QINLOCK 50mg tablette merkblatt medikamente

QINLOCK 50 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Ripretinib.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 179 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Weiße bis cremefarbene, etwa 9 × 17 mm große, ovale Tablette mit der Prägung 'DC1“ auf einer

Seite.

QINLOCK wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenengastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-

Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben.

QINLOCK sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten verschriebenwerden.

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Ripretinib (drei 50 mg-Tabletten) einmal täglich jeweils zurgleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit.

Falls der Patient die Einnahme von QINLOCK um bis zu 8 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, ist der Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich nachzuholen unddie nächste Dosis dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Falls ein Patient die Einnahme einer

Dosis um mehr als 8 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, ist er anzuweisen, dieversäumte Dosis nicht mehr einzunehmen und das gewohnte Einnahmeschema am nächsten Tageinfach fortzusetzen.

Bei Erbrechen nach der Gabe von QINLOCK sollte der Patient keine Ersatzdosis einnehmen und das

Dosierungsschema am nächsten Tag zur üblichen Zeit fortsetzen.

Die Behandlung mit QINLOCK sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein Nutzen beobachtet wirdoder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit können Dosisunterbrechungen oder

Dosisreduktionen erforderlich sein. Die empfohlene Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungenbeträgt 100 mg oral einmal täglich.

QINLOCK sollte bei Patienten, die 100 mg oral einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetztwerden. Die empfohlenen Dosisanpassungen für QINLOCK bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schwerea QINLOCK-Dosismodifikationen

Palmar-plantares Grad 2 * Unterbrechen bis Grad ≤ 1 oder Ausgangswert.

Erythrodysästhesie- Bei Erholung innerhalb von 7 Tagen mit

Syndrom (PPES) (siehe derselben Dosis fortfahren; andernfalls mit der

Abschnitte 4.4 und 4.8) reduzierten Dosis fortfahren.

* Eine erneute Dosiserhöhung ist zu erwägen, wenndie Nebenwirkung mindestens 28 Tage lang bei

Grad ≤ 1 oder Ausgangswert verblieben ist.

* Falls das PPES erneut auftritt, bis Grad ≤ 1 oder

Ausgangswert unterbrechen und dann mit einerreduzierten Dosis fortfahren, unabhängig von der

Zeit bis zur Besserung.

Grad 3 * Unterbrechen für mindestens 7 Tage oder bis

Grad ≤ 1 oder Ausgangswert (maximal 28 Tage).

Mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.

* Eine erneute Dosiserhöhung ist zu erwägen, wenndie Nebenwirkung mindestens 28 Tage lang bei

Grad ≤ 1 oder Ausgangswert verblieben ist.

Hypertonie (siehe Grad 3 * Bei Auftreten von Symptomen ist die

Abschnitte 4.4 und 4.8) Behandlung zu unterbrechen, bis die Symptomeabgeklungen sind und der Blutdruck unter

Kontrolle ist.

* Falls der Blutdruck auf Grad ≤ 1 oder auf den

Ausgangswert eingestellt ist, mit derselben Dosisfortfahren; andernfalls mit reduzierter Dosisfortfahren.

* Bei Wiederauftreten einer Grad-3-Hypertonie istdie Behandlung zu unterbrechen, bis die

Symptome abgeklungen sind und der Blutdruckunter Kontrolle ist. Mit reduzierter Dosiswiederaufnehmen.

Grad 4 Permanent absetzen.

Linksventrikuläre Grad 3 oder Permanent absetzen.systolische Dysfunktion 4(siehe Abschnitte 4.4 und4.8)

Arthralgie oder Myalgie Grad 2 * Unterbrechen bis Grad ≤ 1 oder Ausgangswert.(siehe Abschnitt 4.8) Bei Erholung innerhalb von 7 Tagen mit

Nebenwirkung Schwerea QINLOCK-Dosismodifikationenderselben Dosis fortfahren; andernfalls mit derreduzierten Dosis fortfahren.

* Eine erneute Dosiserhöhung ist zu erwägen, wenndie Nebenwirkung mindestens 28 Tage lang bei

Grad ≤ 1 oder beim Ausgangswert verblieben ist.

* Falls die Arthralgie oder Myalgie erneut auftritt,ist bis Grad ≤ 1 oder Ausgangswert zuunterbrechen und dann die Behandlung mit einerreduzierten Dosis unabhängig vom Zeitpunkt der

Besserung fortzusetzen.

Grad 3 * Unterbrechen für mindestens 7 Tage oder bis

Grad ≤ 1 oder Ausgangswert (maximal 28 Tage).

Mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.

* Eine erneute Dosiserhöhung ist zu erwägen, wenndie Nebenwirkung mindestens 28 Tage lang bei

Grad ≤ 1 oder beim Ausgangswert verblieben ist.

Andere Nebenwirkungen (siehe Grad 3 oder 4 * Unterbrechen bis Grad ≤ 1 oder Ausgangswert (maximal

Abschnitt 4.8) 28 Tage) und dann mit einer reduzierten Dosis fortfahren;ansonsten endgültige Beendigung der Behandlung.

* Eine erneute Dosiserhöhung ist zu erwägen, wenn die

Nebenwirkung mindestens 28 Tage lang nicht erneutaufgetreten ist.

