RANEXA 750mg retardtabletten merkblatt medikamente

Ranexa 750 mg Retardtabletten

Jede Tablette enthält 750 mg Ranolazin.

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 0,04 mg Tartrazin (E 102) und 12,0 mg Lactose-

Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Blassgrüne ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 750 aufweist.

Ranexa ist als Ergänzungstherapie bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung für die

Patienten mit stabiler Angina pectoris indiziert, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse

Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten) nicht tolerieren.

Ranexa ist in Form von Retardtabletten mit 375 mg, 500 mg und 750 mg erhältlich.

Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2 - 4

Wochen sollte die Dosis auf 500 mg zweimal täglich titriert und je nach Ansprechen des Patienten aufeine empfohlene Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich weiter titriert werden (siehe Abschnitt5.1).

Treten bei einem Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung unerwünschte Ereignisse auf (z. B.

Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen), kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa auf 500 mg oder375 mg zweimal täglich erforderlich sein. Falls die Symptome nach einer Reduktion der Dosis nichtabklingen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Begleitende Behandlung mit CYP3A4- und p-Glykoprotein- (P-gp) Inhibitoren: Eine sorgfältige

Titrierung der Dosis wird bei Patienten empfohlen, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder P-gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin) behandeltwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eine begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.5).

Nierenfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter bismäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 80 ml/min) empfohlen (siehe Abschnitte4.4, pct. 4.8 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit mäßiger oderschwerer Leberfunktionsstörung ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen(siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der altersbedingt verminderten Nierenfunktion älterer Patienten kannbei ihnen die Ranolazin-Exposition erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren Patienten tratenunerwünschte Ereignisse häufiger auf (siehe Abschnitt 4.8).

Geringes Gewicht: Bei Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) traten unerwünschte Ereignissehäufiger auf. Bei Patienten mit geringem Gewicht sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (CHF;

NYHA-Klassen III - IV) sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranexa bei Kindern unter 18 Jahren istnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ranexa-Tabletten müssen im Ganzen eingenommen, also nicht zerkleinert, zerbrochen oder zerkautwerden. Sie können zu den Mahlzeiten oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol,

Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Begleitende Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B.

Dofetilid, Sotalol) mit Ausnahme von Amiodaron.

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung oder Aufwärtstitrierung von Ranolazin an Patienten, beidenen eine erhöhte Exposition erwartet wird:

* Begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

* Begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

* Leichte Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

* Leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 80 ml/min) (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2)

* Ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2)

* Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2)

* Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (CHF; NYHA-Klassen III - IV) (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2)

Bei Patienten mit einer Kombination dieser Faktoren ist eine noch höhere Exposition zu erwarten. Das

Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen ist wahrscheinlich. Wenn Ranexa bei Patientenangewendet wird, die eine Kombination von mehreren dieser Faktoren aufweisen, muss die

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse häufig erfolgen, und - wenn erforderlich - die Dosisreduziert und die Behandlung abgebrochen werden.

Das Risiko, dass bei diesen Untergruppen eine erhöhte Exposition zu unerwünschten Ereignissenführt, ist bei Patienten mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer; poor metabolisers,

PM) höher als bei Personen mit der Fähigkeit zur CYP2D6-Metabolisierung (extensive Metabolisierer,

EM) (siehe Abschnitt 5.2). Den oben genannten Vorsichtsmaßnahmen liegt das Risiko bei einem

CYP2D6-PM-Patienten zugrunde. Die Maßnahmen sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Statusunbekannt ist. Bei Patienten mit dem CYP2D6-Status 'EM“ sind Vorsichtsmaßnahmen in geringerem

Maße erforderlich. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten ermittelt wurde (z. B. durch

Genotypisierung) oder bekanntermaßen 'EM“ ist, kann Ranexa bei diesen Patienten mit Vorsichtangewendet werden, auch wenn bei ihnen eine Kombination von mehreren der oben genannten

Risikofaktoren vorliegt.

