PREZISTA 150mg tablets merkblatt medikamente

PREZISTA 75 mg Filmtabletten

PREZISTA 150 mg Filmtabletten

PREZISTA 600 mg Filmtabletten

PREZISTA 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir (als Ethanolat).

PREZISTA 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir (als Ethanolat).

PREZISTA 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir (als Ethanolat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält maximal 2,750 mg Gelborange S(E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

PREZISTA 75 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße, kapselförmige, 9,2 mm große Tablette mit Prägung '75' auf der einen Seite und 'TMC' aufder anderen Seite.

PREZISTA 150 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße, ovale, 13,7 mm große Tablette mit Prägung '150' auf der einen Seite und 'TMC' auf deranderen Seite.

PREZISTA 600 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Orangefarbene, ovale, 21,1 mm große Tablette mit Prägung '600MG' auf der einen Seite und 'TMC'auf der anderen Seite.

PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosisangewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):

- Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

- Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonaviraufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit denverschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden.

Die Anwendung von PREZISTA sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen

Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit PREZISTA sollten die Patienten angewiesen werden, nichtohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

PREZISTA ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor

Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

PREZISTA ist auch als Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Patienten, die die

PREZISTA-Tabletten nicht schlucken können, verfügbar (siehe Fachinformation der PREZISTA

Suspension zum Einnehmen).

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen. PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimaltäglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis istangebracht, wenn die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Farbstoffenbesteht oder Schluckschwierigkeiten bei den 600 mg Tabletten vorliegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von PREZISTA 400 mgund 800 mg Tabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in derfolgenden Tabelle dargestellt.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

PREZISTA-Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir einmal täglich≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir einmal täglich≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir einmal täglicha Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, PREZISTA zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Esseneinzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von PREZISTA mit Ritonavir zusammen mit dem

Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden,aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/lbesitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in derfolgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavirsoll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmaltäglich) nicht überschreiten.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

PREZISTA-Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglich eingenommeneingenommen mit dem Essen) mit dem Essen)≥ 15 kg - < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg 375 mg PREZISTA/50 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglich≥ 30 kg - < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg 450 mg PREZISTA/60 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglich≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg 600 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglicha Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wennjedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

PREZISTA/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitorenvorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease-Inhibitorenvorbehandelte Patienten empfohlen.

Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten oder der 100 mg/ml Suspension zum

Einnehmen zur Erreichung der empfohlenen Dosis von PREZISTA kann bei einer möglichen

Überempfindlichkeit gegenüber spezifischen Farbstoffen angezeigt sein.

Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aberinnerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patientenangewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Ritonavir zusammen mit dem

Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der

Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er soschnell wie möglich eine weitere Dosis von PREZISTA mit Ritonavir zusammen mit dem Esseneinnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht erbis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von PREZISTA mit Ritonavireinzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte PREZISTA indieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nichtzu empfehlen, jedoch sollte PREZISTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf PREZISTA bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

PREZISTA/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nichtangewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patientengetestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). PREZISTA/Ritonavir soll aufgrund von

Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von PREZISTA und Ritonavir sind in den Tabellen obendargestellt.

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.6 und 5.2).

Die Patienten sollten angewiesen werden, PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen

Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und

PREZISTA in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen.

Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

PREZISTA muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkungund in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher die Fachinformation von

Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zuverändern.

Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindungverdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten - einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). Indieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-

Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

PREZISTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die

Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Da zur Anwendung von PREZISTA bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbarsind, sollte PREZISTA bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. PREZISTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder

Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägenoder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder

Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilieverbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime PREZISTA/Ritonavirplus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegraviroder Raltegravir ohne PREZISTA erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. PREZISTA sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

PREZISTA berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

PREZISTA/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungeneinschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einergleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit PREZISTA/Ritonavirdurchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere

Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in

Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der PREZISTA/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sichverschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhungder Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler

Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von PREZISTA bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist PREZISTA bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte PREZISTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörungmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindungvon Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken(Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie(früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht undgegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen

Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplexund Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenendurchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daherunterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zurvollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem PREZISTA einmal täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA kombiniert werden muss, sollte eine

Dosierung von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

PREZISTA 600 mg Tabletten enthalten Gelborange S (E110), welches allergische Reaktionenhervorrufen kann.

PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro

Tablette, d. h. sie sind nahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkenoder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive

Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieseraktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniertwerden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhtesystemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht(enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca.14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf PREZISTA nur in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische 'Cocktail-Studie', in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die

Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine

Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6(z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavirund Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B.

Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werdenkann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahmevon Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen,was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind

Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir undanderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavirvermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispielesind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden

Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungen zwischen PREZISTA/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jedenpharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nichtuntersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mitniedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe

Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittelkönnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigtsein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit PREZISTA angewendetwird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir C24h ↓ 38% PREZISTA zusammen mit niedrig

Dolutegravir Cmax ↓ 11% dosiertem Ritonavir und

Darunavir ↔* Dolutegravir ist ohne

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen Dosisanpassungen möglich.pharmakokinetischen Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt vondass Raltegravir eine mäßige Verringerung Raltegravir auf die Darunavir-der Darunavir-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen klinischhervorrufen kann. nicht relevant zu sein. Diegleichzeitige Anwendung von

PREZISTA und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% PREZISTA zusammen mit niedrig400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND dosiertem Ritonavir und Didanosin

Didanosin Cmax ↓ 16% ist ohne Dosisanpassung möglich.

Darunavir AUC ↔

Darunavir C ↔ Didanosin ist auf leeren Magenmin

Darunavir C ↔ einzunehmen, demnach sollte esmax1 Stunde vor oder 2 Stunden nachder Einnahme von

PREZISTA/Ritonavir mit Esseneingenommen werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% PREZISTA bei gleichzeitiger

Tenofovir Cmax ↑ 24% Anwendung von niedrig dosiertem#Darunavir AUC ↑ 21% Ritonavir kombiniert, so ist ggf.#Darunavir C ↑ 24% eine Überwachung dermin# Nierenfunktion angezeigt,

Darunavir Cmax ↑ 16%insbesondere bei Patienten mit(↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-zugrunde liegenden

Transports in den Nierentubuli)

Nierenerkrankungen odersystemischen Erkrankungen sowiebei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosisalafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamidbeträgt 200/10 mg einmal täglich,wenn PREZISTA zusammen mitniedrig dosiertem Ritonavirangewendet wird.

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der PREZISTA und niedrig dosiertem

Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne

Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche primär Dosisanpassungen möglich.

Zidovudin über die Nieren ausgeschieden werden,sowie von Abacavir, dessen

Metabolisierung nicht durch CYP450vermittelt wird, sind keine

Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit

PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendungvon niedrig dosiertem Ritonavir zuerwarten.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und PREZISTA mit

Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf.#Darunavir AUC ↓ 13% eine klinische Überwachung im#Darunavir C ↓ 31% Hinblick auf eine mit der erhöhtenmin# Verfügbarkeit von Efavirenz

Darunavir Cmax ↓ 15%einhergehende ZNS-Toxizität(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition)angezeigt.(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion)

Efavirenz in Kombination mit

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich kann zu einersuboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit

PREZISTA/Ritonavir kombiniertwerden muss, sollte

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% PREZISTA kann zusammen mit100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet

Darunavir C ↔ werden.min

Darunavir Cmax ↔

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% PREZISTA und niedrig dosiertem

Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne#Darunavir: Die Konzentrationen Dosisanpassungen möglich.

waren konsistent zu historischen Daten.(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% PREZISTA und niedrig dosiertem

Rilpivirin Cmax ↑ 79% Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne

Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% PREZISTA und niedrig dosiertem

Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne#Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.#Darunavir Cmin ↔#Darunavir Cmax ↔

Atazanavir: Vergleich von

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmaltäglich mit Atazanavir 300 mg einmaltäglich in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglich in

Kombination mit Atazanavir 300 mgeinmal täglich.

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% PREZISTA zusammen mit niedrig

Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei#Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls#Darunavir C ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavirmin# von 800 mg zweimal täglich auf

Darunavir Cmax ↑ 11%600 mg zweimal täglichgerechtfertigt.

Indinavir: Vergleich von

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimaltäglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir800/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg in Kombination mit Indinavir800 mg zweimal täglich.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von1.000 mg zweimal #Darunavir Cmin ↓ 42% PREZISTA zusammen mit niedrigtäglich #Darunavir C ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavirmax

Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen.

Saquinavir Cmin ↓ 18%

Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mgzweimal täglich mit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir1.000/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg in Kombination mit

Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) umtäglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende

Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die

Darunavir C ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt.min‡ Daher ist die gemeinsame

Darunavir Cmax ↓ 21%

Anwendung von PREZISTA

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir/Ritonavir zusammen mit niedrig dosiertem533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 13% Ritonavir und demtäglich Lopinavir Cmax ↑ 11% Kombinationspräparat

Darunavir AUC ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

Darunavir Cmin ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Die Dosierung von Maraviroc sollte150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND 150 mg zweimal täglich betragen,

Maraviroc Cmax ↑ 129% bei gleichzeitiger Anwendung mit

Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen PREZISTA zusammen mit niedrigwaren konsistent zu historischen Daten dosiertem Ritonavir.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass PREZISTA die PREZISTA zusammen mit niedrig

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin dosiertem Ritonavir und Alfuzosinerhöht. ist kontraindiziert (siehe(CYP3A-Inhibition) Abschnitt 4.3).