* Falls Grad 3 oder 4 erneut auftritt, endgültige

a Grade gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

Version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Begleitende Arzneimittel

Begleitende Arzneimittel, die starke oder mäßige Induktoren von CYP3A sind, sollten vermiedenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Falls ein starker oder mäßiger CYP3A-Induktor gleichzeitigverabreicht werden muss, kann die Dosierungshäufigkeit von QINLOCK während der gleichzeitigen

Anwendung erhöht werden. Bei starken Induktoren kann die Dosis von 150 mg einmal täglich auf150 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten, die QINLOCK zweimal täglich einnehmen, istder Patient anzuweisen, eine vergessene Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann die nächste

Dosis zur regulär geplanten Zeit einzunehmen, wenn der Patient die Einnahme um bis zu 4 Stundengegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt. Falls ein Patient die Einnahme einer Dosis ummehr als 4 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, ist er anzuweisen, dieversäumte Dosis nicht nachzuholen und das gewohnte Einnahmeschema einfach fortzusetzen. Beidiesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Wirksamkeit und Sicherheitempfohlen.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-

Clearance (CLcr) < 30 ml/min] liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Eine empfohlene Dosis von

QINLOCK wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht ermittelt (siehe Abschnitt5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor; daher wird bei diesen Patienten eineengmaschige Überwachung der Sicherheit insgesamt empfohlen.

In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen älteren Patienten (im

Alter von > 65 Jahren) und jüngeren Patienten (im Alter von ≤ 65 und ≥ 18 Jahren) beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von QINLOCK bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe

Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

QINLOCK ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sollten jeden Tag zur gleichen Zeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Verschreibende Ärzte müssen die Patienten anweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken und nichtzu kauen, zu teilen oder zu zerdrücken. Patienten sollten die Tabletten nicht einnehmen, wenn siezerbrochen, gerissen oder anderweitig beschädigt sind, da die möglichen Auswirkungen dieser

Veränderungen nicht untersucht wurden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

Das PPES trat bei Patienten auf, die mit Ripretinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Je nach

Schweregrad sollte die Behandlung mit Ripretinib ausgesetzt und dann mit derselben oder einerreduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Ripretinib wurde Hypertonie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Ripretinibdarf erst begonnen werden, wenn der Blutdruck angemessen eingestellt ist. Der Blutdruck ist nachklinischer Indikation zu überwachen. Je nach Schweregrad sollte die Behandlung mit Ripretinibausgesetzt und dann mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortgesetzt oder die Behandlungdauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz (einschließlich Herzversagen, akutes Herzversagen, akutes linksventrikuläres

Versagen und diastolische Dysfunktion) wurde unter Ripretinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Ejektionsfraktion sollte je nach klinischer Indikation mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan vor

Beginn der Behandlung mit Ripretinib und während der Behandlung beurteilt werden. Beilinksventrikulärer systolischer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 sollte Ripretinib dauerhaft abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.2). Die Sicherheit von Ripretinib wurde bei Patienten mit einem

Ausgangswert für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 50 % nicht untersucht.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (CuSCC) und Melanom wurden bei Patienten berichtet, die Ripretiniberhielten (siehe Abschnitt 4.8). Dermatologische Untersuchungen sollten bei Beginn der Behandlungmit Ripretinib und routinemäßig während der Behandlung durchgeführt werden. Verdächtige

Hautläsionen sollten durch Exzision und dermatopathologische Untersuchung behandelt werden. Die

Behandlung mit Ripretinib sollte mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Ripretinib auf die Wundheilungdurchgeführt. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Signalweg des vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen, können Wundheilungsstörungen auftreten. Daher hat Ripretinibdas Potenzial, die Wundheilung negativ zu beeinflussen.

Die Behandlung mit Ripretinib ist mindestens 3 Tage vor und nach einem kleineren chirurgischen

Eingriff und mindestens 5 Tage vor und nach einem größeren chirurgischen Eingriff auszusetzen.

Nach der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung kann die Behandlung mit

Ripretinib nach einer Operation wieder aufgenommen werden.

Embryo-fötale Toxizität

Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann Ripretinib den Fötus schädigen, wennes bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Es wird empfohlen,

Frauen zu raten, während der Einnahme von Ripretinib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Der

Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn und während der

Behandlung mit Ripretinib überprüft werden. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mitweiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 1 Wochenach der letzten Dosis von Ripretinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3). Die Wirkungen von Ripretinib auf empfängnisverhütende Steroide wurdennicht untersucht. Wenn systemische kontrazeptive Steroide angewendet werden, sollte zusätzlich eine

Barrieremethode zur Verhütung angewendet werden.

Fototoxizität

Ripretinib zeigt ein Potenzial für Fototoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es wird empfohlen, Patientenanzuweisen, eine Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht, Solarien und anderen UV-

Strahlungsquellen zu vermeiden oder so gering wie möglich zu halten, da das Risiko für Fototoxizitätim Zusammenhang mit Ripretinib besteht. Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen wieschützende Kleidung (lange Ärmel und Hut) und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor(SPF) zu verwenden.

CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren

Ripretinib ist ein CYP3A-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Ripretinib mit dem starken

CYP3A- und P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitor Itraconazol führte zu einem Anstieg der Ripretinib-

Plasmaexposition (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Ripretinib zusammen mit

Wirkstoffen angewendet wird, die starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren sind.

Die gleichzeitige Anwendung von Ripretinib mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin führte zueiner Abnahme der Ripretinib-Plasmaexposition. Daher sollte die chronische Anwendung von starkenoder mäßigen CYP3A-Induktoren zusammen mit Ripretinib vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.5).

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile

QINLOCK enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligemalen Lactase-Mangel oder der

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Sowohl Ripretinib als auch sein aktiver Metabolit DP-5439 werden hauptsächlich durch CYP3A4/5eliminiert und sind Substrate des P-gp und des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP).

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Ripretinib

Auswirkung starker CYP3A-/P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor) und auch einem P-gp-Inhibitor erhöhte die Cmax von Ripretinib um 36 % und die AUC0-∞ um 99 %. DP-5439 Cmax bliebunverändert; die AUC0-∞ stieg um 99 %. Starke Inhibitoren von CYP3A/P-gp (z. B. Ketoconazol,

Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir, Posaconazol und Voriconazol) sind mit

Vorsicht anzuwenden und die Patienten sind zu überwachen. Der Konsum von Grapefruitsaft wirdnicht empfohlen.

Wirkung von CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von QINLOCK mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin senktedie Cmax von Ripretinib um 18 % und die AUC0-∞ um 61 %, senkte die AUC0-∞ von DP-5439 um 57 %und erhöhte die Cmax von DP-5439 um 37 %.

Die gleichzeitige Anwendung von QINLOCK mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin,

Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut) und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B.

Efavirenz und Etravirin) muss daher vermieden werden. Wenn ein starker oder mäßiger CYP3A-

Induktor gleichzeitig angewendet werden muss, kann die Dosierungshäufigkeit von QINLOCKwährend der gleichzeitigen Anwendung erhöht werden. Bei starken Induktoren kann die Dosis von150 mg einmal täglich auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten, die QINLOCKzweimal täglich einnehmen und falls der Patient die Einnahme um bis zu 4 Stunden gegenüber dergewohnten Einnahmezeit versäumt, ist der Patient anzuweisen, eine vergessene Dosis so bald wiemöglich einzunehmen und dann die nächste Dosis zur regulär geplanten Zeit einzunehmen., Falls ein

Patient die Einnahme einer Dosis um mehr als 4 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeitversäumt, ist er anzuweisen, die versäumte Dosis nicht nachzuholen und das gewohnte

Einnahmeschema einfach fortzusetzen. Klinisches Ansprechen und Verträglichkeit sind zuüberwachen.

Wirkung säurereduzierender Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von QINLOCK und Pantoprazol (einem Protonenpumpenhemmer)wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Plasmaexposition von Ripretinib und DP-5439 beobachtet.

Wirkstofftransporter-Systeme

Basierend auf In-vitro-Daten sollten Arzneimittel, die BCRP-Inhibitoren sind (z. B. Cyclosporin A,

Eltrombopag), in Kombination mit QINLOCK mit Vorsicht angewendet werden, da erhöhte

Plasmakonzentrationen von Ripretinib oder DP-5439 möglich sein können.

Wirkung von Ripretinib auf andere Arzneimittel

CYP-Isoform-selektive Substrate

In-vitro-Studien legen nahe, dass Ripretinib CYP2C8 hemmen kann. QINLOCK ist in Kombinationmit Substraten von CYP2C8 (z. B. Repaglinid, Paclitaxel) mit Vorsicht anzuwenden, da diegleichzeitige Anwendung zu einer erhöhten Exposition von CYP2C8-Substraten führen kann.

Der in vivo-Nettoeffekt der Hemmung von CYP3A4 im Darm und der systemischen CYP3A4-

Induktion ist nicht bekannt. Vorsicht ist geboten, wenn Ripretinib gleichzeitig mit empfindlichen

CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus) oder mitsolchen angewendet wird, die überwiegend im Darm metabolisiert werden (z. B. Midazolam).

Ripretinib und DP-5439 induzierten in vitro CYP2B6. Die gleichzeitige Anwendung von Ripretinibund CYP2B6-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Efavirenz) kann zum Verlust ihrer

Wirksamkeit führen.

Ripretinib und DP-5439 regulierten CYP1A2 in vitro herunter. Die gleichzeitige Anwendung von

Ripretinib und CYP1A2-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Tizanidin) kann zuerhöhten Konzentrationen führen, und eine Überwachung wird empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Ripretinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptivareduziert; daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, diesedurch eine Barrieremethode ergänzen.

Wirkstofftransporter-Systeme

In-vitro-Studien legen nahe, dass Ripretinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP ist. DP-5439 ist ein

Substrat für P-gp und BCRP. DP-5439 ist ein Inhibitor von BCRP und MATE-1 (Multidrug And

Toxin Protein 1).

Arzneimittel, die P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind (z. B. Digoxin,

Dabigatranetexilat), sollten in Kombination mit QINLOCK aufgrund der Wahrscheinlichkeit erhöhter

Plasmakonzentrationen dieser Substrate mit Vorsicht angewendet werden.

