefen, sind von besonderer

Bedeutung.

Bei vorbestehenden systolischen Blutdruckwerten über 160 mmHg wurde ein erhöhtes Risiko fürcerebrale Blutungen nach einer thrombolytischen Therapie mit Reteplase gesehen. Das Risiko fürintrakranielle Blutungen und letale intrakranielle Blutungen erhöht sich mit zunehmendem Alter.

Bluttransfusionen sind nur selten erforderlich. Bei Patienten, bei denen es zu einem Schlaganfall(einschließlich intrakranieller Blutung) oder zu anderen schwerwiegenden Blutungsepisodengekommen war, wurde nicht selten über Tod oder bleibende Behinderung berichtet.

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Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen ist in folgender Tabelle aufgelistet. Die Häufigkeitensind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System Organ Class Frequency Adverse reactions seen with reteplase

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B.

Immunsystems allergische Reaktionen)1

Sehr selten schwerwiegendeanaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen.1

Erkrankungen des Gelegentlich cerebrale Blutungen 2

Nervensystems

Sehr selten Ereignisse, die das Nervensystembetreffen (z.B. epileptische Anfälle,

Konvulsionen, Aphasie,

Sprachstörungen, Delirium, akutes

Hirnsyndrom, Agitiertheit, Verwirrtheit,

Depression, Psychose)

Herzerkrankungen 3 Sehr häufig wiederholt auftretende

Ischämien/Angina-pectoris-Anfälle,

Hypotonie und

Herzinsuffizienz/Lungenödem

Häufig Arrhythmien (z.B. AV-Block,

Vorhofflimmern/-flattern, ventrikuläre

Tachykardien/Kammerflimmern,elektromechanische Entkoppelung),

Herzstillstand, kardiogener Schock und

Reinfarkte

Gelegentlich Mitralklappeninsuffizienz,

Lungenembolie, andere systemische

Embolien/cerebrale Embolien und

Ventrikelseptumdefekt.

Gefäßerkrankungen Häufig gastrointestinale Blutungen (z.B.

Hämatemesis, Melaena),

Zahnfleischbluten oder urogenitale

Gelegentlich Einblutungen ins Perikard,retroperitoneale und cerebrale

Blutungen, Nasenbluten, Hämoptyse,

Hämorrhagien am Auge und

Hautblutungen

Allgemeine Sehr häufig Blutungen an der Injektionsstelle (z.B.

Erkrankungen und Hämatome), eine lokale Reaktion an der

Beschwerden am Injektionsstelle, z.B. ein brennendes

Verabreichungsort Gefühl

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Verletzungen, Nicht bekannt Fettembolie, die zu entsprechenden

Vergiftungen und Folgen in den betroffenen Organen

Folgekomplikationen führen kann41. Bezüglich Reteplase gibt es keine Hinweise darauf, dass diese Überempfindlichkeitsreaktionendurch Antikörper vermittelt sind.2. Ischämische oder hämorrhagische cerebralvaskuläre Ereignisse können hierzu beitragen oderursächlich verantwortlich sein.3. Wie bei anderen thrombolytisch wirksamen Substanzen wurde über die folgenden Ereignisse als

Folgeerscheinungen eines Herzinfarktes und/oder einer thrombolytischen Behandlung berichtet. Diesekardiovaskulären Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tode führen.4. Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse von Thrombolytika gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung sind ein Abfall des Fibrinogenspiegels und ein erhöhter Verbrauch andererhämostaseologischer Komponenten (z.B. Gerinnungsfaktor V) und in der Folge ein erhöhtes

Blutungsrisiko zu erwarten.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4, Abschnitt Blutungen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotikum, ATC-Code: B01AD07

Reteplase ist ein rekombinanter Plasminogenaktivator, der die Bildung von Plasmin durch Spaltungvon endogenem Plasminogen katalysiert. Zu dieser Plasminogenolyse kommt es bevorzugt in

Gegenwart von Fibrin. Plasmin wiederum führt zum Abbau des Fibrins, das die Hauptkomponente der

Thrombenmatrix darstellt, und entfaltet so seine thrombolytische Wirkung.

