Merkblatt RANIVISIO 10mg / ml injektionslösung
Angewendet bei: Makuladegeneration; diabetisches Makulaödem
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: Ranibizumab (monoklonaler Antikörper)
ATC: S01LA04 (SINNESORGANE | MITTEL GEGEN VASKULÄRE AUGENERKRANKUNGEN | Antineovaskuläre Mittel)
Ranibizumab ist ein Medikament zur Behandlung von Augenerkrankungen wie altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und diabetischem Makulaödem.
Es handelt sich um einen monoklonalen Antikörper, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) hemmt und so die Bildung abnormaler Blutgefäße in der Netzhaut reduziert.
Die Behandlung mit Ranibizumab hilft, den Sehverlust zu verhindern, und kann in einigen Fällen das Sehvermögen verbessern.
Das Medikament wird durch intravitreale Injektionen verabreicht, in der Regel in regelmäßigen Abständen gemäß den Empfehlungen des Arztes.
Nebenwirkungen können Augenreizungen, ein erhöhter Augeninnendruck und selten Augeninfektionen sein.
Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um Komplikationen zu vermeiden und die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.
Es ist wichtig, alle medizinischen Anweisungen zu befolgen und regelmäßige Kontrolluntersuchungen wahrzunehmen, um die Augengesundheit zu erhalten.
Allgemeine Daten zu RANIVISIO 10mg / ml
- Substanz: Ranibizumab
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-05-2026
- Handelsgesetzbuch: W69438001
- Konzentration: 10mg / ml
- Pharmazeutisches Formblatt: injektionslösung
- Quantität: 1
- Produktart: generic
- Preis: 2330.44 RON
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Merkblatt RANIVISIO 10mg/ml
Vergütungslisten für RANIVISIO 10mg / ml Midas Pharma
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels RANIVISIO 10mg / ml injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ranivisio 10 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein ml enthält 10 mg Ranibizumab*. Jede Durchstechflasche enthält 2,3 mg Ranibizumab in 0,23 ml
Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 0,5 mg Ranibizumabenthalten sind, erwachsenen Patienten zu verabreichen.
*Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, das mit Hilferekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wurde.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungDieses Arzneimittel enthält 0,005 mg Polysorbat 20 pro 0,05 ml verabreichter Dosis, entsprechend0,10 mg/ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare, farblose bis blassgelbe wässrige Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ranivisio wird angewendet bei Erwachsenen zur:
* Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)
* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ)
* Behandlung der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR)
* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retinalen
Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss oder Zentralvenenverschluss [ZVV])
* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer chorioidalen Neovaskularisation (CNV)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Ranivisio darf nur von qualifizierten Ophthalmologen, mit Erfahrung in der Durchführungintravitrealer Injektionen, appliziert werden.
DosierungErwachsene
Die empfohlene Dosis für Ranivisio bei Erwachsenen beträgt 0,5 mg, verabreicht als intravitreale
Injektion. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0,05 ml. Das Zeitintervall zwischen zwei
Injektionen in dasselbe Auge sollte mindestens vier Wochen betragen.
Die Behandlung bei Erwachsenen beginnt mit einer Injektion pro Monat bis bei kontinuierlicher
Behandlung der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität, wieetwa eine Veränderung der Sehschärfe sowie andere Krankheitsanzeichen und -symptome, mehr zuerkennen sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, PDR und RVV können initial drei oder mehraufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.
Anschließend sollten die Kontroll- und Behandlungsintervalle auf Basis der Krankheitsaktivität,gemessen anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien, vom Arzt festgelegt werden.
Wenn die visuellen und morphologischen Parameter nach Meinung des Arztes darauf hindeuten, dassder Patient von einer kontinuierlichen Behandlung nicht profitiert, sollte die Behandlung mit Ranivisiounterbrochen werden.
Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle
Untersuchung oder bildgebende Verfahren beinhalten (beispielsweise eine optische
Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie).
Wenn Patienten entsprechend einem 'Treat & Extend“-Schema behandelt werden, können, sobald dermaximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen, die
Behandlungsintervalle schrittweise verlängert werden, bis Anzeichen einer Krankheitsaktivität odereiner Visusbeeinträchtigung zurückkehren. Bei feuchter AMD sollte das Behandlungsintervall umnicht mehr als 2 Wochen auf einmal verlängert werden. Bei DMÖ kann das Behandlungsintervall umbis zu einen Monat auf einmal verlängert werden. Bei PDR und RVV kann das Behandlungsintervallebenfalls schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenig Daten vor, um auf die Längedieser Intervalle schließen zu können. Bei erneutem Auftreten von Krankheitsaktivität sollte das
Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.
Die Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV sollte anhand der Krankheitsaktivitätbei jedem Patienten individuell festgelegt werden. Einige Patienten benötigen eventuell nur eine
Injektion in den ersten 12 Monaten; andere benötigen möglicherweise häufigere Behandlungen,einschließlich monatlicher Injektionen. Bei einer CNV aufgrund einer pathologischen Myopie (PM)benötigen viele Patienten möglicherweise nur eine oder zwei Injektionen im ersten Jahr(siehe Abschnitt 5.1).
Ranibizumab und Laserphotokoagulation bei DMÖ und bei einem Makulaödem aufgrund eines
Venenastverschlusses (VAV)
Es gibt einige Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Ranibizumab mit einer
Laserphotokoagulation (siehe Abschnitt 5.1). Wenn Ranivisio am selben Tag verabreicht wird, solltedie Applikation frühestens 30 Minuten nach der Laserphotokoagulation erfolgen. Ranivisio kann auchbei Patienten angewendet werden, die in der Vergangenheit mittels Laserphotokoagulation behandeltworden sind.
Ranibizumab und Photodynamische Therapie mit Verteporfin bei CNV aufgrund einer PM
Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Ranibizumab und Verteporfin vor.
Spezielle PatientengruppenPatienten mit Beeinträchtigung der Leber
Ranibizumab wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Jedoch sind beidiesen Patienten keine speziellen Vorkehrungen erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Eine Anpassung der Dosis ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig(siehe Abschnitt 5.2).
Ältere PatientenEs ist keine Anpassung der Dosis für ältere Patienten erforderlich. Es gibt nur begrenzte Erfahrungenbei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Vorliegende Daten zu jugendlichen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren mit einer
Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine
Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der AnwendungDurchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung.
Da das in der Durchstechflasche enthaltene Volumen (0,23 ml) größer als die empfohlene Dosis(0,05 ml für Erwachsene) ist, muss ein Teil des in der Durchstechflasche enthaltenen Volumens vorder Anwendung verworfen werden.
Ranivisio sollte vor der Anwendung visuell auf Verfärbungen und Schwebstoffe untersucht werden.
Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhalteteine chirurgische Händedesinfektion, sterile Operationshandschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie einsteriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument) und die Möglichkeit einer sterilen
Parazentese (falls nötig). Vor der intravitrealen Verabreichung sollte eine gründliche Anamnesehinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4). Vor der
Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlidsund der Augenoberfläche mittels eines topischen Breitspektrum-Antiseptikums entsprechend dengängigen klinischen Standards durchzuführen.
ErwachseneBei Erwachsenen sollte die Injektionskanüle 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörpereingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmittegezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden; dienachfolgenden Injektionen sollten an unterschiedlichen Stellen der Sklera verabreicht werden.
Informationen zur Zubereitung von Ranivisio, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Patienten mit einer bestehenden okularen oder periokularen Infektion bzw. einem Verdacht darauf.