QINLOCK ist in Kombination mit BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Sulfasalazin und Irinotecan)und MATE-1-Substraten (z. B. Metformin) mit Vorsicht anzuwenden, da die gleichzeitige

Anwendung von QINLOCK mit BCRP- und MATE-1-Substraten zu einem Anstieg ihrer Expositionführen kann. Es wurden keine klinischen Studien mit BCRP- oder MATE-1-Substraten durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen darüberinformiert werden, dass QINLOCK den Fötus schädigen kann. Während der Behandlung und fürmindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von QINLOCK muss eine wirksame

Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Beginn und während der Behandlung mit QINLOCK muss der Schwangerschaftsstatus von

Frauen im gebärfähigen Alter überprüft werden.

Die Wirkungen von QINLOCK auf kontrazeptive Steroide wurden nicht untersucht. Bei Anwendungsystemischer Steroide zur Empfängnisverhütung ist ergänzend eine Barrieremethode einzusetzen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ripretinib bei Schwangeren vor.

Aufgrund des Wirkmechanismus wird vermutet, dass Ripretinib bei Gabe während der

Schwangerschaft fetale Schäden verursacht, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). QINLOCK darf während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Ripretinib aufgrund des klinischen

Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Ripretinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

QINLOCK und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Ripretinib auf die menschliche Fertilität vor.

Basierend auf Ergebnissen von Tierstudien kann die männliche und weibliche Fertilität durch die

Behandlung mit QINLOCK beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

QINLOCK hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach Anwendung von QINLOCK über Müdigkeit berichtet.

Wenn ein Patient an Müdigkeit leidet, kann dies Einfluss auf seine Verkehrstüchtigkeit oder seine

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

In der doppelblinden, randomisierten (2:1), placebokontrollierten Phase-3-Studie (INVICTUS) wurden129 Teilnehmer mit der Diagnose fortgeschrittener GIST, bei denen mindestens 3 zugelassenevorherige Therapielinien versagt hatten, auf QINLOCK (n=85) oder Placebo (n=44) randomisiert(siehe Abschnitt 5.1). In die Phase-1-Studie DCC-2618-01-001 wurden insgesamt 277 Patienten mitfortgeschrittenen malignen Erkrankungen aufgenommen, und 218 Patienten wurden mit derempfohlenen Phase-2-Dosis von 150 mg QINLOCK einmal täglich behandelt.

Die mediane Behandlungsdauer mit QINLOCK in der doppelblinden Phase der INVICTUS-Studiebetrug 5,49 Monate.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 25 %) bei mit QINLOCK behandelten Patientenin der gepoolten Sicherheitspopulation (n = 392) waren Müdigkeit (51,0 %), Alopezie (50,8 %),

Übelkeit (39,8 %), Myalgie (37,8 %), Verstopfung (37,2 %), Diarrhö (32,7 %), PPES (29,8 %),

Gewichtsabnahme (26,5 %) und Erbrechen (25,8 %).

Die Nebenwirkungen (≥ 10 bis < 25 %), die bei mit QINLOCK behandelten Patienten in der gepoolten

Sicherheitspopulation (n = 392) beobachtet wurden, waren erhöhte Lipasewerte (23,7 %),

Muskelkrämpfe (23,7 %), Arthralgie (21,2 %), Kopfschmerzen (20,7 %), Dyspnoe (20,2 %),

Hypertonie (19,4 %), trockene Haut (17,6 %), Rückenschmerzen (15,6 %), Husten (15,6 %), erhöhte

Bilirubinwerte im Blut (14,0 %), periphere Ödeme (13,8 %), Hypophosphatämie (12,2 %), Schmerzenin den Extremitäten (12,0 %), Pruritus (11,0 %) und seborrhoische Keratose (11,0 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (≥ 2 %), die bei mit QINLOCK behandelten Patienten in dergepoolten Sicherheitspopulation (n = 392) beobachtet wurden, waren erhöhte Lipasewerte (14,8 %),

Anämie (14,0 %), Bauchschmerzen (8,2 %), Hypertonie (6,9 %), Müdigkeit (4,1 %),

Hypophosphatämie (4,1 %), Erbrechen (2,6 %), Dyspnoe (2,0 %), Diarrhö (2,0 %) und erhöhtes

Bilirubin im Blut (2,0 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen (≥ 1 %), die bei mit QINLOCKbehandelten Patienten beobachtet wurden, waren Anämie (3,8 %), Dyspnoe (2,3 %), Erbrechen(2,0 %), Übelkeit (1,8 %), Müdigkeit (1,5 %), erhöhte Bilirubinwerte im Blut (1,3 %), Verstopfung(1,0 %) und Muskelschwäche (1,0 %).

Das Gesamtsicherheitsprofil von QINLOCK basiert auf gepoolten Daten von 392 Patienten (gepoolte

Sicherheitspopulation), die mindestens 1 Dosis QINLOCK erhalten haben. Zwei klinische Studien mit

QINLOCK bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen wurdendurchgeführt und bilden die primäre Grundlage für die Gesamtbewertung der Sicherheit: eine

Pivotstudie der Phase 3 bei erwachsenen Patienten mit GIST, Studie DCC-2618-03-001 (INVICTUS)(siehe Abschnitt 5.1) und eine offene, erstmalige Studie am Menschen bei erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenen malignen Erkrankungen (Studie DCC-2618-01-001).

