PUREGON 900UI / 1.08ml injektionslösung merkblatt medikamente

Puregon 150 IE/0,18 ml Injektionslösung

Puregon 300 IE/0,36 ml Injektionslösung

Puregon 600 IE/0,72 ml Injektionslösung

Puregon 900 IE/1,08 ml Injektionslösung

Puregon 150 IE/0,18 ml Injektionslösung

Eine Patrone enthält eine Nettogesamtdosis von 150 IE rekombinantem follikelstimulierendem

Hormon (FSH) in 0,18 ml wässriger Lösung. Die Injektionslösung enthält den Wirkstoff

Follitropin beta, das gentechnologisch mittels einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO)hergestellt wird. Die Konzentration beträgt 833 IE/ml wässriger Lösung. Diese Konzentrationentspricht 83,3 Mikrogramm Protein/ml (die spezifische In-vivo-Bioaktivität entspricht etwa 10.000 IE

FSH/mg Protein).

Puregon 300 IE/0,36 ml Injektionslösung

Eine Patrone enthält eine Nettogesamtdosis von 300 IE rekombinantem follikelstimulierendem

Hormon (FSH) in 0,36 ml wässriger Lösung. Die Injektionslösung enthält den Wirkstoff

Follitropin beta, das gentechnologisch mittels einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO)hergestellt wird. Die Konzentration beträgt 833 IE/ml wässriger Lösung. Diese Konzentrationentspricht 83,3 Mikrogramm Protein/ml (die spezifische In-vivo-Bioaktivität entspricht etwa 10.000 IE

FSH/mg Protein).

Puregon 600 IE/0,72 ml Injektionslösung

Eine Patrone enthält eine Nettogesamtdosis von 600 IE rekombinantem follikelstimulierendem

Hormon (FSH) in 0,72 ml wässriger Lösung. Die Injektionslösung enthält den Wirkstoff

Follitropin beta, das gentechnologisch mittels einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO)hergestellt wird. Die Konzentration beträgt 833 IE/ml wässriger Lösung. Diese Konzentrationentspricht 83,3 Mikrogramm Protein/ml (die spezifische In-vivo-Bioaktivität entspricht etwa 10.000 IE

FSH/mg Protein).

Puregon 900 IE/1,08 ml Injektionslösung

Eine Patrone enthält eine Nettogesamtdosis von 900 IE rekombinantem follikelstimulierendem

Hormon (FSH) in 1,08 ml wässriger Lösung. Die Injektionslösung enthält den Wirkstoff

Follitropin beta, das gentechnologisch mittels einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO)hergestellt wird. Die Konzentration beträgt 833 IE/ml wässriger Lösung. Diese Konzentrationentspricht 83,3 Mikrogramm Protein/ml (die spezifische In-vivo-Bioaktivität entspricht etwa 10.000 IE

FSH/mg Protein).

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung).

Klare und farblose Lösung.

In Patronen zur Anwendung mit einem Pen-Injektor.

Bei erwachsenen Frauen:

Puregon wird zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen

Erscheinungsbildern angewandt:

* Anovulation (einschließlich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOS) bei Frauen, die aufeine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen.

* Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion der Entwicklung multipler Follikel im

Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (z. B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer[IVF/ET], intratubarer Gametentransfer [GIFT] und intrazytoplasmatische Spermieninjektion[ICSI]).

Bei erwachsenen Männern:

* Durch hypogonadotropen Hypogonadismus bedingte unzureichende Spermatogenese.

Die Behandlung mit Puregon sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der

Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die erste Injektion von Puregon darf nur unter medizinischer Aufsicht erfolgen.

Dosierung bei Frauen

Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen

Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegebenwerden. Die Dosierung sollte deshalb individuell je nach ovarieller Reaktion erfolgen. Dazu sind

Ultraschalluntersuchungen der Follikelentwicklung erforderlich. Die gleichzeitige Bestimmung der

Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein.