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt PREZISTA zusammen mit niedrigund kann daher durch PREZISTA dosiertem Ritonavir kann einezusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir Verringerung der Alfentanil-Dosisinhibiert werden. notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid PREZISTA die Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain dieser Antiarrhythmika erhöht. PREZISTA zusammen mit niedrig

Mexiletin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) dosiertem Ritonavir ist Vorsicht

Propafenon geboten und eine Überwachung dertherapeutischen Konzentrationen,falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von

Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Ivabradin mit PREZISTA zusammen mit

Chinidin niedrig dosiertem Ritonavir ist

Ranolazin kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin

Digoxin Cmax ↑ 29% empfiehlt sich, bei mit(↑ Digoxin durch eine vermutliche Darunavir/Ritonavir behandelten

P-gp-Inhibition) Patienten zunächst diegeringstmögliche Dosis von

Digoxin zu verordnen. Die Dosisvon Digoxin ist sorgfältig zutitrieren, um die gewünschteklinische Wirkung bei gleichzeitiger

Beurteilung des klinischen

Allgemeinzustands des Patienten zuerzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit PREZISTA bei

Clarithromycin Cmax ↑ 26% gleichzeitiger Anwendung von#Darunavir AUC ↓ 13% niedrig dosiertem Ritonavir ist#Darunavir C ↑ 1% Vorsicht geboten.

min#Darunavir Cmax ↓ 17%

Siehe Fachinformation von14-OH-Clarithromycin Konzentrationen

Clarithromycin fürwaren in Kombination mit

Dosierungsempfehlungen bei

PREZISTA/Ritonavir nicht nachweisbar.

Patienten mit(↑ Clarithromycin durch CYP3A-

Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban Anwendung von geboostertem PREZISTA geboostertem PREZISTA mitmit diesen Antikoagulanzien kann die direkten oralen Antikoagulanzien

Konzentrationen der Antikoagulanzien (DOAK), die durch CYP3A4erhöhen. metabolisiert und durch P-gp(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nichtempfohlen, da dies zu einemerhöhten Blutungsrisiko führenkann.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir:

Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Einzeldosis: transportiert aber nicht durch

Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird

Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilatund Edoxaban), gleichzeitig mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal PREZISTA/Ritonavir angewendettäglich: wird, soll eine klinische

Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine

Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in

Betracht gezogen werden.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonkann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mitgeboostertem PREZISTA mit Ticagrelor Ticagrelor ist kontraindiziert (siehedie Konzentrationen von Ticagrelor Abschnitt 4.3).erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-

Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertemgeboostertem PREZISTA kann die PREZISTA wird nicht empfohlen.

Plasmakonzentration der aktiven Es wird die Anwendung von

Metabolite von Clopidogrel vermindern, anderen Thrombozytenaggrega-was zu einer Abnahme der tionshemmern empfohlen, die nichtgerinnungshemmenden Wirkung von von einer CYP-Inhibition oder

Clopidogrel führen kann. -Induktion betroffen sind (z. B.

Prasugrel).

Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von

Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit PREZISTA bei

Anwendung von Darunavir zusammen mit gleichzeitiger Anwendung vonniedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst niedrig dosiertem Ritonavir wirdwerden. eine Überwachung der INR-Werte(international normalized ratio)empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass PREZISTA mit gleichzeitiger

Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sollte nicht mit diesenseiner pharmakokinetischen Verstärker Arzneimitteln kombiniert werden.senken.(Induktion der CYP450-Enzyme)

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für PREZISTA/Ritonavir wird200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% keine Dosisanpassung empfohlen.

Carbamazepin Cmax ↑ 43% Wenn die Notwendigkeit besteht,

Darunavir AUC ↔ PREZISTA/Ritonavir und

Darunavir C ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren,min

Darunavir C ↔ sollten die Patienten auf potentiellemax

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwachtwerden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwachtund die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann eserforderlich sein, die Carbamazepin-

Dosis in Anwesenheit von

PREZISTA/Ritonavir um 25% bis50% zu reduzieren.

Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von

Anwendung von geboostertem PREZISTA Clonazepam mit geboostertemmit Clonazepam kann die Konzentrationen PREZISTA wird eine klinischevon Clonazepam erhöhen. (CYP3A- Überwachung empfohlen.

Inhibition)

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% bei gleichzeitiger Anwendung

Paroxetin Cmax ↓ 36% dieser Antidepressiva mit#Darunavir AUC ↔ PREZISTA zusammen mit niedrig#Darunavir C ↔ dosiertem Ritonavir ist einemin#D Dosistitration desarunavir Cmax ↔

Antidepressivums, basierend auf der

Sertralin Sertralin AUC ↓ 49%klinischen Auswertung des50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% Ansprechens auf das

Sertralin Cmax ↓ 44% Antidepressivum. Außerdem sollte#Darunavir AUC ↔ bei Patienten, die stabil auf eines#Darunavir Cmin ↓ 6% dieser Antidepressiva eingestellt#Darunavir Cmax ↔ sind und die eine Behandlung mit

PREZISTA zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir beginnen, das

Ansprechen auf das

Antidepressivum überwachtwerden.

