PRIALT 25mcg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

Prialt 25 Mikrogramm/ml Infusionslösung

1 ml Lösung enthält 25 μg Ziconotid (als Acetat).

Jede Durchstechflasche zu 20 ml enthält 500 μg Ziconotid (als Acetat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung (Infusion).

Klare, farblose Lösung.

Ziconotid ist zur Behandlung von starken, chronischen Schmerzen bei Erwachsenen angezeigt, dieeine intrathekale (i.th.) Analgesie benötigen.

Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Gabevon Arzneimitteln vorgenommen werden.

Erwachsene (einschließlich älterer Menschen im Alter  65 Jahren)

Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 μg/Tag begonnen werden und individuell je nachanalgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen titriert werden. Die Patientensollten in Dosisinkrementen von  2,4 μg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 µg/Tag eingestelltwerden. Der Mindestabstand zwischen Dosiserhöhungen beträgt 24 Stunden; aus Sicherheitsgründenwird ein Abstand von mindestens 48 Stunden empfohlen. Falls erforderlich, kann die Dosis zur

Behebung von unerwünschten Wirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auchganz abgesetzt werden. Ca. 75% der Patienten, die zufriedenstellend auf die Behandlung ansprechen,benötigen eine Dosis von  9,6 μg/Tag.

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Gabevon Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Gabevon Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nichterwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Intrathekale Anwendung.

Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externenoder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues

Infusionsvolumen abgeben kann. Da das Risiko einer Meningitis nach längerer Katheterisierung des

Intrathekalraums mit einem externen Katheterinfusionssystem höher ist, werden zur Gabe von

Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Ein externes

Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann.

Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vorder Anwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9 %) verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kombination mit einer i.th. Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.5).

Langzeitanwendung

Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheituntersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.1). Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendungwurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt (siehe

Abschnitt 5.3). Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.

Infektionsrisiko

Die intrathekale (i.th.) Anwendung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiellschwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitisaufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche

Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Gabe von

Arzneimitteln, insbesondere mit externen Systemen.

Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitisymptome und -zeichen achten.

Die optimale intrathekale Platzierung der Katherspitze wurde nicht ermittelt. Eine niedrigere

Platzierung, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid-bedingten unerwünschtenneurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegtwerden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zugewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering wie möglich zuhalten.

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der

Gabe von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhungen der Kreatinkinase

Erhöhungen der Kreatinkinase, gewöhnlich asymptomatisch, sind bei Patienten unter intrathekalem

Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedochwird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung odereiner klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathieoder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, beobachtetund die Immunogenität von i.th. gegebenem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeitschwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden, und es sind Spontanberichteanaphylaktischer Reaktionen eingegangen.

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit

Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Beeinträchtigung tritt typischerweise nachmehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden vonakuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit,

Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichenoder Symptomen kognitiver Beeinträchtigung oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungensollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem

Einfluss berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweiseinnerhalb von 1-4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen

Fällen fortbestehen. Es wird empfohlen, die Patienten vor und nach Beginn der intrathekalen

Anwendung von Ziconotid neuropsychiatrisch zu untersuchen.

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und

Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oderverschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.

Depression des zentralen Nervensystems (ZNS)

Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen. Der

Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kannselbstbegrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetztwerden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfallssollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depressionbewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.

Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.

Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre

Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (siehe Abschnitt 5.2) stoffwechselbasierte

Interaktionen oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid undanderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.

Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor.

Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der

Gabe von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.4).

Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen

Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Basierend auf sehr beschränkten klinischen

Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinoprilund Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keineunmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.

Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiateabgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th.gegebene Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige

Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetztwerden. Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe

Abschnitt 5.1) ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 trotz niedrig dosiertem

Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme

Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon vonschwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowieein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche

Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über

Pruritus berichtet) (siehe auch unter Abschnitt 5.1).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder

Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet, so dass von deren gleichzeitiger

Anwendung bis auf weiteres abgeraten wird.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B.

Buprenorphin) mit Ziconotid vor.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ziconotid bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Ziconotid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Ziconotid verzichtet werden soll/die Behandlung mit Ziconotid zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität wurden beim Menschen keine speziellen

Studien mit Ziconotid durchgeführt. In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Rattenzeigten sich bei den männlichen Ratten keine Wirkungen, während bei den weiblichen Tieren

Reduktionen der Corpora lutea, Implantationen und der Zahl der lebenden Embryos beobachtetwurden (siehe Abschnitt 5.3).

