QDENGA pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Qdenga Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Qdenga Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dengue-Fieber tetravalenter Impfstoff (lebend, attenuiert)

Nach der Rekonstitution enthält eine Dosis (0,5 ml):

Dengue-Virus-Serotyp 1 (lebend, attenuiert)*: ≥ 3,3 log10 PBE**/Dosis

Dengue-Virus-Serotyp 2 (lebend, attenuiert)#: ≥ 2,7 log10 PBE**/Dosis

Dengue-Virus-Serotyp 3 (lebend, attenuiert)*: ≥ 4,0 log10 PBE**/Dosis

Dengue-Virus-Serotyp 4 (lebend, attenuiert)*: ≥ 4,5 log10 PBE**/Dosis

*Hergestellt in Vero-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie. Gene Serotyp-spezifischer

Oberflächenproteine in das Typ-2-Dengue-Rückgrat eingefügt. Dieses Arzneimittel enthältgentechnisch veränderte Organismen (GVO).

#Hergestellt in Vero-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie

**PBE = Plaque-bildende Einheiten

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Vor der Rekonstitution ist der Impfstoff ein weißes bis cremefarbenes, gefriergetrocknetes Pulver(kompakte Substanz).

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

Qdenga wird angewendet zur Prävention von Dengue-Fieber bei Personen ab 4 Jahren.

Qdenga ist gemäß den offiziellen Empfehlungen anzuwenden.

Personen ab 4 Jahren

Qdenga soll als 0,5-ml-Dosis im Rahmen eines 2-Dosen-Impfschemas (Monat 0 und 3) verabreichtwerden.

Die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung wurde nicht nachgewiesen.

Sonstige Kinder und Jugendliche (Kinder < 4 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qdenga bei Kindern unter 4 Jahren ist bisher noch nichterwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kannjedoch nicht gegeben werden.

Bei älteren Personen ≥ 60 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe Abschnitt 4.4.

Nach vollständiger Rekonstitution des lyophilisierten Impfstoffs mit dem Lösungsmittel soll Qdengaals subkutane Injektion verabreicht werden, vorzugsweise in den Oberarm im Bereich des

Deltamuskels.

Qdenga darf nicht intravasal, intradermal oder intramuskulär injiziert werden.

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder anderen parenteralen Arzneimitteln in derselben

Spritze gemischt werden.

Hinweise zur Rekonstitution von Qdenga vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder Überempfindlichkeit gegen eine frühere Dosis von Qdenga.

* Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz, einschließlich Personen, die inden 4 Wochen vor der Impfung immunsuppressive Therapien wie hoch dosierte systemische

Kortikosteroide (z. B. 20 mg/Tag oder 2 mg/kg Körpergewicht/Tag Prednison über mindestens2 Wochen) erhalten haben, oder andere Arzneimittel mit bekannten immunsuppressiven

Eigenschaften, einschließlich Chemotherapie. Der Zeitraum, in dem nach einerimmunsuppressiven Behandlung keine Impfung erfolgen sollte, muss individuell festgelegtwerden.

* Personen mit symptomatischer HIV-Infektion oder einer asymptomatischen HIV-Infektion, beider Hinweise auf eine eingeschränkte Immunfunktion vorliegen.

* Schwangere (siehe Abschnitt 4.6).

* Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden Fälle von Anaphylaxie bei Personen berichtet, die Qdenga erhalten haben. Wie bei alleninjizierbaren Impfstoffen muss für den Fall einer seltenen anaphylaktischen Reaktion nach der

Verabreichung des Impfstoffs eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung stetsunmittelbar verfügbar sein.

Überprüfung der Krankengeschichte

Vor der Impfung ist die individuelle Anamnese zu prüfen (insbesondere im Hinblick auf frühere

Impfungen und mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen, die nach einer Impfung aufgetreten sind).

Die Impfung mit Qdenga muss bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankungaufgeschoben werden. Bei Vorliegen einer leichten Infektion, wie z. B. einer Erkältung, soll die

Impfung nicht verschoben werden.

Möglicherweise wird nicht bei allen Geimpften durch Qdenga eine schützende Immunantwort gegenalle Serotypen des Dengue-Virus hervorgerufen und diese kann mit der Zeit abnehmen (siehe

Abschnitt 5.1). Es ist derzeit nicht bekannt, ob ein fehlender Schutz zu einem schwereren Dengue-

Fieber führen könnte. Es wird empfohlen, auch nach der Impfung die persönlichen Schutzmaßnahmengegen Mückenstiche weiter anzuwenden. Personen, bei denen Symptome oder Warnzeichen einer

Dengue-Infektion auftreten, müssen sich in ärztliche Behandlung begeben.

Zur Anwendung von Qdenga bei Personen über 60 Jahren liegen keine Daten vor, und zur Anwendungbei Patienten mit chronischen Erkrankungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oderstressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion aufdie Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungendurch Ohnmachtsanfälle zu vermeiden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen wie bei anderen attenuierten Lebendimpfstoffen nach der

Impfung mindestens einen Monat eine Schwangerschaft vermeiden (siehe Abschnitte 4.6 und 4.3).

Qdenga darf nicht als intravasale, intradermale oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Qdenga enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Qdenga enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Immunglobulinen oder Immunglobulin-haltigen Blutproduktenwie Blut oder Plasma erhalten, empfiehlt es sich, mit der Anwendung von Qdenga mindestens6 Wochen, bevorzugt bis 3 Monate nach dem Ende der Behandlung zu warten, um eine

Neutralisierung der im Impfstoff enthaltenen attenuierten Viren zu vermeiden.