Verlängerung der QT-Zeit: Ranolazin hemmt IKr und verlängert das QTc-Intervall dosisabhängig. Einepopulationsbasierte Analyse kombinierter Daten von Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt,dass die Steigung im Verhältnis von Plasmakonzentration zu korrigierter QT-Zeit (QTc-Zeit) auf2,4 msec je 1000 ng/ml geschätzt wurde, was über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin500 bis 1000 mg zweimal täglich etwa einer Zunahme von 2 - 7 msec entspricht. Daher ist bei der

Behandlung von Patienten mit kongenitalem oder in der Familie aufgetretenem QT-

Verlängerungssyndrom, bei Patienten mit bekanntermaßen erworbener Verlängerung des QT-

Intervalls sowie bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das das QTc-Intervallbeeinflusst, Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendungvon CYP3A4-Induktoren zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Bei Patienten, die mit CYP3A4-

Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandeltwerden, sollte Ranexa nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktionsstörungen: Die Nierenfunktion nimmt mit dem Alter ab. Daher ist es wichtig, währendder Behandlung mit Ranolazin die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen zu überprüfen (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 und 5.2).

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Tartrazin (E 102): Dieses Arzneimittel enthält den Farbstoff Tartrazin (E 102), der allergische

Reaktionen hervorrufen kann.

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ranolazin

CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-

Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationenkann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z. B.

Übelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimaltäglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis3,9-Fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin,

Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-

Inhibitor.

Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursachtdosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fließgleichgewichtum das 1,5- bis 2,4-Fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-

Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der

Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den

Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationenvon Ranolazin im Fließgleichgewicht um das 2,2-Fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitorenbehandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kanneine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) vermindert die Plasmakonzentrationen von

Ranolazin im Fließgleichgewicht um etwa 95 %. Während der Verabreichung von CYP3A4-

Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) sollte keine

Behandlung mit Ranexa eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitorendieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor

Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im

Fließgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das1,2-Fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimaltäglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des

AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62 % führen.

Auswirkungen von Ranolazin auf andere Arzneimittel

Ranolazin ist ein mittelstarker bis starker P-gp-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor undkann daher die Plasmakonzentrationen von P-gp- oder CYP3A4-Substraten erhöhen. Arzneimittel, diedurch P-gp transportiert werden, könnten in stärkerem Maße im Gewebe verteilt werden.

Eine Dosisanpassung kann bei CYP3A4-sensitiven Substraten (z. B. Simvastatin, Lovastatin) und

CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus,

Sirolimus, Everolimus) erforderlich sein, da Ranexa die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittelerhöhen kann.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist.

Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-Fache.

Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oderanderen CYP2D6-Substraten (z. B. Propafenon und Flecainid, oder - zu einem geringeren Ausmaß -trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierungdieser Arzneimittel erforderlich sein.

Das Potenzial zur CYP2B6-Hemmung ist nicht beurteilt worden. Vorsicht ist geboten bei dergleichzeitigen Anwendung mit CYP2B6-Substraten (z. B. Bupropion, Efavirenz, Cyclophosphamid).

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde eine Erhöhung der Digoxin-

Plasmakonzentrationen um durchschnittlich das 1,5-Fache berichtet. Nach der Einleitung und der

Beendigung einer Ranexa-Therapie sollten die Digoxin-Spiegel daher überwacht werden.

Simvastatin: Der Metabolismus und die Clearance von Simvastatin sind in hohem Maße von CYP3A4abhängig. Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin-

Lacton und Simvastatinsäure um etwa das 2-Fache. Das Auftreten einer Rhabdomyolyse wurde mithohen Dosen von Simvastatin in Verbindung gebracht und nach Markteinführung sind Fälle von

Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet worden, die Ranexa und Simvastatin erhalten haben. Die

Dosis von Simvastatin ist bei Patienten, die Ranexa einnehmen, auf einmal täglich 20 mg zubegrenzen, unabhängig von der Ranexa-Dosis.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Cmax und die AUC von Atorvastatin 80 mgeinmal täglich um das 1,4- bzw. 1,3-Fache und veränderte die Cmax und die AUC der Atorvastatin-

Metabolite um weniger als 35 %. Eine Dosisbegrenzung von Atorvastatin und eine entsprechende

Überwachung der klinischen Parameter sind bei Patienten, die Ranexa einnehmen, in Erwägung zuziehen.

