Merkblatt PYRUKYND 50mg filmtabletten

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten

Pyrukynd 20 mg Filmtabletten

Pyrukynd 50 mg Filmtabletten

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Mitapivat (als Hemisulfat).

Jede Filmtablette enthält 0,3 mg Lactose (als Monohydrat).

Pyrukynd 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Mitapivat (als Hemisulfat).

Jede Filmtablette enthält 1,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Pyrukynd 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Mitapivat (als Hemisulfat).

Jede Filmtablette enthält 3,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten

Blaue, runde Filmtabletten von etwa 5 mm Durchmesser mit dem Aufdruck 'M5“ in schwarzer Tinteauf einer Seite und ohne Aufdruck auf der Rückseite.

Pyrukynd 20 mg Filmtabletten

Blaue, runde Filmtabletten von etwa 8 mm Durchmesser mit dem Aufdruck 'M20“ in schwarzer Tinteauf einer Seite und ohne Aufdruck auf der Rückseite.

Pyrukynd 50 mg Filmtabletten

Blaue, ovale Filmtabletten von etwa 16 mm x 6,8 mm Größe mit dem Aufdruck 'M50“ in schwarzer

Tinte auf einer Seite und ohne Aufdruck auf der Rückseite.

Pyrukynd wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des Pyruvatkinase (PK)-

Mangels (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg oral zweimal täglich.

Zur allmählichen Anhebung des Hämoglobinwerts (Hb) und zur Erzielung einer maximalen Wirkungsoll Pyrukynd mit aufeinanderfolgenden Dosen von 5 mg zweimal täglich, 20 mg zweimal täglich und50 mg zweimal täglich titriert werden, wobei alle 4 Wochen sequenzielle Dosiserhöhungen erfolgensollen (siehe Tabelle 1). Vor der Titration auf die nächste Dosisstufe sollen der Hb-Wert und der

Transfusionsbedarf festgestellt werden, da manche Patienten auch mit einer Dosis von 5 mg zweimaltäglich oder 20 mg zweimal täglich normale Hb-Werte erreichen und diese beibehalten können. Dieempfohlene Höchstdosis beträgt 50 mg zweimal täglich.

Pyrukynd ist für eine Langzeittherapie vorgesehen. Pyrukynd soll abgesetzt werden, wenn unter

Berücksichtigung aller Laborergebnisse und des klinischen Zustandes des Patienten mit derempfohlenen Höchstdosis keine Besserung der hämolytischen Anämie eintritt, es sei denn, es gibt eineandere Erklärung für das ausbleibende Ansprechen auf die Behandlung (z. B. Blutungen, Operation,andere Begleiterkrankungen).

Tabelle 1: Dosistitrations- und Erhaltungsschema

Dauer Dosistitrations- und Erhaltungsschema

Tag 1 bis Woche 4 Alle Patienten:

* 5 mg zweimal täglich

Woche 5 bis Wenn der Hb-Wert unter dem Normalbereich liegt oder der Patient in den

Woche 8 letzten 8 Wochen eine Transfusion benötigte:

* Erhöhung auf 20 mg zweimal täglich und Beibehaltung der Dosis für4 Wochen.

Wenn der Hb-Wert innerhalb des Normalbereichs liegt und der Patient in denletzten 8 Wochen keine Transfusion benötigte:

* Beibehaltung der Dosis von 5 mg zweimal täglich.

Woche 9 bis Wenn der Hb-Wert unter dem Normalbereich liegt oder der Patient in den

Woche 12 letzten 8 Wochen eine Transfusion benötigte:

* Erhöhung der Dosis auf 50 mg zweimal täglich und anschließende

Beibehaltung der Dosis.

Wenn der Hb-Wert innerhalb des Normalbereichs liegt und der Patient in denletzten 8 Wochen keine Transfusion benötigte:

* Beibehaltung der aktuell angewendeten Dosis (5 mg zweimal täglichoder 20 mg zweimal täglich).

Erhaltungstherapie Wenn der Hb-Wert sinkt, ist eine Auftitration der Dosis auf maximal 50 mgzweimal täglich nach dem oben genannten Schema in Erwägung zu ziehen.

Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung

Eine abrupte Unterbrechung oder ein abruptes Absetzen der Pyrukynd-Behandlung ist zu vermeiden,um das Risiko einer akuten Hämolyse auf ein Minimum zu begrenzen. Die Dosis soll allmählichreduziert werden, sodass das Arzneimittel schrittweise über einen Zeitraum von 1-2 Wochen abgesetztwerden kann (siehe Tabelle 2). Die Patienten müssen auf Anzeichen für eine akute Hämolyse und eine

Verschlechterung der Anämie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 2: Dosisreduktionsschema

Dosisreduktionsschema

Aktuelle Dosis

Tag 1-7 Tag 8-14 Tag 155 mg zweimal täglich 5 mg einmal täglich Absetzen der N/a

Behandlung20 mg zweimal täglich 20 mg einmal täglich 5 mg einmal täglich Absetzen der

Behandlung50 mg zweimal täglich 50 mg einmal täglich 20 mg einmal täglich Absetzen der

N/a: nicht anwendbar.

Wenn eine Dosis von Pyrukynd versäumt wurde und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt nicht längerals 4 Stunden zurückliegt, soll die Dosis so bald wie möglich eingenommen werden. Liegt der

Einnahmezeitpunkt einer versäumten Dosis länger als 4 Stunden zurück, darf keine Ersatzdosiseingenommen werden und der Patient soll mit der Einnahme bis zum nächsten geplanten

Einnahmezeitpunkt warten. Danach soll der Patient sein gewohntes Einnahmeschema fortsetzen.

Dosisanpassungen bei unerwünschten Ereignissen

Wenn zur Beherrschung von unerwünschten Ereignissen und/oder aus Gründen der Verträglichkeiteine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis auf die nächst niedrigere Dosisstufe von 20 mgzweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich reduziert werden.