Qdenga soll nicht an Personen verabreicht werden, die in den 4 Wochen vor der Impfungimmunsuppressive Therapien wie hoch dosierte systemische Kortikosteroide erhalten haben, oderandere Arzneimittel mit bekannten immunsuppressiven Eigenschaften, einschließlich Chemotherapie(siehe Abschnitt 4.3). Der Zeitraum, in dem nach einer immunsuppressiven Behandlung keine

Impfung erfolgen sollte, muss individuell festgelegt werden.

Anwendung mit anderen Impfstoffen

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Qdenga mit einem anderen Impfstoff müssen die Impfstoffeimmer an unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht werden.

Qdenga kann gleichzeitig mit einem Hepatitis-A-Impfstoff verabreicht werden. Die gleichzeitige

Verabreichung wurde bei Erwachsenen untersucht.

Qdenga kann gleichzeitig mit einem Gelbfieber-Impfstoff verabreicht werden. In einer klinischen

Studie mit ungefähr 300 erwachsenen Probanden, die Qdenga gleichzeitig mit dem

Gelbfieberimpfstoff 17D erhielten, ergab sich keine Auswirkung auf die Gelbfieber-

Seroprotektionsrate. Die Dengue-Antikörperantworten waren nach gleichzeitiger Verabreichung von

Qdenga und Gelbfieberimpfstoff 17D verringert. Die klinische Signifikanz dieses Ergebnisses ist nichtbekannt.

Qdenga kann gleichzeitig mit einem humanen Papillomvirus (HPV)-Impfstoff verabreicht werden(siehe Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine Schwangerschaft für mindestens einen Monat nach der

Impfung vermeiden. Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, muss eine Verschiebung der

Impfung angeraten werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Qdenga bei Schwangeren vor.

Diese Daten reichen nicht aus, um mögliche Auswirkungen von Qdenga auf die Schwangerschaft,embryofetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung auszuschließen.

Qdenga ist ein attenuierter Lebendimpfstoff, daher ist Qdenga während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Qdenga in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kindkann nicht ausgeschlossen werden.

Qdenga ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität beim Menschen durchgeführt.

Qdenga hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

In klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Reaktionen bei Probanden zwischen 4 und60 Jahren Schmerzen an der Injektionsstelle (50 %), Kopfschmerzen (35 %), Myalgie (31 %),

Erythem an der Injektionsstelle (27 %), Unwohlsein (24 %), Asthenie (20 %) und Fieber (11 %).

Diese Nebenwirkungen traten gewöhnlich innerhalb von 2 Tagen nach der Injektion auf, waren leichtbis mittelschwer, waren von kurzer Dauer (1 bis 3 Tage) und traten nach der zweiten Injektion von

Qdenga weniger häufig als nach der ersten Injektion auf.

Impfvirämie

In der klinischen Studie DEN-205 wurde nach der Impfung mit Qdenga bei 49 % der

Studienteilnehmer ohne vorherige Dengue-Infektion und bei 16 % der Studienteilnehmer mitvorheriger Dengue-Infektion eine vorübergehende Impfvirämie beobachtet. Die Impfvirämie begannmeist in der zweiten Woche nach der ersten Injektion und dauerte durchschnittlich 4 Tage. Die

Impfvirämie ging mit vorübergehenden, leichten bis mittelschweren Symptomen einher, wie

Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie und Ausschlag bei einigen Probanden, die auch bei Dengue-

Fieber auftreten können. Nach der zweiten Dosis wurde selten eine Impfvirämie beobachtet.

Diagnostische Tests auf Dengue-Fieber fallen möglicherweise während einer Impfvirämie positiv ausund können nicht zur Unterscheidung einer Impfvirämie von einer Infektion mit dem Wildtyp-

Dengue-Virus eingesetzt werden.

Nebenwirkungen in Verbindung mit Qdenga aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der

Zulassung sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 1).

Das nachstehend dargestellte Sicherheitsprofil beruht auf Daten aus placebokontrollierten klinischen

Studien und Erfahrungen nach der Zulassung. Die gepoolte Analyse der klinischen Studien beinhaltete

Daten von 14 627 Studienteilnehmern im Alter von 4 bis 60 Jahren (13 839 Kinder und788 Erwachsene), die mit Qdenga geimpft wurden. Diese beinhaltete eine Untergruppe zur

Reaktogenität mit 3 830 Teilnehmern (3 042 Kinder und 788 Erwachsene).

Die Nebenwirkungen sind gemäß folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:

Sehr häufig:  1/10

Häufig:  1/100, < 1/10

Gelegentlich:  1/1 000, < 1/100

Selten:  1/10 000, < 1/1 000

Sehr selten: < 1/10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Alter 4 bis 60 Jahre) und Erfahrungen nachder Zulassung (Alter 4 Jahre und älter)

Systemorganklasse gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegea

Erkrankungen Häufig Nasopharyngitis

Pharyngotonsillitisb

Gelegentlich Bronchitis

Rhinitis

Erkrankungen des Blutes und des Sehr selten Thrombozytopeniec

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion,einschließlich anaphylaktischer Schockc

Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetitd

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Reizbarkeitd

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Somnolenzd

Gelegentlich Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Nicht bekannt Augenschmerzenc

Erkrankungen des Gelegentlich Diarrhoe

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Abdominalschmerz

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Ausschlage

Unterhautgewebes Pruritusf

Urtikaria

Selten Petechienc

Sehr selten Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Myalgieund Knochenerkrankungen Häufig Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Schmerzen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Erythem an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Unwohlsein

Asthenie

Fieber

Häufig Schwellung an der Injektionsstelle

Blaue Flecken an der Injektionsstellef

Jucken an der Injektionsstellef

Grippeähnliche Erkrankung

Gelegentlich Blutung an der Injektionsstellef

Ermüdung/Fatiguef

Verfärbung an der Injektionsstellefa Umfasst Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwegeb Umfasst Pharyngotonsillitis und Tonsillitisc Nach der Zulassung beobachtete Nebenwirkungd Bei Kindern unter 6 Jahren in klinischen Studien erhobene Umfasst Ausschlag, viralen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlagf Gemeldet bei Erwachsenen in klinischen Studien

Daten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren

Gepoolte Sicherheitsdaten aus klinischen Studien liegen für 13 839 Kinder vor (9 210 im Alter von 4bis 11 Jahren und 4 629 im Alter von 12 bis 17 Jahren). Diese beinhalten bei 3 042 Kindern (1 865 im

Alter von 4 bis 11 Jahren und 1 177 im Alter von 12 bis 17 Jahren) erfasste Reaktogenitätsdaten.

Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern entsprachen weitgehend jener bei

Erwachsenen. Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen,waren Fieber (11 % gegenüber 3 %), Infektion der oberen Atemwege (11 % gegenüber 3 %),

Nasopharyngitis (6 % gegenüber 0,6 %), Pharyngotonsillitis (2 % gegenüber 0,3 %) undgrippeähnliche Erkrankung (1 % gegenüber 0,1 %). Nebenwirkungen, die bei Kindern weniger häufigberichtet wurden als bei Erwachsenen, waren Erythem an der Injektionsstelle (2 % gegenüber 27 %),

Übelkeit (0,03 % gegenüber 0,8 %) und Arthralgie (0,03 % gegenüber 1 %).

Die folgenden Reaktionen wurden bei 357 mit Qdenga geimpften Kindern unter 6 Jahren erfasst:

verminderter Appetit (17 %), Somnolenz (13 %) und Reizbarkeit (12 %).

Daten von Kindern im Alter von unter 4 Jahren, d. h. außerhalb der für die Anwendung vorgesehenen

Altersgruppe

Die Reaktogenität wurde bei 78 Probanden unter 4 Jahren beurteilt, die mindestens eine Dosis Qdengaerhielten, wobei 13 Probanden die vorgesehenen 2 Dosen erhielten. Sehr häufig berichtete Reaktionenwaren Reizbarkeit (25 %), Fieber (17 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (17 %) und Appetitverlust(15 %). Somnolenz (8 %) und Erythem an der Injektionsstelle (3 %) wurden häufig berichtet.

Schwellungen an der Injektionsstelle wurden bei Probanden unter 4 Jahren nicht beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, virale Impfstoffe, ATC-Code: J07BX04

Qdenga enthält lebende, attenuierte Dengue-Viren. Der primäre Wirkmechanismus von Qdenga ist dielokale Replikation und Auslösung von humoralen und zellulären Immunantworten gegen die vier

Dengue-Virus-Serotypen.

Die klinische Wirksamkeit von Qdenga wurde in Studie DEN-301, einer doppelblinden,randomisierten, placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studie, die in 5 lateinamerikanischen

Ländern (Brasilien, Kolumbien, Dominikanische Republik, Nicaragua, Panama) und 3 asiatischen

Ländern (Sri Lanka, Thailand, Philippinen) durchgeführt wurde, beurteilt. Insgesamt erhielten20 099 Kinder zwischen 4 und 16 Jahren randomisiert (im Verhältnis 2:1) entweder Qdenga oder

Placebo, unabhängig von einer vorherigen Dengue-Infektion.

Die Wirksamkeit wurde mittels aktiver Überwachung über die gesamte Studiendauer beurteilt. Jeder

Proband mit fiebriger Erkrankung (definiert als Fieber ≥ 38 °C an 2 von 3 aufeinanderfolgenden

Tagen) musste das Prüfzentrum zur Dengue-Fieber-Beurteilung durch den Prüfarzt aufsuchen.

Probanden/Erziehungsberechtigte wurden mindestens wöchentlich an diese Anforderung erinnert, umdie Erkennung aller symptomatischen, virologisch bestätigten Fälle von Dengue-Fieber (VCD-Fällen)zu maximieren. Fiebrige Episoden wurden mittels einer validierten, quantitativen Dengue-RT-PCR zur

Ermittlung des spezifischen Dengue-Serotyps bestätigt.

Klinische Wirksamkeitsdaten für Probanden im Alter von 4 bis 16 Jahren

Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) sind gemäß dem primären Endpunkt(VCD-Fieber, das von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung auftritt) in Tabelle 2dargestellt. Das Durchschnittsalter der Per-Protokoll-Studienpopulation betrug 9,6 Jahre(Standardabweichung 3,5 Jahre) mit 12,7 % Probanden zwischen 4 und 5 Jahren, 55,2 % zwischen 6und 11 Jahren und 32,1 % zwischen 12 und 16 Jahren. Davon waren 46,5 % in Asien und 53,5 % in

Lateinamerika, 49,5 % waren weiblich und 50,5 % männlich. Der Dengue-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt (vor der ersten Injektion) wurde bei allen Probanden durch

Mikroneutralisationstests (MNT50) bestimmt, um die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (Vaccine

Efficacy, VE) nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt zu ermöglichen. Die Dengue-

Seronegativitätsrate für die Per-Protokoll-Gesamtpopulation betrug zum Ausgangszeitpunkt 27,7 %.