Für andere Statine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin), ist eine

Dosisbegrenzung bei Patienten, die Ranexa einnehmen, in Erwägung zu ziehen.

Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus: Bei Patienten wurden nach Einnahme von Ranexaerhöhte Plasmaspiegel von Tacrolimus, einem CYP3A4-Substrat, beobachtet. Es wird empfohlen, die

Tacrolimus-Plasma-Spiegel bei gleichzeitiger Einnahme von Ranexa und Tacrolimus zu überwachenund die Tacrolimus-Dosierung entsprechend anzupassen. Dieses Vorgehen wird ebenfalls für andere

CYP3A4-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Sirolimus,

Everolimus) empfohlen.

Arzneimittel, die über den organischen Kationentransporter-2 (OCT2) transportiert werden: Die

Plasmaspiegel von Metformin (1000 mg zweimal täglich) erhöhten sich um das 1,4- und 1,8-Fache bei

Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zweimal täglich 500 mg bzw. 1000 mg Ranexa einnahmen.

Die Exposition anderer OCT2-Substrate, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Pindolol und

Vareniclin, kann in ähnlichem Ausmaß beeinflusst werden.

Theoretisch besteht das Risiko, dass durch die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und anderen,bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängernden Arzneimitteln eine pharmakodynamische

Wechselwirkung verursacht werden könnte, die das potenzielle Risiko für ventrikuläre Arrhythmienerhöht. Zu solchen Arzneimitteln gehören beispielsweise bestimmte Antihistaminika (z. B. Terfenadin,

Astemizol, Mizolastin), bestimmte Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid),

Erythromycin und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Doxepin, Amitriptylin).

Schwangerschaft: Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ranolazinbei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Embryotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ranexa darf nicht während der

Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ranolazin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten bei Ratten zeigten, dass Ranolazin in die Milchübergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden. Ranexa darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität: Reproduktionsstudien an Tieren zeigten keine unerwünschten Effekte auf die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3). Der Effekt von Ranolazin auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ranexa kann Schwindel, verschwommenes

Sehen, Doppeltsehen, Verwirrtheitszustände, gestörte Koordination, Halluzinationen verursachen(siehe Abschnitt 4.8), was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinträchtigen kann.

Die Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mäßig starkund entwickeln sich häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Sie wurden während desklinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet. Bei diesem Programm wurden insgesamt1.030 Patienten mit chronischer Angina pectoris mit Ranexa behandelt.

Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit der

Behandlung zumindest als möglich betrachtet wird, nach Körpersystem, Organklasse und absoluter

Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10),

Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und Sehrselten (< 1/10.000).

Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation.

Selten: Hyponatriämie

Gelegentlich: Beklemmung, Insomnie, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.

Selten: Desorientiertheit.

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel,

Parästhesie.

Selten: Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, gestörte Koordination,

Gangstörungen, Parosmie.

Nicht bekannt: Myoklonus.

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Sehstörung, Doppeltsehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.

Selten: Eingeschränktes Hörvermögen.

Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie.

Selten: periphere Kälte, orthostatische Hypotonie.

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Epistaxis.

Selten: Engegefühl im Rachen.

Häufig: Obstipation, Erbrechen, Übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden.

Selten: Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie.

Gelegentlich: Pruritus, Hyperhidrose.

Selten: Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag.

Gelegentlich: Schmerz in den Extremitäten, Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche.

Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie.

Selten: akutes Nierenversagen, Harnretention

Selten: erektile Dysfunktion.

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Müdigkeit, peripheres Ödem.

Untersuchungen

Gelegentlich: Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall,

Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht, vermindertes Gewicht.

Selten: Leberenzymwerte erhöht.

In der MERLIN-TIMI-36-Studie war das Profil der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinenähnlich. In dieser Langzeitstudie wurden ferner Fälle von akutem Nierenversagen mit einer Häufigkeitvon weniger als 1 % sowohl bei den Patienten, die Placebo als auch bei denen, die Ranolazin erhielten,berichtet. Die Auswertungen der Daten von Patienten, die bei einer Behandlung mit anderenantianginös wirkenden Arzneimitteln ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse aufweisendürften, z. B. Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz der Klassen I und II oder obstruktiver

Atemwegserkrankung, haben bestätigt, dass diese Erkrankungen nicht mit einer klinisch bedeutsamen

Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht werden konnten.