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung

Desipramin PREZISTA zusammen mit niedrig dieser Antidepressiva mit

Imipramin dosiertem Ritonavir und diesen PREZISTA zusammen mit niedrig

Nortriptylin Antidepressiva kann die Konzentrationen dosiertem Ritonavir wird eine

Trazodon der Antidepressiva erhöhen. klinische Überwachung empfohlen,(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) und es kann eine Dosisanpassungdes Antidepressivums notwendigsein.

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

PREZISTA ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

Plasmakonzentration von Voriconazol mit PREZISTA und niedrigvermindern. dosiertem Ritonavir angewendet(Induktion der CYP450-Enzyme) werden, es sei denn, die

Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnissesrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Fluconazol Nicht untersucht. PREZISTA kann die Vorsicht ist geboten und eine

Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird

Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen. Ist eine gleichzeitige

Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol Anwendung erforderlich, so solltekönnen die Konzentrationen von die Tagesdosis von Itraconazol nicht

Darunavir erhöhen. über 200 mg liegen.(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitigersystemischer Anwendung von Clotrimazolund Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir können sich die

Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Clotrimazol erhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend aufdem populationspharmakokinetischen

Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren-

Anwendung von Colchicin und Darunavir oder Leberfunktion wird einemit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Reduktion der Colchicindosis oder

Exposition von Colchicin ansteigen. eine Unterbrechung der Behandlung(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) mit Colchicin empfohlen, wenn eine

Behandlung mit PREZISTA mitniedrig dosiertem Ritonavirnotwendig ist. Für Patienten mit

Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin und PREZISTAzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% PREZISTA und80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin könnender Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings

Dihydroartemisinin C ↔ sollte wegen des Anstiegs dermin

Dihydroartemisinin C ↓ 18% Exposition von Lumefantrin diemax

Lumefantrin AUC ↑ 175% Kombination mit Vorsichtangewendet werden.

Lumefantrin Cmin ↑ 126%

Lumefantrin Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax ↔

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren Rifapentin und PREZISTA inund vermindern die Konzentrationen Kombination mit niedrig dosiertemanderer Protease-Inhibitoren erheblich. Ritonavir wird nicht empfohlen.

Dies kann virologisches Versagen und

Resistenzentwicklung zur Folge haben Die gleichzeitige Anwendung von(CYP450-Enzyminduktion). Beim Rifampicin und PREZISTA in

Versuch, der verminderten Exposition Kombination mit niedrig dosiertemdurch eine Erhöhung der Dosierung Ritonavir ist kontraindiziert (sieheanderer Protease-Inhibitoren in Abschnitt 4.3).

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir zu begegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufig unerwünschte

Wirkungen an der Leber beobachtet.

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis150 mg einmal jeden Rifabutin C **min ↑ ND um 75% der normalen Dosis vonzweiten Tag Rifabutin C ** ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mgmax

Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein

Darunavir C ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlichmin

Rifabutin-bedingter

Darunavir Cmax ↑ 39%

** Nebenwirkungen ist bei Patienten,

Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin die eine Kombination mit(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit)

PREZISTA zusammen mit

Die Interaktionsstudie zeigte eine ver- Ritonavir erhalten, angezeigt. Imgleichbare systemische Rifabutin-Verfüg- Falle von Sicherheitsbedenken,barkeit bei einer Behandlung mit 300 mg sollte eine weitere Verlängerung deseinmal täglich allein und mit 150 mg Dosierungsintervalls von Rifabutineinmal jeden zweiten Tag in Kombination und/oder eine Überwachung dermit PREZISTA/Ritonavir (600/100 mg Rifabutin-Spiegel in Betrachtzweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen gezogen werden.

Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Offizielle Empfehlungen bezüglich

Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. einer angemessenen Behandlung

Weiterhin war die AUC der Summe der von Tuberkulose bei HIV infiziertenaktiven Fraktion von Rifabutin Patienten sollten berücksichtigt(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- werden.

Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, Basierend auf dem Sicherheitsprofilvon PREZISTA/Ritonavirwährend die Cmax vergleichbar blieb.rechtfertigt der Anstieg der

Daten zum Vergleich mit einer 150 mg

Darunavir-Verfügbarkeit ineinmal täglichen Vergleichsdosierung

Gegenwart von Rifabutin keinefehlen.

Dosisanpassung von

PREZISTA/Ritonavir.