Wenn ein Patient das Arzneimittel aufgrund eines unerwünschten Ereignisses absetzen muss, ist das

Dosisreduktionsschema (Tabelle 2) zu befolgen. In Fällen, in denen das Risiko durch dasunerwünschte Ereignis für den Patienten größer ist als das Risiko durch eine akute Hämolyse infolgedes plötzlichen Absetzens des Arzneimittels, kann die Behandlung ohne Ausschleichen der Dosisbeendet werden. Die Patienten müssen dann auf Anzeichen für eine akute Hämolyse und eine

Verschlechterung der Anämie überwacht werden.

Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Bei älteren Patienten werdenkeine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Zur Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.

Zur Anwendung bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen nurbegrenzte Daten vor. Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungenwerden keine Dosisänderungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pyrukynd bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es wurden präklinische Studien an juvenilen Tieren durchgeführt(siehe Abschnitt 5.3).

Zum Einnehmen.

Pyrukynd kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten müssen als Ganzesgeschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt, zerkaut oder aufgelöst werden, daderzeit keine Daten vorliegen, die für eine andere Art der Einnahme sprechen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute Hämolyse

Nach einer abrupten Unterbrechung oder nach dem abrupten Absetzen der Behandlung mit Pyrukyndwurde eine akute Hämolyse mit anschließender Anämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine abrupte

Unterbrechung oder ein abruptes Absetzen der Pyrukynd-Behandlung ist zu vermeiden. Anstelle einesplötzlichen Abbruchs der Behandlung wird eine allmähliche Dosisreduzierung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Bei einem plötzlichen Abbruch der Behandlung müssen die Patienten auf Anzeichenfür eine akute Hämolyse und Anämie überwacht werden, zu denen u. a. folgende Anzeichen und

Symptome gehören können: Gelbsucht, Sklerenikterus und dunkler Urin.

Wirksamkeit bei verschiedenen Mutationsarten

Die beiden klinischen Studien der Phase 3, ACTIVATE und ACTIVATE-T, schlossen Patienten aus, diehomozygot für die R479H-Mutation waren oder 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einerweiteren Missense-Mutation) im PKLR-Gen aufwiesen. Die klinische Studie der Phase 2 schloss10 Patienten ein, die 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einer anderen Missense-Mutation)im PKLR-Gen aufwiesen, sowie 5 Patienten, die homozygot für die R479H-Mutation waren. Bei

Patienten mit diesen Mutationen ist die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf die Behandlungmit Pyrukynd geringer (siehe Abschnitt 5.1). Wenn kein klinischer Nutzen festzustellen ist, soll die

Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hormonelle Kontrazeptiva

Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substratevon Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind (z B. Ethinylestradiol), herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Gebärfähige Frauen sollen eine Beratung im Hinblick auf die Anwendung von zusätzlichen oderalternativen Verhütungsmethoden erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Arzneimitteln und Mitapivat kann zu einem erhöhten

Risiko für Insomnie oder zu Veränderungen der Wirksamkeit von Mitapivat oder der gleichzeitigangewendeten Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Beginn oder Absetzen einer Behandlungmit Mitapivat oder mit anderen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Mitapivat verabreicht werden, sindmögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen.

Pyrukynd enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mitapivat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins(P-gp). Mitapivat induziert CYP3A4 und kann auch CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase-1A1 (UGT1A1) induzieren. Mitapivat kann CYP3A4hemmen. Mitapivat kann P-gp induzieren und hemmen (siehe Abschnitt 5.2).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Pyrukynd

Die Wirkung von Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik einer

Einzeldosis Mitapivat wurde in einer Phase-1-Studie untersucht. Itraconazol erhöhte die AUC0-t,

AUC∞ und Cmax von Mitapivat um das 4,7-, 4,9- bzw. 1,7-Fache. Erhöhte Mitapivat-

Plasmaexpositionen können das Insomnie-Risiko erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von

CYP3A4-Inhibitoren mit Pyrukynd ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige

Anwendung eines CYP3A4-Hemmers unvermeidlich ist, müssen die Patienten auf ein erhöhtes

Insomnie-Risiko überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirkung von Rifampicin (einem starken CYP3A4-Induktor) auf die Pharmakokinetik einer

Einzeldosis Mitapivat wurde in einer Phase-1-Studie untersucht. Rifampicin senkte die AUC0-t, AUC∞und Cmax von Mitapivat um 91 %, 91 % bzw. 77 %. Eine niedrigere Mitapivat-Exposition des Plasmaskann die Wirksamkeit von Pyrukynd herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-

Induktoren mit Pyrukynd ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendungeines CYP3A4-Induktors unvermeidlich ist, müssen die Patienten im Hinblick auf verringerte

Wirksamkeit von Mitapivat überwacht werden.

Arzneimittel zur Reduktion der Magensäure

Die Löslichkeit von Mitapivat ist abhängig vom pH-Wert (siehe Abschnitt 5.2) und die gleichzeitige

Anwendung mit Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäurebildung (z. B. Famotidin) kann die

Resorption von Mitapivat herabsetzen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von

Pyrukynd mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens anheben, wurde nicht im Rahmen einerklinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Wenn diegleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäurebildung unvermeidlich ist,müssen die Patienten im Hinblick auf verringerte Wirksamkeit von Mitapivat überwacht werden.

Einfluss von Pyrukynd auf andere Arzneimittel

Mitapivat induziert CYP3A4 und ist möglicherweise auch ein Inhibitor dieses Enzyms (siehe

Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten (z. B. Midazolam)kann die systemische Exposition dieser Arzneimittel verändern. Die gleichzeitige Anwendung von

Pyrukynd mit Substraten dieses Enzyms wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassungvon Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Während der Behandlung mit Pyrukynd sindalternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um sensitive Substrate von

CYP3A4 handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Pyrukynd mitsensitiven CYP3A4-Substraten unvermeidlich ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden,insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil, Carbamazepin,

Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus).