Reteplase (10 + 10 U) führt dosisabhängig zum Abfall der Plasma-Fibrinogenspiegel um etwa 60 bis80 %. Der Fibrinogenspiegel normalisiert sich innerhalb von 2 Tagen wieder. Wie bei anderen

Plasminogenaktivatoren auch, kommt es danach zu einem Rebound-Phänomen, in dessen Verlauf die

Fibrinogenspiegel innerhalb von 9 Tagen maximale Werte erreichen und bis zu 18 Tage erhöhtbleiben.

Reduzierte Plasmaspiegel von Plasminogen und α2-Antiplasmin normalisieren sich innerhalb von1 bis 3 Tagen. Die Gerinnungsfaktoren V und VIII, α2-Makroglobulin und der C1-Esterase-Inhibitorsind nur leicht erniedrigt und normalisieren sich innerhalb von 1 bis 2 Tagen. Die Aktivität des

Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) kann auf Werte bis null abfallen, normalisiert sich aberwieder rasch innerhalb von 2 Stunden, wobei es zu einem Rebound-Phänomen kommt. Plasmaspiegeldes Prothrombin-aktivierenden Fragments 1 und der Thrombin-Antithrombin-III-Komplexe steigenwährend der Thrombolyse an, was auf eine Thrombin-Bildung hindeutet, deren klinische Relevanznicht bekannt ist.

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In einer groß angelegten vergleichenden Mortalitätsstudie (INJECT) mit ca. 6000 Patienten wurdegezeigt, dass Reteplase in signifikanter Weise die Inzidenz von Herzinsuffizienz (sekundäres

Wirksamkeitskriterium) reduziert und die Mortalität (primäres Wirksamkeitskriterium) zumindestebenso stark senkt wie Streptokinase. In zwei klinischen Studien (RAPID I und II), die primär zur

Beurteilung der Offenheitsraten der Koronararterien konzipiert waren, kam es unter Reteplase-

Therapie zu höheren frühen Offenheitsraten (primäres Wirksamkeitskriterium) sowie zu einerniedrigeren Inzidenz der Herzinsuffizienz (sekundäres Wirksamkeitskriterium) im Vergleich zu

Alteplase (3 Stunden und 'beschleunigtes“ Dosierungsregime). In einer klinischen Studie mitannähernd 15 000 Patienten (GUSTO III), in der Reteplase mit dem akzelerierten Dosisschema von

Alteplase verglichen wurde (2 : 1 Randomisierung Reteplase : Alteplase), fand man keine statistischunterschiedlichen Ergebnisse bezüglich der 30-Tages-Mortalität als primärem Endpunkt (Reteplase:7,47; Alteplase: 7,23, p = 0,61) oder dem kombinierten Endpunkt aus 30-Tages-Mortalität und nichttödlichem Schlaganfall mit bleibender Behinderung (Reteplase: 7,89, Alteplase: 7,88, p = 0,99). Die

Gesamtrate an Schlaganfällen betrug für Reteplase 1,64 % und 1,79 % für Alteplase. In der Reteplase-

Gruppe führten 49,4 % dieser Schlaganfälle zum Tod und 27,1 % zu bleibender Behinderung. In der

Alteplase-Gruppe führten 33,0 % dieser Schlaganfälle zum Tod und 39,8 % zu bleibender

Behinderung.