(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat

Diese Dosisreduktion um 75% istvon CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwen-auch anwendbar, wenn Patientendung von PREZISTA, das gemeinsam mitandere Dosierungen als 300 mg/Tag100 mg Ritonavir angewendet wurde, und

Rifabutin erhalten (basierend auf

Rifabutin (150 mg einmal jeden zweitenpharmakokinetischen

Tag) wurde ein Anstieg der systemischen

Modellierungen).

Exposition von Darunavir beobachtet.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib PREZISTA die Plasmakonzentrationen PREZISTA zusammen mit niedrig

Vinblastin dieser antineoplastischen Arzneimittel dosiertem Ritonavir könnten sich

Vincristin erhöht. die Konzentrationen dieser(CYP3A-Inhibition) Arzneimittel erhöhen, was zumöglicherweise vermehrten

Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von PREZISTAzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir mit einem dieserantineoplastischen Arzneimittelsollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von

Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und

PREZISTA zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir wird nichtempfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung von

PREZISTA die Plasmakonzentrationen PREZISTA zusammen mit niedrigdieser Antipsychotika erhöht. dosiertem Ritonavir und Quetiapin(CYP3A-Inhibition) ist kontraindiziert, da sie die

Quetiapin-bedingte Toxizitäterhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Komaführen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon PREZISTA die Plasmakonzentrationen PREZISTA zusammen mit niedrig

Thioridazin dieser Antipsychotika erhöht. dosiertem Ritonavir kann eine(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Dosisreduktion dieser Arzneimittel

Inhibition) erforderlich sein.

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von

Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

Sertindol und PREZISTA mit niedrigdosiertem Ritonavir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol PREZISTA die Plasmakonzentrationen PREZISTA mit Betablockern wird

Timolol dieser Betablocker erhöht. eine klinische Überwachung(CYP2D6-Inhibition) empfohlen. Eine Dosisreduktion des

Betablockers sollte in Betrachtgezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem PREZISTA zusammen mit niedrig diesen Arzneimitteln und

Felodipin dosiertem Ritonavir ist mit einem Anstieg PREZISTA mit niedrig dosiertem

Nicardipin der Plasmakonzentrationen der Ritonavir wird eine klinische

Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. Überwachung der therapeutischen

Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Wirkungen und Nebenwirkungenempfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal PREZISTA mit niedrig dosiertem

Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Ritonavir und Corticosteroiden (alle(einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal Arten der Anwendung), die durch

Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden CYP3A metabolisiert werden, kann

Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, das Risiko systemischer

Mometason, Prednison, stiegen die Corticosteroidwirkungen wie

Triamcinolon) Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Morbus Cushing und adrenalersignifikant an, während die endogenen Suppression erhöhen.

Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken(90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Die gleichzeitige Verabreichung mit

Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation CYP3A-metabolisiertenvon Fluticason zu erwarten. Systemische Corticosteroiden wird nichtcorticosteroide Wirkungen einschließlich empfohlen, es sei denn, der

Morbus Cushing und Suppression der potenzielle Nutzen für den Patienten

Nebennierenfunktion sind bei Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fallberichtet worden, die Ritonavir zusammen sollten die Patienten im Hinblickmit inhalativ oder intranasal auf systemischeangewendetem Fluticason erhalten hatten. Corticosteroidwirkungen überwacht

Die Wirkungen einer hohen systemischen werden.

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht Alternative Corticosteroide, diebekannt. weniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z. B.

Andere Corticosteroide: Beclometason sollten insbesondere

Wechselwirkungen nicht untersucht. Die für eine langfristige Anwendung in

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel Erwägung gezogen werden.kann erhöht werden, wenn sie zusammenmit PREZISTA mit niedrig dosiertem

Ritonavir verabreicht werden, was zu einerreduzierten Cortisolkonzentration im

Serum führt

Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mitverringern. PREZISTA in Kombination mit(CYP3A-Induktion) niedrig dosiertem Ritonavir mit

Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan

Anwendung von Bosentan und PREZISTA sollte bei Patienten überwachtmit niedrig dosiertem Ritonavir kann die werden, die gleichzeitig PREZISTA

Plasmakonzentration von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonaviransteigen. anwenden.