Ziconotid hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungenhervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren undkeine Maschinen zu bedienen.

Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion gegebenem Ziconotid wurde an über 1400 Patientenbeurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlungreichte von einer einstündigen Bolusinfusion bis zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Diemittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03 - 912 μg/Tag, mit einermedianen Enddosis von 7,2 μg/Tag.

In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Wirkungen. Die in klinischen

Langzeitstudien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (42%),

Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%), Beeinträchtigungdes Gedächtnisses (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerz (12%), Asthenie (13%),

Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bismittelschwer und klangen mit der Zeit ab.

Soweit nicht anders vermerkt, gibt die Tabelle die Inzidenzraten der in klinischen Studien mitintrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Wirkungen (Kurzzeit- und Langzeitexposition) an.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Häufigkeitaufgelistet.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nichtbekannt

Infektionen und Sepsis, Meningitisparasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Anaphyla

Immunsystems ktische

Reaktiona

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit,

Ernährungsstörungen Anorexie

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nichtbekannt

Psychiatrische Verwirrung Ängstlichkeit, akustische Delirium,

Erkrankungen Halluzination, psychotische

Schlaflosigkeit, Agitation, Störungen,

Desorientiertheit, Suizidideation,

Halluzination, visuelle Suizidversuch,

Halluzination, Depression, Gedankenblockade,

Paranoia, Reizbarkeit, abnorme Träume,verschlimmerte Depression, Aggressivität

Nervosität, Affektlabilität,

Veränderungen der mentalen

Verfassung, verschlimmerte

Angstzustände,verschlimmerte Verwirrung

Erkrankungen des Schwindel, Dysarthrie, Amnesie, Inkohärenz,

Nervensystems Nystagmus, Dysgeusie, Tremor, Bewusstlosigkeit,

Gedächtnis- Gleichgewichtsstörung, Koma, Stupor,störungen, Ataxie, Aphasie, Gefühl von Konvulsionen,

Kopfschmerzen, Brennen, Sedierung, Schlaganfall,

Somnolenz Parästhesie, Hypästhesie, Enzephalopathie

Aufmerksamkeitsstörung,

Sprachstörungen, Areflexie,

Koordinationsstörung,

Lageschwindel, kognitive

Störungen, Hyperästhesie,

Hyporeflexie, Ageusie,vermindertes Bewusstsein,

Dysästhesie, Parosmie,mentale Beeinträchtigung

Augenerkrankungen Verschwommen- Doppeltsehen,sehen Sehstörungen, Photophobie

Erkrankung des Ohrs Schwindel, Tinnitusund des Labyrinths

Herzerkrankungen Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypotonie,

Erkrankungen der Dyspnoe Atemnot

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Obstipation, verschlimmerte

Übelkeit,

Oberbauchschmerzen

Erkrankungen der Haut Pruritus, vermehrtes Hautausschlagund des Schwitzen

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Gliederschmerzen, Myalgie, Rhabdomyolyse,

Bindegewebs- und Muskelspasmen, Myositis,

Knochenerkrankungen Muskelkrampf, Rückenschmerzen,

Muskelschwäche, Muskelzuckungen,

Arthralgie, periphere Nackenschmerz

Schwellung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nichtbekannt

Erkrankungen der Harnstauung, Akutes

Nieren und Harnwege Harnverhaltung, Dysurie, Nierenversagen

Harninkontinenz

Allgemeine Gang- Müdigkeit, Fieber, Gehschwierigkeiten

Erkrankungen und abnormalitäten, Lethargie, peripheres Ödem,

Beschwerden am Asthenie Rigor, Sturz, Brustschmerz,

Verabreichungsort Kältegefühl, Schmerz,ängstliche Nervosität,verschlimmerte Schmerzen

Untersuchungen Erhöhte Abnormes

Kreatinphosphokinase im Elektrokardiogramm,

Blut, vermindertes Gewicht erhöhte

Aspartatamino-transferase, erhöhte

Kreatinphospho-kinase MM im Blut,erhöhte

Körpertemperatur

a. Aus Spontanberichten

Meningitis

Die intrathekale Anwendung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden

Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Patienten und Ärzte müssen auftypische Meningitissymptome und -zeichen achten (siehe Abschnitt 4.4).

