PYZCHIVA 45mg 45mg / 0.5ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.

Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 90 mg Ustekinumab in 1 ml.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, derunter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer CHO-Zelle produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Injektionslösung.

Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Injektionslösung.

Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und mit einem pH-Wert von 6,0 ± 0,3 formuliert. Die

Osmolalität der Lösung beträgt 320 ± 32 mOsm/kg.

Pyzchiva ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat(MTX) oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind odernicht vertragen wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriatische Arthritis (PsA)

Pyzchiva ist allein oder in Kombination mit MTX für die Behandlung der aktiven psoriatischen

Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische krankheitsmodifizierende antirheumatische (Disease-modifying antirheumatic drugs,

DMARD-) Therapie unzureichend gewesen ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pyzchiva ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schweremaktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine entsprechende

Behandlung aufweisen.

Pyzchiva ist für die Anwendung unter der Anleitung und Überwachung eines in Diagnose und

Behandlung von Erkrankungen, für die Pyzchiva indiziert ist, erfahrenen Arztes vorgesehen.

Es wird eine initiale Dosis von 45 mg Pyzchiva, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgtvon einer 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen.

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben,soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg

Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg beträgt die initiale Dosis 90 mg, die subkutanverabreicht wird, gefolgt von einer 90-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Beidiesen Patienten haben sich auch 45 mg als wirksam erwiesen. 90 mg führten jedoch zu einer besseren

Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 4).

Psoriatische Arthritis (PsA)

Es wird eine initiale Dosis von 45 mg Pyzchiva, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgtvon einer 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Bei Patienten mit einem

Körpergewicht > 100 kg können alternativ 90 mg gegeben werden.

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben,soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Ustekinumab wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab bei Kindern unter 6 Jahren mit Psoriasis oder bei

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit psoriatischer Arthritis sind bisher noch nicht erwiesen.

Der Fertigpen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht und wird zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Zur Dosierung und Art der Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen ab 6 Jahren mit Psoriasis siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der Injektionslösungin einer Fertigspritze.

Bei diesem Behandlungsregime wird die erste Pyzchiva-Dosis intravenös verabreicht. Zur Dosierungdes intravenösen Dosierungsschemas siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Pyzchiva 130 mg

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die erste subkutane Verabreichung von 90 mg Pyzchiva soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosiserfolgen. Anschließend wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen.

Patienten, die 8 Wochen nach der ersten subkutanen Dosis unzureichend angesprochen haben, könnenzu diesem Zeitpunkt eine zweite subkutane Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die bei einer Dosierung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von einer

Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Basierend auf der klinischen Beurteilung können die Patienten anschließend alle 8 Wochen oder alle12 Wochen die nächste Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die bis Woche 16 nach der intravenösen Induktionsdosis oder 16 Wochen nach dem

Wechsel auf eine Erhaltungsdosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen

Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Immunmodulatoren und/oder Corticosteroide können während der Behandlung mit Pyzchiva weiterangewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Pyzchiva angesprochen haben, können

Corticosteroide in Übereinstimmung mit dem Therapiestandard reduziert oder abgesetzt werden.

Bei Morbus Crohn ist nach einer Unterbrechung der Therapie eine Wiederaufnahme mit subkutaner

Dosierung alle 8 Wochen sicher und wirksam.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Ustekinumab wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab zur Behandlung des Morbus Crohn bei Kindernund Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Pyzchiva 45-mg- und 90-mg-Fertigpens sind nur zur subkutanen Injektion bestimmt. Wenn möglich,sollen die Bereiche der Haut, die eine Psoriasis aufweisen, als Injektionsstellen vermieden werden.

Nach einer sachgemäßen Schulung in subkutaner Injektionstechnik können Patienten oder ihre

Betreuungspersonen Pyzchiva injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält. Jedochsoll der Arzt eine angemessene Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen. Die Patienten oder ihre

Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, die verordnete Menge Pyzchiva gemäß den

Anweisungen in der Packungsbeilage zu injizieren. Umfassende Anweisungen zur Anwendung sind inder Packungsbeilage angegeben.

Hinweise zur Vorbereitung und zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose; siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionenreaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in einer Beobachtungsstudie nach der

Markteinführung wurden bei Patienten, die Ustekinumab erhielten, schwerwiegende bakterielle

Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistischebakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis,

Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische

Virusinfektionen (einschließlich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre

Infektionen (einschließlich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten

Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der

Vorgeschichte soll Ustekinumab mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit Ustekinumab sollen Patienten auf eine Tuberkuloseinfektionuntersucht werden. Ustekinumab darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden(siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten Tuberkuloseinfektion muss vor Beginn der

Behandlung mit Ustekinumab eingeleitet werden. Eine Anti-Tuberkulosetherapie soll auch bei

Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen einangemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Behandlungsbeginn von

Ustekinumab in Betracht gezogen werden. Patienten, die Ustekinumab erhalten, müssen während undnach der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwachtwerden.

Patienten sollen angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptomeauftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektionentwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und Ustekinumab darf vor Abklingen der

Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren

Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zuerhöhen. Einige Patienten, die Ustekinumab in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten,die Ustekinumab in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickeltenkutane und nicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Malignität kann bei

Psoriasis-Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höhersein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichteeingeschlossen waren oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einenmalignen Tumor entwickelten, während sie Ustekinumab erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten,wenn eine Anwendung von Ustekinumab bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit einer längerenimmunsuppressiven Therapie oder PUVA-Behandlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des

Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen

Systemisch

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, ineinigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf.