Die doppelblinde Phase der INVICTUS-Studie bildete die primäre Grundlage für die Bestimmung der

Nebenwirkungen. Die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, die in der

QINLOCK-Gruppe mindestens 5% höher waren als in der Placebo-Gruppe, und diejenigen, die in der

QINLOCK-Gruppe mindestens 1,5-mal größer waren als in der Placebo-Gruppe in INVICTUS,wurden als unerwünschte Arzneimittelwirkungen betrachtet. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen,die in der INVICTUS-Studie identifiziert wurden, wurden auch in der gepoolten Sicherheitspopulation(n=392) bewertet. Diese Ereignisse wurden gemäß der Beurteilung des Sponsors als unerwünschte

Arzneimittelwirkungen betrachtet. Sie sind nach Systemorganklasse klassifiziert, und es wird der ambesten geeignete MedDRA-Begriff verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme sowieverwandten Erkrankungen zu beschreiben.

Die Schwere der Nebenwirkungen wurde auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for

Adverse Events (CTCAE) mit folgenden Definitionen beurteilt: Grad 1 = leicht, Grad 2 =mittelschwer, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) und in Tabelle 2 angegeben. Innerhalb dereinzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2: In INVICTUS und der Studie DCC-2618-01-001 gemeldete Nebenwirkungen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr häufig Seborrhoische Keratose

Häufig Melanozytärer Naevus, Hautpapillom, Plattenepithelkarzinom der Hauta,fibröses Histiozytom

Gelegentlich Malignes Melanom

Häufig Hypothyreose

Sehr häufig Hypophosphatämie

Häufig Depression

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Periphere sensorische Neuropathie

Häufig Herzinsuffizienzb, Tachykardie

Sehr häufig Hypertoniec

Sehr häufig Dyspnoe, Husten

Sehr häufig Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen

Häufig Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch

Sehr häufig Alopezie, PPES, trockene Haut, Pruritus

Häufig Hyperkeratose, makulopapulöser Hautausschlag, generalisierter Pruritus,akneiforme Dermatitis

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Sehr häufig Myalgie, Muskelkrämpfe, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den

Extremitäten

Häufig Muskelschwäche, muskuloskelettale Brustschmerzen

Sehr häufig Müdigkeit, periphere Ödeme

Untersuchungen

Sehr häufig Gewichtsabnahme, Lipase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht

Häufig Alaninaminotransferase erhöhtaPlattenepithelkarzinom der Haut (Plattenepithelkarzinom der Haut, Keratoakanthom,

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich)bHerzinsuffizienz (Herzversagen, akutes linksventrikuläres Versagen, akutes Herzversagen,diastolische Dysfunktion)cHypertonie (Hypertonie, erhöhter Blutdruck)

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

In der doppelblinden Phase der INVICTUS-Studie wurde PPES bei 19 von 85 (22,4%) Patienten inder QINLOCK-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet. PPES führte bei1,2 % der Patienten zum Absetzen der Dosis, bei 3,5 % der Patienten zur Unterbrechung der

Behandlung und bei 2,4 % der Patienten zur Dosisreduktion. Alle Ereignisse waren leicht bismittelschwer (58 % Grad 1 und 42 % Grad 2).

In der gepoolten Sicherheitspopulation traten PPES bei 29,8 % von 392 Patienten auf, einschließlich

Grad 3 Nebenwirkungen bei 0,5 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten und die Dauer des ersten

Ereignisses betrug 8,1 Wochen (Spanne: 0,5 Wochen bis 112,1 Wochen) und 24,3 Wochen (Spanne:0,3 Wochen bis 191,7 Wochen). Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

In der doppelblinden Phase der INVICTUS-Studie gab es eine höhere Inzidenz von Hypertonie (alle

Ereignisse unabhängig von der Kausalität) bei mit QINLOCK behandelten Patienten (15,3 %) im

Vergleich zu 4,7 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In der gepoolten Sicherheitspopulation trat Hypertonie bei 19,4 % von 392 Patienten auf,einschließlich Grad 3 Nebenwirkungen bei 6,9 %. Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.2 und4.4.

In der doppelblinden Phase der INVICTUS-Studie trat Herzinsuffizienz (alle Ereignisse unabhängigvon der Kausalität) bei 1,2 % der 85 Patienten auf, die QINLOCK erhielten. Herzinsuffizienz führtebei 1,2 % der 85 Patienten, die QINLOCK erhielten, zum Absetzen der Dosis.

In der gepoolten Sicherheitspopulation trat Herzinsuffizienz bei 1,5 % von 392 Patienten auf,einschließlich Grad 3 Nebenwirkungen bei 1,0 %.

In der gepoolten Sicherheitspopulation hatten 299 von 392 Patienten einen Ausgangswert undmindestens ein Echokardiogramm nach dem Ausgangswert. Eine verminderte linksventrikuläre

Ejektionsfraktion vom Grad 3 trat bei 4,0 % der 299 Patienten auf.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

In der doppelblinden Phase der INVICTUS-Studie wurde bei 5,9 % der 85 Patienten, die QINLOCKerhielten, über CuSCC (alle Ereignisse unabhängig von der Kausalität) berichtet. CuSCC der Hautwurde bei den mit Placebo behandelten Patienten nicht berichtet. Für weitere Informationen siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4.