Tabelle 2: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber, unabhängig vom Serotyp,von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-

Protokoll-Set)a

Qdenga Placebo

N = 12 700b N = 6 316b

VCD-Fieber, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)

Impfstoffwirksamkeit (95 %-KI) (%) 80,2 (73,3; 85,3)p-Wert < 0,001

KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden mit Fieber; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fiebera Die primäre Analyse der Wirksamkeitsdaten basierte auf dem Per-Protokoll-Set, bestehend aus allen randomisierten

Probanden, bei denen keine schweren Prüfplanverstöße vorlagen, auch nicht der Nichterhalt beider Dosen von Qdenga oder

Placebo, wie jeweils zugewiesenb Anzahl ausgewerteter Probanden

Die VE-Ergebnisse gemäß den sekundären Endpunkten, Vermeidung von Hospitalisierung aufgrundvon VCD-Fieber und Prävention von VCD-Fieber nach Serostatus, sind nach Serotyp und Präventionvon schwerwiegendem VCD-Fieber in Tabelle 3 dargestellt. Hinsichtlich schwerwiegendem VCD-

Fieber wurden zwei Arten von Endpunkten berücksichtigt: klinisch schwerwiegende VCD-Fälle und

VCD-Fälle, welche die WHO-Kriterien von 1997 für hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) erfüllen.

Die in Studie DEN-301 verwendeten Kriterien für die Bewertung des VCD-Schweregrads durch einunabhängiges 'Dengue Case Severity Adjudication Committee“ (DCAC) basierten auf den WHO-

Leitlinien von 2009. Das DCAC bewertete alle Fälle von Hospitalisierung aufgrund von VCD mithilfevordefinierter Kriterien, die eine Beurteilung von abnormen Blutungen, Plasmaaustritt, Leberfunktion,

Nierenfunktion, Herzfunktion, Zentralnervensystem und Schock beinhalteten. In der Studie DEN-301wurden VCD-Fälle, die den WHO-Kriterien für DHF von 1997 entsprachen, anhand einesprogrammierten Algorithmus identifiziert, d. h. ohne medizinische Beurteilung. Im Wesentlichenumfassten die Kriterien Vorhandensein von Fieber über 2 bis 7 Tage, hämorrhagische Tendenzen,

Thrombozytopenie und Nachweis von Plasmaaustritt.

Tabelle 3: Impfstoffwirksamkeit bei der Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-

Fieber, VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, VCD-Fieber nach Dengue-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt und von schweren Formen von Dengue-Fieber von 30 Tagen bis zu18 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

Qdenga Placeboa VE (95 %-KI)

N = 12 700 N = 6 316a

VE bei der Vermeidung von Hospitalisierungen aufgrund von VCD-Fieberb, n (%)

Hospitalisierungen aufgrund von VCD-Fieberc 13 (0,1) 66 (1,0) 90,4 (82,6; 94,7)d

VE bei der Prävention von VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, n (%)

VCD-Fieber, verursacht durch DENV-1 38 (0,3) 62 (1,0) 69,8 (54,8; 79,9)

VCD-Fieber, verursacht durch DENV-2 8 (< 0,1) 80 (1,3) 95,1 (89,9; 97,6)

VCD-Fieber, verursacht durch DENV-3 63 (0,5) 60 (0,9) 48,9 (27,2; 64,1)

VCD-Fieber, verursacht durch DENV-4 5 (< 0,1) 5 (< 0,1) 51,0 (-69,4; 85,8)

VE bei der Prävention von VCD-Fieber nach Dengue-Fieber-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt, n (%)

VCD-Fieber bei allen Probanden 114 (0,9) 206 (3,3) 73,3 (66,5; 78,8)

VCD-Fieber bei Probanden, die zum75 (0,8) 150 (3,3) 76,1 (68,5; 81,9)

Ausgangszeitpunkt seropositiv waren

VCD-Fieber bei Probanden, die zum39 (1,1) 56 (3,2) 66,2 (49,1; 77,5)

Ausgangszeitpunkt seronegativ waren

VE bei der Prävention von DHF, welches durch einen beliebigen Dengue-Serotyphervorgerufen wurde, n (%)

Insgesamt 2 (< 0,1) 7 (0,1) 85,9 (31,9; 97,1)

VE bei der Prävention von schwerwiegendem Dengue-Fieber, das durch einen beliebigen

Dengue-Serotyp hervorgerufen wurde, n (%)

Insgesamt 2 (< 0,1) 1 (< 0,1) 2,3 (-977,5; 91,1)

VE: Impfstoffwirksamkeit; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber;

DENV: Dengue-Virus-Serotypa Anzahl ausgewerteter Probandenb Wichtigster sekundärer Endpunktc Die meisten der beobachteten Fälle waren auf DENV-2 zurückzuführen (0 Fälle im Qdenga-Arm und 46 Fälle im Placebo-

Arm).d p-Wert < 0,001

Es wurde ein frühes Einsetzen der Schutzwirkung, mit einer explorativen VE von 81,1 % (95 %-KI:

64,1 %; 90,0 %) gegen VCD-Fieber, verursacht durch alle Serotypen zusammengenommen, von derersten Impfung bis zur zweiten Impfung, beobachtet.

Langzeitschutz

In Studie DEN-301 wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um den Langzeitschutz vonder ersten Dosis bis zu 4,5 Jahre nach der zweiten Dosis zu schätzen (Tabelle 4).