Wenn eine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt,soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Anwendung von Ustekinumab abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.8).

Respiratorisch

Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet.

Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung voneiner bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und

Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und ineinigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektionausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende

Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, wurden bei

Psoriasis-Patienten, die Ustekinumab erhielten, in einer Beobachtungsstudie nach der

Markteinführung beobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten währendder Behandlung mit Ustekinumab regelmäßig überprüft werden.

Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Bacillus Calmette

Guérin (BCG)) gleichzeitig mit Ustekinumab zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher

Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studiendurchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die

Ustekinumab erhalten, liegen keine Daten vor. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden

Bakterien muss die Behandlung mit Ustekinumab nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochenunterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommenwerden. Zur weiteren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von

Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen derspezifischen Impfstoffe hinzuziehen.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbarsind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht mehrnachweisbar sind.

Patienten, die Ustekinumab erhalten, können gleichzeitig Impfungen mit inaktivierten oder

Totimpfstoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit Ustekinumab unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid- oder Tetanusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombinationmit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studienzur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitisulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die

Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige

Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Ustekinumab oder ein Wechsel von anderenbiologischen Immunsuppressiva in Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie

Ustekinumab wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Immuntherapie gegen eine Allergieunterzogen haben. Ob Ustekinumab einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nichtbekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen

Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kannsich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln,deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen einer exfoliativen Dermatitisunterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patientenauf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wennentsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei

Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss Ustekinumab abgesetzt werden.

Lupusbedingte Erkrankungen

Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Erkrankungen gemeldet,darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten,insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patientumgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer lupusbedingten Erkrankung bestätigt wird,soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten ab 65 Jahren, die Ustekinumab erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten inklinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder

Wirksamkeit beobachtet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht ausreichend, umfeststellen zu können, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders reagieren. Da es in der älteren

Bevölkerung generell eine höhere Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Behandlung von älteren

Patienten Vorsicht geboten.

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit Ustekinumab gegeben werden.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbarsind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht mehrnachweisbar sind.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Menschen durchgeführt. In denpopulationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen der amhäufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis angewendeten Arzneimittel (einschließlich

Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Metformin, Atorvastatin, Levothyroxin) auf die

Pharmakokinetik von Ustekinumab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mitdiesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauergleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Ustekinumabwurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nichtsteroidalen

Antirheumatika (NSARs), 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Corticosteroiden bei Patientenmit psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetikvon Ustekinumab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patientenmit psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn, oder eine vorherige Biologika-Exposition (z. B.

TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig

CYP450-Substrate erhalten, eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombinationmit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studienzur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitisulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die

Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Daten aus einer moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach Ustekinumab-

Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die

Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwererkongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbaren klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen ist die

Anwendung von Ustekinumab während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von

Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden.

Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, diein utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbarsind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbarsind.

Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim

Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob

Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit vonunerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden,ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit Ustekinumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Ustekinumab-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Ustekinumab auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.3).

Ustekinumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit

Ustekinumab zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei

Erwachsenen waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuftund erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, dieunter Ustekinumab berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit

Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.

Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Ustekinumab-Exposition bei

Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 709 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oderpsoriatischer Arthritis, 1 749 mit Morbus Crohn und 825 Patienten mit Colitis ulcerosa) wieder. Dieseumfassen Ustekinumab-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen derklinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4 577 bzw. 3 253 Patienten mit Psoriasis,psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Expositionen über mindestens 4 oder5 Jahre (1 482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführungberichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter

Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis,

Erkrankungen Sinusitis

Gelegentlich: Cellulitis, dentale Infektionen, Herpes zoster,

Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der oberen

Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion

Erkrankungen des Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich

Immunsystems Hautausschlag, Urtikaria)

Selten: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich Anaphylaxie, Angioödem)

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression

Erkrankungen des Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich: Facialisparese

Erkrankungen der Atemwege, Häufig: Oropharyngeale Schmerzendes Brustraums und Gelegentlich: Verstopfte Nase

Mediastinums Selten: Allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie

Sehr selten: Organisierende Pneumonie*

Erkrankungen des Häufig: Diarrhö, Nausea, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Pruritus

Unterhautgewebes Gelegentlich: Pustulöse Psoriasis, Exfoliation der Haut, Akne

Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie),

Hypersensitivitätsvaskulitis

Sehr selten: Bullöses Pemphigoid, kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie

Bindegewebs- und Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Ermüdung (Fatigue) , Erythem an der Injektionsstelle,

Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich

Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung und Pruritus),

Asthenie

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen.

In den placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohnund Colitis ulcerosa waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In derplacebokontrollierten Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit

Placebo behandelten Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Rate von 0,03 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (30 schwerwiegende

Infektionen in 930 Patientenbeobachtungsjahren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten(15 schwerwiegende Infektionen in 434 Patientenbeobachtungsjahren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 11 581 Expositionsjahren bei 6 709 Patientenentsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,0 Jahre: 1,1 Jahre für die Studien zu psoriatischen

Erkrankungen, 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn und 1.0 Jahre für die Studien zu Colitisulcerosa. Die Infektionsrate betrug 0,91 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender

Infektionen 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten(199 schwerwiegende Infektionen in 11 581 Patientenbeobachtungsjahren). Die berichtetenschwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie, Analabszess, Cellulitis, Divertikulitis,

Gastroenteritis und Virusinfektionen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig mit Isoniazidbehandelt wurden, keine Tuberkulose.