Hormonelle Kontrazeptiva

Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substratevon CYP3A4 sind (z. B. Ethinylestradiol), verändern (siehe Abschnitt 4.4) und deren Wirksamkeitbeeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.6).

UGT1A1-, CYP2B6- und CYP2C- Substrate

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mitapivat UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und

CYP2C19 induzieren (siehe Abschnitt 5.2) und die systemische Exposition gegenüber Substratendieser Enzyme (wie z. B. Irinotecan [UGT1A1]; Bupropion [CYP2B6]; Omeprazol [CYP2C19];

Repaglinid [CYP2C8]; Warfarin [CYP2C9]) verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von

Pyrukynd mit Substraten dieser Enzyme wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassungvon Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Während der Behandlung mit Pyrukynd sindalternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um Substrate von UGT1A1 odersensitive Substrate von CYP2B6 oder CYP2C handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige

Anwendung unvermeidlich ist, müssen die Patienten auf einen Verlust der therapeutischen Wirkungvon Substraten dieser Enzyme überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engentherapeutischen Index (z. B. Irinotecan [UGT1A1]; Cyclophosphamid [CYP2B6]; Valproinsäure[CYP2C19]; Paclitaxel [CYP2C8]; Warfarin, Phenytoin [CYP2C9]).

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mitapivat P-gp induzieren und hemmen (siehe Abschnitt 5.2)und die systemische Exposition von Substraten dieses Transporters (z. B. Dabigatranetexilat)verändern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Pyrukynd mit Substraten von P-gp wurde nicht im

Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht.

Während der Behandlung mit Pyrukynd sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen essich nicht um P-gp-Substrate handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von

Pyrukynd mit P-gp-Substraten unvermeidlich ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden,insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Colchicin, Digoxin).

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen es vermeiden, schwanger zu werden, während sie Pyrukynd erhalten.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Pyrukynd und für mindestens 1 Monat nach

Einnahme der letzten Dosis Verhütungsmaßnahmen anwenden. Mitapivat kann die systemische

Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substrate von CYP3A4 sind, herabsetzen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es sollten zusätzliche oder alternative Verhütungsmethoden in

Erwägung gezogen werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mitapivat bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Pyrukynd während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Mitapivat und/oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Pyrukynd verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens fürdas Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Mitapivat auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben reversible Wirkungen auf die männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorgane gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Einnahme von Mitapivat kann einen Einflussauf die Empfängnisbereitschaft der Frau oder die Zeugungsfähigkeit des Mannes haben.

Pyrukynd hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeugs oder

Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen, wenn sie während der Behandlung mit Pyrukynd an

Insomnie leiden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Bewertung der Sicherheit von Pyrukynd basiert auf Erfahrungen aus einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an erwachsenen Patienten mit PK-Mangel, diekeine regelmäßigen Transfusionen erhielten (ACTIVATE), und aus einer einarmigen klinischen Studiean erwachsenen Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten (ACTIVATE-T).

Die häufigste Nebenwirkung in beiden Studien war Insomnie (19,4 %), und die am häufigstenbeobachteten Laborwertanomalien waren ein verminderter Östronspiegel (Männer) (43,5 %) und einverminderter Östradiolspiegel (Männer) (8,7 %).

Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Pyrukynd, die in klinischen Studien bei Patienten mit

PK-Mangel festgestellt wurden, sind nachfolgend tabellarisch aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Insomnie

Erkrankungen des Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Allgemeine Erkrankungen und Hitzewallung

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Östron erniedrigt Testosteron im Blut erhöht(Männer) (Männer)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Östradiol erniedrigt (Männer)

Akute Hämolyse

Eine abrupte Unterbrechung oder ein abruptes Absetzen der Pyrukynd-Behandlung kann zu einerakuten Hämolyse führen (siehe Abschnitt 4.4). Für Hinweise, wie die Behandlung unterbrochen oderabgesetzt werden kann, siehe Abschnitt 4.2.

In einer Phase-2-Studie kam es bei 2 von 52 Patienten (3,8 %) nach dem plötzlichen Absetzen von

Pyrukynd zu einer Hämolyse, darunter 1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis mit einer akuten

Hämolyse. Bei beiden Patienten, die eine Anfangsdosis Pyrukynd von 300 mg zweimal täglicherhielten, wurde in den ersten 3 Behandlungswochen ein schneller und starker Anstieg des Hb-Wertsbeobachtet. Daraufhin erfolgte ein plötzliches Absetzen von Pyrukynd ohne Ausschleichen der Dosis,was zu einer akuten Hämolyse mit Anämie führte. Bei Patienten, die im weiteren Verlauf der

Behandlung einige Dosen Pyrukynd ausließen oder bei denen die Dosis allmählich reduziert wurde,trat keine akute Hämolyse auf.

Veränderungen der Sexualhormonspiegel

Mitapivat ist ein schwacher Aromatase-Inhibitor in vitro. In der ACTIVATE-Studie kam es bei 1 von16 Männern (6,3 %) zu einem Testosteronanstieg auf Werte über dem Normalbereich und bei 2 von 16(12,5 %) bzw. 9 von 16 Männern (56,3 %) zu einem Absinken der Östradiol- und Östron-Werte unterden unteren Normalwert. In der ACTIVATE-T-Studie kam es bei 1 von 7 Männern (14,3 %) zu einem

Abfall des Östron-Werts unter den unteren Normalwert. Diese Veränderungen der Hormonspiegelblieben während des gesamten Studienzeitraums bestehen. Bei Patienten, die Pyrukynd am Ende des

Kernzeitraums absetzten, waren die Hormonveränderungen reversibel. Die Auswertung der

Sexualhormone bei weiblichen Patienten war durch physiologische Schwankungen der

Hormonspiegel, die während des normalen Menstruationszyklus zu erwarten sind, und durch dieverschiedenen Arten von hormonellen Kontrazeptiva, die von den Patientinnen angewendet wurden,eingeschränkt.