Tabelle 4: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungeninsgesamt, nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und gegen einzelne Serotypen nach

Serostatus zum Ausgangszeitpunkt von der ersten Dosis bis 54 Monate nach der zweiten Dosis inder Studie DEN-301 (Sicherheits-Set)

VE (95% KI) VE (95% KI) bei derbei der Vermeidung von

Qdenga Placebo Qdenga Placebo

Prävention von Hospitalisierungn/N n/N n/N n/N

VCD-Fiebera aufgrund von VCD-

Fiebera

Insgesamt 442/13 380 547/6 687 61,2 (56,0; 65,8) 46/13 380 142/6 687 84,1 (77,8; 88,6)

Zum Ausgangszeitpunkt seronegativ, N = 5 546

Beliebiger 147/3 714 153/1 832 53,5 (41,6; 62,9) 17/3 714 41/1 832 79,3 (63,5; 88,2)

Serotyp

DENV-1 89/3 714 79/1 832 45,4 (26,1; 59,7) 6/3 714 14/1 832 78,4 (43,9; 91,7)

DENV-2 14/3 714 58/1 832 88,1 (78,6; 93,3) 0/3 714 23/1 832 100 (88,5; 100)b

DENV-3 -15,536/3 714 16/1 832 11/3 714 3/1 832 -87,9 (-573,4; 47,6)(-108,2; 35,9)

DENV-4 -105,612/3 714 3/1 832 0/3 714 1/1 832 NPc(-628,7; 42,0)

Zum Ausgangszeitpunkt seropositiv, N = 14 517

Beliebiger 295/9 663 394/4 854 64,2 (58,4; 69,2) 29/9 663 101/4 854 85,9 (78,7; 90,7)

Serotyp

DENV-1 133/9 663 151/4 854 56,1 (44,6; 65,2) 16/9 663 24/4 854 66,8 (37,4; 82,3)

DENV-2 54/9 663 135/4 854 80,4 (73,1; 85,7) 5/9 663 59/4 854 95,8 (89,6; 98,3)

DENV-3 96/9 663 97/4 854 52,3 (36,7; 64,0) 8/9 663 15/4 854 74,0 (38,6; 89,0)

DENV-4 12/9 663 20/4 854 70,6 (39,9; 85,6) 0/9 663 3/4 854 NPc

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervalll, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, n: Anzahl der Probanden,

N: Anzahl der ausgewerteten Probanden, NP: not provided (nicht angegeben)a Explorative Analysen; die Studie hatte weder die Teststärke noch das Design, um einen Unterschied zwischen dem

Impfstoff- und dem Placebo Arm- zu zeigenb Geschätzt mit einem einseitigen 95% KIc VE Schätzung- nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.

Ferner betrug die VE bei der Prävention von DHF, welches durch einen beliebigen Serotyp verursachtwurde, 70,0 % (95 %-KI: 31,5 %; 86,9 %) und bei der Prävention von klinisch schwerwiegenden

VCD-Fällen, welche durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurden, 70,2 % (95 %-KI: -24,7 %;92,9 %).

Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt Dengue-seropositiv waren, wurde für alle vier Serotypeneine VE bei der Prävention von VCD-Fieber gezeigt. Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunktseronegativ waren, wurde eine VE für DENV-1 und DENV-2 nachgewiesen, nicht jedoch für

DENV-3. Für DENV-4 konnte diese aufgrund von geringerer Fallinzidenz nicht gezeigt werden(Tabelle 4).

Bis viereinhalb Jahre nach der zweiten Dosis wurde eine Analyse auf Jahresbasis durchgeführt(Tabelle 5).

Tabelle 5: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungeninsgesamt und nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Jahresabständen 30 Tagenach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE (95 %-KI) bei der

Vermeidung von

VE (95 %-KI) bei der Hospitalisierung

Prävention von VCD- aufgrund von VCD-

Fieber Fiebera

N = 19 021 Na = 19 021

Jahr 1b Insgesamt 80,2 (73,3; 85,3) 95,4 (88,4; 98,2)

Nach Dengue-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt

Seropositiv 82,2 (74,5; 87,6) 94,4 (84,4; 98,0)

Seronegativ 74,9 (57,0; 85,4) 97,2 (79,1; 99,6)

Jahr 2c Insgesamt 56,2 (42,3; 66,8) 76,2 (50,8; 88,4)

Nach Dengue-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt

Seropositiv 60,3 (44,7; 71,5) 85,2 (59,6; 94,6)

Seronegativ 45,3 (9,9; 66,8) 51,4 (-50,7; 84,3)

Jahr 3d Insgesamt 45,0 (32,9; 55,0) 70,8 (49,6; 83,0)

Nach Dengue-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt

Seropositiv 48,7 (34,8; 59,6) 78,4 (57,1; 89,1)

Seronegativ 35,5 (7,4, 55,1) 45,0 (-42,6; 78,8)

Jahr 4e Insgesamt 62,8 (41,4; 76,4) 96,4 (72,2; 99,5)

Nach Dengue-Serostatus zum

Ausgangszeitpunkt

Seropositiv 64,1 (37,4; 79,4) 94,0 (52,2; 99,3)

Seronegativ 60,2 (11,1; 82,1) NPf

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervall, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, NP: not provided (nichtangegeben), N: Gesamtzahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyseset, a Anzahl der ausgewerteten Probanden ist in jedem

Jahr anders.b Jahr 1 bezieht sich auf die 11 Monate ab 30 Tage nach der zweiten Dosis.c Jahr 2 bezieht sich auf Monat 13 bis 24 nach der zweiten Dosis.d Jahr 3 bezieht sich auf Monat 25 bis 36 nach der zweiten Dosis.e Jahr 4 bezieht sich auf Monat 37 bis 48 nach der zweiten Dosis.f VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.

Klinische Wirksamkeit für Personen ab 17 Jahren

Es wurde keine klinische Wirksamkeitsstudie mit Probanden ab 17 Jahren durchgeführt. Die

Wirksamkeit von Qdenga bei Personen ab 17 Jahren wird von der klinischen Wirksamkeit bei den4- bis 16-Jährigen mittels Übertragung von Immunogenitätsdaten abgeleitet (siehe unten).

Da es keine Korrelate für den Schutz vor Dengue-Fieber gibt, ist die klinische Relevanz der

Immunogenitätsdaten noch nicht vollständig geklärt.