Maligne Tumoren

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer

Hautkrebs, 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten(1 Patient in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten

Patienten (1 Patient in 434 Patientenbeobachtungsjahren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem

Hautkrebs betrug 0,43 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten

Patienten (4 Patienten in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebobehandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patientenbeobachtungsjahren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 11 561 Expositionsjahren bei 6 709 Patientenentsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,0 Jahre: 1,1 Jahre bei den Studien zupsoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn und 1.0 Jahre für die Studienzu Colitis ulcerosa. Maligne Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, wurden bei62 Patienten in 11 561 Patientenbeobachtungsjahren berichtet (Inzidenz von 0,54 pro100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten). Die Inzidenz dermalignen Tumore, die bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der

Inzidenz vergleichbar, die in der Normalbevölkerung erwartet wird (standardisiertes

Inzidenzverhältnis = 0,93 [95 %-Konfidenzintervall: 0,71; 1,20] um Alter, Geschlecht und ethnische

Zugehörigkeit bereinigt). Die am häufigsten beobachteten malignen Tumore, nicht-melanozytärer

Hautkrebs ausgenommen, waren Prostatakrebs, Kolorektalkrebs, Melanom und Brustkrebs. Bei denmit Ustekinumab behandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs0,49 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre (56 Patienten in 11 545 Patientenbeobachtungsjahren). Das

Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen (3:1) ist mit dem in der

Normalbevölkerung erwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis mit

Ustekinumab wurden Hautausschlag und Urtikaria jeweils bei < 1 % der Patienten beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und11 Jahren für bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden

Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr waren im Allgemeinendenjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtetwurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende

Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend einegeeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsamep40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumabhemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-

Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumabkann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächenrezeptoren gebundenist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten

Zytotoxizität der Zellen mit IL-12- und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere

Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen

Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliertnatürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp

T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-

Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis und

Morbus Crohn assoziiert.

Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von

IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus Crohnund durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zentrale Rolle inder Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der

Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Protein(CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde.

CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphasebeobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens3,5 Jahre mit Ustekinumab behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid- und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten

Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit Ustekinumab behandelten erwachsenen

Patienten und der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken-und Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Plaque-Psoriasis (Erwachsene)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in zwei randomisierten,placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 1 996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie waren,untersucht. Zusätzlich wurden in einer randomisierten, Studienarzt-verblindeten, aktiv kontrollierten

Studie Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasisverglichen, bei denen unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit oder eine Kontraindikationgegen Ciclosporin, MTX oder PUVA vorlagen.

In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patientensprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder esbestand eine Kontraindikation. Die Ustekinumab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen.

Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten zu Ustekinumab(entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen.

Ursprünglich Ustekinumab randomisiert zugeordnete Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung vonmindestens 75 % gegenüber dem Ausgangswert), wurden re-randomisiert und erhielten entweder

Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d. h. Aussetzen der Therapie). Patienten, die in Woche 40re-randomisiert Placebo zugeordnet worden waren, begannen erneut mit Ustekinumab mit demursprünglichen Dosierungsschema, wenn ein mindestens 50 %iger Verlust der in Woche 40 erreichten

PASI-Verbesserung eintrat. Alle Patienten wurden bis zu 76 Wochen nach der ersten Verabreichungder Studienmedikation nachbeobachtet.

In der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) wurden 1 230 Patienten ausgewertet. 61 % dieser Patientensprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder esbestand eine Kontraindikation. Die Ustekinumab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von einer zusätzlichen Dosis nach 16 Wochen.

Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten in Woche 12 und 16 zu

Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg). Alle Patienten wurden bis zu 52 Wochen nach der ersten

Verabreichung der Studienmedikation nachbeobachtet.

In der Psoriasis-Studie 3 (ACCEPT) wurden 903 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis ausgewertet, die auf andere systemische Therapien unzureichend ansprachen, diese nichtvertrugen oder eine Kontraindikation aufwiesen. Die Studie verglich die Wirksamkeit von

Ustekinumab mit Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept.

Während des 12-wöchigen, aktiv kontrollierten Teils der Studie erhielten die Patienten randomisiertentweder zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept, 45 mg Ustekinumab in den Wochen 0 und 4 oder90 mg Ustekinumab in den Wochen 0 und 4.

In den Psoriasis-Studien 1 und 2 stimmten die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn generell inallen Behandlungsgruppen überein, mit einem medianen PASI-Ausgangsscore von 17 bis 18, einermedianen Ausgangs-Body-Surface-Area (BSA, Körperoberfläche) ≥ 20 und einem medianen

Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 10 und 12. Annähernd ein Drittel (Psoriasis-

Studie 1) und ein Viertel (Psoriasis-Studie 2) der Studienteilnehmer hatten eine psoriatische Arthritis(PsA). Eine ähnliche Krankheitsschwere wurde auch in der Psoriasis-Studie 3 beobachtet.

Primärer Endpunkt in diesen Studien war der Anteil der Patienten, der ein PASI-75-Ansprechen von

Studienbeginn bis Woche 12 erzielte (siehe Tabellen 2 und 3).