Anstiege der Kreatinphosphokinase

Anstiege der Kreatinphosphokinase verliefen in der Regel asymptomatisch. Eine Überwachung der

Kreatinphosphokinase wird empfohlen. Im Falle eines progressiven Anstiegs oder einer signifikanten

Erhöhung der Kreatinphosphokinase in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathieoder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

CNS-Nebenwirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen sind bei mit Ziconotid behandelten

Patienten häufig. Eine kognitive Beeinträchtigung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlungauf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen

Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium,

Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomenkognitiver Beeinträchtigung oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die

Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einflussberücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalbvon 1 - 4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällenfortbestehen. Es wird empfohlen, die Patienten vor und nach Beginn der intrathekalen Anwendung von

Ziconotid neuropsychiatrisch zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten gesunde männliche Probanden Ziconotid in Dosenvon bis zu 70.000 μg/Tag, dies entspricht dem 3.200fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen

Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eineorthostatische Hypotonie beobachtet.

Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 μg/Tag. Die in den klinischen Studienmaximal vorgesehene Dosis betrug 912 μg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.

In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th.

Ziconotidüberdosis von 744 μg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 μg/h) und nahm nach einer

Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der visuellen Analogskala der Schmerzintensität (VASPI) die

Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen überder maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B.

Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung,

Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine

Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.

Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Maßnahmen ergriffenwerden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; andere Analgetika und Antipyretika; ATC-Code:

N02BG08

Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines ω-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen

Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCB).

NCCBs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, diefür die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen

NCCBs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptivenafferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden.

Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschließlich Substanz P) unddamit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.

Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische

Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrößen des klinischen Ansprechensbeobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-

Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger

Stunden nach Gabe einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kannsich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintrittsvon Analgesie und unerwünschten Wirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervallzwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebungvon unerwünschten Wirkungen um eine beliebige Menge gesenkt (bzw. die Infusion auch ganzabgesetzt) werden.

Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitätenscheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nichtgezeigt.

Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen

Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (siehe Abschnitt 5.2). Dahersollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimalsein.

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 μg/Tag und ca. 75% der Responder benötigen 9,6 μg/Tag. Um das Auftreten von schweren unerwünschten Wirkungen zu beschränken, wird einemaximale Dosis von 21,6 µg/Tag empfohlen. In klinischen Studien wurde allerdings festgestellt, dass

Patienten, die Dosen von 21,6 µg/Tag nach langsamer Erhöhung über einen Zeitraum von 3 bis 4

Wochen vertragen, im Allgemeinen auch höhere Dosen bis zu 48,0 μg/Tag vertragen.

Es gibt kein Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotidbei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedochnicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohnedass ein Nutzen oder eine Erhöhung der unerwünschten Wirkungen eintritt, sollte eine Untersuchungder Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.

Alternative Dosierungsschemata, wie z. B. der Dosierungsbeginn mit niedrigeren Dosen Ziconotid unddie Bolusgabe, wurden in einer begrenzten Zahl von klinischen Studien untersucht, die in der

Fachliteratur zu finden sind.

Die Gabe niedrigerer Dosen bei kontinuierlicher Anwendung erwies sich als wirksam, während die

Zahl unerwünschter Wirkungen geringer war.

Studien mit Bolusgabe deuten darauf hin, dass Bolusgaben zwar zur Identifizierung von Patientennützlich sein können, die eventuell von einer Langzeitbehandlung mit Ziconotid profitieren könnten,wahrscheinlich aber zu mehr unerwünschten Wirkungen führen als die Behandlung mittels

Dauerinfusion.

Diese Studien zeigen, dass diese alternativen Arten der Anwendung von Ziconotid durchaus möglichsind, aber auf Grund der begrenzten Zahl von Patienten sind diese Resultate nicht aussagekräftig undes liegen derzeit keine ausreichenden Beweise vor, um klare Empfehlungen für solche alternativen

Dosierungsschemata zu geben.

Es wurden drei placebokontrollierte klinische Studien mit i.th. Ziconotid durchgeführt.