Patienten mit einer bestehenden schweren intraokularen Entzündung.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Durch die intravitreale Injektion bedingte ReaktionenIntravitreale Injektionen, einschließlich jener von Ranibizumab, können mit Endophthalmitis,intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Retina oder iatrogenertraumatischer Katarakt assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Ranibizumab muss immer unteraseptischen Injektionsbedingungen injiziert werden. Des Weiteren sollte der Patient im Anschluss andie Injektion eine Woche lang überwacht werden, um im Falle einer Infektion eine frühzeitige
Behandlung zu ermöglichen. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome einer
Endophthalmitis oder eines der oben aufgeführten Ereignisse unverzüglich zu melden.
Intraokulare Drucksteigerung
Bei Erwachsenen wurde eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Druckes (IOD) innerhalbder ersten 60 Minuten nach der Injektion von Ranibizumab beobachtet. Eine anhaltende IOD-
Zunahme wurde ebenfalls festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Sowohl der intraokulare Druck als auchdie Perfusion der Durchtrittsstelle des Nervus opticus müssen kontrolliert und bei Bedarf behandeltwerden.
Patienten sollten über die Symptome dieser möglichen Nebenwirkungen informiert und dazuangehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie Symptome wie Augenschmerzen oderzunehmende Beschwerden, Verschlechterung einer Augenrötung, verschwommenes oder vermindertes
Sehvermögen, eine zunehmende Zahl kleiner Partikel in ihrem Sichtfeld oder erhöhte Lichtsensibilitätentwickeln (siehe Abschnitt 4.8).
Bilaterale Behandlung
Die begrenzt vorliegenden Daten zur bilateralen Anwendung von Ranibizumab (einschließlich einer
Verabreichung am selben Tag) weisen, verglichen mit einer unilateralen Behandlung, nicht auf einerhöhtes Risiko für systemische unerwünschte Ereignisse hin.
ImmunogenitätEs besteht die Möglichkeit einer Immunogenität durch Ranibizumab. Da bei Patienten mit DMÖ die
Möglichkeit einer vermehrten systemischen Exposition besteht, kann ein erhöhtes Risiko,
Überempfindlichkeitsreaktionen zu entwickeln, in dieser Patientenpopulation nicht ausgeschlossenwerden. Deshalb sollen Patienten ebenfalls dazu angehalten werden, Zeichen einer zunehmendenintraokularen Entzündung zu berichten, da dies ein klinisches Anzeichen für die Ausbildung einerintraokularen Antikörperreaktion sein könnte.
Begleitbehandlung mit anderen Anti-VEGF(vascular endothelial growth factor, vaskulärerendothelialer Wachstumsfaktor)-Arzneimitteln
Ranibizumab sollte nicht gleichzeitig mit anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln (systemisch oder okular)verabreicht werden.
Aussetzen der Ranibizumab-Behandlung bei Erwachsenen
In folgenden Fällen sollte die Dosierung unterbrochen und die Behandlung nicht früher als zumnächsten vorgesehenen Termin fortgesetzt werden:
* Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity, BCVA)von ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehstärke;
* intraokularer Druck von ≥ 30 mmHg;
* Einriss der Retina;
* Subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung≥ 50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;
* durchgeführte oder geplante intraokulare Operation innerhalb der vergangenen oderkommenden 28 Tage.
Retinaler Pigmentepitheleinriss
Zu den Risikofaktoren, die nach einer Anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD und möglicherweiseauch bei anderen Formen einer CNV zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses führenkönnen, gehören auch großflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Bei
Beginn einer Therapie mit Ranibizumab sollte man bei Patienten, die diese Risikofaktoren für das
Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen, Vorsicht walten lassen.
Rhegmatogene Netzhautablösung oder Makulaforamen bei Erwachsenen
Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Grad 3 oder 4 sollte die
Behandlung unterbrochen werden.
Behandlungsgruppen mit begrenzter Erfahrung
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit DMÖ infolge eines Typ-I-
Diabetes. Ranibizumab wurde nicht untersucht bei Patienten, die zuvor bereits intravitreale
Injektionen erhalten hatten, bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten mitgleichzeitig bestehenden Augenerkrankungen, wie Netzhautablösung oder Makulaforamen. Es gibtbegrenzte Erfahrung mit der Anwendung von Ranibizumab bei diabetischen Patienten mit einem
HbA1c-Wert über 108 mmol/mol (12 %) und keine Erfahrungen bei Patienten mit unkontrolliertem
Bluthochdruck. Der Arzt sollte diesen Erfahrungsmangel bei der Behandlung solcher Patientenberücksichtigen.
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirkung von Ranibizumab bei RVV-Patienten mitirreversiblem, ischämisch-bedingtem Verlust der Sehfähigkeit beurteilen zu können.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirkung von Ranibizumab bei Patienten mit PM, die sich zuvoreiner erfolglosen Photodynamischen Therapie mit Verteporfin (vPDT) unterzogen hatten, vor. Auchwenn bei Patienten mit subfovealen und juxtafovealen Läsionen ein übereinstimmender Effektbeobachtet wurde, ist die Datenlage bei PM-Patienten mit extrafovealen Läsionen nicht ausreichend,um daraus auf eine Wirkung von Ranibizumab schließen zu können.
Systemische Effekte nach intravitrealer Anwendung
Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische Nebenwirkungen,einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thrombembolischer Ereignisse, berichtet.
Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von DMÖ-Patienten, Patienten mit
Makulaödem aufgrund eines RVV und Patienten mit CNV aufgrund einer PM, die einen Schlaganfalloder transitorische ischämische Attacken in der Vorgeschichte aufweisen. Bei der Behandlung vonsolchen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).
Ranivisio enthält Polysorbat 20 (E 432)
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Für eine Kombination von Photodynamischer Therapie (PDT) mit Verteporfin und Ranibizumab beifeuchter AMD und PM siehe Abschnitt 5.1.
Zur gleichzeitigen Anwendung von Laserphotokoagulation und Ranibizumab bei DMÖ und VAVsiehe Abschnitte 4.2 und 5.1.
In klinischen Studien zur Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ war das
Ergebnis bei mit Ranibizumab behandelten Patienten in Bezug auf die Sehschärfe und die zentraleretinale Netzhautdicke (central retinal subfield thickness, CSFT) bei gleichzeitiger Behandlung mit
Thiazolidindionen nicht beeinflusst.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden.
SchwangerschaftFür Ranibizumab liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Studien an
Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Die systemische Exposition von Ranibizumab nach intraokularer Verabreichung ist niedrig. Aufgrunddes Wirkmechanismus muss Ranibizumab jedoch als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxischeingestuft werden. Somit darf Ranibizumab während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden,es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen mit
Kinderwunsch, die mit Ranibizumab behandelt wurden, wird empfohlen, nach der letzten Dosis
Ranibizumab mindestens 3 Monate zu warten, bevor sie schwanger werden.
StillzeitSehr begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ranibizumab in geringen Mengen in die Muttermilchübergehen kann. Es ist nicht bekannt, ob Ranibizumab Auswirkungen auf gestillte
Neugeborene/Kinder hat. Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von
Ranibizumab nicht empfohlen.
FertilitätZur Fertilität liegen keine Daten vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung kann die Sehfähigkeit vorübergehend beeinträchtigen und somit die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe
Abschnitt 4.8). Patienten, die diese Veränderungen an sich feststellen, dürfen erst wieder am Verkehrteilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Beeinträchtigung ihrer Sehfähigkeit abgeklungen ist.
4.8 Nebenwirkungen
Die Mehrzahl der nach einer Ranibizumab-Behandlung gemeldeten Nebenwirkungen steht im
Zusammenhang mit dem intravitrealen Injektionsvorgang.