Tabelle 2: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Psoriasis-Studie 1(PHOENIX 1) und Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2)

Woche 12 Woche 282 Dosen (Woche 0 und Woche 4) 3 Dosen (Woche 0,

Woche 4 und Woche 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

Psoriasis-Studie 1

Anzahl der randomisierten 255 255 256 250 243

Patienten

PASI-50-Ansprechen n (%) 26 (10 %) 213 (84 %)a 220 (86 %)a 228 (91 %) 234 (96 %)

PASI-75-Ansprechen n (%) 8 (3 %) 171 (67 %)a 170 (66 %)a 178 (71 %) 191 (79 %)

PASI-90-Ansprechen n (%) 5 (2 %) 106 (42 %)a 94 (37 %)a 123 (49 %) 135 (56 %)nach PGAb abgeheilt oder 10 (4 %) 151 (59 %)a 156 (61 %)a 146 (58 %) 160 (66 %)minimal n (%)

Anzahl der Patienten 166 168 164 164 153≤ 100 kg

PASI-75-Ansprechen 6 (4 %) 124 (74 %) 107 (65 %) 130 (79 %) 124 (81 %)n (%)

Anzahl der Patienten 89 87 92 86 90> 100 kg

PASI-75-Ansprechen 2 (2 %) 47 (54 %) 63 (68 %) 48 (56 %) 67 (74 %)n (%)

Psoriasis-Studie 2

Anzahl der randomisierten 410 409 411 397 400

Patienten

PASI-50-Ansprechen n (%) 41 (10 %) 342 (84 %)a 367 (89 %)a 369 (93 %) 380 (95 %)

PASI-75-Ansprechen n (%) 15 (4 %) 273 (67 %)a 311 (76 %)a 276 (70 %) 314 (79 %)

PASI-90-Ansprechen n (%) 3 (1 %) 173 (42 %)a 209 (51 %)a 178 (45 %) 217 (54 %)nach PGAb abgeheilt oder 18 (4 %) 277 (68 %)a 300 (73 %)a 241 (61 %) 279 (70 %)minimal n (%)

Anzahl der Patienten 290 297 289 287 280≤ 100 kg

PASI-75-Ansprechen 12 (4 %) 218 (73 %) 225 (78 %) 217 (76 %) 226 (81 %)n (%)

Anzahl der Patienten 120 112 121 110 119> 100 kg

PASI-75-Ansprechen 3 (3 %) 55 (49 %) 86 (71 %) 59 (54 %) 88 (74 %)n (%)a p < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Ustekinumab im Vergleich zu Placebo (PBO).b PGA = Globale Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment)

Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 in Psoriasis-Studie 3(ACCEPT)

Psoriasis-Studie 3

Etanercept Ustekinumab24 Dosen 2 Dosen (Woche 0 und Woche 4)(50 mg zweimal in 45 mg 90 mgder Woche)

Anzahl der randomisierten 347 209 347

Patienten

PASI-50-Ansprechen n (%) 286 (82 %) 181 (87 %) 320 (92 %)a

PASI-75-Ansprechen n (%) 197 (57 %) 141 (67 %)b 256 (74 %)a

PASI-90-Ansprechen n (%) 80 (23 %) 76 (36 %)a 155 (45 %)anach PGA abgeheilt oder 170 (49 %) 136 (65 %)a 245 (71 %)aminimal n (%)

Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 in Psoriasis-Studie 3(ACCEPT)

Psoriasis-Studie 3

Etanercept Ustekinumab24 Dosen 2 Dosen (Woche 0 und Woche 4)(50 mg zweimal in 45 mg 90 mgder Woche)

Anzahl der Patienten ≤ 100 kg 251 151 244

PASI-75-Ansprechen n (%) 154 (61 %) 109 (72 %) 189 (77 %)

Anzahl der Patienten > 100 kg 96 58 103

PASI-75-Ansprechen n (%) 43 (45 %) 32 (55 %) 67 (65 %)a p < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Ustekinumab im Vergleich zu Etanercept.b p = 0,012 für 45 mg Ustekinumab im Vergleich zu Etanercept.

In der Psoriasis-Studie 1 war die Aufrechterhaltung des PASI 75 bei kontinuierlicher Behandlung dem

Absetzen der Behandlung signifikant überlegen (p < 0,001). Bei jeder Ustekinumab-Dosis wurdenähnliche Ergebnisse gesehen. Nach 1 Jahr (Woche 52) waren 89 % der Patienten, die in die

Erhaltungstherapie re-randomisiert wurden, im Vergleich zu 63 % der Patienten, die in den Placebo-

Arm re-randomisiert wurden (Absetzen der Behandlung), PASI-75-Responder (p < 0,001). Nach18 Monaten (Woche 76) waren 84 % der Patienten, die in die Erhaltungstherapie re-randomisiertwurden, PASI-75-Responder im Vergleich zu 19 % der Patienten, die re-randomisiert Placebo erhaltenhatten (Absetzen der Behandlung). Nach 3 Jahren (Woche 148) waren 82 % der in die

Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI-75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244)waren 80 % der in die Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI-75-Responder.

Von den Patienten, die re-randomisiert Placebo erhielten und die nach einem Verlust von ≥ 50 % der

PASI-Verbesserung wieder mit ihrem ursprünglichen Ustekinumab-Behandlungsregime begannen,erlangten 85 % innerhalb von 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie ein PASI-75-

Ansprechen.

