PROTOPIC 0.03% salbe merkblatt medikamente

Protopic 0,03% Salbe

1 g Protopic 0,03% Salbe enthält 0,3 mg Tacrolimus als Tacrolimus-Monohydrat (0,03 %).

Butylhydroxytoluol (E321) 15 Mikrogramm/g Salbe

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Salbe

Weiße bis leicht gelbliche Salbe.

Protopic 0,03% Salbe wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren.

Behandlung des Ekzemschubs

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems bei Erwachsenen, die aufherkömmliche Therapien wie z. B. topische Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen oder diesenicht vertragen.

Kinder (ab 2 Jahren)

Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems bei Kindern, die nicht ausreichendauf eine herkömmliche Therapie wie z. B. topische Kortikosteroide angesprochen haben.

Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems zur Vorbeugung von Ekzemschübenund zur Verlängerung der schubfreien Intervalle bei Patienten mit häufigen Exazerbationen (d. h.

viermal oder öfter pro Jahr), die initial auf eine Behandlung mit zweimal täglicher Applikation von

Tacrolimus-Salbe nach spätestens 6 Wochen ansprechen (Ekzeme abgeheilt, fast abgeheilt oder nurnoch leichte Läsionen).

Die Protopic-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung desatopischen Ekzems begonnen werden.

Protopic steht in zwei Stärken zur Verfügung, Protopic 0,03% und Protopic 0,1% Salbe.

Behandlung des Ekzemschubs

Protopic kann zur Kurzzeitbehandlung und intermittierenden Langzeitbehandlung angewendet werden.

Die Behandlung soll nicht langfristig kontinuierlich erfolgen.

Die Behandlung mit Protopic ist schon bei den ersten Zeichen und Symptomen zu beginnen. Allebetroffenen Hautbereiche sind mit Protopic zu behandeln, bis die Ekzeme abgeheilt oder fast abgeheiltsind oder bis nur noch leichte Läsionen vorhanden sind. Danach kann eine Erhaltungstherapieeingeleitet werden (siehe unten). Bei ersten Anzeichen eines Wiederauftretens (Wiederaufflammens)der Krankheitssymptome sollte die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Die Behandlung sollte mit Protopic 0,1% bei zweimal täglicher Anwendung begonnen und bis zur

Abheilung der betroffenen Hautbereiche fortgesetzt werden. Falls die Beschwerden wiederkehren,sollte erneut eine Behandlung mit Protopic 0,1% zweimal täglich begonnen werden. Wenn derklinische Zustand es erlaubt, sollte versucht werden, die Anwendungshäufigkeit zu reduzieren oder dieniedrigere Stärke Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.

Gewöhnlich kommt es innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn zur Besserung. Ist nachzweiwöchiger Behandlung noch keine Besserung zu erkennen, sind andere Therapiemöglichkeiten in

Betracht zu ziehen.

Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt. Klinische Erfahrungen indieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die niedrigere Stärke Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.

Zu Behandlungsbeginn sollte die Anwendung der Salbe für eine Dauer von bis zu drei Wochenzweimal täglich erfolgen. Danach sollte die Anwendungshäufigkeit bis zur Abheilung der betroffenen

Hautbereiche auf einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Protopic Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Datenvorliegen.

Patienten, die auf eine bis zu 6 Wochen dauernde Behandlung mit Tacrolimus-Salbe zweimal täglichansprechen (Ekzeme abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen), kommen für eine

Erhaltungstherapie in Betracht.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Bei erwachsenen Patienten ist Protopic 0,1% Salbe anzuwenden.

Protopic Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich aufüblicherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wiederaufflammen des Ekzems zuvermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalleeinzuhalten.

Nach 12 Monaten sollte eine Nachuntersuchung durch den Arzt stattfinden und eine Entscheidunggetroffen werden, ob die Erhaltungstherapie fortgesetzt werden soll, obwohl keine Sicherheitsdaten füreine mehr als 12 Monate dauernde Erhaltungstherapie vorliegen.

Bei Anzeichen eines Wiederaufflammens des Ekzems ist die Salbe erneut zweimal täglichanzuwenden (siehe oben unter 'Behandlung des Ekzemschubs“).

Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt (siehe oben unter'Behandlung des Ekzemschubs“).

Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die niedrigere Stärke Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.

Protopic Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich aufüblicherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wiederaufflammen des Ekzems zuvermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalleeinzuhalten.

Bei Kindern sollte die Kontrolluntersuchung nach 12 Monaten das Aussetzen der Anwendungbeinhalten, um die Notwendigkeit einer Fortführung dieser Therapie sowie den Verlauf der

Erkrankung beurteilen zu können.

Protopic Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Datenvorliegen.

Protopic Salbe ist dünn auf die erkrankten oder üblicherweise betroffenen Hautbereiche aufzutragen.

Mit Ausnahme der Schleimhäute kann Protopic Salbe auf alle Körperbereiche aufgebracht werden,auch auf Gesicht, Hals und im Bereich von Beugeflächen. Protopic Salbe sollte nicht unter Okklusionverwendet werden, da diese Art der Anwendung bei Patienten nicht untersucht wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Makrolide im Allgemeinen oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Während der Behandlung mit Protopic Salbe sollte die Haut möglichst nicht dem Sonnenlichtausgesetzt werden. Die Anwendung von ultraviolettem (UV) Licht in Solarien sowie die Therapie mit

UVB oder UVA in Kombination mit Psoralenen (PUVA) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt5.3). Der Arzt muss die Patienten über geeignete Lichtschutzmaßnahmen beraten (z. B. Vermeidungvon Aufenthalt in der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mitentsprechender Kleidung). Protopic Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, diemöglicherweise maligne oder prämaligne sind. Jede neu aufgetretene Veränderung, die sich von einemvorhergehenden Ekzem innerhalb eines Behandlungsbereichs unterscheidet, sollte vom Arzt überprüftwerden.

Die Anwendung von Tacrolimus-Salbe wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer Schädigung der

Hautbarriere, z. B. Netherton-Syndrom, lamelläre Ichthyose, generalisierte Erythrodermie, Pyodermagangraenosum oder kutane Graft-versus-Host-Reaktion. Bei diesen Hauterkrankungen kann diesystemische Resorption von Tacrolimus erhöht sein. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen

Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet. Protopic soll nicht bei Patientenmit erblicher oder erworbener Immunschwäche sowie bei Patienten unter immunsuppressiver Therapieangewendet werden.

Werden Patienten mit großflächiger Hautbeteiligung, insbesondere Kinder, über längere Zeit mit

Protopic behandelt, ist Sorgfalt geboten (siehe Abschnitt 4.2). Während der Therapie mit Protopicsollten die Patienten, insbesondere Kinder, kontinuierlich hinsichtlich des Ansprechens der Therapieund der Notwendigkeit zur Weiterführung der Behandlung beurteilt werden. Nach 12 Monaten

Behandlung mit Protopic sollte diese Bewertung bei pädiatrischen Patienten auch das Aussetzen der

Therapie in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkungen einer Behandlung mit Protopic

Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem von Kindern unter 2 Jahren sind nicht hinreichendbekannt (siehe Abschnitt 4.1).

Protopic enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurin-Inhibitor. Längere systemische Gabe zur

Steigerung der Immunsuppression bei transplantierten Patienten nach systemischer Anwendung von

Calcineurin-Inhibitoren war mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung von Lymphomen undmalignen Hautveränderungen verbunden. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die mit Protopicbehandelt wurden, wurden keine signifikanten systemischen Tacrolimus-Konzentrationen gefunden.

Die Rolle der lokalen Immunsuppression ist nicht bekannt.

Basierend auf Langzeitstudien und Erfahrungen wurde ein Zusammenhang zwischen Protopic Salbeund der Entwicklung maligner Veränderungen nicht bestätigt. Endgültige Schlussfolgerungen könnenjedoch nicht gezogen werden. Es wird empfohlen, Tacrolimus-Salbe in der niedrigsten Stärke und mitder niedrigsten Häufigkeit für die kürzeste erforderliche Dauer zu verwenden, die vom Arzt aufgrundseiner Beurteilung des klinischen Zustandes des Patienten festgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8 %) zu Lymphadenopathie. In der

Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einerangemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen. Eine zu Beginn der Therapie bestehende

Lymphadenopathie muss untersucht und weiter beobachtet werden. Bei einer hartnäckigen

Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutigermittelt werden oder liegt eine infektiöse Mononukleose vor, so ist die Unterbrechung der

Behandlung mit Protopic in Erwägung zu ziehen. Patienten, die unter der Behandlung eine

Lymphadenopathie entwickeln, sind zu überwachen, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathieabklingt.