Beim Einsatz des Pen-Injektors sollte bedacht werden, dass der Pen ein Präzisionsinstrument ist, dasgenau die Dosis abgibt, auf die er eingestellt ist. Erfahrungsgemäß wird im Vergleich zu einerkonventionellen Spritze mit dem Pen eine im Durchschnitt 18 % höhere Menge von FSH abgegeben.

Dies kann insbesondere beim Wechsel zwischen Pen-Injektor und konventioneller Spritze innerhalbeines Behandlungszyklus von Bedeutung sein. Vor allem beim Wechsel von der Spritze zum Penkönnen kleinere Dosisanpassungen notwendig sein, um die Verabreichung von zu hohen Dosen zuvermeiden.

Basierend auf den Ergebnissen von klinischen Vergleichsstudien wird empfohlen, Puregon in einerniedrigeren Gesamtdosis und über eine kürzere Behandlungsdauer anzuwenden, als es für urinäres

FSH üblich ist, um einerseits die Follikelentwicklung zu optimieren und um andererseits das Risikoder unerwünschten ovariellen Überstimulation zu verringern (siehe Abschnitt 5.1).

Die klinischen Erfahrungen mit Puregon beruhen für beide Anwendungsgebiete auf bis zu drei

Behandlungszyklen. Die bisherige Erfahrung bei der IVF zeigt, dass im Allgemeinen die Erfolgsrateder Behandlung während der ersten vier Behandlungszyklen konstant bleibt und danach langsamabnimmt.

* Anovulation

Es wird eine Sequentialtherapie empfohlen, beginnend mit einer täglichen Dosis von 50 IE

Puregon über mindestens 7 Tage. Falls keine ovarielle Reaktion erfolgt, wird die tägliche Dosis

Schritt für Schritt erhöht, bis Follikelwachstum und/oder die Estradiolplasmaspiegel auf eineadäquate pharmakodynamische Reaktion hinweisen. Ein täglicher Anstieg der Estradiol-

Konzentration von 40 bis 100 % wird als optimal angesehen. Diese tägliche Dosis wird so langebeibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind, d. h., wenn sonographisch ein

Leitfollikel mit einem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die

Estradiolplasmaspiegel 300 bis 900 Picogramm/ml (1.000 bis 3.000 pmol/l) betragen.

Normalerweise ist hierzu eine Behandlungsdauer von 7 bis 14 Tagen ausreichend. Die

Behandlung mit Puregon ist damit beendet, und die Ovulation wird mit humanem

Choriongonadotropin (hCG) ausgelöst.

Sofern die Anzahl reagierender Follikel zu hoch ist oder die Estradiolspiegel zu schnellansteigen, d. h., wenn mehr als eine tägliche Verdoppelung der Estradiolspiegel an 2 oder 3aufeinander folgenden Tagen zu beobachten ist, muss die tägliche Dosis reduziert werden.

Da Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser zu Schwangerschaften führen können, besteht beider Reifung von mehreren Follikeln mit mehr als 14 mm Durchmesser ein Risiko für

Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte zur Vermeidung von

Mehrlingsschwangerschaften kein hCG gegeben werden.

* Kontrollierte ovarielle Überstimulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin

Unterschiedliche Stimulationsschemata sind gebräuchlich. Als Initialdosis werden, zumindestan den ersten 4 Tagen, 100 bis 225 IE empfohlen. Danach kann die Dosis, je nach ovarieller

Reaktion, individuell angepasst werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine

Erhaltungsdosis von 75 bis 375 IE über 6 bis 12 Tage ausreichend ist, obwohl auch eine längere

Behandlung notwendig sein kann.

Puregon kann entweder allein oder, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern, in

Kombination mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten verabreicht werden. Wenn ein

GnRH-Agonist eingesetzt wird, kann eine höhere Gesamtdosis von Puregon notwendig sein, umeine ausreichende Follikelreaktion zu erzielen.