Insomnie

In der ACTIVATE-Studie wurde Insomnie von Patienten unter Pyrukynd und Patienten unter Placebomit ähnlicher Häufigkeit gemeldet. In der ACTIVATE-T-Studie meldeten 6 von 27 Patienten (22,2 %)diese Nebenwirkung. In einer Phase-2-Studie trat Insomnie bei 5 von 27 Patienten (18,5 %), die mit50 mg zweimal täglich behandelt wurden, und bei 16 von 25 Patienten (64 %), die mit 300 mgzweimal täglich behandelt wurden, während des Kernzeitraums auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien an Patienten mit PK-Mangel wurden Mitapivat-Dosen von bis zu 300 mgzweimal täglich untersucht. Gesunde freiwillige Probanden erhielten bis zu 2.500 mg als Einzeldosisund 700 mg zweimal täglich über 14 Tage. Ein Patient in einer klinischen Studie nahm zweimaltäglich 150 mg ein; diese Dosis lag über der in dieser Studie empfohlenen Dosis (50 mg zweimaltäglich) und es traten keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse auf.

Patienten, die in klinischen Studien eine höhere Dosis als die empfohlene Höchstdosis von 50 mgzweimal täglich erhielten, meldeten unerwünschte Ereignisse, die bei allen Patienten mit dem

Sicherheitsprofil von Mitapivat übereinstimmten.

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt und bei Bedarf mitgeeigneten unterstützenden Maßnahmen versorgt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, ATC-Code: B06AX04

Mitapivat ist ein Pyruvatkinase-Aktivator und entfaltet seine Wirkung durch direkte Bindung an das

Pyruvatkinase-Tetramer. Bei PK-Mangel weist die Form der Pyruvatkinase in den Erythrozyten eine

Mutation (PKR-Form) auf, die zu einem erniedrigten Adenosintriphosphat (ATP)-Spiegel, einerverkürzten Lebensdauer der Erythrozyten und chronischer Hämolyse führt. Mitapivat verbessert das

Energiegleichgewicht der Erythrozyten, indem es die PKR-Aktivität erhöht.

Bei gesunden freiwilligen Probanden wurde nach der Behandlung mit Mitapivat bis zum Steady-Stateeine Abnahme der 2,3-Diphosphoglycerat-Konzentration und eine Zunahme der ATP-Konzentrationbeobachtet. Veränderungen dieser pharmakodynamischen Marker werden nicht als signifikant für die

Bewertung der Wirkung bei Patienten mit PK-Mangel angesehen, die sich ausschließlich auf klinische

Parameter stützen sollte.

Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in 2 multinationalen klinischen Phase-3-Studien an Patientenmit PK-Mangel untersucht: ACTIVATE und ACTIVATE-T.

Patienten mit PK-Mangel ohne regelmäßige Transfusionen (ACTIVATE)

Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studie (ACTIVATE) bei 80 erwachsenen Patienten mit PK-Mangeluntersucht, die keine regelmäßigen Transfusionen erhielten, d. h. die in dem 52-wöchigen Zeitraumvor der Behandlung nicht mehr als 4 Transfusionen und in dem 3-monatigen Zeitraum vor der

Behandlung keine Transfusionen erhalten hatten. Die Patienten wurden in die Studie eingeschlossen,wenn sie nachweislich mindestens 2 mutierte Allele im PKLR-Gen aufwiesen, von denen mindestenseines eine Missense-Mutation war, und einen Hb-Wert von 100 g/l oder weniger hatten. Patienten, diehomozygot für die R479H-Mutation waren oder 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einerweiteren Missense-Mutation) im PKLR-Gen aufwiesen, wurden von der Studie ausgeschlossen, weildiese Patienten in der Phase-2-Dosisfindungsstudie kein Ansprechen des Hb-Werts (Veränderung des

Hb-Wertes um ≥ 1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert bei > 50 % der Auswertungen) zeigten. Die

Randomisierung wurde nach den durchschnittlichen Hb-Werten beim Screening (< 85 vs. ≥ 85 g/l)und der PKLR-Genmutationskategorie (Missense/Missense vs. Missense/Non-Missense) stratifiziert.

Nach einer Dosistitrationsphase mit 2 aufeinanderfolgenden Schritten zur Erhöhung der Dosis auf biszu 50 mg zweimal täglich erhielten die Patienten 12 Wochen lang eine Fixdosis Pyrukynd.

Von den 80 Patienten mit PK-Mangel wurden 40 Patienten auf eine Behandlung mit Pyrukyndrandomisiert. Fünfunddreißig der 40 Patienten (87,5 %), die Pyrukynd erhielten, wurden nach dem

Dosistitrationszeitraum mit einer optimierten Dosis von 50 mg zweimal täglich behandelt. Diemediane Dauer der Behandlung mit Pyrukynd betrug 24,1 Wochen (Bereich 23,6 bis 27,4 Wochen).

Insgesamt wurden 30 (75 %) Patienten > 24 Wochen lang mit Pyrukynd behandelt. Bei den80 randomisierten Patienten betrug das mediane Alter 32,5 Jahre (Spanne 18 bis 78 Jahre) und 40 %waren männlich. Angaben zur ethnischen Abstammung lagen bei 87,5 % der Patienten vor; davonwaren 75 % weißhäutig, 10 % asiatisch, 1,3 % gebürtige Hawaiianer/Bewohner anderer Pazifikinselnund 1,3 % hatten eine andere ethnische Abstammung.

Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Ausgangsmerkmale der Erkrankung bei Patienten mit PK-Mangel ohneregelmäßige Transfusionen (ACTIVATE)

Ausgangsmerkmale der Erkrankung1 Insgesamt

N=80

Hämoglobin (g/l), n 80

Median 85,08(Min., Max.) (64,0; 102,3)

PKLR-Genotyp, n (%)

Missense/Missense 55 (68,8)

Missense/Non-Missense 25 (31,3)

Retikulozyt (Fraktion von 1), n 80

Median 0,4009(Min., Max.) (0,038; 0,827)

Indirektes Bilirubin (µmol/l), n 76

Median 74,647(Min., Max.) (11,03; 294,7)

LDH (E/l), n 79

Median 223,5(Min., Max.) (101,0; 1190,5)

Haptoglobin (g/l), n 80

Median 0,030(Min., Max.) (0,03; 0,70)

Ferritin (µg/l), n 77

Median 479,420(Min., Max.) (21,36; 5890,25)

T-Score-Kategorie des Femurs der DXA, n(%)≤ -2,5 5 (6,3)> -2,5 - < -1,0 36 (45,0)≥ -1,0 38 (47,5)

Fehlt 1 (1,3)

Vorgeschichte mit Splenektomie, n (%) 58 (72,5)

Vorgeschichte mit Cholezystektomie, n (%) 58 (72,5)

Vorausgegangene Chelattherapie, n(%) 15 (18,8)

DXA: Dual-Röntgen-Absorptiometrie, LDH: Laktatdehydrogenase.1 n ist die Anzahl von Patienten, für die keine Daten fehlen.

Der primäre Endpunkt, nämlich das Ansprechen des Hb, war definiert als ein Anstieg des Hb-Wertsum ≥ 15 g/l gegenüber dem Ausgangswert, der bei 2 oder mehr planmäßigen Untersuchungen(Woche 16, 20 und 24) während des Fixdosis-Zeitraums ohne Transfusionen aufrechterhalten wurde.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PK-Mangel, die keine regelmäßigen

Transfusionen erhielten (ACTIVATE)

Pyrukynd1 Placebo1

N=40 N=40 Differenz1

Angepasste

Primärer Endpunkt n (%) n (%) Differenz2 p-Wert(95 %-KI)

Ansprechen des Hb 16 (40 %) 0 39,3(24,1; 54,6) <0,0001

Sekundäre LS-Mittelwert LS-Mittelwert LS-Mittelwert-

Endpunkte3 95 %-KI 95 %-KI Differenz p-Wert95 %-KI

Hämoglobin (g/l) 16,73 -1,48 18,21(12,60; 20,86) (-5,63; 2,67) (12,41; 24,01) < 0,0001

Indirektes Bilirubin -21,16 5,10 -26,26(µmol/l) (-29,59; -12,72) (-3,00; 13,21) (-37,82; -14,70) < 0,0001

Retikulozyten -0,0973 0,0038 -0,1011(Fraktion von 1) (-0,1252; -0,0694) (-0,0239; 0,0315) (-0,1391; -0,0632) < 0,0001

LDH (E/l) -91,99 -21,18 -70,81(-124,47; -59,50) (-53,30; 10,94) (-115,88; -25,74) 0,0027

Haptoglobin (g/l) 0,169 0,012 0,158(0,088; 0,251) (-0,070; 0,094) (0,043; 0,273) 0,0079

KI: Konfidenzintervall, Hb: Hämoglobin, LDH: Laktatdehydrogenase, LS: kleinstes Quadrat.1 Alle p-Werte sind 2-seitig.2 Differenz angepasst nach Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung.3 Sekundäre Endpunkte sind die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Hb-Wert,indirektem Bilirubin, Retikulozyten, LDH und Haptoglobin in Woche 16, 20 und 24.

Während der Studie erhielten 2 Patienten (5,0 %) im Pyrukynd-Arm und 7 Patienten (17,5 %) im

Placebo-Arm Transfusionen.

Fünfzehn der 16 Patienten, die in der ACTIVATE-Studie ein Ansprechen des Hb-Werts zeigten,wurden in einer Langzeitverlängerungsstudie weiterbehandelt und konnten im Hinblick auf die

Erhaltung des Ansprechens untersucht werden. Bei dreizehn Patienten blieb der Hb-Wert im Vergleichzum Ausgangswert über der Ansprechschwelle von ≥ 15 g/l bei der letzten verfügbaren Hb-Messung,ohne dass Transfusionen erforderlich waren. Die mediane Dauer des Ansprechens bei den 16 Patientenmit ansprechendem Hb-Wert betrug 6,9 Monate (Bereich 3,3 bis 18,4+ Monate).

Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten (ACTIVATE-T)

Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in einer multinationalen, einarmigen klinischen Studie(ACTIVATE-T) bei 27 erwachsenen Patienten mit PK-Mangel untersucht, die regelmäßige

Transfusionen erhielten. Patienten, die regelmäßig Transfusionen erhielten, waren definiert als

Patienten mit mindestens 6 Transfusionen und einer Transfusionsanamnese, die zeigte, dass

Transfusionen während des 52-wöchigen Zeitraums vor Einholung der Einwilligungserklärung im

Durchschnitt nicht häufiger als einmal alle 3 Wochen erfolgten. Für die Anzahl der

Erythrozyteneinheiten, die während des 52-wöchigen Zeitraums vor Einholung der

Einwilligungserklärung gegeben wurden, bestanden keine Einschränkungen. Die Patienten wurden indie Studie eingeschlossen, wenn sie nachweislich mindestens 2 mutierte Allele im PKLR-Genaufwiesen, von denen mindestens eines eine Missense-Mutation war. Patienten, die homozygot für die

R479H-Mutation waren, oder 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einer weiteren Missense-

Mutation) im PKLR-Gen aufwiesen, wurden von der Studie ausgeschlossen, weil diese Patienten inder Phase-2-Dosisfindungsstudie kein Ansprechen des Hb-Werts (Veränderung des Hb-Wertes um≥ 1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert bei > 50 % der Auswertungen) zeigten. Nach einer

Dosistitrationsphase mit 2 aufeinanderfolgenden Schritten zur Erhöhung der Dosis auf bis zu 50 mgzweimal täglich erhielten die Patienten 24 Wochen lang eine Fixdosis Pyrukynd.