In der gepoolten Sicherheitspopulation traten CuSCC bei 8,7 % von 392 Patienten auf, einschließlich

Nebenwirkungen vom Grad 3 bei 0,5 %.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit QINLOCK bekannt.

Im Falle einer vermuteten Überdosierung muss QINLOCK unverzüglich abgesetzt, eine optimaleunterstützende Behandlung durch einen Arzt eingeleitet und der Patient bis zur klinischen

Stabilisierung beobachtet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-

Code: L01EX19

Ripretinib ist ein neuer Tyrosinkinase-Inhibitor, der die KIT-Protoonkogen-Rezeptor-Tyrosinkinaseund die PDGFRA-Kinase hemmt, einschließlich Wildtyp-, primäre und sekundäre Mutationen.

Ripretinib hemmt in vitro außerdem andere Kinasen wie PDGFRB, TIE2, VEGFR2 und BRAF.

INVICTUS (DCC-2618-03-001-Studie)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von QINLOCK wurden in einer randomisierten (2:1), doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studie (INVICTUS-Studie) bei Patienten mit nicht resezierbaren, lokalfortgeschrittenen oder metastasierten GIST untersucht, die zuvor mit mindestens drei Krebstherapien,einschließlich der Behandlung mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, behandelt worden waren oderdiese nicht vertragen haben. Die Randomisierung wurde nach vorherigen Therapielinien (3 gegenüber≥ 4) und Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 gegenüber 1 oder 2)stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf der

Beurteilung der Erkrankung durch verblindete, unabhängige, zentrale Bewertung (BICR) unter

Verwendung der modifizierten RECIST-1.1-Kriterien, bei denen Lymphknoten und Knochenläsionenkeine Zielläsionen waren, und ein progressiv wachsender neuer Tumorknoten innerhalb einer bereitsbestehenden Tumormasse bestimmte Kriterien erfüllen muss, um als eindeutiger Nachweis einer

Progression betrachtet zu werden. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive

Ansprechrate (objective response rate, ORR) nach BICR, das Gesamtüberleben (overall survival, OS)sowie den von Patienten berichteten Gesundheitszustand, die körperliche Funktionsfähigkeit (physicalfunction, PF) und die Rollenfunktion (function, RF).

Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten 150 mg QINLOCK (n = 85) oder Placebo (n = 44)oral einmal täglich, verabreicht in kontinuierlichen 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung wurden gemäß BICR-Überprüfung einzelne

Behandlungsgruppen entblindet, und allen Patienten in der Placebogruppe wurde eine Umstellung auf

QINLOCK angeboten.

Die demografischen Merkmale waren ein medianes Alter von 60 Jahren (29 bis 83 Jahre) mit 79(61,2 %) der Patienten im Alter von 18-64 Jahren, 32 (24,8 %) der Patienten im Alter von 65 bis74 Jahren und 18 (13,9 %) der Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren (keine Patienten ≥ 85 Jahre wurdenrandomisiert), männlich (56,6 %), weiß (75,2 %) und einem ECOG-Performance-Status von 0(41,9 %), 1 (49,6 %) oder 2 (8,5 %). Dreiundsechzig Prozent (63 %) der Patienten erhielten zuvor3 Therapien und etwa 37 % erhielten 4 oder mehr vorangegangene Therapien. Sechsundsechzig

Prozent (66 %) der auf Placebo randomisierten Patienten wechselten während der offenen Phase zu

QINLOCK.

In der primären Analyse (Stichtag 31. Mai 2019) wurde QINLOCK in der INVICTUS-Studie mit

Placebo verglichen. QINLOCK zeigte einen Nutzen bei allen untersuchten Patienten-Subgruppen für

PFS. Das durch BICR (Monate) bestimmte mediane PFS (95 % KI) betrug 6,3 (4,6; 6,9) für

QINLOCK gegenüber 1,0 (0,9; 1,7) für Placebo, HR (95 % KI) 0,15 (0,09; 0,25) p-Wert < 0,0001. Dersekundäre Endpunkt ORR (%) betrug 9,4 (4,2, 18) für QINLOCK gegenüber 0 (0, 8) für Placebo, p-

Wert 0,0504 und statistisch nicht signifikant. Das mediane OS (Monate) (95% KI) betrug 15,1 (12,3;15,1) für QINLOCK gegenüber 6,6 (4,1; 11,6) für Placebo, nominaler p-Wert 0,0004. Das OS wurdeals Ergebnis der sequenziellen Testmethode für die sekundären Endpunkte ORR und OS nicht aufstatistische Signifikanz untersucht.

Die Ergebnisse für PFS, ORR und OS nach einem aktuelleren Datengrenzwert (10. August 2020) sindin Tabelle 3 und den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Die PFS-Ergebnisse waren in den Untergruppenin Bezug auf Alter, Geschlecht, Region, ECOG-Status und Anzahl der vorherigen Therapielinienähnlich.