Nach intravenöser Bolus-Injektion von 10 + 10 U bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wird das

Reteplase-Antigen mit einer dominanten Halbwertszeit (t1/2α) von 18 ± 5 min im Plasma verteilt undmit einer terminalen Halbwertszeit (t1/2β) von 5,5 Stunden ± 12,5 min und einer Clearance-Rate von121 ± 25 ml/min eliminiert. Die Rate der Plasma-Clearance liegt für die Reteplase-Aktivität bei 283 ±101 ml/min, woraus eine dominante Halbwertszeit (t1/2α) von 14,6 ± 6,7 min und eine terminale

Halbwertszeit (t1/2β) von 1,6 Stunden ± 39 min resultiert. Im Urin waren nur geringe Mengen

Reteplase immunologisch nachweisbar. Genaue Daten über die Haupteliminationswege von Reteplasebei Menschen liegen nicht vor, Auswirkungen einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die

Elimination sind nicht bekannt. Untersuchungen an Ratten lassen darauf schließen, dass die aktive

Aufnahme und der lysosomale Abbau hauptsächlich in Leber und Niere erfolgen.

Zusätzliche Studien an Humanplasma-Proben in vitro deuten darauf hin, dass die Komplexbildung mit

C1-Inaktivator, α2-Antiplasmin und α2-Antitrypsin zur Inaktivierung von Reteplase im Plasmabeitragen. Der relative Beitrag der Inhibitoren zur Inaktivierung von Reteplase fällt in folgender

Reihenfolge ab: C1-Inaktivator > α2-Antiplasmin > α2 -Antitrypsin.

Die Halbwertszeit von Reteplase lag bei Herzinfarkt-Patienten höher als bei gesunden Probanden. Einzusätzlicher Anstieg der Halbwertszeit der Aktivität bei Herzinfarkt-Patienten mit starkeingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten zur

Pharmakokinetik bei diesen Patienten liegen jedoch nicht vor. Tierexperimentelle Daten zeigen, dassbei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einem deutlichen Anstieg des Serum-Kreatinins und

Serum-Harnstoffes eine verlängerte Halbwertszeit von Reteplase zu erwarten ist. Bei mäßigeingeschränkter Nierenfunktion werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Reteplase nichtsignifikant verändert.

Studien zur akuten Toxizität wurden an Ratten, Kaninchen und Affen, Studien zur subakuten Toxizitätan Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Als führendes akutes Symptom war nach einmaliger Gabeeiner hohen Dosis von Reteplase bei Ratten und Kaninchen eine vorübergehende Apathie unmittelbarnach der Injektion festzustellen. Bei Javaneraffen reichte die sedierende Wirkung von leichter Apathiebis hin zur Bewusstlosigkeit, verursacht durch einen reversiblen, dosisabhängigen Blutdruckabfall. Ander Injektionsstelle traten verstärkt lokale Blutungen auf.

Studien zur subakuten Toxizität zeigten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Bei Hunden führtedie wiederholte Gabe des Human-Peptids Reteplase zu immunologisch-allergischen Reaktionen. Eine

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Genotoxizität von Reteplase konnte mit einer umfassenden Testreihe mit verschiedenen genetischen

Endpunkten sowohl in vitro als auch in vivo ausgeschlossen werden.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Ratten (Fertilitäts- und

Embryofetotoxizitätsstudien unter Berücksichtigung des Wurfes) und an Kaninchen(Embryofetotoxizitätsstudie, lediglich Dosisfindung) durchgeführt. Bei Ratten, einer gegenüber denpharmakologischen Effekten von Reteplase unempfindlichen Spezies, wurden keine nachteiligen

Effekte auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung und die Neugeborenen festgestellt. Bei

Kaninchen wurden vaginale Blutungen und Aborte, die möglicherweise mit einer verlängerten

Hämostase verbunden sind, aber keine fetalen Anomalien beobachtet. Prä- und postnatale

Toxizitätsstudien wurden mit Reteplase nicht durchgeführt.

Tranexamsäure

Dikaliumhydrogenphosphat

Phosphorsäure

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel sollte nicht mit Heparin und/oder Acetylsalicylsäure gemischt werden.

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

Heparin und Rapilysin sind gemeinsam in einer Lösung inkompatibel. Weitere Inkompatibilitätenkönnen ebenfalls vorhanden sein. Es sollten keine anderen Arzneimittel zu der Injektionslösunggegeben werden.