Die ovarielle Reaktion wird mittels Ultraschalluntersuchungen überwacht. Die gleichzeitige

Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein.. Wenn mittels

Ultraschalluntersuchungen mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 bis 20 mmgefunden werden und eine adäquate Estradiolreaktion nachgewiesen ist (Plasmaspiegel vonetwa 300 bis 400 Picogramm/ml [1.000 bis 1.300 pmol/l] für jeden Follikel mit einem

Durchmesser von mehr als 18 mm), wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCGinduziert. Die Eizellen werden 34 bis 35 Stunden später gewonnen.

Dosierung bei Männern

Puregon sollte in einer Dosierung von 450 IE pro Woche verabreicht werden, möglichst aufgeteilt in3 Dosen von jeweils 150 IE, zusammen mit hCG. Die Behandlung mit Puregon und hCG solltemindestens 3 bis 4 Monate fortgesetzt werden, bevor eine Verbesserung der Spermatogenese erwartetwerden kann. Es wird empfohlen, zur Beurteilung des Ansprechens etwa 4 bis 6 Monate nach

Therapiebeginn ein Spermiogramm zu erstellen. Falls ein Patient bis zu dieser Zeit nicht auf die

Behandlung angesprochen hat, kann die Kombinationstherapie fortgesetzt werden; aktuelle klinische

Erfahrungen zeigen, dass eine Behandlung von bis zu 18 Monaten oder länger erforderlich sein kann,um eine Spermatogenese zu erreichen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Puregon im zugelassenen Anwendungsgebiet bei Kindern und

Jugendlichen.

Puregon Injektionslösung in Patronen wurde zur subkutanen Verabreichung mit dem Puregon Penentwickelt. Zur Vermeidung von Lipoatrophien sollte die Injektionsstelle gewechselt werden.

Bei Verwendung des Pens kann die Injektion von Puregon auch durch den Patienten erfolgen,vorausgesetzt, dass eine angemessene Unterweisung durch einen Arzt vorgenommen wird. Vor der

Anwendung des Pens muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden.

Bei Männern und Frauen

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Tumoren der Ovarien, der Mammae, des Uterus, der Testes, der Hypophyse oder des

Hypothalamus.

* Primärer Hypogonadismus.

Zusätzlich bei Frauen

* Nicht abgeklärte vaginale Blutungen.

* Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, außer bei dem Syndrom polyzystischer Ovarien(PCOS).

* Fehlbildungen von Geschlechtsorganen, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

* Uterusmyome, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Antibiotika

* Puregon kann Spuren von Streptomycin und/oder Neomycin enthalten. Diese Antibiotikakönnen bei entsprechend sensibilisierten Personen Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

Beurteilung der Infertilität vor Behandlungsbeginn

* Vor Behandlungsbeginn sollte die Infertilität des Paares soweit erforderlich beurteilt werden.

Insbesondere sollten die Patienten hinsichtlich Schilddrüsenunterfunktion,

Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumoren der Hypophyse oder des

Hypothalamus untersucht werden und eine entsprechende spezifische Behandlung erhalten.

Bei Frauen

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

OHSS ist ein medizinisches Ereignis, das sich von einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarienunterscheidet. Klinische Anzeichen und Symptome eines leichten und mittelschweren OHSS sind

Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhö, geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und

Ovarialzysten. Ein schweres OHSS kann lebensbedrohlich sein. Klinische Anzeichen und Symptomeeines schweren OHSS sind große Ovarialzysten, akuter Abdominalschmerz, Aszites, Pleuraerguss,

Hydrothorax, Dyspnoe, Oligurie, hämatologische Befunde und Gewichtszunahme. In seltenen Fällenkönnen venöse oder arterielle Thromboembolien im Zusammenhang mit einem OHSS auftreten. Im

Zusammenhang mit einem OHSS wurde auch über vorübergehende abnorme Leberwerte berichtet, dieauf eine Leberfunktionsstörung mit oder ohne morphologische Veränderungen in der Leberbiopsiehindeuten.

Ein OHSS kann durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) und durch eine

Schwangerschaft (endogenes hCG) hervorgerufen werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweiseinnerhalb von 10 Tagen nach hCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermäßigen Ansprechender Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als10 Tage nach hCG-Verabreichung auf, als Folge hormoneller Veränderungen bei einer

Schwangerschaft. Aufgrund des Risikos für die Entwicklung eines OHSS sollten die Patientinnen übermindestens zwei Wochen nach hCG-Verabreichung beobachtet werden.