In der RIVER-PCI-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der Patienten mit unvollständiger

Revaskularisation nach perkutaner Koronarintervention (PCI) bis zu 1000 mg Ranolazin zweimaltäglich oder Placebo über etwa 70 Wochen erhielten, wurde eine Zunahme des Auftretensunerwünschter Ereignisse beobachtet. In dieser Studie gab es in der Ranolazin-Gruppe eine höhere

Melderate für Herzinsuffizienz (2,2 % vs. 1,0 % für Placebo). Auch transitorische ischämische

Attacken traten im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten auf, die mit 1000 mg Ranolazin (1,0 %vs. 0,2 %) zweimal täglich behandelt wurden; die Inzidenz von Schlaganfällen war hingegen zwischenbeiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Ranolazin 1,7 % vs. Placebo 1,5 %).

Ältere Patienten, Nierenfunktionsstörung und geringes Gewicht: Im Allgemeinen traten unerwünschte

Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die

Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen

Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden

Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre)als bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre) auf: Obstipation (8 % gegenüber 5 %), Übelkeit (6 %gegenüber 3 %), Hypotonie (5 % gegenüber 1 %) und Erbrechen (4 % gegenüber 1 %).

Bei Patienten mit leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥ 30 -80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 80 ml/min) die folgenden Ereignisse mit den folgenden Placebo-korrigierten Häufigkeiten berichtet:

Obstipation (8 % gegenüber 4 %), Schwindel (7 % gegenüber 5 %) und Übelkeit (4 % gegenüber2 %).

Im Allgemeinen ähnelten Typ und Häufigkeit der bei Patienten mit geringem Körpergewicht (≤ 60 kg)berichteten unerwünschten Ereignisse den Befunden von Patienten mit höherem Gewicht (> 60 kg).

Die Placebo-korrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse waren jedochbei Patienten mit geringem Gewicht größer als bei schwereren Patienten: Übelkeit (14 % gegenüber2 %), Erbrechen (6 % gegenüber 1 %) und Hypotonie (4 % gegenüber 2 %).

Laborbefunde: Bei mit Ranexa behandelten gesunden Probanden und Patienten wurden geringfügige,klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel beobachtet. Renale

Toxizität ist im Zusammenhang mit diesen Befunden nicht aufgetreten. Eine Studie zur renalen

Funktion an gesunden Probanden zeigte eine Reduktion der Kreatinin-Clearance ohne Veränderungder glomerulären Filtrationsrate, was mit der Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatininim Einklang steht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer Verträglichkeitsstudie mit Angina-Patienten, bei der hohe Dosen oral verabreicht wurden,traten Schwindel, Übelkeit und Erbrechen abhängig von der Dosis häufiger auf. In einer

Überdosierungsstudie mit intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden wurden zusätzlich zudiesen unerwünschten Ereignissen Diplopie, Lethargie und Synkope beobachtet. Im Falle einer

Überdosis muss der Patient engmaschig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatischund unterstützend sein.

Ranolazin wird zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden, daher ist eine vollständige Entfernungdurch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Zu den Erfahrungen nach Markteinführung gehören Berichte über absichtliche Überdosierung mit

Ranexa allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit tödlichem Ausgang.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB18

Der Wirkmechanismus von Ranolazin ist weitestgehend unbekannt. Ranolazin hat möglicherweiseantianginöse Wirkungen durch die Hemmung des späten Natriumstroms in die kardialen Zellen.

Dadurch wird die intrazelluläre Natriumakkumulation reduziert und infolge dessen die intrazelluläre

Calciumüberladung verringert. Es wird angenommen, dass Ranolazin durch seine Reduktionswirkungauf den späten Natriumstrom dieses intrazelluläre Ionenungleichgewicht bei Ischämie vermindert.