Die am häufigsten berichteten, das Auge betreffenden Nebenwirkungen nach einer Ranibizumab-
Injektion sind: Augenschmerzen, okuläre Hyperämie, erhöhter Augeninnendruck, Vitritis,
Glaskörperabhebung, Einblutungen in die Retina, Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, 'Fliegende
Mücken“ (Mouches volantes), Bindehautblutung, Augenirritation, Fremdkörpergefühl im Auge,verstärkter Tränenfluss, Blepharitis, trockenes Auge und Pruritus des Auges.
Die am häufigsten berichteten, nicht das Auge betreffenden Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen,
Nasopharyngitis und Arthralgie.
Seltener berichtete, aber schwerwiegendere Nebenwirkungen sind Endophthalmitis, Erblindung,
Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (siehe Abschnitt 4.4).
Die in klinischen Studien nach einer Ranibizumab-Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen sind innachfolgender Tabelle zusammengefasst.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen#
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens nachfolgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre ErkrankungenSehr häufig Nasopharyngitis
Häufig Harnwegsinfektionen*
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig Anämie
Erkrankungen des ImmunsystemsHäufig Hypersensitivitätsreaktionen
Psychiatrische ErkrankungenHäufig Angstzustände
Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig Kopfschmerzen
AugenerkrankungenSehr häufig Vitritis, Glaskörperabhebung, Einblutungen in die Retina,
Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, Augenschmerzen,'Fliegende Mücken“ (Mouches volantes), Bindehautblutung,
Augenirritation, Fremdkörpergefühl im Auge, verstärkter
Tränenfluss, Blepharitis, trockenes Auge, okuläre Hyperämie,
Pruritus des Auges.
Häufig Netzhautdegeneration, Funktionsstörungen der Retina,
Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Abhebung des retinalen
Pigmentepithels, Einriss des retinalen Pigmentepithels,
Visusverschlechterung, Glaskörperblutung,
Funktionsstörungen des Glaskörpers, Uveitis, Iritis,
Iridozyklitis, Katarakt, subkapsuläre Katarakt, Trübung derhinteren Linsenkapsel, Keratitis punctata, Abrasio corneae,
Reizzustand der Vorderkammer, Verschwommenes Sehen,
Blutungen an der Injektionsstelle, Einblutungen ins Auge,
Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Augentränen,
Photopsie, Photophobie, Augenbeschwerden, Augenlidödem,
Augenlidschmerzen, Hyperämie der Konjunktiva.
Gelegentlich Erblindung, Endophthalmitis, Hypopyon,
Vorderkammerblutung, Keratopathie, Irisadhäsion,
Ablagerungen auf der Kornea, Ödeme der Kornea, Striae der
Kornea, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reizungen an der
Injektionsstelle, abnormes Gefühl im Auge, Reizungen des
Augenlids.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig Husten
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesHäufig Allergische Reaktionen (Hautausschlag, Urticaria, Pruritus,
Erythem)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSehr häufig Arthralgie
Untersuchungen
Sehr häufig Erhöhung des Augeninnendrucks# Nebenwirkungen wurden definiert als unerwünschte Ereignisse (bei mindestens 0,5 Prozentpunktender Patienten), welche häufiger (mindestens 2 Prozentpunkte) bei mit 0,5 mg Ranibizumabbehandelten Patienten auftraten als bei jenen der Kontrollgruppe (Scheininjektion oder Verteporfin-
PDT).
* nur in der DMÖ-Population beobachtet
Produktklassenspezifische Nebenwirkungen
In Phase-III-Studien zur feuchten AMD war bei Ranibizumab-behandelten Patienten die
Gesamthäufigkeit des Auftretens von Blutungen außerhalb des Auges, eine Nebenwirkung, diemöglicherweise mit der systemischen VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Inhibierungzusammenhängt, leicht erhöht. Es gab jedoch keine einheitliche Verteilung innerhalb derverschiedenen Blutungstypen. Es besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thrombembolische
Ereignisse, einschließlich Schlaganfall und Herzinfarkt, nach der intravitrealen Anwendung von
VEGF-Inhibitoren. In klinischen Studien mit Ranibizumab an Patienten mit AMD, DMÖ, PDR, RVVund CNV wurde eine geringe Inzidenzrate für arterielle thrombembolische Vorkommnisse beobachtet.
Es gab keine größeren Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, die mit Ranibizumabbehandelt wurden, im Vergleich zur Kontrolle.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Aus den klinischen Studien zur feuchten AMD und Post-Marketing-Daten wurden Fälle einerunbeabsichtigten Überdosierung berichtet. Als Nebenwirkungen in den genannten Fällen tratenerhöhter Augeninnendruck, vorübergehende Blindheit, verringerte Sehschärfe, Hornhautödem,
Schmerzen an der Hornhaut und Augenschmerzen auf. Falls eine zu hohe Dosis verabreicht wurde,sollte der Augeninnendruck überwacht und, je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt,gegebenenfalls behandelt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA04
Ranivisio ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der
Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.
WirkmechanismusRanibizumab ist das Fragment eines humanisierten rekombinanten monoklonalen Antikörpers, dasgegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) gerichtet ist. Es bindetmit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (wie VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so,dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Die Bindung von VEGF-A anseine Rezeptoren induziert Endothelzell-Proliferation und Neovaskularisation sowie vaskuläre
Leckage - alles Faktoren, von denen man annimmt, dass sie zur Progression der neovaskulären Formder altersabhängigen Makuladegeneration, der pathologischen Myopie und CNV oder zu einer
Visusbeeinträchtigung entweder infolge eines diabetischen Makulaödems oder eines Makulaödemsaufgrund eines RVV bei Erwachsenen beitragen.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitBehandlung der feuchten AMD
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei feuchter AMD wurden an Patientenmit neovaskulärer AMD mittels dreier randomisierter Doppelblind-Studien von 24 Monaten Daueruntersucht, in denen die Patienten entweder Scheininjektionen oder Wirkstoff erhielten. Insgesamtwurden 1 323 Patienten (879 in der mit Wirkstoff behandelten Gruppe und 444 in der Kontrollgruppe)eingeschlossen.
In der Studie FVF2598g (MARINA) wurden 716 Patienten mit minimal klassischen Läsionen oderokkulten Läsionen ohne klassische Anteile im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatliche
Injektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab oder Scheininjektionen.
In der Studie FVF2587g (ANCHOR) wurden 423 Patienten mit vorwiegend klassischer CNV im
Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatlich 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab oder eine
PDT mit Verteporfin (initial und nachfolgend alle 3 Monate, falls eine Fluoreszein-Angiografie eineweiterbestehende oder wiederauftretende vaskuläre Leckage zeigte).
Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 1 und in Abbildung 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 12- und 24-Monatsdaten der Studien FVF2598g (MARINA) und FVF2587g(ANCHOR)
FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR)
Messgröße Monat Scheininjek- Ranibizumab PDT mit Ranibizumabtionen 0,5 mg Verteporfin 0,5 mg(n = 238) (n = 240) (n = 143) (n = 140)
Verlust um Monat 12 62 % 95 % 64 % 96 %< 15 Buchstaben an Monat 24 53 % 90 % 66 % 90 %
Sehschärfe (%)a(Erhalt der Sehkraft,primärer Endpunkt)
Gewinn um Monat 12 5 % 34 % 6 % 40 %≥ 15 Buchstaben an Monat 24 4 % 33 % 6 % 41 %
Sehschärfe (%)a
Durchschnittliche Monat 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6)
Veränderung der Monat 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5)
Sehschärfe(Buchstaben)(Standardabweichung)aa p < 0,01
Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert bis Monat 24 bei
Studie FVF2598g (MARINA) und bei Studie FVF2587g (ANCHOR)
Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigen, dass eine fortdauernde Behandlung mit Ranibizumab auchfür Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ≥ 15 Buchstaben der bestmöglich korrigierten Sehschärfe(BCVA) verloren haben, einen Nutzen bringen kann.