Immunogenitätsdaten für Probanden von 4 bis 16 Jahren in Endemiegebieten

Die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt bei

Probanden zwischen 4 und 16 Jahren in der Studie DEN-301 sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Immunogenität nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Studie DEN-301(Per-Protokoll-Set hinsichtlich Immunogenität)a

Beim Ausgangszeitpunkt seropositiv Beim Ausgangszeitpunkt seronegativ1 Monat 1 Monat

Vor der Impfung nach der 2. Dosis Vor der Impfung nach der 2. Dosis

N = 1 816* N = 1 621 N = 702 N = 641

DENV-1

GMT 411,3 2 115,2 5,0 184,295 %-KI (366,0; 462,2) (1 957,0; 2 286,3) NE** (168,6; 201,3)

DENV-2

GMT 753,1 4 897,4 5,0 1 729,995 %-KI (681,0; 832,8) (4 645,8; 5 162,5) NE** (1 613,7; 1 854,6)

DENV-3

GMT 357,7 1 761,0 5,0 228,095 %-KI (321,3; 398,3) (1 645,9; 1 884,1) NE** (211,6; 245,7)

DENV-4

GMT 218,4 1 129,4 5,0 143,995 %-KI (198,1; 240,8) (1 066,3; 1 196,2) NE** (133,6; 155,1)

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI:

Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)a Die Immunogenitätsuntergruppe war eine zufällig ausgewählte Teilmenge von Probanden und das Per-Protokoll-Set für

Immunogenität waren jene Probanden aus der Untergruppe, die auch dem Per-Protokoll-Set angehörten

* Für DENV-2 und DENV-3: N = 1815

** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-

Werte berichtet

Immunogenitätsdaten für Probanden von 18 bis 60 Jahren in nicht endemischen Gebieten

Die Immunogenität von Qdenga bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren wurde in DEN-304,einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, in einem nichtendemischen Land (USA) beurteilt. Die GMT nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: GMT von Dengue-neutralisierenden Antikörpern in Studie DEN-304 (Per-Protokoll-

Set)

Beim Ausgangszeitpunkt seropositiv* Beim Ausgangszeitpunkt seronegativ*1 Monat 1 Monat

Vor der Impfung nach der 2. Dosis Vor der Impfung nach der 2. Dosis

N = 68 N = 67 N = 379 N = 367

DENV-1

GMT 13,9 365,1 5,0 268,195 %-KI (9,5; 20,4) (233,0; 572,1) NE** (226,3; 317,8)

DENV-2

GMT 31,8 3 098,0 5,0 2 956,995 %-KI (22,5; 44,8) (2 233,4; 4 297,2) NE** (2 635,9; 3 316,9)

DENV-3

GMT 7,4 185,7 5,0 128,995 %-KI (5,7; 9,6) (129,0; 267,1) NE** (112,4; 147,8)

DENV-4

GMT 7,4 229,6 5,0 137,495 %-KI (5,5 - 9,9) (150,0; 351,3) NE** (121,9; 155,0)

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI:

Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)

* Gepoolte Daten aus tetravalenten Dengue-Impfstoff-Chargen 1, 2 und 3

** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI

Werte berichtet

Die Übertragung der Wirksamkeit beruht auf Immunogenitätsdaten und -ergebnissen aus einer Nicht-

Unterlegenheitsanalyse, die die GMT nach der Impfung der DEN-301- und DEN-304-Populationen,die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren, verglich (Tabelle 8). Bei Erwachsenen ist ein

Schutz gegen Dengue-Fieber zu erwarten, obwohl der tatsächliche Grad der Wirksamkeit im

Verhältnis zu der beobachteten Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unbekannt ist.

Tabelle 8: GMT-Verhältnisse zwischen Probanden in den Studien DEN-301 (4 - 16 Jahre) und

DEN-304 (18 - 60 Jahre), die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren (Per-

Protokoll-Set für Immunogenität)

GMT-Verhältnis* DENV-1 DENV-2 DENV-3 DENV-4(95 %-KI)1 Monat nach der 2. Dosis 0,69 (0,58; 0,82) 0,59 (0,52; 0,66) 1,77 (1,53; 2,04) 1,05 (0,92; 1,20)6 Monate nach der 0,62 (0,51; 0,76) 0,66 (0,57; 0,76) 0,98 (0,84; 1,14) 1,01 (0,86; 1,18)2. Dosis

DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; M: Monat(e)

*Nicht-Unterlegenheit: obere Grenze des 95 %-KI weniger als 2,0.

Langzeitpersistenz von Antikörpern

Die Langzeitpersistenz von neutralisierenden Antikörpern wurde in der Studie DEN-301 gezeigt, mit

Titern, die für alle vier Serotypen bis zu 51 Monate nach der ersten Dosis noch deutlich über den

Werten vor der Impfung lagen.

Gleichzeitige Verabreichung mit HPV-Impfstoff

In der Studie DEN-308 mit ungefähr 300 Probanden im Alter von 9 bis 14 Jahren, die Qdengagleichzeitig mit einem 9-valenten HPV-Impfstoff erhielten, ergab sich keine Auswirkung auf die

Immunantwort auf den HPV-Impfstoff. In der Studie wurde nur die gleichzeitige Verabreichung derersten Dosen von Qdenga und des 9-valenten HPV-Impfstoffs untersucht. Die Nicht-Unterlegenheitder Immunantwort auf Qdenga bei gleichzeitiger Verabreichung von Qdenga mit dem 9-valenten

HPV-Impfstoff wurde in der Studie nicht direkt beurteilt. In der Dengue-seronegativen

Studienpopulation lagen die Dengue-Antikörperreaktionen nach der gleichzeitigen Verabreichung imgleichen Bereich wie in der Phase-III-Studie (DEN-301), in der eine Wirksamkeit gegen VCD undhospitalisierte VCD nachgewiesen wurde.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Qdenga durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zu Einzeldosen, lokaler Toleranz, Toxizität beiwiederholter Gabe sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen

Sicherheitsdaten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Studie zur

Verbreitung und Ausscheidung erfolgte keine Ausscheidung von Qdenga-RNA in den Stuhl und Urin,was ein geringes Risiko einer Impfstoff-Freisetzung in die Umwelt oder Weitergabe durch Geimpftebestätigt. Eine Studie zur Neurovirulenz ergab, dass Qdenga nicht neurotoxisch wirkt.