Patienten mit atopischem Ekzem neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Protopic Salbe ist nichtauf Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzemsuntersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic Salbe sollten klinische Infektionen anden zu behandelnden Stellen abgeheilt sein. Bei einer Behandlung mit Protopic ist das Risiko einer

Follikulitis und Infektion mit Herpesviren erhöht (Herpes labialis, Eczema herpeticatum, Kaposisvaricelliforme Eruption) (siehe Abschnitt 4.8). Bei Vorliegen dieser Infektionen sind Risiken und

Nutzen der Anwendung von Protopic gegeneinander abzuwägen.

Hautpflegemittel dürfen innerhalb von 2 Stunden vor bzw. nach Applikation von Protopic Salbe nichtim gleichen Hautbereich angewendet werden. Die gleichzeitige Verwendung anderer topischer

Präparate wurde nicht untersucht. Über die gleichzeitige Verabreichung von systemischen Steroidenoder Immunsuppressiva liegen keine Erfahrungen vor.

Es muss darauf geachtet werden, Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Beiversehentlicher Anwendung in diesen Bereichen ist die Salbe gründlich abzuwischen bzw. mit Wasserabzuwaschen.

Die Anwendung von Protopic Salbe unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht.

Okklusivverbände sind nicht zu empfehlen.

Wie bei allen topischen Arzneimitteln sollten die Patienten sich nach Applikation des Präparates die

Hände waschen, sofern nicht die Hände selbst behandelt werden sollen.

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Trotz niedriger Blutspiegel nach topischer

Anwendung muss die Salbe bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden(siehe Abschnitt 5.2).

Warnhinweise zu sonstigen Bestandteilen

Protopic Salbe enthält Butylhydroxytoluol (E321) als sonstigen Bestandteil, welches örtlich begrenzt

Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufenkann.

Systematische Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Tacrolimus-Salbe mit anderen topischen

Arzneimitteln wurden nicht vorgenommen.

Tacrolimus wird in der menschlichen Haut nicht metabolisiert. Dies lässt darauf schließen, dassperkutane Wechselwirkungen, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnten, nichtzu erwarten sind.

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das hepatische Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)metabolisiert. Die systemische Verfügbarkeit von Tacrolimus nach topischer Anwendung ist gering(< 1,0 ng/ml) und wird durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen mit bekannter hemmender

Wirkung auf CYP3A4 wahrscheinlich nicht beeinflusst.

Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden,so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z. B.

Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/odererythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte.

Bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren wurden im Rahmen einer Studie mögliche Wechselwirkungenmit einem Protein-Konjugat-Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C untersucht.

Auswirkungen auf die Sofortantwort auf die Impfung, die Ausbildung eines Immungedächtnisses oderdie humorale und zellvermittelte Immunität wurden nicht beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tacrolimus-Salbe bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Protopic Salbe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Untersuchungen am Menschen zeigen, dass systemisch verabreichtes Tacrolimus in die Muttermilchausgeschieden wird. Obwohl klinische Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit nach

Anwendung von Tacrolimus-Salbe gering ist, wird das Stillen während der Behandlung mit Protopic

Salbe nicht empfohlen.

Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

Protopic Salbe hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Prüfungen traten bei etwa 50 % aller Patienten Nebenwirkungen in Form von

Hautreizungen verschiedener Art im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufigauf, waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark ausgeprägt und verschwanden in der Regel innerhalbeiner Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Hautreizungserscheinung.

Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfallshäufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder

Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.

Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann erhöht sein.