Zwei Kurzzeitstudien, die Studien 95-001 (maligne Schmerzen) und 96-002 (nicht maligne

Schmerzen) an 366 Patienten zeigten die Wirksamkeit von i.th Ziconotid bei starken chronischen

Schmerzen mittels Verwendung der prozentualen Veränderung auf der visuellen Analogskala der

Schmerzintensität (VASPI) als primäre Wirksamkeitsvariable. Hierbei handelte es sich um

Kurzzeitstudien von 5- bzw. 6-tägiger Dauer mit rascherer Dosissteigerung und höheren Dosen als in

Abschnitt 4.2. empfohlen.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001

Initiale Behandlungszuordnung

Parameter Ziconotid (n = 71) Placebo (n = 40) p-Wert

Mittlerer VASPI-Score zu 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) _

Studienbeginn in mm (SD)

Mittlerer VASPI-Score am 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22,91) _

Ende der initialen Titrierungin mm (SD)% Verbesserung des VASPI- 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001

Scores am Ende der initialen

Titrierung (SD)

Respondera n (%) 34 (47,9%) 7 (17,5%) 0,001

Dosis am Ende der Titrierung(μg/Std)

Mittel 0,91

Median 0,60

Bereich 0,074 - 9,36aResponder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um 30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil waroder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraumvor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.

SD - Standardabweichung.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 96-002

Initiale Behandlungszuordnung

Parameter Ziconotid (n = 169)b Placebo (n = 86) p-Wert

Mittlerer VASPI-Score zu 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) _

Studienbeginn in mm (SD)

Mittlerer VASPI-Score am 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _

Ende der initialen Titrierungin mm (SD)% Verbesserung des VASPI- 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001

Scores am Ende der initialen

Titrierung (SD)

Respondera n (%) 57 (33,7%) 11 (12,8%) < 0,001

Dosis am Ende der Titrierung(µg/Std)

Mittel 1,02

Median 0,50

Bereich 0,019 - 9,60aResponder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um 30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil waroder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraumvor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.bVon 164 Patienten wurde am Ende der Titrierung VASPI-Scores für Ziconotid erhoben.

SD - Standardabweichung.

Die Ätiologie der Schmerzen in den Studien 95-001 (maligne Schmerzen) und 96-002 (nicht maligne

Schmerzen) waren unterschiedlich und umfassten Knochenschmerzen (n = 38) hauptsächlich aufgrundvon Knochenmetastasen (n = 34), Myelopathie (n = 38), von denen die Hälfte eine

Rückenmarksverletzung mit Lähmung hatte (n = 19), Neuropathie (n = 79), Radikulopathie (n = 24),

Rückenmarksschmerzen (n = 91) überwiegend aufgrund des Versagens einer Rückenoperation(n = 82), und sonstige Ätiologien (n = 82). Einige Patienten hatten mehr als eine Schmerzursache. Die

Wirksamkeit von i.th. Ziconotid war in allen Gruppen offensichtlich.

Die Studie 301 (n = 220) dauerte länger (21 Tage), beinhaltete eine sanftere Dosissteigerung undniedrigere Dosen des i.th. Ziconotid und umfasste das refraktärste Patientenkollektiv in den drei

Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsanalgetikaversagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren

Behandlungen refraktär waren. Die Mehrzahl hatte Rückenmarksschmerzen (n = 134), insbesonderenach Versagen einer Rückenoperation (n = 110); ein kleinerer Teil hatte Neuropathie (n = 36). Nurfünf hatten maligne Schmerzen. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des VASPI-

Scores. Die Wirksamkeit von i.th. Ziconotid war in der Studie 301 niedriger als in den beidenbeschriebenen Kurzzeitstudien. Die Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Wirkungen warebenfalls geringer.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301

Initiale Behandlungszuordnung

Parameter Ziconotid (n = 112) Placebo (n = 108) p-Wert

Mittlerer VASPI-Score zu 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) -

Studienbeginn in mm (SD)

Mittlerer VASPI-Score am 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _

Ende der initialen Titrierung inmm (SD)% Verbesserung des VASPI- 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360

Scores am Ende der initialen

Titrierung (SD)

Respondera n (%) 18 (16,1%) 13 (12,0%) 0,390

Dosis am Ende der Titrierung(μg/Std)

Mittel 0,29

Median 0,25

Bereich 0,0 - 0,80aResponder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem  30%igen Abfall des

VASPI-Scores gegenüber dem Ausgangswert kam.