T abelle 3: INVICTUS Wirksamkeitsergebnisse (Stand 10. August 2020)

QINLOCK (n = 85) Placebo (n = 44)

PFSa

Anzahl der Ereignisse (%) 68 (80) 37 (84)

Progressive Erkrankung 62 (73) 32 (73)

Sterbefälle 6 (7) 5 (11)

Medianes PFS (Monate) (95 %-KI) 6,3 (4,6, 8,1) 1,0 (0,9, 1,7)

HR (95 % KI)b 0,16 (0,10, 0,27)

ORRa

ORR (%) 11,8 0(95 %-KI) (5,8, 20,6) (0, 8)

OS

Zahl der Todesfälle (%) 44 (52) 35 (80)

Medianes OS (Monate) (95 %-KI) 18,2 (13,1, nicht 6,3 (4,1, 10,0)abschätzbar)

HR (95 % KI)b 0,42 (0,27, 0,67)

BICR = verblindete unabhängige zentrale Überprüfung; KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard

Ratio; ORR = objektive Ansprechrate; NE = nicht abschätzbar; PFS = progressionsfreies

Überleben; OS = Gesamtüberlebena Abschätzung nach BICR.b Das Hazard-Ratio basiert auf dem Cox-Proportional-Regression-Modell. Dieses Modellberücksichtigt die Stratifizierungsfaktoren für Behandlung und Randomisierung als feste

Faktoren.

Abbildung 1: INVICTUS Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebensa

Medianes PFS (Monate) 95 %-KI

Ripretinib 150 mg 1 x täglich: 6,3 (4,6, 8,1)

Placebo: 1,0 (0,9, 1,7)+ Zensiert

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Risikopatienten 150 mg 1 x täglich Placebo

Ripretinib 150 mg 85 54 37 24 15 11 8 4 2 0einmal täglich

Placebo 44 4 1 1 0a Datenschluss 10. August 2020

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

Abbildung 2: INVICTUS Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebensa

Medianes OS (Monate) 95 %-KI

Ripretinib: 18,2 (13,1, nicht abschätzbar)

Placebo: 6,3 (4,1, 10,0)+ Zensiert

Gesamtüberleben (Monate)

Ripretinib Placebo

Risikopatienten:

Ripretinib 85 76 59 49 39 32 12 2 0

Placebo 44 29 17 12 12 12 4 1 0a Datenschluss 10. August 2020

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für QINLOCK eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von

GIST gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die maximale Plasmakonzentration von Ripretinib wird im Median 4 Stunden nach oraler Gabe einer

Einzeldosis von 150 mg Ripretinib (verabreicht als drei Tabletten mit jeweils 50 mg) erreicht. Diemittlere AUC0-∞ (VK%) nach einer Einzeldosis von 150 mg Ripretinib betrug 9 856 (39 %) bzw. 8 146(56 %) ng*h/ml für Ripretinib bzw. DP-5439.

Die Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC0-24 und Cmax von Ripretinib um 30 % bzw.22 %. Die AUC0-24 und die Cmax von DP-5439 waren um 47 % bzw. 66 % höher.

Sowohl Ripretinib als auch sein aktiver Metabolit DP-5439 binden zu ≥ 99 % an Plasmaproteine. Dasmittlere (VK%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) beträgt etwa 302 (35 %) l für Ripretinib und491 (38 %) l für DP-5439.

CYP3A4/5 ist der Hauptmetabolisator von Ripretinib und seinem aktiven Metaboliten DP-5439,während CYP2C8 und CYP2D6 geringfügig metabolisieren.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ripretinib beim Menschen betrug die mittlere (VK %)scheinbare orale Clearance (CL/F) 15,2 (39 %) bzw. 17,9 (56 %) l/h für Ripretinib bzw. DP-5439. Diemittlere (VK %) Halbwertszeit (t½) betrug 12,6 (17 %) bzw. 15,6 (23 %) Stunden für Ripretinib bzw.

DP-5439.

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

Die systemische Elimination von Ripretinib wurde nicht primär der Niere zugeschrieben, wobei0,02 % bzw. 0,1 % der Ripretinib-Dosis als Ripretinib bzw. DP-5439 im Urin und 34 % bzw. 6 % der

Ripretinib-Dosis als Ripretinib bzw. DP-5439 im Stuhl ausgeschieden wurden.

Dosisproportionalität

Im gesamten Dosisbereich von 20-250 mg schien die PK von Ripretinib und DP-5439 weniger alsdosisproportional zu sein, insbesondere bei Ripretinib-Dosen über 150 mg.

Zeitliche Abhängigkeit

Steady-state-Bedingungen werden innerhalb von 14 Tagen erreicht.

Basierend auf Alter (19 bis 87 Jahre), Geschlecht, Rasse (weiß, schwarz und asiatisch), Körpergewicht(39 bis 138 kg) und Tumor (GIST oder andere solide Tumoren) wurden keine klinisch signifikanten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von QINLOCK beobachtet.