Im Folgenden sind Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopicvermutet wird, nach Organsystem aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntklasse  1/10  1/100,  1/1.000, (Häufigkeit< 1/10 < 1/100 auf Grund-lage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und lokale Hautinfektion, Herpes-parasitäre unabhängig von der simplex-

Erkrankungen jeweiligen Ätiologie, Infektion ameinschließlich, aber nicht Auge*begrenzt auf:

Eczema herpeticum,

Follikulitis,

Herpes simplex,

Herpesvirus-Infektion,

Kaposis varicelliforme

Eruption*

Stoffwechsel- Alkoholunverträglichkeitund Ernährungs- (Rötung der Gesichtshautstörungen oder Hautreizungen nach

Genuss alkoholischer

Getränke)

Erkrankungen Parästhesie unddes Dysästhesie

Nervensystems (Hyperästhesie, Brennen)

Erkrankungen der Pruritus Akne* Rosacea*,

Haut und des Lentigo*

Unterhautzell-gewebes

Allgemeine Brennen an der Wärmegefühl an der Ödem an der

Erkrankungen Applikationsstelle Applikationsstelle, Applikations-und Beschwerden , Hautrötung an der stelle*am Pruritus an der Applikationsstelle,

Verabreichungs- Applikationsstelle Schmerzen an derort Applikationsstelle,

Reizung an der

Applikationsstelle,

Parästhesie an der

Applikationsstelle,

Ausschlag an der

Applikationsstelle

Untersuchungen Wirkstoff-spiegelerhöht* (siehe

Abschnitt 4.4)

* Die Nebenwirkung wurde nach Markteinführung berichtet.

In einer Erhaltungstherapie-Studie (zweimal wöchentliche Behandlung) bei Erwachsenen und Kindernmit mäßigem bis schwerem atopischen Ekzem wurden zusätzlich die folgenden Nebenwirkungenhäufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet: Impetigo an der Applikationsstelle (7,7 % bei Kindern)und Infektionen an der Applikationsstelle (6,4 % bei Kindern und 6,3 % bei Erwachsenen).

Die bei Kindern beobachteten Nebenwirkungen sind hinsichtlich Häufigkeit, Art und Intensität mitden bei Erwachsenen berichteten vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich.

Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Maßnahmen erforderlichsein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status. Wegen der Art der

Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl. Corticosteroide, ATC-

Code: D11AH01

Der Wirkungsmechanismus von Tacrolimus bei atopischem Ekzem ist nicht vollständig geklärt. Dieim Folgenden beschriebenen Mechanismen wurden zwar beobachtet, jedoch ist ihre klinische

Bedeutung für die Behandlung des atopischen Ekzems nicht bekannt.

Tacrolimus bindet an ein spezifisches Zellplasma-Immunophilin (FKBP12) und hemmt dadurch in den

T-Zellen calciumabhängige Wege der Signaltransduktion, wodurch die Transkription und Synthesevon IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderer Zytokine wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.

In aus gesunder menschlicher Haut isolierten Langerhans-Zellen reduzierte Tacrolimus in vitro diestimulierende Aktivität gegenüber T-Zellen. Ferner wurde nachgewiesen, dass Tacrolimus die

Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen der Haut sowie aus basophilen undeosinophilen Granulozyten hemmt.

Im Tierversuch unterdrückte Tacrolimus-Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen undspontanen Dermatitismodellen, die eine Ähnlichkeit mit atopischem Ekzem beim Menschenaufweisen. Durch Tacrolimus-Salbe wurde beim Tier weder eine Verminderung der Hautdicke nocheine Atrophie der Haut hervorgerufen.

Bei Patienten mit atopischem Ekzem ging die Besserung der Hautschäden während der Behandlungmit Tacrolimus-Salbe mit einer Beeinträchtigung der Fc-Rezeptor-Expression auf den Langerhans-

Zellen und einer Reduzierung ihrer übermäßig stimulierenden Wirkung auf T-Zellen einher.

Tacrolimus-Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Protopic wurden an mehr als 18.500 Patienten unter

Therapie mit Tacrolimus-Salbe in Phase-I- bis Phase-III-Studien untersucht. Die Daten der sechswichtigsten Studien werden hier vorgestellt.