SD - Standardabweichung

Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin

Aus den klinischen Studien 201 und 202 geht hervor, dass durch die Kombination von i.th. Ziconotidund i.th. Morphin bei Patienten, deren Schmerzen mit der maximal verträglichen Dosis von i.th.

Ziconotid (Median 8,7 µg/Tag, Mittelwert 25,7 µg/Tag - Studie 201) bzw. mit i.th. Morphin (Studie202) alleine nur unzureichend kontrolliert wurden, die Schmerzen wirksam gemindert und auch diesystemische Opioid-Gabe über einen längeren Zeitraum nachhaltig reduziert werden können. Durchdie zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben stabilen Dosen von i.th. Morphin kann es wie bei der

Einleitung einer Monotherapie mit i.th. Ziconotid zum Auftreten unerwünschter Wirkungenpsychotischer Natur (z.B. Halluzinationen, paranoide Reaktionen) kommen bzw. ein Absetzen der

Therapie aufgrund vermehrter unerwünschter Wirkungen erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5)

Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1 - 10 μg

Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nachintravenösen Dosen (0,3 - 10 μg/kg/24 Std) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. undintravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.

Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma [Mittelwert ± SD (Median)]

Art der Flüssig- Anzahl Cl (ml/min) Vd (ml) t½ (Std)

Anwendung keits- dermatrix Patienten

Intrathekal Liquor 23 0,38 ± 0,56 155 ± 263 4,6 ± 0,9(0,26) (99) (4,5)

Intravenös Plasma 21 270 ± 44 30.460 ± 6.366 1,3 ± 0,3(260) (29.320) ( 1,3)

Cl = Clearance; Vd = Verteilungsvolumen; t½ = Halbwertszeit

Nach einstündiger i.th. Gabe (1 - 10 μg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC;

Bereich: 83,6 - 608 ng/Std/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4 - 132 ng/ml)variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Die

Plasmakonzentrationen nach kontinuierlicher ( 48 Std) i.th. Infusion ( 21,6 μg/Tag) erscheinenrelativ gering und typischerweise nicht nachweisbar (d.h. ca. 80% der von den Schmerzpatientenentnommenen Plasmaproben enthalten kein quantifizierbares Arzneimittel; < 0,04 ng/ml). Nach i.th.

Langzeitgabe (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.

Das mediane Ziconotid-Verteilungsvolumen im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem

Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotidverteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht.

Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des

Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) anhumane Plasmaproteine gebunden.

Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes

Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem

Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen

Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhandensind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien

Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wirdangenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder demnormalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutivenbiosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wirdnicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von

Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen

Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotideine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus denindividuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-

Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Größenordnungen geringer sind als diejenige der

Ausgangssubstanz (Ziconotid).

Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beimerwachsenen Menschen (0,3 - 0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den

Fluss des Großteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschließendem

Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t½ = 4,6 Std). Aufgrund dersehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance können nachi.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma gefunden werden. Diemittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 1,3 Std. Ziconotid ist ein Peptid mit einemrelativ geringen Molekulargewicht (MW = 2.639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird,aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (< 1%) im Humanurin wiedergefunden. Das liegt daran, dass nahezu der gesamte gefilterte Wirkstoff rasch endozytosiert undletztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen untersucht wurden; da Peptide jedoch in verschiedenen Körperorganenvorkommen, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen signifikanten

Einfluss auf die systemische Exposition von Ziconotid hat.

Weitere spezielle Populationen

Auch wenn nur beschränkt Daten vorliegen, besteht keine offensichtliche Auswirkung von Rasse,

Größe, Gewicht, Geschlecht oder Alter auf die Ziconotid-Liquorexposition nach i.th. Gabe.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion wurden bei Dosen  dem8fachen der maximalen empfohlenen klinischen intrathekalen Infusionsdosis von 21,6 µg/Tag (aufmg/kg-Basis) Auswirkungen auf das Verhalten festgestellt. Diese Auswirkungen wurden als verstärktepharmakologische Wirkungen von Ziconotid erklärt und nicht als neurotoxische Läsionen oder

Toxizität an den Zielorganen. Die Beobachtungen umfassten vorübergehende, reversibleneurologische Wirkungen wie Tremor, unkoordinierte Bewegungen und Hyper- und Hypoaktivität.