Diese Reduktion der intrazellulären Calciumüberladung dürfte die myokardiale Relaxation verbessernund dadurch die diastolische linksventrikuläre Steifigkeit vermindern. Eine Open-Label-Studie an 5

Patienten mit QT-Verlängerungssyndrom (dabei LQT3 mit der Genmutation SCN5A ∆KPQ) ergabeine erhebliche Verkürzung des korrigierten QT-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen

Relaxation und lieferte damit den klinischen Beweis für die Hemmung des späten Natriumstromsdurch Ranolazin.

Diese Wirkungen sind unabhängig von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der

Vasodilatation.

Hämodynamische Wirkungen: Bei Patienten, die in kontrollierten Studien entweder mit Ranolazinallein oder in Kombination mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln behandelt worden sind,wurde eine minimale Verminderung der durchschnittlichen Herzfrequenz (< 2 Schläge pro Minute)und des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (< 3 mmHg) beobachtet.

Elektrokardiografische Wirkungen: Bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden dosis- undplasmakonzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei einer Dosierungvon 1000 mg zweimal täglich), Reduktionen der T-Wellen-Amplitude sowie in einigen Fällenbiphasische T-Wellen beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das

Oberflächen-Elektrokardiogramm aus der Hemmung des schnellen Gleichrichter-Kaliumstromsresultieren, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verlängert, sowie aus der Hemmung des späten

Natriumstroms, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verkürzt. Eine Populationsanalyse kombinierter

Daten von 1.308 Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die QTc-Zeit gegenüber dem

Basiswert um durchschnittlich 2,4 msec je 1.000 ng/ml Ranolazin-Plasmakonzentration anstieg.

Dieser Wert stimmt mit den Daten aus klinischen Pivot-Studien überein, in denen diedurchschnittlichen Veränderungen des QTcF-Wertes (Fridericia-Formel) gegenüber dem Basiswertnach Dosierungen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 msec betrugen. Die Steigung iststeiler bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung.

In einer großen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6.560 Patienten mit akutem Koronarsyndrommit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich desallgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen

Herztodes (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit vonsymptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0 % gegenüber 3,1 %) keinen Unterschied zwischen

Ranexa und Placebo.

In der MERLIN-TIMI-36-Studie wurden bei 3.162 mit Ranexa behandelten Patienten während des 7-tägigen Holter Monitorings keine proarrhythmischen Wirkungen beobachtet. Bei den mit Ranexabehandelten Patienten traten Arrhythmien signifikant seltener (80 %) auf als bei der Placebo-Gruppe(87 %), einschließlich ventrikulärer Tachykardie ≥ 8 Schläge (5 % gegenüber 8 %).

Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Ranexa bei der Behandlung von

Patienten mit chronischer Angina gezeigt, entweder als Einzelgabe oder wenn der Nutzen andererantianginös wirkender Arzneimittel suboptimal war.

In der Pivot-Studie CARISA wurde Ranexa ergänzend zu einer Behandlung mit Atenolol 50 mgeinmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Diltiazem 180 mg einmal täglich gegeben.

Achthundertdreiundzwanzig Patienten (23 % Frauen) wurden randomisiert und erhielten eine 12-wöchige Behandlung mit Ranexa 750 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich oder mit Placebo.

Ranexa als Ergänzungstherapie zeigte bei beiden geprüften Dosierungen eine größere Wirksamkeit fürdie Verlängerung der Belastungszeit im Tal nach 12 Wochen als Placebo. Zwischen den beiden

Dosierungen gab es jedoch keinen Unterschied in der Belastungsdauer (24 Sekunden im Vergleich zu

Placebo; p ≤ 0,03).

Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-

Attacken pro Woche sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin. Während der

Behandlung entwickelte sich keine Toleranz gegenüber Ranolazin, und nach abruptem Absetzenwurden keine Fälle einer Rebound-bedingten Zunahme von Angina-Attacken beobachtet. Bei einer

Dosierung von 1000 mg zweimal täglich betrug die Verbesserung der Belastungsdauer bei Frauenetwa 33 % der bei Männern erreichten Verbesserung. Der Rückgang der Häufigkeit von Angina-

Attacken und des Verbrauchs an Nitroglycerin war jedoch bei Männern und Frauen gleich. In

Anbetracht der dosisabhängigen Nebenwirkungen und der ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und1000 mg zweimal täglich wird eine Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.