Es wird erwartet, dass Bosentan die

Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder seiner pharmakokinetischen

Verstärker vermindert.(CYP3A-Induktion)

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir PREZISTA kann zusammen mit niedrig Die gleichzeitige Anwendung vondosiertem Ritonavir die Exposition von PREZISTA und niedrig dosiertem

Grazoprevir erhöhen. Ritonavir mit Elbasvir/Grazoprevir(CYP3A- und OATP1B-Inhibition) ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass geboostertes geboostertem PREZISTA mit

PREZISTA die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-

Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, PREZISTA zusammen mit niedrig(Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die dosiertem Ritonavir darf nicht mit

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Präparaten kombiniert werden, die

Ritonavir vermindert. Johanniskraut (Hypericum(CYP450-Induktion) perforatum) enthalten (siehe

Abschnitt 4.3). Wenn ein Patientbereits Johanniskraut anwendet, istdas Johanniskraut abzusetzen undwenn möglich die Viruslast zuüberprüfen. Die Darunavir- (undauch Ritonavir-) Verfügbarkeit kannmit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Derinduzierende Effekt kann noch fürmindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskrautanhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Simvastatin sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können

Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlichgleichzeitiger Anwendung von PREZISTA Rhabdomyolyse führen. Diezusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitige Anwendung vondeutlich erhöhen. PREZISTA mit niedrig dosiertem(CYP3A-Inhibition) Ritonavir und Lovastatin bzw.

Simvastatin ist daher kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach PREZISTA mit niedrig dosiertem

Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach Ritonavir angewendet werden,#Darunavir/Ritonavir empfiehlt sich für Atorvastatin eine

Anfangsdosis von 10 mg einmaltäglich. In Abhängigkeit vomklinischen Ansprechen des

Patienten kann die

Atorvastatin-Dosis dann allmählicherhöht werden.

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und PREZISTA mit

Pravastatin Cmax ↑ 63% niedrig dosiertem Ritonavir¶ erforderlich, so wird empfohlen, miteine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einerkleineren Untergruppe der Studienteilnehmer der geringstmöglichen Dosis vonbeobachtet Pravastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ von Rosuvastatin und PREZISTA║ basierend auf publizierten Daten mit mit niedrig dosiertem Ritonavir

Darunavir/Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mitder geringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung istist zu erwarten, dass geboostertes kontraindiziert (siehe

PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung Abschnitt 4.3).die Exposition von Lomitapid erhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin #Darunavir AUC ↔ PREZISTA kann mit niedrig150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit#Darunavir C ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten ohnemax

Dosisanpassungen angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Anwendung

Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei muss der Plasmaspiegel des

Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von PREZISTA jeweiligen Immunsuppressivumsmit niedrig dosiertem Ritonavir. überwacht werden.(CYP3A-Inhibition)

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und PREZISTAzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Salmeterol und Darunavir Salmeterol und PREZISTA mitmit niedrig dosiertem Ritonavir kann die niedrig dosiertem Ritonavir wird

Plasmakonzentration von Salmeterol nicht empfohlen. Die Kombinationansteigen. kann zu einem erhöhtem Risiko fürkardiovaskuläre Nebenwirkungenmit Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung vonindividuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine

Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit55 mg bis 150 mg PREZISTA/Ritonavir begonneneinmal täglich wird. Aufgrund der Induktion des

Metabolismus durch Ritonavir kannbei gemeinsamer Anwendung übereinen längeren Zeitraum trotzdemeine höhere Methadondosisnotwendig sein. Da bei einigen

Patienten eine Dosisanpassungerforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der8/2 mg-16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischentäglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% Parameter bei Norbuprenorphin

Norbuprenorphin AUC ↑ 46% wurde bisher nicht nachgewiesen.

Norbuprenorphin C ↑ 71% Eine Dosisanpassung fürmin

Norbuprenorphin C ↑ 36% Buprenorphin bei gleichzeitigermax

Naloxon AUC ↔ Anwendung von PREZISTA/Rito-navir dürfte nicht erforderlich sein,

Naloxon Cmin NDes wird jedoch eine sorgfältige

Naloxon Cmax ↔ klinische Beobachtung auf Zeicheneiner Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei der Anwendung von

Oxycodon kann geboostertes PREZISTA die geboostertem PREZISTA mit

Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika diesen Analgetika wird eineerhöhen. klinische Überwachung empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Nicht untersucht mit Darunavir/Ritonavir. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol PREZISTA mit einem Drospirenon-(3 mg/0,02 mg einmal haltigen Produkt wird aufgrund destäglich) möglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Bei gleichzeitiger Anwendung von

Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und35 µg/1 mg einmal Ehinylestradiol C ↓ 32% β PREZISTA mit niedrig dosiertemmaxtäglich Norethisteron AUC ↓ 14% β Ritonavir sind alternative oderzusätzliche Methoden der

Norethisteron Cmin ↓ 30% ββ Empfängnisverhütung zu

Norethisteron Cmax ↔ empfehlen.β mit Darunavir/Ritonavir

Patienten, die Estrogene als

Hormonersatztherapie anwenden,sollten klinisch auf Anzeichen eines

Estrogenmangels überwachtwerden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

PREZISTA ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich Die Kombination von Avanafil underektilen Dysfunktion vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten PREZISTA mit niedrig dosiertem

Avanafil bei einer Einzeldosis von 100 mg Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Sildenafil Sildenafil allein und einer Einzeldosis von Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Tadalafil 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von anderen