Wenngleich kein relevantes Risiko festgestellt wurde, ist die Relevanz der Studien zur

Reproduktionstoxizität eingeschränkt, da das Dengue-Virus Kaninchen nicht infizieren kann.

α,α-Trehalose-Dihydrat

Poloxamer 407

Humanalbumin

Kaliumdihydrogenphosphat

Dinatriumhydrogenphosphat

Kaliumchlorid

Natriumchlorid

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel mit Ausnahme desmitgelieferten Lösungsmittels nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln gemischt werden.

24 Monate.

Nach der Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel muss Qdenga sofort verwendetwerden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, muss Qdenga innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur(bis zu 32,5 °C) ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution der Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach

Ablauf dieses Zeitraums muss der Impfstoff verworfen werden. Legen Sie ihn nicht zurück in den

Kühlschrank.

Aus mikrobiologischer Sicht muss Qdenga sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofortverwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Verantwortung des

Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution von Qdenga, siehe Abschnitt 6.3.

Qdenga-Pulver und -Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:

* Pulver (1 Dosis) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glas vom Typ I) mit einem Stopfen(Butylgummi) und einer Aluminium-Bördelkappe mit grüner Flip-Off-Kunststoffkappe +0,5 ml Lösungsmittel (1 Dosis) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glas vom Typ I) miteinem Stopfen (Brombutylgummi) und einer Aluminium-Bördelkappe mit violetter Flip-Off-

Kunststoffkappe

Packungsgröße: 1er- oder 10er-Packung.

Qdenga-Pulver und -Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze:

* Pulver (1 Dosis) in einer Durchstechflasche (Glas vom Typ I) mit einem Stopfen(Butylgummi) und einer Aluminium-Bördelkappe mit grüner Flip-Off-Kunststoffkappe +0,5 ml Lösungsmittel (1 Dosis) in einer Fertigspritze (Glas vom Typ I) mit einem

Kolbenstopfen (Brombutyl) und einer Nadelschutzkappe (Polypropylen) mit 2 separaten

Nadeln

Packungsgröße: 1er- oder 5er-Packung.

* Pulver (1 Dosis) in einer Durchstechflasche (Glas vom Typ I) mit einem Stopfen(Butylgummi) und einer Aluminium-Bördelkappe mit grüner Flip-Off-Kunststoffkappe +0,5 ml Lösungsmittel (1 Dosis) in einer Fertigspritze (Glas vom Typ I) mit einem

Kolbenstopfen (Brombutyl) und einer Nadelschutzkappe (Polypropylen), ohne Nadeln

Packungsgröße: 1er- oder 5er-Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Anleitung zur Rekonstitution des Impfstoffs mit dem Lösungsmittel in der Durchstechflasche

Qdenga ist ein Impfstoff mit 2 Komponenten, bestehend aus einer Durchstechflasche mit demlyophilisierten Impfstoff und einer Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel. Der lyophilisierte

Impfstoff muss vor der Verabreichung mit dem Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Verwenden Sie nur sterile Spritzen für die Rekonstitution und Injektion von Qdenga. Qdenga darfnicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze gemischt werden.

Verwenden Sie zur Rekonstitution von Qdenga ausschließlich das Lösungsmittel (0,22 %

Natriumchlorid-Lösung), das mit dem Impfstoff geliefert wird, da es frei von Konservierungsmittelnbzw. anderen antiviralen Substanzen ist. Der Kontakt mit Konservierungsmitteln, Antiseptika,

Reinigungsmitteln und anderen antiviralen Substanzen muss vermieden werden, da sie den Impfstoffinaktivieren könnten.

Nehmen Sie die Durchstechflaschen mit dem Impfstoff und dem Lösungsmittel aus dem Kühlschrank.

* Entfernen Sie die Schutzkappen von beiden

Durchstechflaschen und reinigen Sie die Oberfläche der

Gummistopfen an der Oberseite der Durchstechflaschenmit einem Alkoholtupfer.

* Setzen Sie eine sterile Nadel auf eine sterile 1-ml-

Spritze und führen Sie die Nadel in die

Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel ein. Dieempfohlene Nadel ist 23G.

Durchstechflasche mit * Drücken Sie den Kolben langsam ganz nach unten.

Lösungsmittel * Drehen Sie die Durchstechflasche um, entnehmen Sieden gesamten Inhalt der Durchstechflasche und ziehen

Sie den Kolben weiter bis zur 0,75-ml-Marke an. In der

Spritze soll eine Blase zu sehen sein.

* Drehen Sie die Spritze um, sodass die Blase zurück inden Kolben geleitet wird.

* Führen Sie die Nadel der Spritze in die

Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Impfstoff ein.

* Richten Sie den Fluss des Lösungsmittels auf die Wandder Durchstechflasche, während Sie den Kolben langsamherunterdrücken, um die Wahrscheinlichkeit von

Blasenbildung zu reduzieren.

Durchstechflasche mitlyophilisiertem Impfstoff

* Nehmen Sie Ihren Finger vom Kolben, stellen Sie die

Durchstechflasche auf eine ebene Fläche und schwenken

Sie die Durchstechflasche mit aufgesetzter Spritzevorsichtig in beide Richtungen.

* NICHT SCHÜTTELN. Im rekonstituierten Produktkann es zu Schaum- und Blasenbildung kommen.