Frauen mit bekannten Risikofaktoren für ein starkes Ansprechen der Ovarien können besondersanfällig für die Entwicklung eines OHSS während oder nach der Behandlung mit Puregon sein. Bei

Frauen im ersten Zyklus der ovariellen Stimulation, deren Risikofaktoren nur teilweise bekannt sind,wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome eines OHSSempfohlen.

Die aktuelle klinische Praxis zur Reduzierung des Risikos eines OHSS während der assistierten

Reproduktionstechnologie (ART) sollte befolgt werden. Die Einhaltung der empfohlenen Dosis von

Puregon und des empfohlenen Behandlungsschemas sowie die sorgfältige Überwachung des

Ansprechens der Ovarien sind wichtig, um das Risiko eines OHSS zu verringern. Um das Risiko eines

OHSS zu überwachen, sollte vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung die

Follikelentwicklung mittels Ultraschall überprüft werden; die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-

Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Bei der ART besteht ein erhöhtes Risiko eines OHSSmit 18 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von 11 mm oder mehr.

Falls sich ein OHSS entwickelt, sollte eine übliche und geeignete OHSS-Behandlung begonnen undweitergeführt werden.

Mehrlingsschwangerschaften

Mehrlingsschwangerschaften und -geburten wurden bei allen Gonadotropin-Behandlungen,einschließlich Puregon, berichtet. Mehrlingsschwangerschaften (insbesondere bei erhöhter Anzahl von

Föten) steigern das Risiko von unerwünschten Folgen für Mutter (Komplikationen während der

Schwangerschaft und Geburt) und Neugeborene (geringes Geburtsgewicht). Um das Risiko von

Mehrlingsschwangerschaften zu vermindern, kann bei anovulatorischen Frauen, die sich einer

Ovulationsinduktion unterziehen, die Überwachung der Follikelentwicklung mittels transvaginaler

Ultraschalluntersuchungen bei der Entscheidung helfen, ob mit dem Zyklus fortgefahren wird odernicht. Die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Die

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über das potentielle Risiko für

Mehrlingsschwangerschaften aufgeklärt werden.

Bei Frauen, die sich dem Verfahren der Assistierten Reproduktionstechnik (ART) unterziehen, hängtdas Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich von der Anzahl der transferierten

Embryonen ab. Bei Anwendung im Rahmen eines Ovulationsinduktionszyklus sollte eineentsprechende FSH-Dosisanpassung vorgenommen werden, um der Reifung von multiplen Follikelnvorzubeugen.

Ektopische Schwangerschaft

Unfruchtbare Frauen, die sich einer ART unterziehen, haben eine erhöhte Inzidenz für ektopische

Schwangerschaften. Es ist daher wichtig, so früh wie möglich sonographisch festzustellen, ob eineintrauterine Schwangerschaft vorliegt.

Spontanabort

Bei Frauen, die mit Hilfe der assistierten Reproduktion schwanger werden, ist die Abortrate höher alsin der übrigen Population.

Gefäßkomplikationen

Es wurde über thromboembolische Ereignisse sowohl in Verbindung mit als auch ohne OHSS nach

Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Puregon, berichtet. Eine in venösen oder arteriellen

Blutgefäßen entstandene intravaskuläre Thrombose kann zu Mangeldurchblutung lebenswichtiger

Organe und der Extremitäten führen. Bei Frauen mit allgemein bekannten Risikofaktoren fürthromboembolische Ereignisse, wie Ereignisse in der Eigen- oder Familienanamnese, starkem

Übergewicht oder einer Thrombophilie, kann eine Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich

Puregon, dieses Risiko weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss der Nutzen der Gonadotropin-

Verabreichung, einschließlich Puregon, gegen die Risiken abgewogen werden. Allerdings sollte mansich bewusst sein, dass auch eine Schwangerschaft selbst ein erhöhtes Thromboserisiko mit sichbringt.