Vardenafil Anwendung von PREZISTA und niedrig PDE-5-Hemmern zur Behandlungdosiertem Ritonavir. der erektilen Dysfunktion und

PREZISTA mit niedrig dosiertem

Ritonavir sollte mit Vorsichterfolgen. Ist eine gleichzeitige

Anwendung von Sildenafil,

Vardenafil oder Tadalafil und

PREZISTA mit niedrig dosiertem

Ritonavir indiziert, so empfiehltsich für Sildenafil eine Einzeldosisvon höchstens 25 mg in 48 Stunden,für Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil von Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie zur Behandlung der pulmonalen arteriellen pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil Hypertonie und Darunavir mit niedrig zusammen mit PREZISTA und

Tadalafil dosiertem Ritonavir kann die niedrig dosiertem Ritonavir wurde

Plasmakonzentration von Sildenafil oder nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes

Tadalafil ansteigen. Potential für sildenafilassoziierte(CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von PREZISTA mitniedrig dosiertem Ritonavir und

Sildenafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund PREZISTA mit niedrigdosiertem Ritonavir wird nichtempfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol #Darunavir AUC ↔ PREZISTA kann mit niedrig20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit#Darunavir C ↔ Protonenpumpenhemmern ohnemax

Dosisanpassungen angewendetwerden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebiet (%)

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat werden weitgehend über CYP3A PREZISTA mit diesen

Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame Sedativa/Hypnotika wird eine

Estazolam Anwendung mit PREZISTA/Ritonavir klinische Überwachung empfohlen,

Flurazepam kann zu einem beträchtlichen und eine Dosisreduktion der

Midazolam (parenteral) Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel Sedativa/Hypnotika sollte in

Zolpidem führen. Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Wenn PREZISTA mit niedrigparenteral verabreichtem Midazolam mit dosiertem Ritonavir zusammen mit

PREZISTA zusammen mit niedrig parenteral verabreichtemdosiertem Ritonavir kann zu einem Midazolam angewendet wird, sollbeträchtlichen Konzentrationsanstieg dies in einer intensivmedizinischendieses Benzodiazepins führen. Daten zur oder vergleichbaren Einrichtung, diegleichzeitigen Anwendung von eine lückenlose klinischeparenteralem Midazolam und anderen Überwachung und adäquate

Proteaseinhibitoren weisen auf einen medizinische Betreuung im Fallemöglichen drei- bis vierfachen Anstieg der von Atemdepression und/oder

Midazolam-Plasmaspiegel hin. überlanger Sedierung sicherstellt,erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.

Midazolam (oral) PREZISTA zusammen mit niedrig

Triazolam dosiertem Ritonavir und Triazolamoder oralem Midazolam istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

PREZISTA ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregimedurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B.(Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen

Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektionbei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie dieklinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direktegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

PREZISTA sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dannangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie PREZISTA einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

PREZISTA in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurdejedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichteberichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurdenkeine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Herpes simplex

Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie,

Leukopenie

Selten Eosinophilie

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL,vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenaseim Blut erhöht

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände,

Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume,verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung,

Unruhe

Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der

Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Drehschwindel

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im

Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall,

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie,

Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö

Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen,

Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen,belegte Zunge

Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie, Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Bluterhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Gammaglutamyltransferase erhöht

Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer,makulopapulärer, papulärer, erythematöser undjuckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag,allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem,

Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne,trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythemamultiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierteexanthematische Pustulose

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte

Kreatinphosphokinase im Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis,

Gelenksteifigkeit

Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-

Nephropathie§

Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem,allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit,

Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach

Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb derersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patiententrat - ungeachtet der Kausalität - Hautausschlag unter Therapieregimen mit

PREZISTA/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne PREZISTA/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingteingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das

Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leichtbis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert(siehe Abschnitt 5.1):

- 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die PREZISTA Tabletten zusammen mitniedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen erhielten.

- 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren undmit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

PREZISTA Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimaltäglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

- 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren undmindestens 40 kg Körpergewicht, die PREZISTA Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu einer akuten Überdosierung von PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir alsorale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurdenan gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit PREZISTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit PREZISTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund derhohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernungdes Wirkstoffs wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE10.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine50-prozentige Zelltoxizität.

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im

Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser

Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 odermehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V)bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlungentwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als untererund oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sindempfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavirempfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber

Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/

Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N = 343 N = 294 N = 296 N = 298

Absolute Anzahl der 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)virologischen Versagena,n (%)

Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)supprimiert

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen,die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28

Mutationen

PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen,die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen Pis am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

PI

Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22

Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22

Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für

TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-Liste

Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten Pis gegenüber Darunavir empfindlichbleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzenmit anderen Pis beobachtet.

Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naïven erwachsenen Patienten siehe die

Fachinformation von PREZISTA 400 mg und 800 mg Tabletten oder 100 mg/ml Suspension zum

Einnehmen.

Wirksamkeit von PREZISTA 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglichbei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimaltäglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-

III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-

Wochen-Daten aus den Phase-Iib-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten miteinem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der PREZISTA, zusammenmit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich),bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN

Behandlungserfolg PREZISTA/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungs-600/100 mg 400/100 mg unterschiedzweimal täglich + zweimal täglich + (95% Konfidenzinter-

OBR OBR vall der Differenz)

N = 298 N = 297

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%(2,9; 18,1)b

CD4+-Zellzahl: Mittlere 88 81

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ca Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der PREZISTA-/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogenauf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der

Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der

Patienten im PREZISTA/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen,verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8;13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine

Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und

HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Behandlungserfolg PREZISTA/Ritonavir PREZISTA/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296

HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b< 50 Kopien/mla

Baseline HIV-1 RNA(Kopien/ml)< 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+

Zellzahl (x 106/l)

ODIN

Behandlungserfolg PREZISTA/Ritonavir PREZISTA/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16)

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von PREZISTA/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen PREZISTA zusammenmit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom

Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein

Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein

OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen dergepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48 Woche 96

Behand- PREZISTA/ Kontrolle Behandlungsun- PREZISTA/ Kontroll Behandlungsun-lungserfolg Ritonavir n = 124 terschied Ritonavir e terschied600/100 mg 600/100 mg n = 124zweimal zweimaltäglich täglichn = 131 n = 131

HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%< 50 Kopien/ (59) (14) (23,4%; 44,1%)c (51) (11) (20,1; 40,0)cmla

CD4+-Zell- 103 17 86 133 15 118zahl: Mittlere (57; 114)c (83,9; 153,4)c

Veränderunggegenüber

Baseline(x 106/l)ba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertungc 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltendeantivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche

Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sindprädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf

PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und

Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb

Ansprechen Alle 0-2 3 ≥ 4 Alle ≤10 10-40 > 40(HIV-1- Bereiche Bereiche

RNA < 50

Kopien/ml in

Woche 24)%, n/N

Alle 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Patienten 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118

Patienten 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%ohne oder 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94mit erneuter

Anwendungvon ENFc

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb

Ansprechen Alle 0-2 3 ≥ 4 Alle ≤10 10-40 > 40(HIV-1- Bereiche Bereiche

RNA < 50

Kopien/ml in

Woche 24)%, n/N

Patienten mit 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%erstmaliger 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

Anwendungvon ENFda Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf

PREZISTA/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50c 'Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zumersten Mal angewendet habend 'Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und17 Jahren siehe Fachinformation von PREZISTA 400 mg und 800 mg Tabletten und PREZISTA100 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast vonmindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer

Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt,zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zuden 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen derbeobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48 PREZISTA/Ritonavir

N = 80

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 47,5% (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam esbei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen

Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen(Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis< 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten eingewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg

Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurdedas virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewichtvon 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die

PREZISTA/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert(siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL

Behandlungserfolg in Woche 48 PREZISTA/Ritonavir10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg

N = 5 N = 16

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 4 4

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 16 241a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten unddritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir(600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregimeuntersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapiefortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavirwurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zugesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen vonα1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von

Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einembeträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 -4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82%an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

PREZISTA-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die

Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca.41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von PREZISTA/Ritonavir zueiner systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbarensystemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewichtzeigte, dass PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische

Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeitvon Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen

Dosierungsschemas von PREZISTA/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg

Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine

DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter  65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagenjedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nichtklinisch relevant.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studiemit PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte PREZISTA mit Vorsicht angewendet werden. Die

Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurdennicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil einesantiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zurpostpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir diepharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phaseweniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12)

Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364

AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340

Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216a n = 11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16)

Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704

AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241

Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur einemoderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven

Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit derarzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte

Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstagoder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und

Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen, ist PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten übereine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsen-neoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische

Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) unddem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosenbei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

PREZISTA 75 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

PREZISTA 150 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

PREZISTA 600 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Gelborange S (E110)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PREZISTA 75 mg Filmtabletten

Undurchsichtige, weiße 160-ml-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu je 480 Tabletten mitkindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgröße: 1 Flasche.

PREZISTA 150 mg Filmtabletten

Undurchsichtige, weiße 160-ml-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu je 240 Tabletten mitkindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgröße: 1 Flasche.

PREZISTA 600 mg Filmtabletten

Undurchsichtige, weiße 160-ml-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu je 60 Tabletten mitkindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgröße: 1 Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

PREZISTA 75 mg Filmtabletten

EU/1/06/380/005

PREZISTA 150 mg Filmtabletten

EU/1/06/380/004

PREZISTA 600 mg Filmtabletten

EU/1/06/380/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.