* Lassen Sie die Durchstechflasche mit aufgesetzter

Spritze eine Weile stehen, bis die Lösung klar wird. Diesdauert ca. 30 - 60 Sekunden.

Rekonstituierter Impfstoff

Nach der Rekonstitution muss die resultierende Lösung klar, farblos bis blassgelb und im

Wesentlichen frei von Fremdpartikeln sein. Entsorgen Sie den Impfstoff, wenn Partikel vorhandensind und/oder wenn er verfärbt erscheint.

* Entnehmen Sie die gesamte Menge der rekonstituierten

Qdenga-Lösung mit derselben Spritze, bis eine

Luftblase in der Spritze erscheint.

* Nehmen Sie die Spritze und Nadel aus der

Durchstechflasche.

* Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben, tippen

Sie seitlich die Spritze an, um die Luftblasen an die

Oberfläche steigen zu lassen, verwerfen Sie die

Rekonstituierter Impfstoff aufgesetzte Nadel und ersetzen Sie sie durch eine neuesterile Nadel, drücken Sie die Luftblase heraus, bis sichein kleiner Tropfen Flüssigkeit an der Spitze der Nadelbildet. Die empfohlene Nadel ist 25G 16 mm.

* Qdenga ist nun zur Verabreichung als subkutane

Injektion bereit.

Qdenga muss unmittelbar nach der Rekonstitution verabreicht werden. Die chemische undphysikalische Stabilität nach Anbruch wurdefür 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 32,5 °C) ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution der

Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach Ablauf dieses Zeitraums muss der Impfstoff verworfenwerden. Legen Sie ihn nicht zurück in den Kühlschrank. Aus mikrobiologischer Sicht muss Qdengasofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Anleitung zur Rekonstitution des Impfstoffs mit dem Lösungsmittel in der Fertigspritze

Qdenga ist ein Impfstoff mit 2 Komponenten, bestehend aus einer Durchstechflasche mit demlyophilisierten Impfstoff und einem Lösungsmittel in der Fertigspritze. Der lyophilisierte Impfstoffmuss vor der Verabreichung mit dem Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Qdenga darf nicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze gemischt werden.

Verwenden Sie zur Rekonstitution von Qdenga ausschließlich das Lösungsmittel (0,22 %

Natriumchlorid-Lösung) in der Fertigspritze, die mit dem Impfstoff geliefert wird, da es frei von

Konservierungsmitteln bzw. anderen antiviralen Substanzen ist. Der Kontakt mit

Konservierungsmitteln, Antiseptika, Reinigungsmitteln und anderen antiviralen Substanzen mussvermieden werden, da sie den Impfstoff inaktivieren könnten.

Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff und die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel ausdem Kühlschrank.

* Entfernen Sie die Schutzkappe von der

Durchstechflasche mit dem Impfstoff und reinigen Siedie Oberfläche des Gummistopfens an der Oberseite der

Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.

* Befestigen Sie eine sterile Nadel an der Fertigspritze undstechen Sie die Nadel in die Impfstoff-

Durchstechflasche. Die empfohlene Nadel ist 23G.

* Richten Sie den Fluss des Lösungsmittels auf die Wandder Durchstechflasche, während Sie den Kolben

Durchstechflasche mit langsam herunterdrücken, um die Wahrscheinlichkeitlyophilisiertem Impfstoff von Blasenbildung zu reduzieren.

* Nehmen Sie Ihren Finger vom Kolben, stellen Sie die

Durchstechflasche auf eine ebene Fläche und schwenken

Sie die Durchstechflasche mit aufgesetzter Spritzevorsichtig in beide Richtungen.

* NICHT SCHÜTTELN. Im rekonstituierten Produktkann es zu Schaum- und Blasenbildung kommen.

* Lassen Sie die Durchstechflasche mit aufgesetzter

Spritze eine Weile stehen, bis die Lösung klar wird. Dies

Rekonstituierter Impfstoff dauert ca. 30 - 60 Sekunden.

Nach der Rekonstitution muss die resultierende Lösung klar, farblos bis blassgelb und im

Wesentlichen frei von Fremdpartikeln sein. Entsorgen Sie den Impfstoff, wenn Partikel vorhandensind und/oder wenn er verfärbt erscheint.

* Entnehmen Sie die gesamte Menge der rekonstituierten

Qdenga-Lösung mit derselben Spritze, bis eine Luftblasein der Spritze erscheint.

* Nehmen Sie die Spritze und Nadel aus der

Durchstechflasche. Halten Sie die Spritze mit der Nadelnach oben, tippen Sie seitlich die Spritze an, um die

Luftblasen an die Oberfläche steigen zu lassen,verwerfen Sie die aufgesetzte Nadel und ersetzen Sie siedurch eine neue sterile Nadel, drücken Sie die Luftblase

Rekonstituierter Impfstoff heraus, bis sich ein kleiner Tropfen Flüssigkeit an der

Spitze der Nadel bildet. Die empfohlene Nadel ist 25G16 mm.

* Qdenga ist nun zur Verabreichung als subkutane

Injektion bereit.

Qdenga muss unmittelbar nach der Rekonstitution verabreicht werden. Die chemische undphysikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 32,5 °C) abdem Zeitpunkt der Rekonstitution der Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach Ablauf dieses

Zeitraums muss der Impfstoff verworfen werden. Legen Sie ihn nicht zurück in den Kühlschrank. Ausmikrobiologischer Sicht muss Qdenga sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofortverwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Verantwortung des

Anwenders.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irland

EU/1/22/1699/001

EU/1/22/1699/002

EU/1/22/1699/003

EU/1/22/1699/004

EU/1/22/1699/005

EU/1/22/1699/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Dezember 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.