Angeborene Fehlbildungen

Die Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen nach einer ART kann etwas höher sein als bei dernatürlichen Empfängnis. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede bei den Eltern (z. B. Alterder Mutter, Spermienqualität) und die höhere Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurück zuführen ist.

Ovarialtorsion

Über eine Ovarialtorsion wurde nach Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Puregon,berichtet. Eine Ovarialtorsion kann auch mit anderen Risikofaktoren assoziiert sein, wie z. B. OHSS,

Schwangerschaft, vorangegangene Bauchoperation, Ovarialtorsion in der Vorgeschichte, frühere oderbestehende Ovarialzyste und polyzystische Ovarien. Eine Schädigung des Ovars infolge mangelnder

Blutzufuhr kann durch eine frühzeitige Diagnose und sofortige Detorsion begrenzt werden.

Ovarielle und andere Neoplasmen des Reproduktionssystems

Es liegen Berichte über ovarielle Neoplasmen sowie andere Neoplasmen des Reproduktionssystems,sowohl benigne als auch maligne, bei Frauen vor, die sich zur Behandlung ihrer Infertilität mehreren

Behandlungsschemata unterzogen haben. Es ist nicht bewiesen, ob die Behandlung mit

Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.

Andere Erkrankungen

Erkrankungen, die eine Kontraindikation in der Schwangerschaft darstellen, sollten vor der

Behandlung mit Puregon ebenfalls beurteilt werden.

Bei Männern

Primäre Störung der Hodenfunktion

Erhöhte endogene FSH-Spiegel bei Männern deuten auf eine primäre Störung der Hodenfunktion hin.

Diese Patienten sprechen nicht auf eine Puregon/hCG-Therapie an.

Benzylalkohol kann anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

Große Mengen Benzylalkohol können eine metabolische Azidose verursachen. Bei der Verschreibungvon Puregon an schwangere oder stillende Frauen sowie an Patienten mit Leber- und

Nierenerkrankung sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann sich die Follikelreaktionverstärken. Nach einer Hypophysendesensibilisierung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere

Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen.

Puregon wird in der Behandlung von Frauen angewendet, die sich einer Ovulationsinduktion odereiner kontrollierten ovariellen Überstimulation im Rahmen einer assistierten Reproduktionstechnikunterziehen. Bei Männern wird Puregon in der Therapie einer unzureichenden Spermatogeneseangewendet, die durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus bedingt ist. Hinweise zur Dosierungund Art der Anwendung finden sich in Abschnitt 4.2.

Die Anwendung von Puregon während der Schwangerschaft ist nicht indiziert. Falls es zu einerversehentlichen Exposition während einer Schwangerschaft kommt, können die vorliegendenklinischen Daten eine Teratogenität des rekombinanten FSH nicht ausschließen. Bis jetzt wurdenkeine Fehlbildungen gemeldet. In Tierversuchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet.

Es liegen keine Informationen aus klinischen Studien oder Studien an Tieren darüber vor, ob

Follitropin beta in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des hohen Molekulargewichts von

Follitropin beta ist eine Milchgängigkeit beim Menschen unwahrscheinlich. Falls Follitropin betajedoch in die Muttermilch überginge, würde es im Magen-Darm-Trakt des Kindes abgebaut werden.

Follitropin beta kann die Bildung der Muttermilch beeinträchtigen.

Puregon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung von Puregon kann zu lokalen Reaktionen an der

Injektionsstelle führen (bei 3 % aller behandelten Patienten). Der Großteil dieser lokalen Reaktionenwar leicht ausgeprägt und vorübergehend. Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen wurdengelegentlich beobachtet (ca. 0,2 % aller mit Follitropin beta behandelten Patienten). Nach der

Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich solcher, die einen

Krankenhausaufenthalt erforderten) berichtet.