In der Psoriasis-Studie 1 zeigten sich im Vergleich zu Placebo in Woche 2 und Woche 12 in jeder

Ustekinumab-Behandlungsgruppe im DLQI signifikant größere Verbesserungen gegenüber dem

Ausgangswert. Die Verbesserung hielt bis Woche 28 an. In der Psoriasis-Studie 2 wurden in Woche 4und 12 ähnlich signifikante Verbesserungen beobachtet, die bis Woche 24 anhielten. In der Psoriasis-

Studie 1 waren in jeder Ustekinumab-Behandlungsgruppe Verbesserungen der Nagel-Psoriasis (Nail

Psoriasis Severity Index), der SF-36-Summenscores der körperlichen und mentalen Komponente unddem mit der visuellen Analog-Skala (VAS) gemessenen Juckreiz im Vergleich zu Placebo ebenfallssignifikant. In der Psoriasis-Studie 2 waren die Werte in der Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS) und im Work Limitations Questionnaire (WLQ) in jeder Ustekinumab-Behandlungsgruppeim Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant besser.

Psoriatische Arthritis (PsA) (Erwachsene)

Es wurde gezeigt, dass Ustekinumab die Anzeichen und Symptome, die körperliche

Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit aktiver

PsA verbessert sowie die Progressionsrate der Schädigung der peripheren Gelenke reduziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in zwei randomisierten,placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 927 Patienten mit aktiver PsA (≥ 5 geschwollene

Gelenke und ≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika(NSARs) oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease-modifying antirheumatic drugs,

DMARDs) untersucht. Die PsA-Diagnose bestand bei den Patienten dieser Studien seit mindestens6 Monaten. Es wurden Patienten mit allen PsA-Subtypen eingeschlossen, einschließlich solche mitpolyartikulärer Arthritis ohne Nachweis von Rheumaknoten (39 %), Spondylitis mit peripherer

Arthritis (28 %), asymmetrischer peripherer Arthritis (21 %), distaler interphalangealer Beteiligung(12 %) sowie Arthritis mutilans (0,5 %). Über 70 % bzw. 40 % der Patienten in beiden Studien hattenbei Studienbeginn eine Enthesitis bzw. Dactylitis. Die Patienten wurden randomisiert einer

Behandlung mit Ustekinumab 45 mg, 90 mg oder Placebo subkutan in Woche 0 und 4 zugewiesen,gefolgt von einer Dosierung alle 12 Wochen. Annähernd 50 % der Patienten setzten die Behandlungunter stabil bleibenden MTX-Dosen (≤ 25 mg/Woche) fort.

In der PsA-Studie 1 (PSUMMIT I) und der PsA-Studie 2 (PSUMMIT II) waren 80 % bzw. 86 % der

Patienten mit DMARDs vorbehandelt. In Studie 1 war eine Vorbehandlung mit Tumornekrose-Faktor-(TNF)α-Inhibitoren nicht zulässig. In Studie 2 war die Mehrzahl der Patienten (58 %, n = 180) miteinem oder mehreren TNFα-Inhibitoren vorbehandelt, von denen über 70 % ihre Anti-

TNFα-Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt wegen mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeitabgebrochen hatten.

Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Ustekinumab in Woche 24 zu signifikanten

Verbesserungen bei den Messungen der Krankheitsaktivität. Primärer Endpunkt war der Prozentsatzder Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of

Rheumatology (ACR) von 20 erzielten. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4aufgeführt.

Tabelle 4: Anzahl der Patienten, die in den Psoriasis-Arthritis-Studien 1 (PSUMMIT I)und 2 (PSUMMIT II) in Woche 24 ein klinisches Ansprechen erreichten

Psoriasis-Arthritis-Studie 1 Psoriasis-Arthritis-Studie 2

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Anzahl der randomisierten

Patienten 206 205 204 104 103 105

ACR-20-Ansprechen, n (%) 47 87 101 21 45 46(23 %) (42 %)a (50 %)a (20 %) (44 %)a (44 %)a

ACR-50-Ansprechen, n (%) 18 51 57 18 24(9 %) (25 %)a (28 %)a 7 (7 %) (17 %)b (23 %)a

ACR-70-Ansprechen, n (%) 5 (2 %) 25 29 c(12 %)a (14 %)a 3 (3 %) 7 (7 %) 9 (9 %)c

Anzahl der Patienten mit ≥ 3 %

BSAd 146 145 149 80 80 81

PASI-75-Ansprechen, n (%) 16 83 93 41 45(11 %) (57 %)a (62 %)a 4 (5 %) (51 %)a (56 %)a

PASI-90-Ansprechen, n (%) 60 65 24 364 (3 %) (41 %)a (44 %)a 3 (4 %) (30 %)a (44 %)a

Kombiniertes PASI-75- und 40 62

ACR-20-Ansprechen, n (%) 8 (5 %) (28 %)a (42 %)a 2 (3 %) 24 31(30 %)a (38 %)a

Anzahl der Patienten≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73

ACR-20-Ansprechen, n (%) 39 67 78 17 32 34(25 %) (44 %) (51 %) (23 %) (43 %) (47 %)

Anzahl der Patienten mit ≥ 3 %

BSAd 105 105 111 54 58 57

PASI-75-Ansprechen, n (%) 14 64 73(13 %) (61 %) (66 %) 4 (7 %) 31 32(53 %) (56 %)

Anzahl der Patienten> 100 kg 52 52 50 30 29 31

ACR-20-Ansprechen, n (%) 8 20 23 4 13 12(15 %) (38 %) (46 %) (13 %) (45 %) (39 %)

Anzahl der Patienten mit ≥ 3 %

BSAd 41 40 38 26 22 24

PASI-75-Ansprechen, n (%) 2 (5 %) 19 20(48 %) (53 %) 0 10 13(45 %) (54 %)