In einer 6-monatigen randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie wurde 0,1%ige Tacrolimus-

Salbe zweimal täglich bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzemangewendet und mit einer topischen Kortikosteroidbehandlung (0,1 % Hydrocortisonbutyrat auf

Rumpf und Extremitäten, 1 % Hydrocortisonacetat auf Gesicht und Nacken) verglichen. Primärer

Endpunkt war die Ansprechrate nach 3 Monaten Behandlung, definiert als Anteil der Patienten, diemindestens 60 % Verbesserung beim mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) nach3 Monaten im Vergleich zum Anfangswert aufwiesen. Die Ansprechrate in der 0,1 %-

Tacrolimusgruppe (71,6 %) war signifikant höher als in der Gruppe mit topischem Kortikosteroid(50,8 %; p < 0,001; Tabelle 1). Die Ansprechrate nach 6 Monaten war der nach 3 Monatenvergleichbar.

Tabelle 1: Wirksamkeit nach 3 Monaten

Topisches Kortikosteroid§ Tacrolimus 0,1 %(N = 485) (N = 487)

Ansprechrate von ≥ 60 % 50,8 % 71,6 %

Verbesserung im mEASI (primärer

Endpunkt)§§

Verbesserung ≥ 90 % in Gesamt- 28,5 % 47,7 %

Arztbewertung§ Topische Kortikosteroid-Behandlung = 0,1 % Hydrocortisonbutyrat auf Rumpf und Extremitäten,1 % Hydrocortisonacetat auf Gesicht und Nacken.

§§ Höhere Werte = größere Verbesserung.

Häufigkeit und Art der meisten Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Brennen,

Herpesvirus-Infektionen, Alkoholunverträglichkeit (Gesichtsrötung oder Hautreizungen nach Genussalkoholischer Getränke), Hautkribbeln, Hyperästhesie, Akne und Pilzinfektionen der Haut traten in der

Tacrolimusgruppe öfter auf. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder

Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

In einer zweiten Studie erhielten Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit mittelschwerem bisschwerem atopischen Ekzem zweimal täglich über drei Wochen 0,03%ige Tacrolimus-Salbe, 0,1%ige

Tacrolimus-Salbe oder 1%ige Hydrocortisonacetat-Salbe. Der primäre Endpunkt war die AUC (areaunder the curve) des mEASI als prozentuale Abweichung vom Ausgangswert über die

Behandlungsperiode. Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie zeigten,dass 0,1 % und 0,03 % Tacrolimus-Salbe signifikant wirksamer (p < 0,001 für beide) sind als 1 %

Hydrocortisonacetat-Salbe (Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeit nach Woche 3

Hydrocortisonace Tacrolimus Tacrolimus 0,1 %tat 1 % 0,03 % (N = 186)(N = 185) (N = 189)

Median mEASI als Prozent vom 64,0 % 44,8 % 39,8 %mittleren AUC des Ausgangswertes(primärer Endpunkt)§

Verbesserung  90 % in Gesamt- 15,7 % 38,5 % 48,4 %

Arztbewertung§ Niedrigere Werte = größere Verbesserung.

Die Häufigkeit lokalen Hautbrennens war in der Tacrolimusgruppe höher als in der

Hydrocortisongruppe. Pruritus verringerte sich im Verlaufe der Zeit in der Tacrolimusgruppe, nichtjedoch in der Hydrocortisongruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerteoder Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

Der Zweck der dritten randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie war eine Bewertung von

Wirksamkeit und Verträglichkeit von 0,03 %Tacrolimus-Salbe, die bei Kindern mit mittelschwerembis schwerem atopischen Ekzem einmal oder zweimal täglich im Vergleich zu 1 %

Hydrocortisonacetat-Salbe zweimal täglich angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug bis zudrei Wochen.

Tabelle 3: Wirksamkeit nach Woche 3

Hydrocortisonaceta Tacrolimus 0,03 % Tacrolimus 0,03 %t 1 %zweimal täglich (N einmal täglich (N = zweimal täglich (N == 207) 207) 210)

Median mEASI prozentualer 47,2 % 70,0 % 78,7 %

Rückgang (primärer

Endpunkt)§

Verbesserung  90 % in 13,6 % 27,8 % 36,7 %

Gesamt-Arztbewertung§ Höhere Werte = größere Verbesserung.