Behandlung von weiblichen Patienten:

Bei ca. 4 % der in klinischen Prüfungen mit Follitropin beta behandelten Frauen wurde über

Anzeichen und Symptome eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) berichtet (siehe

Abschnitt 4.4). Zu den Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesem Syndrom stehen, gehören

Schmerzen im Beckenbereich und/oder Verstopfung, Bauchschmerzen und/oder Blähungen,

Beschwerden an der Brust und eine Vergrößerung der Eierstöcke.

Die Tabelle unten zeigt die Nebenwirkungen, die bei Frauen, die in klinischen Studien und in der Post-

Marketing-Überwachung mit Follitropin beta behandelt wurden, häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und in nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit kann aus denverfügbaren Daten nicht geschätzt werden) auftraten, geordnet nach Systemorganklasse und

Häufigkeit.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktionen

Immunsystems

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen

Nervensystems

Erkrankungen des Häufig Blähungen

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerzen

Gelegentlich Abdominelles Unwohlsein

Übelkeit

Erkrankungen der Häufig OHSS

Geschlechtsorgane und der Schmerzen im Beckenbereich

Brustdrüse

Gelegentlich Beschwerden an der Brust1

Metrorrhagie

Ovarialzyste

Vergrößerung der Ovarien

Torsion eines Ovars

Vergrößerung des Uterus

Vaginalblutung

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktionen an der

Beschwerden am Injektionsstelle2

Verabreichungsort

Gelegentlich Generalisierte Überempfind-lichkeitsreaktion31 Zu den Beschwerden an der Brust zählen Druckempfindlichkeit, Schmerzen und/oder Anschwellensowie schmerzende Mamillen.2 Zu den lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle zählen Hämatome, Schmerzen, Rötung, Schwellungund Pruritus.3 Zu der generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion zählen Erytheme, Urtikaria, Exantheme und

Darüber hinaus wurde über ektopische Schwangerschaften, Fehlgeburten und

Mehrlingsschwangerschaften berichtet. Diese werden mit der ART oder der anschließenden

Schwangerschaft in Verbindung gebracht.

In seltenen Fällen wurden Thromboembolien mit einer Follitropin beta /hCG-Therapie in Verbindunggebracht. Dies wurde auch während der Behandlung mit anderen Gonadotropinen beobachtet.

Behandlung von männlichen Patienten:

Die Tabelle unten zeigt die Nebenwirkungen, die bei Männern, die in einer klinischen Studie mit

Follitropin beta behandelt wurden (30 behandelte Patienten) und in der Post-Marketing-Überwachung,häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und in nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit kann aus den verfügbaren

Daten nicht geschätzt werden) auftraten, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit.

Systemorganklasse Häufigkeit1 Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Häufig Akne

Unterhautzellgewebes Exanthem

Erkrankungen der Häufig Zyste des Nebenhodens

Geschlechtsorgane und der Gynäkomastie

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktion an der

Beschwerden am Injektionsstelle2

Verabreichungsort1 Nur einmal beschriebene Nebenwirkungen zählen bereits als 'häufig“, da schon eine einzelne Meldungeine Häufigkeit > 1 % ergibt.2 Zu den lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle zählen Induration und Schmerz.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur akuten Toxizität von Puregon beim Menschen liegen keine Daten vor. Im Tierversuch war dieakute Toxizität von Puregon und urinären Gonadotropinen sehr gering. Überhöhte Dosen von FSHkönnen zu einer Überstimulation der Ovarien führen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03G A06

Puregon enthält ein rekombinantes FSH, das mit rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Dazu wird eine Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters, die mit einer Untereinheit des humanen

FSH-Gens transfiziert ist, verwendet. Die primäre Aminosäuresequenz ist mit der des natürlichenhumanen FSH identisch. Es ist allerdings bekannt, dass es geringe Unterschiede in der Struktur der

Kohlenhydratkette gibt.