Tabelle 4: Anzahl der Patienten, die in den Psoriasis-Arthritis-Studien 1 (PSUMMIT I)und 2 (PSUMMIT II) in Woche 24 ein klinisches Ansprechen erreichtena p < 0,001b p < 0,05c p = NS (nicht signifikant)d Anzahl der Patienten mit psoriatischer Hautbeteiligung von ≥ 3 % BSA (Body Surface Area, Körperoberfläche) bei

Aufnahme

Das ACR-20-, -50- und -70-Ansprechen verbesserte sich fortlaufend und wurde bis zur Woche 52(PsA-Studien 1 und 2) bzw. Woche 100 (PsA-Studie 1) aufrechterhalten. In der PsA-Studie 1 wurde in

Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57 % bzw. 64 % erreicht. In der

PsA-Studie 2 wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47 % bzw.48 % erreicht.

Auch der Anteil der Patienten, der ein Ansprechen nach den modifizierten PsA Response Criteria(PsARC) erzielte, war in den Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo signifikantgrößer. Das PsARC-Ansprechen wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten. Eingrößerer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten, die Spondylitis mit peripherer Arthritisals primären Befund hatten, zeigte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Bath

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI-) Scores um 50 bzw. 70 %.

Das in den Ustekinumab-Behandlungsgruppen beobachtete Ansprechen war bei den Patienten mitoder ohne begleitendes MTX ähnlich und wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100aufrechterhalten. In Woche 24 erzielten mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelte Patienten, die

Ustekinumab erhielten, ein besseres Ansprechen als Patienten, die Placebo erhielten (das ACR-20-

Ansprechen in Woche 24 betrug 37 % bzw. 34 % unter 45 mg bzw. 90 mg im Vergleich zu 15 % unter

Placebo; p < 0,05). Das Ansprechen wurde bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Bei Patienten mit Enthesitis und/oder Daktylitis bei Aufnahme wurde in der PsA-Studie 1 in den

Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der

Enthesitis- und Daktylitis-Scores beobachtet. In der PsA-Studie 2 wurde in Woche 24 in der 90-mg-

Ustekinumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des Enthesitis-Scoresund eine numerische Verbesserung des Daktylitis-Scores (statistisch nicht signifikant) beobachtet. Die

Verbesserungen des Enthesitis und Daktylitis-Scores wurden bis einschließlich Woche 52 bzw. 100aufrechterhalten.

Die strukturellen Schäden in Händen und Füßen wurden als Veränderung gegenüber dem

Ausgangsbefund des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), der für PsA durch

Hinzufügen der distalen interphalangealen Gelenke modifiziert wurde, bewertet. Es wurde einepräspezifizierte, integrierte Analyse durchgeführt, die die Daten von 927 Studienteilnehmern aus den

PsA-Studien 1 und 2 umfasste. Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistischsignifikanten Rückgang der Progressionsrate der strukturellen Schäden, gemessen als Veränderung desmodifizierten vdH-S-Gesamtscores von Studienbeginn bis Woche 24 (der mittlere Score ± SD betrug0,97 ± 3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40 ± 2,11 bzw. 0,39 ± 2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p < 0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p < 0,001)). Dieser Effekt wurde durch die PsA-Studie 1beeinflusst. Die Wirkung gilt, unabhängig von einer begleitenden MTX-Anwendung, als bewiesen undwurde bis einschließlich Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PsA-Studie 1) aufrechterhalten.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Mit Ustekinumab behandelte Patienten zeigten in Woche 24 gemäß Bewertung mit dem Disability

Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI) eine signifikante Verbesserung derkörperlichen Funktionsfähigkeit. Der Anteil der Patienten, der eine klinisch bedeutsame Verbesserungvon ≥ 0,3 gegenüber dem Ausgangswert des HAQ-DI erzielte, war in den Ustekinumab-Gruppen im

Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant größer. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores gegenüberdem Ausgangsbefund wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten.

Im Vergleich zu Placebo gab es in den Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 eine signifikante

Verbesserung der DLQI-Scores, die bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten wurden. Inder PsA-Studie 2 gab es in den Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo einesignifikante Verbesserung der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue(FACIT-F-) Scores. Der Anteil der Patienten, der eine klinisch signifikante Verbesserung bezüglich

Fatigue (4 Punkte im FACIT-F) erzielte, war in den Ustekinumab-Gruppen im Vergleich zu Placeboebenfalls signifikant größer. Die Verbesserungen der FACIT-Scores wurden bis einschließlich

Woche 52 aufrechterhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse mit juvenileridiopathischer Arthritis gewährt. Der Fertigpen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersuchtund wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]-Score von ≥ 220 und≤ 450) untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zurintravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studiezur subkutanen Erhaltungstherapie (IM-UNITI; randomized withdrawal maintenance study), wasinsgesamt einer Therapiedauer von 52 Wochen entspricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640).

Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der Anteil der Patienten mit klinischem

Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur

Wirksamkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet.