In den beiden Studien MARINA und ANCHOR wurde, wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, einstatistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzen im Hinblick auf die visusbezogenen
Funktionen bei Behandlung mit Ranibizumab gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.
In Studie FVF3192g (PIER) wurden 184 Patienten mit allen Formen der neovaskulären AMD im
Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten für den Zeitraum von drei Monaten einmal monatlichentweder 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab oder eine Scheininjektion. Danach betrug der Abstand der
Injektionen drei Monate. Ab dem 14. Behandlungsmonat durften Patienten mit Scheininjektionen inder Studie eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten und ab dem 19. Monat waren häufigere
Behandlungen möglich. Die Patienten der PIER-Studie erhielten durchschnittlich insgesamt10 Behandlungen.
Nach einer anfänglichen Verbesserung des Visus (infolge der monatlichen Verabreichung)verschlechterte sich die Sehschärfe der Patienten bei vierteljährlicher Gabe und ging nach Monat 12bis auf das Ausgangsniveau zurück, und dieser Effekt blieb bei den meisten mit Ranibizumabbehandelten Patienten (82 %) bis Monat 24 erhalten. Begrenzte Daten von Patienten der
Scheininjektionsgruppe, die später Ranibizumab erhielten, deuten darauf hin, dass ein frühzeitiges
Einsetzen der Behandlung mit einem besseren Erhalt des Visus einhergeht.
Daten aus zwei Studien (MONT BLANC, BPD952A2308 und DENALI, BPD952A2309), die nach
Zulassung durchgeführt wurden, bestätigten die Wirksamkeit von Ranibizumab, konnten jedochkeinen additiven Effekt einer Kombinationsbehandlung von Ranibizumab mit Verteporfin (Visudyne-
PDT) gegenüber der Ranibizumab-Monotherapie zeigen.
Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV aufgrund einer PM
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit einer
Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV aufgrund einer PM wurden basierend auf den12-Monatsdaten der doppelblinden, kontrollierten, pivotalen Studie F2301 (RADIANCE) untersucht.
In dieser Studie wurden 277 Patienten im Verhältnis 2:2:1 jeweils einem der folgenden Armezugeteilt:
* Gruppe I (Ranibizumab 0,5 mg, Behandlungsschema anhand von 'Stabilitäts“-Kriterien,definiert als keine Veränderung der BCVA im Vergleich zu den zwei vorherigen monatlichen
Kontrollen).
* Gruppe II (Ranibizumab 0,5 mg, Behandlungsschema anhand von 'Krankheitsaktivitäts“-
Kriterien, definiert als Visusbeeinträchtigung aufgrund von intra- oder subretinaler Flüssigkeitoder einer aktiven Leckage infolge einer CNV-Läsion, bestimmt mittels Optischer
Kohärenztomografie und/oder Fluoreszenzangiografie).
* Gruppe III (vPDT-Patienten durften ab dem 3. Monat eine Behandlung mit Ranibizumaberhalten).
In Gruppe II, die das empfohlene Behandlungsschema repräsentiert (siehe Abschnitt 4.2), benötigtenüber die 12-monatige Studiendauer 50,9 % der Patienten 1 bis 2 Injektionen, 34,5 % der Patienten3 bis 5 Injektionen und 14,7 % der Patienten 6 bis 12 Injektionen. 62,9 % der Gruppe-II-Patientenbenötigten in der zweiten Jahreshälfte der Studie keine weiteren Injektionen.
Die wichtigsten Ergebnisse der RADIANCE-Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 2zusammengefasst.
Tabelle 2 Ergebnisse in Monat 3 und 12 (RADIANCE)
Gruppe I Gruppe II Gruppe III
Ranibizumab Ranibizumab vPDTb0,5 mg 0,5 mg'Visusstabilität“ 'Krankheits-aktivität“(n = 105) (n = 116) (n = 55)
Monat 3
Durchschnittliche Veränderung der BCVA +10,5 +10,6 +2,2zwischen Monat 1 und Monat 3 verglichenzum Ausgangswerta (Buchstaben)
Anteil der Patienten mit:
einer Verbesserung um ≥ 15 Buchstabenoder einer BCVA von ≥ 84 Buchstaben 38,1 % 43,1 % 14,5 %
Monat 12
Anzahl von Injektionen bis Monat 12:
Durchschnitt 4,6 3,5 N/A
Median 4,0 2,5 N/A
Durchschnittliche Veränderung der BCVA +12,8 +12,5 N/Azwischen Monat 1 und Monat 12 verglichenzum Ausgangswert (Buchstaben)
Anteil der Patienten mit:
einer Verbesserung um ≥ 15 Buchstabenoder einer BCVA von ≥ 84 Buchstaben 53,3 % 51,7 % N/Aa p < 0,00001 verglichen mit der vPDT-Kontrolleb Vergleichskontrolle bis Monat 3. Patienten, die der vPDT-Gruppe zugeteilt worden waren, durften abdem 3. Monat eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten (in Gruppe III erhielten 38 Patienten ab dem3. Monat Ranibizumab)
Abbildung 2 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis
Monat 12 (RADIANCE)
Die Verbesserung des Sehvermögens ging mit einer Reduktion der zentralen Netzhautdicke einher.
Die Patientenselbsteinschätzung des Nutzens mittels NEI-VFQ-25-Fragebogen ergab eine
Überlegenheit der Ranibizumab-Behandlungsarme gegenüber der vPDT-Behandlung (p-Wert < 0,05).
Dies betraf sowohl die Verbesserung des Gesamtwertes als auch einzelner Subkategorien (generelles
Sehvermögen, Aktivitäten im Nahbereich, psychische Verfassung und Abhängigkeitsverhältnis von
Anderen) des NEI-VFQ-25.
Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV (andere als aufgrund einer PM und einerfeuchten AMD)
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit einer
Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV wurden basierend auf den 12-Monatsdaten derdoppelblinden, Scheininjektions-kontrollierten, pivotalen Studie G2301 (MINERVA) untersucht. Indieser Studie wurden 178 erwachsene Patienten im Verhältnis 2:1 in folgende Behandlungsarmerandomisiert:
* Initial 0,5 mg Ranibizumab, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema anhand der
Krankheitsaktivität, beurteilt anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien(beispielsweise Beeinträchtigung der Sehschärfe, intra-/subretinale Flüssigkeit, Blutungen oder
Leckage);
* Initial eine Scheininjektion, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema anhand der
Krankheitsaktivität.
Ab Monat 2 erhielten alle Patienten eine offene Behandlung mit Ranibizumab nach Bedarf.
Die wichtigsten Ergebnisse von MINERVA sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 zusammengefasst.
Während des 12-monatigen Zeitraums wurde eine Sehverbesserung beobachtet, die mit einer
Reduktion der zentralen Netzhautdicke einherging.
Die durchschnittliche Anzahl an Injektionen, die in den 12 Monaten gegeben wurden, betrug 5,8 im
Ranibizumab-Arm gegenüber 5,4 bei Patienten im Scheininjektions-Arm, die Ranibizumab ab dem2. Monat erhalten konnten. Während des 12-monatigen Zeitraums erhielten 7 der 59 Patienten im
Scheininjektions-Arm keine Behandlung mit Ranibizumab im Studienauge.