In einer zweiten Studie, ERICA, wurde Ranexa ergänzend zur Behandlung mit Amlodipin 10 mgeinmal täglich (der maximalen zugelassenen Dosis) gegeben. Fünfhundertfünfundsechzig Patientenwurden randomisiert und erhielten 1 Woche lang eine Anfangsdosis von Ranexa 500 mg zweimaltäglich bzw. Placebo. Daran schloss sich zusätzlich zu der begleitenden Behandlung mit Amlodipin10 mg einmal täglich eine sechswöchige Behandlung mit Ranexa 1000 mg zweimal täglich bzw.

Placebo an. Darüber hinaus erhielten 45 % der Studienpopulation langfristig wirkende Nitrate. Ranexaführte, im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro

Woche (p = 0,028) sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin (p = 0,014). Sowohl diedurchschnittliche Anzahl der Angina-Attacken als auch der verbrauchten Nitroglycerin-Tablettenverringerte sich um etwa eine pro Woche.

In der Dosisfindungshauptstudie MARISA wurde Ranolazin als Monotherapie angewendet.

Einhunderteinundneunzig Patienten wurden randomisiert und erhielten nach einem Crossover-

Studiendesign für jeweils eine Woche eine Behandlung mit Ranexa 500 mg zweimal täglich, 1000 mgzweimal täglich, 1500 mg zweimal täglich bzw. mit entsprechendem Placebo. Ranexa zeigte bei allengeprüften Dosierungen eine gegenüber dem Placebo größere Wirksamkeit für die Verlängerung der

Belastungszeit, für die Zeit bis zum Auftreten einer Angina und für die Zeit bis zu einer ST-

Streckensenkung um 1 mm, wobei sich eine dosisabhängige Wirkung zeigte. Die Verbesserung der

Belastungsdauer war im Vergleich zu Placebo für alle drei Ranolazin-Dosierungen statistischsignifikant, und zwar von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis zu 46 Sekunden bei 1500 mgzweimal täglich, was auf eine dosisabhängige Wirkung hinweist. In dieser Studie war die

Belastungsdauer am längsten bei der Gruppe, die 1.500 mg erhalten hatte. Es gab jedoch einedisproportionale Zunahme an Nebenwirkungen, so dass die 1.500-mg-Dosis nicht weiter untersuchtwurde.

In einer großen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6.560 Patienten mit akutem Koronarsyndrommit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich desallgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen

Herztodes (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit vonsymptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0 % gegenüber 3,1 %) keinen Unterschied zwischen

Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die

Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und

ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der

Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p = 0,002). Im Seattle Angina Questionnairezeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen aufverschiedene Parameter, einschließlich der Angina-Häufigkeit (p < 0,001).

Da nur ein geringer Anteil nicht-europider Probanden in die kontrollierten klinischen Studienaufgenommen wurde, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheitbei nicht-europiden Personen gezogen werden.

In einer doppel-blinden, placebo-kontrollierten, ereignisbezogenen Phase-III-Studie (RIVER-PCI)wurden 2604 Patienten im Alter ≥ 18 Jahren mit chronischer Angina pectoris und unvollständiger

Revaskularisation nach perkutaner Koronarintervention (PCI) mit bis zu 1000 mg Ranolazin zweimaltäglich behandelt (diese Dosis ist in der aktuellen Fachinformation nicht zugelassen). Es wurde keinsignifikanter Unterschied in Hinblick auf den primären kombinierten Studienendpunkt (Zeit bis zumersten Auftreten von Ischämie-bedingter Revaskularisation oder Ischämie-bedingter Hospitalisierungohne Revaskularisation) in der Ranolazin-Gruppe (26,2 %) versus Placebo-Gruppe (28,3 %)festgestellt, HR 0,95, 95%-KI 0,82 - 1,10; p = 0,48. Das Risiko für Gesamtmortalität,kardiovaskulären Tod oder ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (MACE) und

Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz war zwischen den Behandlungsgruppen der

Gesamtpopulation vergleichbar; dennoch wurden MACE im Vergleich zu Placebo häufiger bei

Patienten ≥ 75 Jahren berichtet, die mit Ranolazin behandelt wurden (17 % vs. 11,3 %); zusätzlich wareine numerische Erhöhung der Gesamtmortalität bei Patienten ≥ 75 Jahren zu beobachten (9,2 % vs.5,1 %, p = 0,074).