Die Langzeitfolgen von kontinuierlich gegebenen N-Typ-Kalziumantagonisten für die neuronale

Funktion wurden nicht in tierexperimentellen Studien gezeigt. Veränderungen der neurologischen

Signalisierung wurden nicht in tierexperimentellen Studien getestet. Ziconotid induzierte keinebakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine Langzeittierversuchedurchgeführt um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen. Allerdings induzierte

Ziconotid in vitro im Syrischen Hamster-Embryo-Assay keine Zelltransformation und erhöhte nachsubchronischer intrathekaler Exposition bei Hunden nicht die Zellproliferation (Bildungpräneoplastischer Läsionen) oder Apoptose.

In Fertilitätsstudien an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Wirkungen, während beiden weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Implantationen und der Zahl der lebenden

Embryos beobachtet wurden. Bei systemischen Expositionen bis zum 2.300fachen der

Humanexposition in der maximal empfohlenem intrathekalen Dosis wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt.

Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen bei Expositionen < dem 100fachen der humanen

Plasmaspiegel nicht teratogen.

Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen bei

Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für

Menschen schließen.

Methionin

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (pH-Korrigenz)

Natriumhydroxid (pH-Korrigenz)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre

Gebrauchsstabilität (verdünntes Arzneimittel)

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde über 60 Tage bei 37°Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach einer Verdünnung sofort in die

Infusionspumpe überführt werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer der Aufbewahrung unter Anwendung und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der

Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C dauern soll,es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen aus Typ I-Glas mit Stopfen aus Butylkautschuk mit Fluorpolymerkaschierung.

Jede Durchstechflasche enthält 20 ml Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche pro Packung.

Ist eine Verdünnung erforderlich, muss Prialt vor der Verwendung aseptisch mit einerkonservierungsmittelfreien Natriumchloridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Die

Konzentration der in der Infusionspumpe verwendeten Lösung darf in einer externen Pumpe nichtunter 5 μg/ml Ziconotid und in einer internen Pumpe nicht unter 25 μg/ml liegen.

Bei der Herstellung und Handhabung der Infusionslösung und dem Nachfüllen der Pumpe muss einestreng aseptische Vorgehensweise eingehalten werden. Der Patient und das ärztliche Personal müssenmit der Handhabung des externen oder internen Infusionssystems vertraut sein und sich der

Notwendigkeit bewusst sein, dass ein Schutz des Systems vor Infektionen erforderlich ist.

Spezielle Hinweise zur Handhabung der Pumpen sind vom Hersteller zu beziehen.

Prialt hat sich bei den oben angegebenen Konzentrationen mit der implantierbaren Synchromed-

Pumpe und der externen CADD-Micro-Pumpe als chemisch und physikalisch kompatibel erwiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde in der Synchromed-Pumpe 14

Tage lang bei 37°C nachgewiesen, wenn die Pumpe vorher nicht mit dem Arzneimittel in Kontaktkam. Die initiale Füllung muss daher nach 14 Tagen ausgetauscht werden.

In der zuvor mit dem Arzneimittel in Kontakt gekommenen Synchromed-Pumpe war Prialt 60 Tagebei 37°C stabil. In der CADD-Micro-Pumpe wurde die Stabilität über 21 Tage bei Raumtemperaturnachgewiesen.

Die aufgeführten technischen Daten dienen nur zur Information und sollen die Wahlmöglichkeiten der

Ärzte nicht einschränken. Zur Gabe von Prialt sollten Pumpen mit CE-Kennzeichnung, die mit der

Synchromed- bzw. CADD-Micro-Pumpe äquivalent sind, verwendet werden.

Pumpen, die zuvor zur Abgabe von anderen Arzneimitteln verwendet wurden, müssen dreimal miteiner Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) (frei von Konservierungsmitteln) gespültwerden, bevor sie mit Prialt beschickt werden. Das Eindringen von Luft in das Pumpenreservoir oderdie Patrone sollte minimiert werden, da Sauerstoff Ziconotid zersetzen kann.

Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration von25 μg/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe wegender Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den verbleibenden

Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von Prialt nach14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschließend sollte die Pumpe alle 60 Tagegeleert und erneut befüllt werden.

Prialt sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Zeigensich Verfärbungen, Trübungen oder Partikel, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechendden nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150-15114199 Berlin

Deutschland

EU/1/04/302/004 - 20 ml Infusionslösung.

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 2005

Datum der letzten Verlängerung: 18. September 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.