Bei den 27 behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Pyrukynd40,3 Wochen (Bereich 16,3 bis 46,3 Wochen). Insgesamt wurden 20 Patienten (74,1 %) > 40 Wochenlang mit Pyrukynd behandelt. Fünfundzwanzig der 27 Patienten (92,6 %), die Pyrukynd erhielten,wurden nach dem Dosistitrationszeitraum mit einer optimierten Dosis von 50 mg zweimal täglichbehandelt. Das mediane Alter betrug 36 Jahre (Spanne 18 bis 68 Jahre) und 25,9 % der Patientenwaren männlich. Angaben zur ethnischen Abstammung lagen bei 85,2 % der Patienten vor; davonwaren 74,1 % weißhäutig und 11,1 % asiatisch. Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung sind in

Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Ausgangsmerkmale der Erkrankung bei Patienten mit PK-Mangel undregelmäßigen Transfusionen (ACTIVATE-T)

Ausgangsmerkmale der Erkrankung1 Pyrukynd

N=27

Hämoglobin (g/l), n 27

Median 91,0(Min., Max.) (74; 109)

PKLR-Genotyp, n (%)

Missense/Missense 20 (74,1)

Missense/Non-Missense 7 (25,9)

Ferritin (µg/l), n 18

Median 748,445(Min., Max.) (163,42; 5357,04)

Transfusionslast

Anzahl der Transfusionen, standardisiert für 24 Wochen, n 27

Median 4,15(Min., Max.) (2,8; 7,8)

Anzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten,standardisiert für 24 Wochen, n 27

Median 6,92(Min., Max.) (2,8; 20,3)

T-Score-Kategorie des Femurs der DXA, n(%)≤ -2,5 1 (3,7)> -2,5 - < -1,0 15 (55,6)≥ -1,0 10 (37,0)

Fehlt 1 (3,7)

Vorgeschichte mit Splenektomie, n (%) 21 (77,8)

Vorgeschichte mit Cholezystektomie, n (%) 23 (85,2)

Vorausgegangene Chelattherapie, n(%) 24 (88,9)

DXA: Dual-Röntgen-Absorptiometrie1 n ist die Anzahl von Patienten, für die keine Daten fehlen.

Der primäre Endpunkt, nämlich das anhand der Reduktion der Transfusionen ermittelte Ansprechen,war definiert als eine ≥ 33 %ige Reduktion der Anzahl der Erythrozyteneinheiten, die während des

Fixdosis-Zeitraums transfundiert wurden, im Vergleich zu der für 24 Wochen standardisierten

Transfusionslast in der Vergangenheit.

Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten,sind die Tabelle 7 zusammengestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige

Transfusionen erhielten (ACTIVATE-T)

Endpunkt Pyrukynd

N=27

Patienten mit anhand der Reduktion der Transfusionenermitteltem Ansprechen, n (%) 10 (37,0)95 %-KI (19,4; 57,6)

Prozentuale Reduktion der Erythrozyteneinheitengegenüber dem Ausgangswert1≥ 33 bis < 50 %, n (%) 1 (3,7)≥ 50 %, n (%)2 10 (37,0)

Patienten ohne Transfusionen, n (%) 6 (22,2)95 %-KI (8,6; 42,3)

KI: Konfidenzintervall1 Berechnet als Gesamtzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten in den 52 Wochen vor Einholung der

Einwilligungserklärung, standardisiert für 24 Wochen.2 Ein Patient mit einer Reduktion der Erythrozyteneinheiten um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert wurde inder Analyse des primären Endpunkts (anhand der Reduktion der Transfusionen ermitteltes Ansprechen) als Non-

Responder eingestuft, da er in der Fixdosis-Phase < 12 Wochen behandelt wurde.

Alle 6 Patienten (22,2 %), die in der Studie ACTIVATE-T keine Transfusionen benötigten, bliebenauch in einer Langzeit-Erweiterungsstudie transfusionsfrei. Die mediane Dauer des Ansprechens beiden 6 Patienten betrug 17,0 Monate (Bereich 11,5+ bis 21,8+ Monate).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pyrukynd eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von PK-Mangel gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die klinischen Studien mit Pyrukynd schlossen keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von65 Jahren und älter ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen alsjüngere Patienten.

Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patientenmit PK-Mangel beschrieben. Mitapivat wird schnell resorbiert, unterliegt einer umfangreichen

Verteilung und zeigt nach oraler Anwendung eine geringe Clearance.

Die Autoinduktion der Mitapivat-Clearance wurde bei wiederholter Anwendung deutlich.

Die Pharmakokinetik von Mitapivat zeigte bei gesunden erwachsenen Probanden eine geringe bismittlere Variabilität.

Mitapivat wurde sowohl nach Einmalgabe als auch nach Mehrfachgabe bei gesunden Probanden und

Patienten mit PK-Mangel schnell resorbiert. Die medianen Tmax-Werte im Steady-State wurden überden gesamten untersuchten Dosisbereich (5 mg bis 700 mg zweimal täglich) 0,5 bis 1 Stunde nach

Einnahme erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach Einmalgabe betrug etwa 73 %.

Die Löslichkeit von Mitapivat ist abhängig vom pH-Wert. Eine hohe Löslichkeit wird bis zu einempH-Wert von 5,5 beobachtet, wobei die Löslichkeit bei höheren pH-Werten abnimmt, was die

Resorption von Mitapivat verringern kann.