FSH ist für das normale Wachstum und die Reifung der Follikel sowie für die Steroidproduktion der

Gonaden erforderlich. Bei der Frau sind die FSH-Spiegel für den Beginn und die Dauer der

Follikelentwicklung und deshalb auch für deren zeitlichen Verlauf sowie die Anzahl reifender Follikelverantwortlich. Puregon kann daher in ausgewählten Fällen zur Stimulation der Follikelentwicklungund der Steroidproduktion bei gestörter Funktion der Gonaden angewendet werden. Darüber hinauskann Puregon zur Förderung einer multiplen Follikelentwicklung im Rahmen der assistierten

Reproduktion (z. B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer [IVF/ET], intratubarer Gametentransfer[GIFT] und intrazytoplasmatische Spermieninjektion [ICSI]) angewendet werden. Im Anschluss andie Behandlung mit Puregon gibt man im Allgemeinen hCG, um die letzte Phase der Follikelreifung,die Wiederaufnahme der Meiose und die Ovulation auszulösen.

In klinischen Studien zum Vergleich von rekombinantem FSH (Follitropin beta) und urinärem FSH inder Anwendung zur kontrollierten ovariellen Stimulation bei Frauen, die an einem Programm zurassistierten Reproduktion (ART) teilnahmen, oder zur Ovulationsinduktion (siehe Tabellen 1 und 2),erwies sich Puregon als wirkungsvoller als urinäres FSH. Dies zeigte sich daran, dass eine niedrigere

Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauer erforderlich waren, um die Follikelreifungauszulösen.

Bei der kontrollierten ovariellen Stimulation mit Puregon konnten bei niedrigerer Gesamtdosis undkürzerer Behandlungsdauer mehr Oozyten gewonnen werden als mit urinärem FSH.

Tabelle 1: Ergebnisse der Studie 37.608 (randomisierte gruppenvergleichende klinische Studie zum

Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Puregon und urinärem FSH in der kontrolliertenovariellen Stimulation).

Puregon u-FSH(n = 546) (n = 361)

Mittlere Anzahl der punktierten Oozyten 10,84* 8,95

Mittlere Gesamtdosis (Anzahl der Ampullen mit 75 IE) 28,5* 31,8

Mittlere Dauer der FSH-Stimulation (in Tagen) 10,7* 11,3

* Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren statistisch signifikant (p < 0,05).

Zur Ovulationsinduktion war mit Puregon eine niedrigere mediane Gesamtdosis und eine kürzeremediane Behandlungsdauer erforderlich als mit urinärem FSH.

Tabelle 2: Ergebnisse der Studie 37.609 (randomisierte gruppenvergleichende klinische Studie zum

Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Puregon und urinärem FSH bei einer

Ovulationsinduktion).

Puregon u-FSH(n = 105) (n = 66)

Mittlere Anzahl der  12 mm 3,6* 2,6

Follikel 15 mm 2,0 1,7 18 mm 1,1 0,9

Gesamtdosis (IE; Median)a 750* 1.035

Behandlungsdauer (in Tagen; Median)a 10,0* 13,0

* Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren statistisch signifikant (p  0,05).a Frauen, bei denen eine Ovulation induziert wurde (Puregon, n = 76; u-FSH, n = 42).

Nach subkutaner Injektion von Puregon wird der maximale FSH-Plasmaspiegel innerhalb von etwa12 Stunden erreicht. Durch die verzögerte Freigabe am Injektionsort und eine

Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden (12 bis 70 Stunden) bleiben die FSH-Spiegel für 24bis 48 Stunden erhöht. Infolge der relativ langen Eliminationshalbwertszeit sind die FSH-

Plasmaspiegel nach wiederholter Verabreichung der gleichen Dosis etwa 1,5- bis 2,5-mal höher alsnach Einmalgabe, wodurch sich therapeutische FSH-Konzentrationen erreichen lassen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Puregon beträgt ungefähr 77 %.

Verteilung, Biotransformation und Elimination

Rekombinantes FSH ist biochemisch dem urinären humanen FSH sehr ähnlich und wird in gleicher

Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden.

Nach einmaliger Verabreichung von Puregon wurden bei Ratten keine toxisch relevanten Wirkungenfestgestellt. Auch bei wiederholter Verabreichung an Ratten (2 Wochen) und Hunde (13 Wochen) miteiner bis 100fach höheren als der beim Menschen angewandten Maximaldosis wurden keinesignifikanten toxischen Wirkungen ausgelöst. Puregon zeigte weder im Ames-Test noch im In-vitro-

Chromosomen-Aberrations-Test mit humanen Lymphozyten mutagene Wirkungen.