Nach oraler Anwendung von Ranexa werden Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) normalerweisenach 2 bis 6 Stunden beobachtet. Das Fließgleichgewicht wird im Allgemeinen bei zweimal täglicher

Dosierung innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Resorption: Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendungvon Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35 % bis 50 %, beigroßer interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis.

Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1000 mg zweimal täglich vergrößerte sich die AUC im

Fließgleichgewicht um das 2,5- bis 3-Fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden

Probanden betrug der Cmax-Wert im Fließgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimaltäglich durchschnittlich etwa 1.770 (Std.abw. 1040) ng/ml. Der AUC0-12-Wert im Fließgleichgewichtbetrug durchschnittlich 13.700 (Std.abw. 8290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrateund den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.

Verteilung: Ranolazin wird zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an saures

Alpha-1-Glykoprotein und schwach an Albumin. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im

Fließgleichgewicht (Vss) beträgt etwa 180 l.

Elimination: Ranolazin wird hauptsächlich durch Metabolismus ausgeschieden. Weniger als 5 % der

Dosis werden unverändert über den Harn und die Fäzes ausgeschieden. Nach Anwendung einereinzelnen oralen 500-mg-Dosis von [14C]-Ranolazin bei gesunden Probanden fanden sich 73 % der

Radioaktivität im Harn und 25 % in den Fäzes.

Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit steigender Dosis ab. Die Eliminations-

Halbwertszeit liegt nach intravenöser Anwendung bei etwa 2 - 3 Stunden. Nach oraler Anwendungvon Ranolazin liegt die terminale Halbwertszeit im Fließgleichgewicht wegen der durch die

Resorptionsrate begrenzten Ausscheidung bei etwa 7 Stunden.

Biotransformation: Ranolazin wird schnell und umfassend verstoffwechselt. Bei gesunden jungen

Erwachsenen macht Ranolazin nach einer oral angewendeten 500-mg-Einzeldosis von [14C]-Ranolazinetwa 13 % der Radioaktivität im Plasma aus. Eine große Anzahl von Metaboliten konnte immenschlichen Plasma (47 Metaboliten), im Harn (> 100 Metaboliten) und den Fäzes (25 Metaboliten)identifiziert werden. Es wurden vierzehn primäre Metabolisierungswege identifiziert, von denen die

O-Demethylierung und die N-Dealkylierung die wichtigsten sind. In-vitro-Studien mit humanen

Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Ranolazin primär durch CYP3A4, aber auch durch

CYP2D6 metabolisiert wird. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich hatten Probanden mitfehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer; poor metabolisers, PM) eine 62 % höhere

AUC als Probanden mit vorhandener CYP2D6-Metabolisierungsfähigkeit (extensive Metabolisierer,

EM). Bei der Dosierung von 1000 mg zweimal täglich betrug der entsprechende Unterschied 25 %.

Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde im Rahmen einer

Auswertung der Populations-Pharmakokinetik an 928 Angina-Patienten und gesunden Probandenbeurteilt.

Auswirkungen des Geschlechts: Das Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf diepharmakokinetischen Parameter.

Ältere Patienten: Das Alter allein hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf diepharmakokinetischen Parameter. Aufgrund ihrer altersbedingt verminderten Nierenfunktion kann die

Ranolazin-Exposition bei älteren Patienten jedoch erhöht sein.

Körpergewicht: Es wird geschätzt, dass bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg die Expositionim Vergleich zu 70 kg wiegenden Probanden etwa 1,4-mal höher ist.

Herzinsuffizienz (CHF): Es wird geschätzt, dass bei Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen IIIund IV die Plasmakonzentrationen etwa 1,3-mal höher sind.

Nierenfunktionsstörungen: In einer Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktion auf die

Pharmakokinetik von Ranolazin war die Ranolazin-AUC bei Probanden mit leichter, mäßig starkerund schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im

Durchschnitt 1,7- bis 2-mal höher. Der AUC-Wert zeigte bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungeine große interindividuelle Variabilität. Die AUC von Metaboliten vergrößerte sich mit abnehmender

Nierenfunktion. Die AUC eines pharmakologisch aktiven Metaboliten von Ranolazin war bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung fünfmal größer.