In klinischen Studien wurden keine relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen Patienten mitleichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (nach Cockcroft-Gault geschätzte CLcr 30 bis 89ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit leichter und mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von

QINLOCK bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min, geschätzt nach

Cockcroft-Gault) ist begrenzt. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Auswirkungen unterschiedlicher, nach der Child-Pugh-Klassifikation definierter Schweregradeeiner Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ripretinib und DP-5439 wurden im

Rahmen einer klinischen Prüfung untersucht (Studie DCC-2618-01-004). Bei Teilnehmern mit leichter

Leberfunktionsstörung fand sich keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ripretinib oder

DP-5439. Bei Teilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung war die AUC0-tlast von Ripretinib im

Vergleich zu lebergesunden, ansonsten merkmalsgleichen Teilnehmern etwa 99 % höher, während die

Cmax unverändert war. Die kombinierte AUC0-tlast von Ripretinib und DP-5439 war etwa 51 % höher.

Bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung war die AUC0-tlast von Ripretinib etwa 163 %höher und die Cmax etwa 24 % niedriger als bei lebergesunden, ansonsten merkmalsgleichen

Teilnehmern, während die kombinierte AUC0-tlast von Ripretinib und DP-5439 etwa 37 % höher war.

Basierend auf dem bekannten Sicherheitsprofil von Ripretinib ist es unwahrscheinlich, dass dasbeobachtete Ausmaß des Anstiegs der Ripretinib-Exposition klinisch relevant ist.

Die Fraktion von ungebundenem Ripretinib und DP-5439 zeigte eine hohe Variabilität, und es fandsich kein offenkundiger Trend zwischen Proteinbindung und Grad der Leberfunktionsstörung.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Ripretinib wurde an Ratten und Hunden über einen Zeitraumvon bis zu 13 Wochen untersucht. Die Entzündungsreaktionen korrelierten mit Hautveränderungen(Verfärbungen, Läsionen) bei Ratten (entsprechend ungefähr dem 1,12fachen der Exposition beim

Menschen bei 150 mg Gabe einmal täglich). Eine erhöhte Leberenzymaktivität wurde bei beiden

Tierarten berichtet (entsprechend ungefähr dem 1,12- bzw. 1,3-Fachen der Humanexposition bei150 mg Gabe einmal täglich für Ratten bzw. Hunde). Bei Hunden traten gastrointestinale Wirkungen(Erbrechen und/oder abnormaler Stuhl) (entsprechend ungefähr dem 1,3-Fachen der Exposition beim

Menschen bei 150 mg Gabe einmal täglich) und entzündliche Reaktionen auf, die sich durchunerwünschte Hautläsionen (entsprechend ungefähr dem 0,14-Fachen der Exposition beim Menschenbei 150 mg einmal täglich) zeigten.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Ripretinib nicht durchgeführt.

Gentoxizität

In einem In-vitro-Mikronukleus-Assay erwies sich Ripretinib als positiv. Ripretinib war weder im In-vitro-Test zur bakteriellen Rückmutation (Ames) noch in einem In-vivo-Mikronukleustest an

Knochenmark von Ratten mutagen, was das Fehlen eines signifikanten genotoxischen Risikos zeigt.

Spezielle Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Tieren wurden mit Ripretinib nichtdurchgeführt. In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an männlichen Rattenwurde jedoch eine Degeneration des Samenepithels der Hoden und von Zelltrümmern der Nebenhodenbei männlichen Ratten, denen 30 oder 300 mg/kg/Tag verabreicht wurden, festgestellt, die jedoch nurbei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (etwa das 1,4-Fache der Humanexposition bei 150 mg einmaltäglich) als ausreichend schwerwiegend erachtet wurden, um die Reproduktion zu beeinflussen.

In einer zulassungsrelevanten Studie zur embryofetalen Entwicklung erwies sich Ripretinib bei Rattenals teratogen und führte bei einer maternalen Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 1,0-Fache der

Humanexposition bei 150 mg einmal täglich) zu dosisabhängigen Missbildungen, die hauptsächlichmit dem viszeralen und skelettalen System assoziiert waren. Zusätzlich wurden bereits bei5 mg/kg/Tag Skelettveränderungen beobachtet. Der entwicklungsbezogene NOAEL für Ripretinibwurde daher bei 1 mg/kg/Tag (etwa dem 0,02-Fachen der menschlichen Exposition bei 150 mg einmaltäglich) ermittelt.

Eine Studie, in der die Wirkungen von Ripretinib auf die prä-/postnatale Entwicklung untersuchtwerden, wurde nicht durchgeführt.

Fototoxizität

Ripretinib weist auf ein Potenzial für Fotoreizung/Fototoxizität hin, basierend auf der Resorption im

UV- und sichtbaren Bereich (über 290 nm). Eine In-vitro-fototoxische Bewertung in 3T3-

Mäusefibroblastenzellen legt nahe, dass Ripretinib bei klinisch relevanten Konzentrationen nach

Exposition gegenüber UVA- und UVB-Strahlung ein Potenzial für Fototoxizität aufweist.

Crospovidon (E1202)

Hypromelloseacetatsuccinat

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Siliciumdioxid-Hydrat (E551)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf die

Lagertemperatur erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Originalitätsverschluss aus

Aluminiumfolie/Polyethylen (PE) und einem weißen kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen(PP), zusammen mit einem Siliciumdioxid-Gel enthaltenden Trockenmittelbehälter aus PE. Jede

Flasche enthält 30 oder 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Atrium Building, 4th. Floor

Strawinskylaan 30511077ZX, Amsterdam

Niederlande

EU/1/21/1569/001

EU/1/21/1569/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.