Nach Anwendung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden nach dem Verzehr einer fettreichen

Mahlzeit (insgesamt etwa 900 bis 1.000 Kalorien, davon 500 bis 600 Kalorien aus Fett, 250 Kalorienaus Kohlenhydraten und 150 Kalorien aus Eiweiß) zeigte sich keine Veränderung der AUCinf, währenddie Cmax von Mitapivat um 42 % abnahm. Die Anwendung von Pyrukynd zusammen mit einerfettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Mitapivat.

Mitapivat bindet stark an Plasmaproteine (zu 97,7 %) und erreicht nur eine geringe Verteilung in den

Erythrozyten. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) betrug 135 l.

In-vitro-Studien zeigten, dass Mitapivat vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert wird. Nach Gabeeiner oralen Einzeldosis von 120 mg radioaktiv markiertem Mitapivat an gesunde Probanden warunverändertes Mitapivat die wichtigste zirkulierende Komponente.

In-vitro-Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen

Stoffwechselwege

Mitapivat induziert CYP3A4 und kann auch CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1induzieren. Mitapivat kann CYP3A4 hemmen.

Arzneimitteltransportersysteme

Mitapivat ist ein Substrat von P-pg und kann P-gp induzieren und hemmen.

Mitapivat hat bei gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen eine mittlere t1/2 von 16,2 bis79,3 Stunden nach einmaliger oraler Anwendung (5 bis 2.500 mg). Die aus der

Populationspharmakokinetik abgeleitete mediane CL/F im Steady-State betrug 11,5, 12,7 und 14,4 l/hfür die Dosierungen 5 mg zweimal täglich, 20 mg zweimal täglich bzw. 50 mg zweimal täglich.

Nach einer oralen Einmalgabe von radioaktiv markiertem Mitapivat an gesunde Probanden wurdeninsgesamt 89,1 % der radioaktiven Dosis wiedergefunden und zwar 49,6 % im Urin (davon 2,6 %unverändert) und 39,6 % in den Fäzes (davon weniger als 1 % unverändert).

Die AUC und Cmax von Mitapivat zeigten über den klinisch relevanten Dosisbereich von 5 bis 50 mgzweimal täglich bei gesunden Probanden und bei Patienten mit PK-Mangel einen dosisproportionalen

Anstieg.

Im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung oder Körpergewicht wurden keine klinischrelevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Mitapivat beobachtet.

An den klinischen Studien ACTIVATE und ACTIVATE-T nahmen 5 Patienten im Alter von 65 Jahrenoder älter teil, die Mitapivat erhielten. Bei diesen Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlichder Pharmakokinetik im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Mitapivat bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde im Rahmenvon populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Es gab 24 Patienten mit leichter(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 60 bis ˂ 90 ml/min/1,73 m2) und 4 mitmittelschwerer (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung. Die AUC im Steady

State war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung ähnlich. Dergeometrische Mittelwert der AUC im Steady State der kleinen Anzahl von Patienten mitmittelschwerer Nierenfunktionsstörung war höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, lagaber noch innerhalb des Bereichs der Steady-State-AUCs, die bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Die Pharmakokinetik von Mitapivat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nichtuntersucht.

Mitapivat war bei transgenen rasH2-Mäusen nicht karzinogen, wenn es über einen Zeitraum vonmindestens 26 Wochen zweimal täglich bis zur höchsten täglichen Gesamtdosis von 500 mg/kg/Tagbei männlichen Mäusen (6,4-facher Unterschied zur menschlichen Exposition) und 250 mg/kg/Tag beiweiblichen Mäusen (2,6-facher Unterschied zur menschlichen Exposition) verabreicht wurde.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden proliferative und neoplastische Läsionenin Leber, Schilddrüse, Eierstöcken und Pankreas beobachtet. Die Leber- und Schilddrüsenbefundewurden auf die Induktion von CYP-Enzymen zurückgeführt und als spezifisch für Nagetiereangesehen. In den Eierstöcken wurde eine erhöhte Inzidenz und/oder ein höherer Schweregrad von

Granulosa- und/oder Luteal-/Granulosazell-Hyperplasien bei AUC0-12h-Werten von Mitapivatfestgestellt, die > 100-fach über dem Bereich lagen, der beim Menschen bei der maximal empfohlenen

Humandosis (MRHD, maximum recommended human dose) von 50 mg zweimal täglich beobachtetwurde. Eine gutartige Azinushyperplasie und ein gutartiges Azinusadenom des exokrinen Pankreaswurden bei männlichen Tieren in allen Dosisgruppen (30, 100 und 300 mg/kg/Tag) mit einer erhöhten

Inzidenz und/oder einem höheren Schweregrad beobachtet: ein No-Effect-Level wurde nicht ermittelt.

Die Inzidenz der Pankreasbefunde lag nur bei der Dosierung von 300 mg/kg/Tag (dem 47-Fachen desmit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) außerhalb des in der Vergangenheit bei dem

Teststamm beobachteten Bereichs. Die Relevanz der Pankreasbefunde für den Menschen ist nichtbekannt.

In einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) war Mitapivat nicht mutagen. Mitapivaterwies sich weder in einem In-vitro-Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten noch in einem

In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten als klastogen.

In Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurden bei AUC0-12h-Werten, die 63-fach(Ratten) bzw. 3,1-fach (Kaninchen) über dem mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Wert beim Menschenlagen, unerwünschte fetale Ereignisse beobachtet.

In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten war die orale Anwendung von

Mitapivat mit unerwünschten fetalen Ereignissen assoziiert, darunter ein Rückgang derdurchschnittlichen Anzahl und des Wurfanteils von lebensfähigen Feten, ein geringeresdurchschnittliches Gewicht der Feten sowie mit dem Prüfpräparat zusammenhängende äußerliche

Missbildungen, Weichteil- und Skelettmissbildungen. Der NOAEL-Wert (no-observed adverse effectlevel) wurde bei den Muttertieren und Feten bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (dem 13-Fachen desmit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) erreicht.