Gleichzeitige Gaben von oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren, Aminosalicylaten und

Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser

Medikationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmaligeintravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosisvon etwa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Ustekinumab 130 mg Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nichtangesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-

TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 %der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder);69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 %hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv(68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen(31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und

Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant größer(Tabelle 5). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Ustekinumab behandelten

Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen

Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit der auf dem Körpergewicht basierenden

Dosis größer und länger anhaltend als in der Gruppe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem

Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 5: Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Empfohlene Placebo Empfohlene

Ustekinumab Ustekinumab-

- dosis dosisn = 247 n = 249 n = 209 n = 209

Klinische Remission, Woche 8 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a

Klinisches Ansprechen 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a(100 Punkte), Woche 6

Klinisches Ansprechen 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a(100 Punkte), Woche 870-Punkte-Ansprechen, Woche 3 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a70-Punkte-Ansprechen, Woche 6 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte

* Anti-TNFα-Therapieversagen

** Versagen der konventionellen Therapiena p < 0,001b p < 0,01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und

UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen langrandomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen,90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung siehe

Abschnitt 4.2).

In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission inder mit Ustekinumab behandelten Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (siehe

Tabelle 6).

Tabelle 6: Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI(Woche 44; 52 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Placebo* 90 mg 90 mg

Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen alle 12 Wochenn = 131† n = 128† n = 129†

Klinische Remission 36 % 53 %a 49 %b

Klinisches Ansprechen 44 % 59 %b 58 %b

Corticosteroidfreie klinische Remission 30 % 47 %a 43 %c

Klinische Remission bei Patienten,die zu Beginn der Erhaltungstherapie 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78)in Remission warenaus Studie CRD3002 (UNITI-2)§ 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72)die Anti-TNFα-naiv sind 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53)aus Studie CRD3001 (UNITI-1)¶ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapierandomisiert Placebo erhalten hatten.† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Ustekinumab zu Beginn der Erhaltungstherapie§ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen¶ Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugena p < 0,01b p < 0,05c nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Ustekinumab bei einer Behandlungalle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie

Ustekinumab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert.41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosisanpassung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab-

Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der

Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane

Injektion mit 90 mg Ustekinumab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch anund erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter

Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine

Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die

Ustekinumab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Ustekinumab-Induktion ansprachen und zu Beginn der

Erhaltungsstudie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechenverloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten,bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Behandlung mit Ustekinumab innerhalb von24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 %16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumabdosis ein klinisches Ansprechen und39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die

Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab behandelt wurden, wurden klinische Remissionund Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei einem TNF-Therapieversagen als auch beieinem Versagen der konventionellen Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren

Behandlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie

In einer Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit einerzu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Derprimäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s

Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - einem zusammengesetzten Score aus dem Vorliegen/der

Größe der Ulzerationen, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem

Anteil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von

Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des

SES-CD-Scores nach einer einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Ustekinumabgruppe größer(n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Gruppe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7;p = 0,012).

Fistel-Ansprechen

In einer Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten12/15 (80 %) der mit Ustekinumab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-

Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln gegenüber

Studienbeginn in der Induktionsstudie im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten

Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Ustekinumaberhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größereund klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen

Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2.

Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie beiden mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studiebis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Während der Behandlung mit Ustekinumab können sich Antikörper gegen Ustekinumab entwickeln,die meist neutralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern gegen Ustekinumab ist sowohl miteiner erhöhten Clearance als auch mit einer verminderten Wirksamkeit von Ustekinumab assoziiert,außer bei Patienten mit Morbus Crohn, bei denen keine verminderte Wirksamkeit beobachtet wurde.

Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen

Ustekinumab und dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn gewährt. Der Fertigpen wurde bei Kindern und

Jugendlichen nicht untersucht und wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nichtempfohlen.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug 8,5 Tage beigesunden Personen, denen eine Einzeldosis von 90 mg subkutan verabreicht wurde. Bei Patienten mit

Psoriasis waren die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen

Verabreichung von entweder 45 mg oder 90 mg mit denen gesunder Personen vergleichbar.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen Gabe wurde bei

Patienten mit Psoriasis auf 57,2 % geschätzt.

Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen

Verabreichung bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an

Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von

Ustekinumab betrug bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn ungefähr3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis zwischen 15 und32 Tagen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrugen bei Patienten mit Psoriasisapparente Clearance (CL/F) und apparentes Verteilungsvolumen (V/F) 0,465 l/Tag bzw. 15,7 l. Die

CL/F von Ustekinumab wurde nicht vom Geschlecht beeinflusst. Die populationspharmakokinetische

Analyse zeigte, dass es einen Trend zu einer höheren Ustekinumab-Clearance bei Patienten gab, diepositiv auf Ustekinumab-Antikörper getestet wurden.

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefährdosisproportional bei Patienten mit Psoriasis nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von

Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg oder nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von

Dosen zwischen ungefähr 24 mg und 240 mg.

Einzeldosis versus Mehrfachdosen

Serumkonzentrationszeitprofile von Ustekinumab nach Verabreichung einer einzelnen oder mehrerersubkutaner Dosen waren im Allgemeinen vorhersagbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-state-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Dosen in Woche 0 und 4,gefolgt von einer Dosis alle 12 Wochen bis Woche 28 erreicht. Die medianen Steady-state-

Talkonzentrationen bewegten sich zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) und zwischen0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Bei einer subkutanen Verabreichung alle 12 Wochen kam es im

Zeitverlauf zu keiner offensichtlichen Akkumulation der Serum-Ustekinumabkonzentration.

Beginnend in Woche 8 wurden Patienten mit Morbus Crohn nach einer intravenösen Dosis von~ 6 mg/kg alle 8 oder 12 Wochen subkutane Erhaltungsdosen von 90 mg Ustekinumab verabreicht.