Tabelle 3 Resultate in Monat 2 (MINERVA)
Ranibizumab Scheininjektion0,5 mg (n = 119) (n = 59)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA zwischen 9,5 Buchstaben -0,4 Buchstaben
Ausgangswert und Monat 2a
Patienten mit einer Verbesserung um 31,4 % 12,3 %≥ 15 Buchstaben vom Ausgangswert oder einem
Erreichen von 84 Buchstaben in Monat 2
Patienten, die nicht > 15 Buchstaben zwischen 99,2 % 94,7 %
Ausgangswert und Monat 2 verloren haben
Reduktion der CSFTb zwischen Ausgangswert und 77 µm -9,8 µm
Monat 2aa Einseitig p < 0,001 verglichen mit der Scheininjektions-Kontrolleb CSFT - zentrale retinale Netzhautdicke
Abbildung 3 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis
Monat 12 (MINERVA)
Beim Vergleich von Ranibizumab mit der Scheininjektions-Kontrolle in Monat 2 wurdenübereinstimmende Behandlungseffekte in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologieunterschiedenen Subgruppen beobachtet:
Tabelle 4 Behandlungseffekt in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologieunterschiedenen Subgruppen
Gesamt und nach zugrunde Behandlungseffekt Patientenzahl [n]liegender Ätiologie gegenüber (Behandlung+Scheininjektion)
Scheininjektion[Buchstaben]
Gesamtgruppe 9,9 178
Angioide Streifen 14,6 27
Postinflammatorische 6,5 28
Retinochorioidopathie
Zentrale seröse Chorioretinopathie 5,0 23
Idiopathische Chorioretinopathie 11,4 63
Verschiedene Ätiologiena 10,6 37a Umfasst verschiedene Ätiologien, die selten auftreten und nicht in den anderen Untergruppenenthalten sind
In der pivotalen Studie G2301 (MINERVA) erhielten fünf jugendliche Patienten im Alter von 12 bis17 Jahren mit einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV eine offene Behandlung mit initial0,5 mg Ranibizumab, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema wie bei der
Erwachsenenpopulation. Die BCVA verbesserte sich zwischen Ausgangswert und Monat 12 bei allenfünf jugendlichen Patienten um 5 bis 38 Buchstaben (durchschnittlich um 16,6 Buchstaben). Diese
Verbesserung der Sehschärfe ging mit einer Stabilisierung oder Verminderung der zentralen
Netzhautdicke während des 12-monatigen Zeitraums einher. Durchschnittlich wurden innerhalb dieser12 Monate 3 (zwischen 2 und 5) Ranibizumab-Injektionen ins Studienauge verabreicht. Insgesamtwurde die Ranibizumab-Behandlung gut vertragen.
Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab bei Patienten mit einer Visusbeeinträchtigunginfolge eines DMÖ wurden in drei randomisierten, kontrollierten Studien von mindestens 12 Monaten
Dauer untersucht. Insgesamt wurden in diese Studien 868 Patienten (708 Wirkstoff und 160 Kontrolle)aufgenommen.
In der Phase-II-Studie D2201 (RESOLVE) erhielten 151 Patienten Ranibizumab (6 mg/ml, n = 51,10 mg/ml, n = 51) oder Scheinbehandlung (n = 49) durch monatliche intravitreale Injektionen. Diedurchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 im Vergleich zum
Ausgangswert betrug bei Ranibizumab-behandelten Patienten (n = 102) +7,8 (±7,72) Buchstaben,verglichen mit -0,1 (±9,77) Buchstaben bei Patienten mit Scheinbehandlung. Die durchschnittliche
Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug in Monat 12 10,3 (±9,1) Buchstaben,verglichen mit -1,4 (±14,2) Buchstaben (p < 0,0001 für den Behandlungsunterschied).
In der Phase-III-Studie D2301 (RESTORE) wurden 345 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiertund erhielten 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie und Schein-Laserphotokoagulation, eine
Kombination aus 0,5 mg Ranibizumab und Laserphotokoagulation oder Scheininjektionen und
Laserphotokoagulation. 240 Patienten, die zuvor die 12-monatige RESTORE-Studie abgeschlossenhatten, wurden in die nicht-verblindete, multizentrische, 24-monatige Extensionsstudie (RESTORE
Extension) aufgenommen. Die Patienten wurden mit 0,5 mg Ranibizumab pro re nata (PRN) amselben Auge wie in der Hauptstudie (D2301 RESTORE) behandelt.
Die wichtigsten Resultate sind in Tabelle 5 (RESTORE und Extension) und Abbildung 4 (RESTORE)zusammengefasst.
Abbildung 4 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert in der Studie
D2301 (RESTORE) im Zeitverlauf
Der Effekt nach 12 Monaten war in den meisten Subgruppen übereinstimmend. Im Vergleich zur
Laserphotokoagulation schienen Patienten mit einem BCVA-Ausgangswert > 73 Buchstaben undeinem Makulaödem mit einer zentralen retinalen Netzhautdicke < 300 µm jedoch nicht von der
Behandlung mit Ranibizumab zu profitieren.
Tabelle 5 Resultate in Monat 12 für Studie D2301 (RESTORE) und in Monat 36 für Studie
D2301-E1 (RESTORE Extension)
Messgrößen in Monat 12 im Ranibizumab Ranibizumab Laser
Vergleich zum Ausgangswert in 0,5 mg 0,5 mg + Laser
Studie D2301 (RESTORE) n = 115 n = 118 n = 110
Durchschnittliche Veränderung der 6,1 (6,4)a 5,9 (7,9)a 0,8 (8,6)
BCVA von Monat 1 bis Monat 12a(± SDb)
Durchschnittliche Veränderung der 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)a 0,9 (11,4)
BCVA in Monat 12 (±SD)
Verbesserung um ≥ 15 Buchstaben 22,6 22,9 8,2oder BCVA ≥ 84 Buchstaben in
Monat 12 (%)
Durchschnittliche Anzahl von 7,0 6,8 7,3
Injektionen (Monat 0-11) (Scheininjektionen)
Messgröße in Monat 36 im Vorbehandelt Vorbehandelt Vorbehandelt mit
Vergleich zum Ausgangswert von mit mit Ranibizumab Laser
Studie D2301 (RESTORE) in Studie Ranibizumab 0,5 mg + Laser
D2301-E1 (RESTORE Extension) 0,5 mg n = 83 n = 74n = 83
Durchschnittliche Veränderung der7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0)
BCVA in Monat 24 (SD)
Durchschnittliche Veränderung der8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4)
BCVA in Monat 36 (SD)
Verbesserung um ≥ 15 Buchstabenoder BCVA ≥ 84 Buchstaben in 27,7 30,1 21,6
Monat 36 (%)
Durchschnittliche Anzahl von6,8 6,0 6,5
Injektionen (Monat 12-35)*a p < 0,0001 für die Ranibizumab-Arme im Vergleich zum Laser-Arm.
n in D2301-E1 (RESTORE Extension) ist die Anzahl der Patienten, für die sowohl ein Ausgangswertam Anfang (Monat 0) der D2301 (RESTORE) als auch ein Wert von der Visite in Monat 36 vorlag.
* Der Anteil der Patienten, der während der gesamten Extensionsphase keine Ranibizumab-Injektionbenötigte, betrug in den mit Ranibizumab, Ranibizumab + Laser bzw. Laser vorbehandelten Gruppen19 %, 25 % bzw. 20 %.b SD - standard deviation
Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde im Hinblick auf die meisten visusbezogenen
Funktionen bei Behandlung mit Ranibizumab (mit oder ohne Laser) ein statistisch signifikanter, von
Patientenseite berichteter Nutzengewinn gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Für andere
Teilbewertungen dieses Fragebogens konnten keine Behandlungsunterschiede festgestellt werden.
Das in der 24-monatigen Extensionsstudie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Ranibizumabdeckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ranibizumab.
In der Phase-IIIb-Studie D2304 (RETAIN) wurden 372 Patienten im Verhältnis 1:1:1 in einen derfolgenden Arme randomisiert:
* Ranibizumab 0,5 mg mit begleitender Laserphotokoagulation im Rahmen eines 'Treat &
Extend“-Schemas (TE),
* Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines TE-Schemas,
* Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines PRN-Schemas.