Der primäre Endpunkt wurde als prozentualer Rückgang im mEASI nach Behandlung im Vergleichzum Anfangswert definiert. Eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung zeigte sich bei einmalund zweimal täglicher Anwendung von 0,03 % Tacrolimus-Salbe, verglichen mit zweimal täglicher

Anwendung von Hydrocortisonacetat-Salbe (p < 0,001 für beide). Die zweimal tägliche Anwendungvon 0,03 % Tacrolimus-Salbe war wirksamer als die einmal tägliche Anwendung (Tabelle 3). Die

Häufigkeit lokalen Hautbrennens war in der Tacrolimusgruppe höher als in der Hydrocortisongruppe.

Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in einer der beiden

Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

In der vierten Studie erhielten annähernd 800 Patienten (im Alter von ≥ 2 Jahren) 0,1 % Tacrolimus-

Salbe intermittierend oder kontinuierlich über bis zu vier Jahre in einer unkontrollierten Langzeit-

Verträglichkeitsstudie, wobei 300 Patienten mindestens drei Jahre und 79 Patienten mindestens42 Monate behandelt wurden. Bezogen auf Veränderungen der Ausgangswerte von EASI-Score undbetroffener Körperoberfläche zeigten die Patienten altersunabhängig zu allen Messzeitpunkten eine

Verbesserung ihres atopischen Ekzems. Zudem gab es keinen Hinweis auf eine Verschlechterungwährend der gesamten Studiendauer. Im Studienverlauf nahm die Häufigkeit der gesamten

Nebenwirkungen bei allen Patienten unabhängig vom Alter ab. Die drei am häufigsten genannten

Nebenwirkungen waren grippeartige Symptome (Schnupfen, Erkältung, Influenza, obere

Atemwegsinfektionen usw.), Pruritus und Hautbrennen. In dieser Langzeitstudie traten keine neuen

Nebenwirkungen auf, die nicht schon in kürzeren und/oder früheren Studien berichtet worden wären.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungstherapie des leichten bis schweren atopischen

Ekzems mit Tacrolimus-Salbe wurde in zwei ähnlich angelegten klinischen, multizentrischen Phase-

III-Studien an 524 Patienten untersucht. Eine Untersuchung fand an erwachsenen Patienten(≥ 16 Jahre), die andere an Patienten im Kindesalter (2 - 15 Jahre) statt. Beide Studien begannen miteiner offenen Phase (open-label period, OLP), in der Patienten im akuten Schub die betroffenen

Bereiche höchstens sechs Wochen lang zweimal täglich mit Tacrolimus-Salbe behandelten, bis einevorher definierte Besserung eintrat (≤ 2 Punkte im Gesamturteil des Prüfarztes [Investigator’s Global

Assessment (IGA)], d. h. abgeheilt, fast abgeheilt oder leichte Erkrankung). In der anschließenden,höchstens zwölfmonatigen, unter Doppelblindbedingungen stattfindenden Kontrollperiode (DCP,disease control period) wurden die Patienten in zwei mit Tacrolimus-Salbe (0,1 % für Erwachsene,0,03 % für Kinder) oder mit dem Vehikel behandelte Gruppen randomisiert. Die Salben wurdenzweimal pro Woche (am Montag und am Donnerstag) einmal täglich angewendet. Wenn eine

Verschlechterung eintrat, folgte bis zum Erreichen von ≤ 2 Punkten auf der IGA-Skala eine höchstenssechs Wochen dauernde, offene Behandlung mit zweimal täglich Tacrolimus-Salbe.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Anzahl von Ekzemschüben in der Kontrollperiode, die'erhebliche therapeutische Maßnahmen“ erforderlich machten, d. h. eine Verschlechterung mit einem

IGA von 3 bis 5 (mittelschwere, schwere oder sehr schwere Erkrankung) am 1. Tag des Ekzemschubs,und über sieben Tage lang behandelt werden mussten. Gemessen am primären Endpunkt und an denwichtigsten sekundären Endpunkten ergaben beide Studien eine signifikante Wirkung der zweimalwöchentlichen Behandlung mit Tacrolimus-Salbe über einen Zeitraum von zwölf Monaten in der

Gesamtgruppe von Patienten mit leichtem bis schwerem atopischen Ekzem. Bei der Analyse einer

Untergruppe von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem waren die

Unterschiede ebenfalls statistisch signifikant (Tabelle 4). In diesen Studien traten keine unerwünschten

Ereignisse auf, die nicht schon in früheren Studien berichtet worden wären.