Puregon Injektionslösung enthält:

Natriumcitrat

Methionin

Wasser für Injektionszwecke.

Der pH-Wert wurde, sofern erforderlich, mit Natriumhydroxid und/oder Salzsäure eingestellt.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Das Arzneimittel kann nach Durchstechen der Gummieinlage der Patrone maximal 28 Tageaufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Patrone im Umkarton aufbewahren.

Zur Vereinfachung kann Puregon vom Patienten einmalig für einen Zeitraum von maximal 3 Monatennicht über 25 °C gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Puregon 150 IE/0,18 ml Injektionslösung0,18 ml Lösung in einer 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gummikolben und einer

Aluminiumbördelkappe mit Gummieinlage.

Packungen mit einer Patrone und 3 Injektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.

Die Patronen enthalten mindestens 225 IE FSH-Aktivität in 0,270 ml wässriger Lösung, ausreichendfür eine Nettogesamtdosis von 150 IE.

Puregon 300 IE/0,36 ml Injektionslösung0,36 ml Lösung in einer 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gummikolben und einer

Aluminiumbördelkappe mit Gummieinlage.

Packungen mit einer Patrone und 6 Injektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.

Die Patronen enthalten mindestens 400 IE FSH-Aktivität in 0,480 ml wässriger Lösung, ausreichendfür eine Nettogesamtdosis von 300 IE.

Puregon 600 IE/0,72 ml Injektionslösung0,72 ml Lösung in einer 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gummikolben und einer

Aluminiumbördelkappe mit Gummieinlage.

Packungen mit einer Patrone und 6 Injektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.

Die Patronen enthalten mindestens 700 IE FSH-Aktivität in 0,840 ml wässriger Lösung, ausreichendfür eine Nettogesamtdosis von 600 IE.

Puregon 900 IE/1,08 ml Injektionslösung1,08 ml Lösung in einer 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gummikolben und einer

Aluminiumbördelkappe mit Gummieinlage.

Packungen mit einer Patrone und 9 Injektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.

Die Patronen enthalten mindestens 1.025 IE FSH-Aktivität in 1,230 ml wässriger Lösung, ausreichendfür eine Nettogesamtdosis von 900 IE.

Es darf nur klare, partikelfreie Lösung verwendet werden.

Puregon Injektionslösung wurde zur Anwendung mit dem Puregon Pen entwickelt. Die Hinweise zur

Handhabung des Pens müssen gewissenhaft befolgt werden.

Vor der Injektion sind Luftblasen aus der Patrone zu entfernen (siehe Hinweise zur Handhabung des

Pens).

Eine kleine Menge Puregon Injektionslösung kann nach Abschluss der Behandlung mit Puregon in der

Patrone verbleiben, selbst wenn alle Dosen korrekt verabreicht wurden. Die Patienten solltenangewiesen werden, nicht zu versuchen, die restliche Puregon Injektionslösung zu verwenden, sonderndie Patrone ordnungsgemäß zu entsorgen.

Leere Patronen dürfen nicht wieder gefüllt werden.

Puregon Patronen sind nicht dazu geeignet, den Inhalt mit anderen Arzneimitteln innerhalb der

Patronen zu mischen.

Gebrauchte Nadeln sind sofort nach der Injektion zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

N.V. Organon

Kloosterstraat 65349 AB Oss

Niederlande

Puregon 150 IE/0,18 ml Injektionslösung

EU/1/96/008/040

Puregon 300 IE/0,36 ml Injektionslösung

EU/1/96/008/038

Puregon 600 IE/0,72 ml Injektionslösung

EU/1/96/008/039

Puregon 900 IE/1,08 ml Injektionslösung

EU/1/96/008/041

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Mai 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Mai 2006

TT. Monat JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesen Arzneimitteln sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.