Die Steady-state-Ustekinumabkonzentration wurden bis zu Beginn der zweiten Erhaltungsdosiserreicht. Bei Patienten mit Morbus Crohn bewegten sich die medianen Steady-state-

Talkonzentrationen zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bzw. 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei 90 mg

Ustekinumab alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen. Die Steady-state-Talkonzentrationen von

Ustekinumab waren nach 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen mit höheren klinischen Remissionsratenverbunden als die Steady-state-Talkonzentrationen nach 90 mg alle 12 Wochen.

Auswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von Psoriasis-Patienten wurdefestgestellt, dass das Körpergewicht die bedeutendste Kovariable ist, die die Clearance von

Ustekinumab beeinflusst. Die mediane CL/F war bei Patienten mit einem Gewicht > 100 kg umungefähr 55 % höher als bei Patienten mit einem Gewicht ≤ 100 kg. Das mediane V/F war bei

Patienten mit einem Gewicht > 100 kg ungefähr 37 % höher als bei Patienten mit einem Gewicht≤ 100 kg. Die medianen Talkonzentrationen von Ustekinumab waren bei Patienten mit höherem

Gewicht (> 100 kg) in der 90-mg-Gruppe mit denen von Patienten mit einem niedrigeren Gewicht(≤ 100 kg) in der 45-mg-Gruppe vergleichbar. Eine konfirmatorische populationspharmakokinetische

Analyse der Daten von Patienten mit psoriatischer Arthritis ergab ähnliche Ergebnisse.

Anpassung der Dosierfrequenz

Basierend auf beobachteten Daten und PK-Analysen der Population bei Patienten mit Morbus Crohnhatten randomisierte Patienten, die ihr Ansprechen auf die Behandlung verloren, im Laufe der Zeitniedrigere Serumkonzentrationen von Ustekinumab als Patienten, die ihr Ansprechen nicht verlorenhaben. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle8 Wochen mit einem Anstieg der Tal-Serumkonzentrationen von Ustekinumab und einer damitverbundenen Erhöhung der Wirksamkeit assoziiert.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungvor. Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Patienten mit Psoriasis mit asiatischer und nicht-asiatischer Herkunft generell vergleichbar.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde die Variabilität der Clearance von Ustekinumab durch

Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin, und Antikörperstatus gegenüber Ustekinumabbeeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das Verteilungsvolumenbeeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives Protein, den

TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asiatisch versus nicht-asiatisch)beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ± 20 % des typischen oder

Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosisanpassung für diese Kovariablennicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinensignifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.

In der populationspharmakokinetischen Analyse gab es keine Hinweise auf eine Auswirkung von

Tabak oder Alkohol auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab.

Die Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach Verabreichung per Spritze oder Fertigpen warvergleichbar.

Der Fertigpen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht und wird zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Regulierung von CYP450-Enzymen

Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer

In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei

Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren(z. B. Organtoxizität) für den Menschen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und

Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf diemännlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei

Anwendung eines analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf die weiblichen Fertilitätsindices beobachtet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45-fach höher als die höchste äquivalente

Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll und resultierten bei Affen in mehr als 100-fachhöheren als den bei Menschen beobachteten Spitzenkonzentrationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Ustekinumab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellenfür einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einem Fertigpen42 Monate

Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen42 Monate

Die einzelnen Fertigpens können einmalig bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für maximal 35 Tagegelagert werden. Dabei sind sie zum Schutz vor Licht im Originalkarton aufzubewahren. Notieren Siedas Datum, an dem den Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen wurde, im dafür vorgesehenen

Feld auf dem Umkarton. Zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Ende dieses Zeitraums kann das Produkteinmalig in den Kühlschrank zurückgelegt und dort bis zum Verfalldatum aufbewahrt werden.

Entsorgen Sie den Fertigpen, wenn er nicht nach höchstens 35 Tagen bei Raumtemperatur oder biszum ursprünglichen Verfalldatum verwendet wird, je nachdem welcher Zeitpunkt früher liegt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bei Bedarf können die einzelnen Fertigpens bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden (siehe

Abschnitt 6.3).

Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einem Fertigpen0,5 ml Lösung in einer 1-ml-Spritze aus Typ-I-Glas mit einer daran befestigten 13 mm (1/2 Zoll)langen 29G-Edelstahlnadel in einem Fertigpen mit einem passiven Sicherheitsschutz.

Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen1 ml Lösung in einer 1-ml-Spritze aus Typ-I-Glas mit einer daran befestigten 13 mm (1/2 Zoll) langen29G-Edelstahlnadel in einem Fertigpen mit einem passiven Sicherheitsschutz.

Pyzchiva ist in einer Packung mit 1 Fertigpen erhältlich.

Die Lösung im Pyzchiva-Fertigpen darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vor dersubkutanen Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösungist klar, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weiße Proteinpartikelenthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Arzneimittel darfnicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn sie Schwebstoffeaufweist. Vor der Verabreichung soll Pyzchiva Raumtemperatur erreichen (ungefähr eine halbe

Stunde). Detaillierte Angaben zur Anwendung sind in der Gebrauchsinformation zur Verfügunggestellt.

Pyzchiva enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sollen nicht verwendete Arzneimittelreste, die im

Fertigpen verblieben sind, nicht weiterverwendet werden. Pyzchiva wird als steriler Fertigpen zum

Einmalgebrauch geliefert. Der Fertigpen darf niemals wiederverwendet werden. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 102616 LR Delft

Niederlande

Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/24/1801/004

Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/24/1801/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.