In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Kaninchen führte die orale Anwendung von

Mitapivat zu einem geringeren durchschnittlichen Körpergewicht der Feten. Es wurden keine

Wirkungen auf die Morphologie des Feten beobachtet. Der NOAEL-Wert (no-observed adverse effectlevel) wurde bei den Muttertieren und Feten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (dem 1,5-Fachen desmit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) erreicht.

Bei Ratten wurde gezeigt, dass Mitapivat sowohl in den Studien zur prä- und postnatalen Entwicklungals auch in den Studien zur Toxizität bei juvenilen Tieren in Dosen ≥ 50 mg/kg/Tag (das ≥ 20-Fachedes mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) eine perinatale Mortalität in

Verbindung mit medikamenteninduzierter Dystokie/verlängertem Geburtsvorgang auslöst.

In einer Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung führte die orale Gabe von Mitapivatzweimal täglich in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und bis zu200 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten vor und während der Paarung und bei den weiblichen Tierenwährend der Organogenese zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von männlichenoder weiblichen Tieren. Es wurden reversible Befunde im Zusammenhang mit den

Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, die mit der

Aromatasehemmung in Verbindung gebracht wurden. Bei männlichen Tieren wurden reversiblemikroskopische Befunde (Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatidenretention, atypische

Restkörperchen in den Hoden und vermehrtes Auftreten von Zelltrümmern in den Nebenhoden)beobachtet, die mit abnormalen Spermienbefunden (verringerte Spermienmotilität und -dichte, erhöhte

Anzahl abnormaler Spermien) bei AUC0-12h-Werten von ≥ 23-fach über der Exposition beim

Menschen unter der MRHD korrelierten. Bei weiblichen Tieren wurde eine verringerte Anzahl von

Brunstphasen vor der Kohabitation bei AUC0-12h-Werten beobachtet, die das 49-Fache der Expositionbeim Menschen unter der MRHD betrugen. Diese Veränderung verschwand nach dem Absetzen der

In Studien zur Toxizität bei Mehrfachgabe an männlichen und weiblichen Ratten wurden

Veränderungen der Fortpflanzungsorgane beobachtet, die auf eine Aromatasehemmungzurückzuführen waren. Bei männlichen Tieren wurden bei AUC0-12h-Werten ≥ dem 4,7-Fachen der

Exposition beim Menschen unter der MRHD geringere Gewichte der akzessorischen

Geschlechtsdrüsen und höhere Hodengewichte sowie mikroskopische Befunde in den Hoden und denakzessorischen Geschlechtsdrüsen festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden bei AUC0-12h-Werten,die dem 3,0-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen, ein höheres Gewicht der Eierstöckeund ein geringeres Gewicht der Gebärmutter festgestellt sowie mikroskopische Befunde in den

Eierstöcken und in der Vagina erhoben. Alle Befunde waren reversibel.

In einer Studie zur Toxikologie bei juvenilen Tieren an 7 Tage alten Ratten, die bis zur

Geschlechtsreife behandelt wurden, wurden die meisten behandlungsbedingten Befunde mit der

Aromatasehemmung in Verbindung gebracht. Bei männlichen Tieren wurden ab der niedrigen Dosisvon 30 mg/kg/Tag (das 1,5-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen)mikroskopische Befunde in den Hoden sowie bei ≥ 150 mg/kg/Tag (das ≥ 22-Fache des mit der

MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) eine verzögerte Geschlechtsreife, abnormale

Spermienbefunde und Veränderungen beim Paarungsverhalten und der Fruchtbarkeit beobachtet. Beiweiblichen Tieren wurden unter der hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (das 60-Fache des mit der

MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) Veränderungen des Östruszyklus beobachtet. Alleauswertbaren Veränderungen des Fortpflanzungssystems waren reversibel oder teilweise reversibel.

Eine behandlungsbedingte Abnahme bzw. Zunahme des Körpergewichts wurde bei männlichen undweiblichen Tieren beim ≥ 20-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschenbeobachtet, die bei den weiblichen Tieren nicht reversibel war. Bei männlichen und weiblichen Tierenwurden Knochenveränderungen, einschließlich einer geringeren Knochendichte und -masse, bei einem≥ 1,5- bzw. ≥ 20-Fachen der Exposition beim Menschen beobachtet. Diese Veränderungen waren beiden weiblichen Tieren vollständig reversibel. Bei den männlichen Tieren waren sie beim 1,5-Fachender Exposition beim Menschen vollständig reversibel und bei höheren Expositionen teilweisereversibel.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ammoniak-Lösung (E527)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Mitapivat-Tabletten werden in PVC/PCTFE/Al-Blisterkarten in Umkartons geliefert.

Dosistitrations- und Erhaltungstherapie-Packungen:

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten

Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten.

Pyrukynd 20 mg Filmtabletten

Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten.

Pyrukynd 50 mg Filmtabletten

Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten.

Dosisreduktions-Packung:

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten

Umkarton mit 7 Filmtabletten in einer Blisterkarte.

Pyrukynd 20 mg Filmtabletten + Pyrukynd 5 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton mit 14 Filmtabletten enthält:7 Filmtabletten Pyrukynd 20 mg7 Filmtabletten Pyrukynd 5 mg

Pyrukynd 50 mg Filmtabletten + Pyrukynd 20 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton mit 14 Filmtabletten enthält:7 Filmtabletten Pyrukynd 50 mg7 Filmtabletten Pyrukynd 20 mg

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Agios Netherlands B.V.

Zuidplein 36

Regus Amsterdam WTC1077XV Amsterdam

Niederlande

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EU/1/22/1662/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.