Tabelle 4: Wirksamkeit (Untergruppe mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem)

Erwachsene ( 16 Jahre) Kinder (2 - 15 Jahre)zweimal zweimal zweimal zweimalwöchentlich wöchentlich wöchentlich wöchentlich

Tacrolimus 0,1 % Vehikel Tacrolimus Vehikel(N = 80) (N = 73) 0,03 % (N = 78) (N = 75)

Mediane Anzahl von

Ekzemschüben, dieerheblichetherapeutische

Maßnahmen 1,0 (48,8 %) 5,3 (17,8 %) 1,0 (46,2 %) 2,9 (21,3 %)erforderten, berichtigtnach Risikodauer(% Patienten ohnesolche Schübe)

Mediane Zeitspannebis zum ersten

Ekzemschub, dererhebliche 142 Tage 15 Tage 217 Tage 36 Tagetherapeutische

Maßnahmenerforderte

Mediane Anzahl von

Ekzemschüben,berichtigt nach1,0 (42,5 %) 6,8 (12,3 %) 1,5 (41,0 %) 3,5 (14,7 %)

Risikodauer(% Patienten ohne

Ekzemschub)

Mediane Zeitspannebis zum ersten 123 Tage 14 Tage 146 Tage 17 Tage

Ekzemschub

Mittlerer Prozentsatz(Standardabweichung)von Tagen mit 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8)

Behandlung eines

Ekzemschubs

P < 0,001 zugunsten von Tacrolimus-Salbe 0,1 % (Erwachsene) und 0,03 % (Kinder) für den primären

Endpunkt und die wichtigsten sekundären Endpunkte.

Es wurde eine siebenmonatige doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie bei pädiatrischen

Patienten (zwischen 2 und 11 Jahren) mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzemdurchgeführt. In einem Arm erhielten die Patienten 3 Wochen lang zweimal täglich und anschließendbis zur vollständigen Abheilung einmal täglich Protopic 0,03% Salbe (n = 121). Im Vergleichsarmerhielten die Patienten 2 Wochen lang zweimal täglich eine 1%ige Hydrocortisonacetat-Salbe (HA)zur Anwendung im Kopf- und Halsbereich und eine 0,1%ige Hydrocortisonbutyrat-Salbe zur

Anwendung auf dem Rumpf und den Extremitäten (n = 111) und anschließend zweimal täglich HAzur Anwendung auf allen betroffenen Hautbereichen. Während dieser Phase erhielten alle Patientenund Kontrollen (n = 44) eine Primärimmunisierung sowie eine Reexposition mit einer Protein-

Konjugat-Vakzine gegenüber Neisseria Menigitidis Serogruppe C.

Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate auf die Impfung, definiert als prozentualer Anteilder Patienten mit einem bakteriziden Serum-Antikörpertiter (SBA) ≥ 8 bei der Visite in Woche 5. Die

Auswertung der Ansprechrate in Woche 5 belegte die Äquivalenz der Behandlungsgruppen(Hydrocortison 98,3 %, Tacrolimus-Salbe 95,4 %; 7 - 11 Jahre: 100 % in beiden Armen). Die

Ergebnisse in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.

Die Primärantwort auf die Impfung blieb unbeeinflusst.

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass nach topischer Anwendung von Tacrolimus nur geringe

Tacrolimus-Konzentrationen im systemischen Kreislauf auftreten, die, sofern sie überhaupt messbarsind, nur vorübergehend vorliegen.

Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass es nach einmaliger oder mehrmaliger topischer

Applikation von Tacrolimus-Salbe zu keiner oder nur zu einer geringfügigen systemischen

Verfügbarkeit von Tacrolimus kommt.