Haltbarkeit auf der Verkaufspackung:3 Jahre

Rekonstituiertes Produkt:

Chemische und physikalische Anbruchstabilität ist für 8 Stunden zwischen 2 °C und 30 °C nach

Auflösung mit Wasser für Injektionszwecke gezeigt worden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls die Lösung nichtumgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen bis zur Anwendung inder Verantwortlichkeit des Anwenders.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

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Jede Packung enthält:

2 farblose Durchstechflaschen (Typ I) mit einem (Butyl-)Gummiverschluss und einem Aluminium-

Flip-off-Verschluss, die 0,56 mg Pulver enthalten.2 Glasfertigspritzen (Borosilikatglas, Typ I) zur Einmalanwendung mit einem Brombutyl-Stopfen undeiner Brombutyl-Gummikappe, die je 10 ml Lösungsmittel enthalten.2 Rekonstitutionshilfen2 Injektionsnadeln 19 G1

Es wurde über die Inkompatibilität einiger Fertigspritzen aus Glas (einschließlich Rapilysin) mitbestimmten Verbindungsstücken ohne Injektionsnadeln berichtet. Deshalb sollte die Kompatibilitätder Glasspritze mit dem intravenösen Zugang vor der Anwendung sichergestellt sein. Im Falle einer

Inkompatibilität kann ein Adapter verwendet werden, der sofort nach der Verabreichung zusammenmit der Glasspritze entfernt wird.

Unter aseptischen Bedingungen arbeiten!1. Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Rapilysin 10 U Durchstechflasche und desinfizieren

Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.

2. Nehmen Sie die Rekonstitutionshilfe aus der Verpackung, entfernen Sie beide Schutzkappenvon der Rekonstitutionshilfe.

3. Stechen Sie den Dorn durch den Gummistopfen der Durchstechflasche mit Rapilysin 10 U.

4. Nehmen Sie die 10-ml-Fertigspritze aus der Packung. Entfernen Sie die Schutzkappe von der

Spritze. Stecken Sie die Spritze in die Rekonstitutionshilfe und spritzen Sie die 10 ml

Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Rapilysin 10 U.

5. Lassen Sie den Dorn der Rekonstitutionshilfe (zusammen mit der Fertigspritze) eingestochenund schwenken Sie die Durchstechflasche sanft hin und her, bis sich das Rapilysin 10 U Pulvervollständig gelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!6. Die so hergestellte Lösung muss klar und farblos sein. Falls die Lösung nicht klar und farblosist, muss sie verworfen werden.

7. Ziehen Sie 10 ml Rapilysin 10 U Lösung in die Fertigspritze auf. Ein kleiner in der

Durchstechflasche verbleibender Rest ist auf Überfüllung zurückzuführen.

8. Ziehen Sie die Spritze aus der Rekonstitutionshilfe. Die Lösung kann nun intravenös appliziertwerden.

9. Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Eine visuelle Prüfung ist nach der

Rekonstitution notwendig. Nur klare, farblose Lösungen dürfen injiziert werden. Wenn die

Lösung nicht klar und farblos ist, muss sie verworfen werden.

10. Keine anderen Arzneimittel sollten durch diesen für Rapilysin vorbehaltenen Zugang injiziertwerden, weder gleichzeitig noch vor oder nach der Injektion von Rapilysin. Dieses trifft für alle

Präparate einschließlich Heparin und Acetylsalicylsäure zu, die vor und nach der Anwendungvon Reteplase appliziert werden sollten, um das Risiko einer Rethrombosierung zu vermindern.

11. Bei Patienten, bei denen der gleiche Zugang genutzt werden muss, muss dieser Zugang(einschließlich Y-Stück) gründlich mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger

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Glucoselösung vor und nach der Injektion von Rapilysin gespült werden (siehe Abschnitt 4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78220 Hafnarfjördur

Island

EU/1/96/018/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. August 1996

Datum der Verlängerung der Zulassung: 29. August 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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