In allen Gruppen wurde Ranibizumab monatlich verabreicht, bis die BCVA bei mindestens dreiaufeinanderfolgenden monatlichen Kontrollen stabil war. Im Rahmen des TE-Schemas wurde
Ranibizumab in Behandlungsintervallen von 2 bis 3 Monaten verabreicht. In allen Gruppen wurde bei
Verschlechterung der BCVA infolge einer DMÖ-Progression die monatliche Behandlung wiederaufgenommen und solange fortgesetzt, bis eine erneute Stabilisierung der BCVA erreicht wurde.
Die Anzahl der planmäßigen Behandlungstermine nach 3 initialen monatlichen Behandlungen betrug13 unter dem TE-Schema bzw. 20 unter dem PRN-Schema. Unter beiden TE-Behandlungsschematahielten mehr als 70 % der Patienten ihre BCVA bei einer durchschnittlichen Visitenfrequenz von≥ 2 Monaten aufrecht.
Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6 Resultate der Studie D2304 (RETAIN)
Messgröße im TE-Ranibizumab TE-Ranibizumab PRN-Ranibizumab
Vergleich zum 0,5 mg + Laser 0,5 mg allein 0,5 mg
Ausgangswert n = 117 n = 125 n = 117
Durchschnittliche
Veränderung der5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0)
BCVA von Monat 1bis Monat 12 (SD)
Durchschnittliche
Veränderung der6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4)
BCVA von Monat 1bis Monat 24 (SD)
Durchschnittliche
Veränderung der8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5)
BCVA in Monat 24(SD)
Verbesserung um≥ 15 Buchstaben oder
BCVA 25,6 28,0 30,8≥ 84 Buchstaben in
Monat 24 (%)
Durchschnittliche
Anzahl von12,4 12,8 10,7
Injektionen(Monat 0-23)a p < 0,0001 für die Beurteilung der Nichtunterlegenheit gegenüber PRN
In DMÖ-Studien ging die Verbesserung der BCVA in allen Behandlungsgruppen mit einer Abnahmeder durchschnittlichen CSFT über den Zeitverlauf einher.
Behandlung der PDR
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit PDR wurden in
Protocol S untersucht, welche die Behandlung mit intravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumabmit panretinaler Photokoagulation (PRP) verglich. Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche
Veränderung des Visus nach zwei Jahren. Zusätzlich wurde die Veränderung des DR-Schweregradsanhand von Fundusaufnahmen mit Hilfe des Maßes für den Schweregrad der diabetischen
Retinopathie (diabetic retinopathy severity score, DRSS) bewertet.
Protocol S war eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Parallelgruppen-
Nichtunterlegenheitsstudie, in welche 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR, mit oder ohne
DMÖ zu Studienbeginn, eingeschlossen wurden. In der Studie wurde die Behandlung mitintravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab gegenüber der Standardbehandlung mit PRPverglichen. Insgesamt 191 Augen (48,5 %) wurden in die 0,5-mg-Ranibizumab-Gruppe und203 Augen (51,5 %) in die PRP-Gruppe randomisiert. Insgesamt 88 Augen (22,3 %) hatten zu
Studienbeginn ein DMÖ: jeweils 42 (22,0 %) bzw. 46 (22,7 %) Augen in der Ranibizumab- bzw.
PRP-Gruppe.
In dieser Studie betrug die durchschnittliche Veränderung des Visus nach zwei Jahren in der
Ranibizumab-Gruppe +2,7 Buchstaben im Vergleich zu -0,7 Buchstaben in der PRP-Gruppe. Dieadjustierte (least square-, LS-) Mittelwertdifferenz betrug 3,5 Buchstaben (95%-KI: [0,2; 6,7]).
41,8 % der Augen wiesen nach einem Jahr eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei
Behandlung mit Ranibizumab (n = 189) auf, im Vergleich zu 14,6 % der mit PRP behandelten Augen(n = 199). Der geschätzte Unterschied zwischen Ranibizumab und Laser betrug 27,4 % (95%-KI:
[18,9; 35,9]).
Tabelle 7 Mindestens 2- oder 3-stufige DRSS-Verbesserung oder -Verschlechterung in
Protocol S nach einem Jahr (last observation carried forward-, LOCF-Methode)
Definierte Protocol S
Veränderung Ranibizumab PRP Differenz imgegenüber 0,5 mg (N = 199) Verhältnis (%), KI
Ausgangswert (N = 189)
Mindestens 2-stufige Verbesserungn (%) 79 29 27,4(41,8 %) (14,6 %) (18,9; 35,9)
Mindestens 3-stufige Verbesserungn (%) 54 6 25,7(28,6 %) (3,0 %) (18,9; 32,6)
Mindestens 2-stufige Verschlechterungn (%) 3 23 -9,9(1,6 %) (11,6 %) (-14,7; -5,2)
Mindestens 3-stufige Verschlechterungn (%) 1 8 -3.4(0,5 %) (4,0 %) (-6,3; -0,5)
DRSS = Maß für den Schweregrad der diabetischen Retinopathie (diabetic retinopathy severity score),n = Anzahl der Patienten, welche die Bedingungen bei der Visite erfüllten, N = Gesamtanzahl
Studienaugen.
Nach einem Jahr war in der mit Ranibizumab behandelten Gruppe in Protocol S der Anteil mit einermindestens 2-stufigen DRSS-Verbesserung in den Augen ohne DMÖ (39,9 %) und mit DMÖ zu
Studienbeginn (48,8 %) konsistent.
Eine Analyse der Zweijahresdaten aus Protocol S zeigte, dass 42,3 % (n = 80) der Augen in der mit
Ranibizumab behandelten Gruppe eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung zum Ausgangswertaufwiesen, verglichen mit 23,1 % (n = 46) der Augen in der PRP-Gruppe. In der mit Ranibizumabbehandelten Gruppe wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung gegenüber dem
Ausgangswert bei 58,5 % (n = 24) der Augen mit DMÖ zu Studienbeginn und 37,8 % (n = 56) der
Augen ohne DMÖ beobachtet.
Der DRSS-Wert wurde auch in drei separaten, aktiv kontrollierten Phase-III-DMÖ-Studien(Ranibizumab 0,5 mg PRN vs. Laser) mit insgesamt 875 Patienten untersucht, von denen etwa 75 %asiatischer Herkunft waren. In einer Metaanalyse dieser Studien erfuhren 48,4 % der 315 Patienten,bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathie bestimmbar war, in der Subgruppe der
Patienten mit mäßig schwerer nicht-proliferativer DR (NPDR) oder schlechter zu Studienbeginn einemindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung im Monat 12 bei Behandlung mit Ranibizumab (n = 192)gegenüber 14,6 % der mit Laser behandelten Patienten (n = 123). Der geschätzte Unterschiedzwischen Ranibizumab und Laser betrug 29,9 % (95%-KI: [20,0; 39,7]). Bei den 405 Patienten mitmittelschwerer NPDR oder besser, bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathiebestimmbar war, wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei 1,4 % und 0,9 % der
Ranibizumab- bzw. Lasergruppe beobachtet.
Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit einer
Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV wurden in denrandomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studien BRAVO und CRUISE untersucht, in die
Probanden mit VAV (n = 397) bzw. ZVV (n = 392) eingeschlossen waren. In beiden Studien erhieltendie Probanden entweder Injektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab oder Scheininjektionen.
Nach 6 Monaten wechselten die Patienten aus dem Scheininjektions-Arm in die Gruppe mit 0,5 mg
Ranibizumab.
Die wichtigsten Messgrößen aus BRAVO und CRUISE sind in Tabelle 8 und in den Abbildungen 5und 6 zusammengefasst.