Die Ziel-Talspiegel für die systemische Immunsuppression für oral verabreichtes Tacrolimus liegenbei transplantierten Patienten bei 5-20 ng/ml. Bei den meisten Patienten mit atopischem Ekzem(Erwachsene und Kinder), die einmal oder wiederholt mit Tacrolimus-Salbe (0,03-0,1 %) behandeltwurden, und bei Kleinkindern im Alter ab 5 Monaten, die mit Tacrolimus-Salbe (0,03 %) behandeltwurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/mlgemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je größerdie behandelten Bereiche sind. Ausmaß und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch mit

Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denenetwa 50 % der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d. h. AUC)von Tacrolimus aus Protopic Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren-oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von

Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.

Bei Patienten (Erwachsene und Kinder) unter Langzeittherapie mit Tacrolimus-Salbe (bis zu einem

Jahr) waren keine Anzeichen für eine systemische Akkumulation von Tacrolimus zu erkennen.

Da Tacrolimus nach Applikation von Tacrolimus-Salbe nur geringfügig systemisch verfügbar ist, istdavon auszugehen, dass die hohe Plasmaproteinbindung von Tacrolimus (> 98,8 %) keine klinische

Bedeutung hat.

Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus-Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar beiminimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.

Eine Metabolisierung von Tacrolimus in der menschlichen Haut war nicht feststellbar. Systemischverfügbares Tacrolimus wird weitgehend in der Leber über CYP3A4 metabolisiert.

Intravenös verabreichtes Tacrolimus zeigte eine niedrige Clearance-Rate. Die mittlere Gesamtkörper-

Clearance beträgt ca. 2,25 l/h. Die hepatische Clearance von systemisch verfügbarem Tacrolimuskönnte bei Patienten mit schwerer Leberschädigung oder bei Personen, die gleichzeitig mithochwirksamen CYP3A4-Hemmern behandelt werden, herabgesetzt sein.

Nach wiederholter topischer Anwendung der Salbe betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von

Tacrolimus bei Erwachsenen 75 Stunden und bei Kindern 65 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Anwendung ist der bei Erwachsenen berichtetenvergleichbar, wobei eine minimale systemische Exposition und keine Anhaltspunkte für eine

Kumulation beobachtet werden (siehe oben).

Toxizität bei mehrmaliger Anwendung und lokale Verträglichkeit

Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimus-Salbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten,

Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.

Langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschließlich

Veränderungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohesystemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorptionvon Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mithochkonzentrierter Tacrolimus-Salbe (3 %) als einzige systemische Veränderung ein leichter

Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.

Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich undzeigten reversible kardiotoxische Veränderungen.

Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen nichterkennbar.

Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergabenkeinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.

In einer 24-monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hohersystemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.

In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimus-Salbeund UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimus-Salbe behandelten Tiere zeigten eine statistischsignifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren(Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren. Dieser Effekt trat bei den höheren

Konzentrationen von 0,3% und 1% auf. Die Relevanz für den Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Ob diese Wirkung von Tacrolimus durch systemische Immunsuppression oder über eine lokale

Wirkung zustande kommt, ist unklar. Ein Risiko für Menschen kann nicht gänzlich ausgeschlossenwerden, da die Auswirkung der lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Tacrolimus-

Salbe nicht bekannt ist.

An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diesetraten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizitätführten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus kam es bei männlichen Tieren zu einerverminderten Spermafunktion.

Weißes Vaselin

Dickflüssiges Paraffin

Propylencarbonat

Gebleichtes Wachs

Hartparaffin

Butylhydroxytoluol (E321)

All-rac-alpha Tocopherol

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

Verbundstofftube mit Innenbeschichtung aus Polyethylen niedriger Dichte, mit einem Schraubdeckelaus weißem Polypropylen.

Packungsgrößen: 10 g, 30 g und 60 g.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

LEO Pharma A/S

Industriparken 552750 Ballerup

Dänemark

EU/1/02/201/001

EU/1/02/201/002

EU/1/02/201/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28 Februar 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20 November 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.