In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mäßigstarker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/min) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-

Fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10 -30 ml/min) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.

Der Einfluss von Dialyse auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde nicht beurteilt.

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten odermäßig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mitschweren Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die

Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrößerte sich jedoch um das 1,8-Fache bei Patienten mitmäßig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patientenstärker ausgeprägt.

Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin sind in der pädiatrischen

Population (< 18 Jahren) nicht untersucht worden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, sie wurden jedoch beiähnlichen Expositionsgraden wie den klinischen an Tieren gesehen: Ranolazin wurde bei

Plasmakonzentrationen, die etwa dreimal höher als die vorgeschlagene klinische Maximaldosis waren,mit Konvulsionen und erhöhter Mortalität bei Ratten und Hunden in Verbindung gebracht.

Studien zur chronischen Toxizität an Ratten wiesen darauf hin, dass die Behandlung bei Expositionen,die leicht über den bei klinischen Patienten verwendeten lagen, mit Nebennierenveränderungen in

Verbindung gebracht werden kann. Diese Wirkung wird mit erhöhten Cholesterinkonzentrationen im

Plasma in Verbindung gebracht. An Menschen konnten keine ähnlichen Veränderungen identifiziertwerden. Bei Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Nebennierenrindenachse festgestellt.

In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag(150 mg/m2/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m2/Tag) an Ratten zeigte sich keinerelevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechendem 0,1- bzw. 0,8-Fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm(nach mg/m2) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Species dar.

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte die orale Gabe von Ranolazin, die jeweils zu 3,6-fachbzw. 6,6-fach höheren Expositionen (AUC) führte als beim Menschen erwartet, keine Auswirkungenauf die Fertilität.

Studien zur embryo-fetalen Toxizität wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt: Es wurden keine

Auswirkungen auf Kaninchenföten festgestellt, wenn die Muttertiere Plasmaspiegeln (AUC) von

Ranolazin ausgesetzt waren, die den erwarteten Plasmaspiegeln beim Menschen entsprachen. Bei

Ratten wurden keine Auswirkungen auf Föten festgestellt, wenn die Muttertiere 2-fach höheren

Plasmaspiegeln (AUC) ausgesetzt waren als beim Menschen erwartet. Wenn die Exposition der

Muttertiere das 7,5-fache derjenigen beim Menschen betrug, wurden ein geringeres fetales Gewichtund eine geringere Ossifikation beobachtet. Waren säugende Muttertiere einer 1,3-fach höheren

Exposition als der erwarteten menschlichen ausgesetzt, wurde keine postnatale Mortalität von

Jungtieren registriert, während bei einer 3-fach höheren Exposition postnatale Mortalität registriertwurde, welches gleichzeitig ein Beleg für den Übergang von Ranolazin in die Rattenmilch ist. Bei

Expositionen, die vergleichbar mit denen beim Menschen waren, wurden keine negativen

Auswirkungen auf neugeborene Ratten beobachtet.

Sonstige Bestandteile für alle Ranolazin-Retardtabletten:

Carnaubawachs

Hypromellose

Magnesiumstearat

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Typ A; relative Molmasse: ca. 250000)

Mikrokristalline Cellulose

Natriumhydroxid

Titandioxid

Zusätzliche sonstige Bestandteile für die 750-mg-Tablette:

Triacetin

Lactose-Monohydrat

Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E 133) und Tartrazin-Aluminiumsalz (E 102)

Nicht zutreffend.

Blisterpackung: 5 Jahre

Flaschenpackungen: 4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 15 oder 20 Tabletten pro Blisterstreifen. Jeder

Umkarton enthält 2, 3 oder 5 Blisterstreifen (30, 60 oder 100 Tabletten) oder eine HDPE-Flasche mit60 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luxemburg

EU/1/08/462/005 60 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/006 60 Tabletten in einer Flasche

EU/1/08/462/011 30 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/012 100 Tabletten in Blisterpackung

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Juli 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. März 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.