Tabelle 8 Resultate in Monat 6 und 12 (BRAVO und CRUISE)
BRAVO CRUISE
Scheininjektion/ Ranibizumab Scheininjektion/ Ranibizumab
Ranibizumab 0,5 mg Ranibizumab 0,5 mg0,5 mg (n = 131) 0,5 mg (n = 130)(n = 132) (n = 130)
Durchschnittliche 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2)
Veränderung der
Sehschärfe in Monat 6a(Buchstaben) (SD)(primärer Endpunkt)
Durchschnittliche 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2)
Veränderung der BCVAin Monat 12 (Buchstaben)(SD)
Verbesserung der 28,8 61,1 16,9 47,7
Sehschärfe um≥ 15 Buchstaben in
Monat 6a (%)
Verbesserung der 43,9 60,3 33,1 50,8
Sehschärfe um≥ 15 Buchstaben in
Monat 12 (%)
Anteil (%) an Laser- 61,4 34,4 NA NA
Notfall-Behandlung über12 Monatea p < 0,0001 für beide Studien
Abbildung 5 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis
Monat 6 und Monat 12 (BRAVO)
Abbildung 6 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis
Monat 6 und Monat 12 (CRUISE)
In beiden Studien ging die Visusverbesserung mit dem kontinuierlichen und signifikanten Rückgangdes Makulaödems einher, gemessen anhand der zentralen Netzhautdicke.
Bei Patienten mit ZVV (CRUISE und Extensionsstudie HORIZON): Die in den ersten 6 Monaten mit
Scheininjektionen behandelten Probanden, die anschließend Ranibizumab erhielten, hatten keinenvergleichbaren Zugewinn an Sehschärfe in Monat 24 (~6 Buchstaben) wie die Probanden, die von
Studienbeginn an mit Ranibizumab behandelt wurden (~12 Buchstaben).
Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde hinsichtlich der Teilbewertungen für 'Aktivitäten im
Nahbereich“ und 'Aktivitäten im Fernbereich“ bei Behandlung mit Ranibizumab ein statistischsignifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzengewinn gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.
Die langfristige (24 Monate) klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten miteiner Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV wurden in den Studien
BRIGHTER (VAV) und CRYSTAL (ZVV) untersucht. In beiden Studien erhielten die Probanden0,5 mg Ranibizumab nach einem PRN-Dosierungsschema anhand individueller
Stabilisierungskriterien. BRIGHTER war eine 3-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte Studie, inwelcher 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie oder in Kombination mit begleitender
Laserphotokoagulation mit alleiniger Laserphotokoagulation verglichen wurde. Nach 6 Monatenkonnten die Probanden im Laserarm 0,5 mg Ranibizumab erhalten. CRYSTAL war eine einarmige
Studie mit 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie.
Die wichtigsten Messgrößen aus BRIGHTER und CRYSTAL sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9 Resultate in Monat 6 und 24 (BRIGHTER und CRYSTAL)
BRIGHTER CRYSTAL
Ranibizumab Ranibizumab Laser* Ranibizumab0,5 mg 0,5 mg + Laser n = 90 0,5 mgn = 180 n = 178 n = 356
Durchschnittliche
Veränderung der
Sehschärfe in +14,8 +14,8 +6,0 +12,0
Monat 6a (10,7) (11,13) (14,27) (13,95)(Buchstaben)(SD)
Durchschnittliche
Veränderung der
Sehschärfe in +15,5 +17,3 +11,6 +12,1
Monat 24b (13,91) (12,61) (16,09) (18,60)(Buchstaben)(SD)
Verbesserung der
Sehschärfe um52,8 59,6 43,3 49,2≥ 15 Buchstabenin Monat 24 (%)
Durchschnittliche
Anzahl von 11,4 11,3 13,1
NA
Injektionen (SD) (5,81) (6,02) (6,39)(Monat 0-23)a p < 0,0001 für beide Vergleiche in BRIGHTER in Monat 6: Ranibizumab 0,5 mg vs. Laserund Ranibizumab 0,5 mg + Laser vs. Laser.b p < 0,0001 für die Nullhypothese in CRYSTAL, dass die durchschnittliche Veränderung in
Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert Null ist.
* Ab Monat 6 war eine Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab erlaubt (24 Patienten wurden nurmit Laser behandelt).
In BRIGHTER zeigte 0,5 mg Ranibizumab mit begleitender Lasertherapie eine Nichtunterlegenheitgegenüber der Ranibizumab-Monotherapie in Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert(95%-KI -2,8, 1,4).
In beiden Studien wurde ein schneller und statistisch signifikanter Rückgang der zentralen retinalen
Netzhautdicke in Monat 1 im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Dieser Effekt wurde bis
Monat 24 aufrechterhalten.
Die Wirkung von Ranibizumab war vergleichbar, unabhängig vom Vorhandensein einer retinalen
Ischämie. In BRIGHTER hatten mit Ranibizumab-Monotherapie behandelte Patienten mit (n = 46)beziehungsweise ohne (n = 133) Ischämie in Monat 24 eine durchschnittliche Veränderung von+15,3 beziehungsweise +15,6 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. In CRYSTAL hatten mit
Ranibizumab-Monotherapie behandelte Patienten mit (n = 53) beziehungsweise ohne (n = 300)
Ischämie eine durchschnittliche Veränderung von +15,0 beziehungsweise +11,5 Buchstaben im
Vergleich zum Ausgangswert.
In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei allen mit 0,5 mg Ranibizumab-Monotherapie behandelten
Patienten, unabhängig von ihrer Krankheitsdauer, eine Wirkung in Bezug auf die Verbesserung der
Sehschärfe beobachtet. In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei Patienten mit einer Krankheitsdauervon < 3 Monaten ein Anstieg der Sehschärfe von 13,3 beziehungsweise 10,0 Buchstaben in
Monat 1 und 17,7 beziehungsweise 13,2 Buchstaben in Monat 24 beobachtet. Die Verbesserung der
Sehschärfe bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von ≥ 12 Monaten betrug in den jeweiligen
Studien entsprechend 8,6 beziehungsweise 8,4 Buchstaben. Ein Behandlungsbeginn sollte zum
Zeitpunkt der Diagnose in Betracht gezogen werden.
Das langfristige Sicherheitsprofil von Ranibizumab, welches in den 24-Monatsstudien beobachtetwurde, deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ranibizumab.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Ranibizumab enthält, eine
Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen
Altersklassen bei neovaskulärer AMD, bei einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ, bei einer
Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV, bei einer
Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV und bei diabetischer Retinopathie gewährt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach monatlicher intravitrealer Verabreichung von Ranibizumab bei Patienten mit neovaskulärer
AMD waren die Serumspiegel von Ranibizumab generell niedrig, wobei die maximalen Serumspiegel(Cmax) im Allgemeinen unterhalb des Ranibizumab-Spiegels lagen, der notwendig ist, um diebiologische Aktivität von VEGF um 50 % zu hemmen (11-27 ng/ml, gemäß In-vitro-
Zellproliferationsassay). Cmax war dosisproportional bei Dosierungen im Bereich von 0,05 bis1,0 mg/Auge. Serum-Konzentrationen bei einer begrenzten Anzahl von DMÖ-Patienten zeigen, dasseine leicht erhöhte systemische Verfügbarkeit nicht ausgeschlossen werden kann, verglichen mit jener,welche bei AMD-Patienten beobachtet wurde. Die Ranibizumab-Serumspiegel bei Patienten mit RVVwaren vergleichbar oder geringfügig höher als bei Patienten mit neovaskulärer AMD beobachtet.
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und der Elimination von Ranibizumabaus dem Serum bei Patienten mit neovaskulärer AMD, die mit der 0,5-mg-Dosis behandelt wurden,ergibt sich eine durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Ranibizumab aus dem Glaskörpervon etwa 9 Tagen. Bei monatlicher intravitrealer Gabe von Ranibizumab 0,5 mg/Auge ist die etwaeinen Tag nach der Verabreichung auftretende Cmax von Ranibizumab im Serum im Allgemeinenzwischen 0,79 und 2,90 ng/ml zu erwarten, und die Cmin liegt in der Regel voraussichtlich zwischen0,07 und 0,49 ng/ml. Die Ranibizumab-Konzentrationen im Serum sind voraussichtlich etwa90 000-mal niedriger als im Glaskörper.
Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die
Pharmakokinetik von Ranibizumab bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu untersuchen. In einerpopulationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit neovaskulärer AMD lag bei 68 %(136 von 200) der Patienten eine Niereninsuffizienz vor (46,5 % leicht [50-80 ml/min], 20 %mittelschwer [30-50 ml/min] und 1,5 % schwer [< 30 ml/min]). Bei Patienten mit RVV hatten 48,2 %(253 von 525) eine Niereninsuffizienz (36,4 % leicht, 9,5 % mittelschwer, 2,3 % schwer). Diesystemische Clearance war geringfügig niedriger; dies war jedoch klinisch nicht signifikant.
Leberinsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Ranibizumab bei
Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die beidseitige, zweiwöchentliche intravitreale Verabreichung von Ranibizumab in Dosierungenzwischen 0,25 mg/Auge und 2,0 mg/Auge über bis zu 26 Wochen führte bei Cynomolgusaffen zudosisabhängigen Wirkungen auf das Auge.
Intraokular traten dosisabhängige Anstiege von Entzündungsparametern und -zellen in der vorderen
Augenkammer auf, die ihren Höchstwert zwei Tage nach der Injektion erreichten. Im Allgemeinennahm der Schweregrad dieser Entzündungsreaktion mit den nachfolgenden Injektionen bzw. währendder Genesung ab. Im hinteren Augensegment kam es im Glaskörper zu Zellinfiltration und'Fliegenden Mücken“, wobei diese Erscheinungen in der Regel ebenfalls dosisabhängig waren und biszum Ende des Behandlungszeitraums anhielten. In der 26-wöchigen Studie nahm der Schweregrad der
Glaskörperentzündung mit der Zahl der Injektionen zu. Nach der Genesung wurden jedoch Hinweiseauf eine Reversibilität beobachtet. Art und Zeitpunkt der Entzündung des hinteren Segments lassen aufeine immunvermittelte Antikörperreaktion schließen, die möglicherweise klinisch irrelevant ist. Ineinigen Tieren wurde nach einer relativ lang andauernden starken Entzündung die Bildung einer
Katarakt beobachtet, was die Vermutung nahelegt, dass die Linsenveränderungen die Folge einerschweren Entzündung waren. Unabhängig von der Dosis wurde nach intravitrealen Injektionen einevorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks beobachtet.
Mikroskopische Veränderungen im Auge waren auf die Entzündung zurückzuführen und wiesen nichtauf degenerative Prozesse hin. Granulomatöse entzündliche Veränderungen wurden in der
Sehnervenpapille festgestellt. In der Genesungsphase nahmen diese Veränderungen im hinteren
Segment ab und bildeten sich in einigen Fällen komplett zurück.
Nach intravitrealer Gabe zeigten sich keine Anzeichen systemischer Toxizität. Antikörper gegen
Ranibizumab wurden im Serum und im Glaskörper bei einer Untergruppe von behandelten Tierengefunden.
Es sind keine Daten zur Kanzerogenität oder Mutagenität verfügbar.
Bei der intravitrealen Behandlung von trächtigen Affenweibchen mit Ranibizumab mit einermaximalen systemischen Exposition, entsprechend dem 0,9- bis 7-Fachen der schlimmstenfallsanzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine embryo-/fetotoxischen oder teratogenen Effektegefunden, und es kam zu keiner Auswirkung auf Gewicht oder Struktur der Plazenta; trotzdem sollte
Ranibizumab aufgrund seines pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.
Das Fehlen von Ranibizumab-vermittelten Effekten auf die embryo-fetale Entwicklung ist wohlhauptsächlich darauf zurückzuführen, dass das Fab-Fragment die Plazentaschranke nicht passierenkann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ranibizumab-Serumspiegeln und der
Nachweisbarkeit von Ranibizumab in fetalem Serum beschrieben; dies lässt darauf schließen, dass der
Anti-Ranibizumab-Antikörper als Trägerprotein (mit Fc-Region) für Ranibizumab fungierte, auf diese
Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschrankeermöglichte. Da die Untersuchungen zur embryo-fetalen Entwicklung an gesunden trächtigen Tierendurchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab-Fragment durch eine
Erkrankung (wie z. B. Diabetes) modifiziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit
Vorsicht beurteilt werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
α,α-Trehalose-Dihydrat
Histidinhydrochlorid-Monohydrat
Histidin
Polysorbat 20 (E 432)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur(25 °C) aufbewahrt werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl) enthält 0,23 ml sterile Lösung.
Packungsgröße: eine Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach der Injektion müssennicht verwendete Produktreste verworfen werden. Jede Durchstechflasche, die Anzeichen einer
Beschädigung oder Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nichtgarantiert werden, sollte die Versiegelung der Packung eine Beschädigung aufweisen.
Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden Medizinprodukte zum einmaligen
Gebrauch benötigt:
- eine 5-µm-Filterkanüle (18 G)
- für erwachsene Patienten: eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung) und eine
Injektionskanüle (30 G x ½')
Diese Medizinprodukte sind nicht in der Packung enthalten. Sie können entweder einzeln oder alseigenständige intravitreale Injektionssets (wie z. B. das Injektionsset I2 von Vortex Surgical) bezogenwerden.
Um Ranivisio für die intravitreale Anwendung bei Erwachsenen vorzubereiten, bitte die folgenden
Instruktionen beachten:
1. Vor dem Aufziehen den Deckel der Durchstechflasche entfernen und das Septum der
Durchstechflasche reinigen (z. B. mit einem 70%igen Alkoholtupfer).
2. Eine 5-µm-Filterkanüle (18 G x 1½', 1,2 mm x 40 mm) wird unter sterilen Bedingungen aufeine 1-ml-Spritze gesteckt. Die stumpfe Filterkanüle in das Zentrum des Gummistopfensdrücken, bis die Nadel die Unterkante der Durchstechflasche berührt.
3. Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei die Durchstechflasche insenkrechter, leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern.
4. Während des Entleerungsvorgangs der Durchstechflasche den Spritzenstempel ausreichendanziehen, um die Filterkanüle vollständig zu entleeren.
5. Die stumpfe Filterkanüle von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filterkanüle in der
Durchstechflasche belassen. Nach dem Aufziehen wird diese Filterkanüle verworfen, sie darfnicht zur intravitrealen Injektion verwendet werden.
6. Eine Injektionskanüle (30 G x ½', 0,3 mm x 13 mm) unter sterilen Bedingungen fest auf die
Spritze aufstecken.
7. Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionskanüle abziehen, ohne dabei die Injektionskanülevon der Spritze abzutrennen.
Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionskanüle an ihrer
Aufsteckkappe gehalten werden.
8. Vorsichtig die Luft zusammen mit der überschüssigen Lösung herausdrücken und die Dosierungauf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen. Die Spritze ist nun fertig zur Injektion.
Zu beachten: Die Injektionskanüle nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen.
Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Nadel auf oder entfernen Sie die Nadelvon der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Nadel in einemdurchstichsicheren Behältnis entsprechend den nationalen Anforderungen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.