PREVYMIS 240mg tablets merkblatt medikamente

PREVYMIS 240 mg Filmtabletten

PREVYMIS 480 mg Filmtabletten

PREVYMIS 240 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 240 mg Letermovir.

PREVYMIS 480 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 480 mg Letermovir.

Jede 240-mg-Filmtablette enthält 4 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 480-mg-Filmtablette enthält 6,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

PREVYMIS 240 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale Tablette mit den Abmessungen 16,5 mm × 8,5 mm, die auf der einen Seite mit '591“ undauf der anderen Seite mit dem Firmenlogo geprägt ist.

PREVYMIS 480 mg Filmtabletten

Rosafarbene, ovale bikonvexe Tablette mit den Abmessungen 21,2 mm × 10,3 mm, die auf der einen

Seite mit '595“ und auf der anderen Seite mit dem Firmenlogo geprägt ist.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung beierwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-seronegativen Erwachsenenangewendet, die eine Nierentransplantation von einem CMV-seropositiven Spender erhalten haben[D+/R-].

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtetwerden.

Die Behandlung mit PREVYMIS sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen inder Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationoder eine Nierentransplantation erhalten haben.

PREVYMIS ist auch als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar (240 mg und480 mg).

PREVYMIS Tabletten und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind austauschbar.

Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die empfohlene Dosis von PREVYMIS beträgt eine 480 mg Tablette einmal täglich.

HSCT

Mit der Einnahme von PREVYMIS sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Einnahme von

PREVYMIS kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nach der

HSCT. Mit der Einnahme von PREVYMIS kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des

Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit PREVYMIS sollte über einen Zeitraum von100 Tagen nach HSCT fortgeführt werden.

Eine verlängerte Prophylaxe mit PREVYMIS, die über 100 Tage nach HSCT hinausgeht, kann fürmanche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzensein (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von PREVYMIS übermehr als 200 Tage wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung mit PREVYMIS sollte am Tag der Transplantation und nicht später als 7 Tage nachder Nierentransplantation begonnen und über einen Zeitraum von 200 Tagen nach der Transplantationfortgeführt werden.

Wenn PREVYMIS in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von

PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS angewendet, sollte dienächste Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS abgesetzt, sollte dienächste Dosis von PREVYMIS auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von PREVYMIS erforderlich.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine vergessene Dosis von PREVYMISnachgeholt werden muss, sobald dies bemerkt wird. Falls sich diese nicht erinnern, bis es schon Zeitist, die nächste Dosis einzunehmen, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten

Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten sollten ihre nächste Dosis nicht verdoppelnoder mehr einnehmen als verordnet.

Eine altersgemäße Dosisanpassung von PREVYMIS ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (Child-

Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungvon PREVYMIS empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PREVYMIS bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Esliegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Einnahme.

Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden. Die Tablette sollte nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:

Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder

Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung der CMV-DNA bei HSCT-Empfängern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden in einer Phase-III-Studie (P001) bei HSCT-

Empfängern mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxenachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliertund anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämieoder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine

Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den

Studienteilnehmern, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-

Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine

PET nicht erfüllt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zubekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kannes zu folgenden Auswirkungen kommen:

* möglichen klinisch signifikanten Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition gegenübergemeinsam angewendeten anderen Arzneimitteln oder Letermovir,

* signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimittelnund damit verminderte therapeutische Wirkung des gemeinsam angewendeten Arzneimittels.

In Tabelle 1 sind Maßnahmen zur Vorbeugung oder zur Handhabung von diesen bekannten oderpotenziell signifikanten Wechselwirkungen sowie Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

PREVYMIS sollte zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer geringentherapeutischen Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin), mit Vorsicht angewendet werden,da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führenkann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung von gemeinsam angewendeten

CYP3A-Substraten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimusund Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von

Letermovir (siehe Abschnitt 4.5) sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovirempfohlen.

Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die

Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe

Abschnitt 4.5).

Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für Voriconazolempfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einer verminderten

Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 1).

PREVYMIS enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen

Therapieregimen mit Letermovir

- Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten

Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der

Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob

Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.

- Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen

Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Letermovir (siehe Tabelle 1).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Dierelative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgtdie aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nachder Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdemscheint wohl Letermovir dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen(siehe Abschnitt 5.2).

Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken odermoderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nichtempfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe

Tabelle 1).

- Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut(Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.

- Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und

Etravirin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten

Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir(aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin (siehe

Tabelle 1).

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit

Ciclosporin relevant sind

Inhibitoren von OATP1B1 oder 3

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Dosisvon 240 mg PREVYMIS empfohlen (siehe Tabelle 1 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht istgeboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und

- Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige

Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).

Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP)

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der

Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sindklinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transportbeeinflusst werden

Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinenkann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder

Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren

Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transporteliminiert werden.

Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab unddavon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird. Der volle induzierende Effektkann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die einspezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die

Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des

Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der

Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte

Informationen werden nachfolgend aufgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und

Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimittelnwurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der

Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel

In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3-fach erhöhten

Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von PREVYMIS kann zu klinischrelevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von

CYP3A führen (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin,

Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 1). Pimozidund Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der

Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendetwird.

Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der

Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifischbetroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen,bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauertes 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wirdempfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von

Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel

Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von PREVYMIS kann zueinem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinidund Glibenclamid (siehe Tabelle 1). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die

Wirkung nach intravenöser Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete

Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn PREVYMIS zusammen mit Ciclosporin (einem potenten

OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime währendder Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zusignifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovirein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die

Exposition von CYP2C9- und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweisesubtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.

- Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol,

Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 1).

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne

Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter intravenöser Anwendung von Letermovir mit oder ohne

Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das

Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändertwird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehendenallgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel

In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auchinduzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

- Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe

Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporinwird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden

Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von PREVYMIS kann die

Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transporteine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaßverringern.

Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1transportiert werden

Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auchbeobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt invivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substratedieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Einezusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher

Arzneimittel.

- Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.

- Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.

- Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.

- Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.

Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden

In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch invivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3transportiert werden, können ansteigen.

- Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und

Cilastatin.

Falls aufgrund einer Anwendung von PREVYMIS Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von PREVYMIS die

Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der

Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.

Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen.

Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit PREVYMIS durchgeführt wurden,oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter PREVYMIS auftreten können (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendungmit anderen Arzneimitteln. Beachten Sie, dass die Tabelle nicht vollständig ist, aber Beispielefür klinisch relevante Wechselwirkungen aufführt. Beachten Sie auch die obenstehendenallgemeinen Informationen zu Wechselwirkungen.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die Studien zu Wechselwirkungen mit oral gegebenem

Letermovir ohne Ciclosporin durchgeführt. Bitte berücksichtigen Sie, dass das

Interaktionspotenzial und die klinischen Auswirkungen unterschiedlich sein können, jenachdem, ob Letermovir oral oder intravenös angewendet wird oder ob es gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird. Bei Änderung der Anwendungsart oder Wechsel des

Immunsuppressivums sind die Empfehlungen zu Kombinationen erneut zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antibiotika

Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Nafcillin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir verringern.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Nafcillin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Antimykotika

Fluconazol ↔ Fluconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,03 (0,99; 1,08)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99)(480 mg Einzeldosis) ↔ Letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Interaktion im Steady Statenicht untersucht.

Erwartet:↔ Fluconazol↔ Letermovir

Itraconazol ↔ Itraconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(200 mg einmal täglich AUC 0,76 (0,71; 0,81)oral)/Letermovir (480 mg Cmax 0,84 (0,76; 0,92)einmal täglich oral)↔ Letermovir

AUC 1,33 (1,17; 1,51)

Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

Posaconazol‡ ↔ Posaconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(300 mg AUC 0,98 (0,82; 1,17)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29)(480 mg täglich)

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Voriconazol‡ ↓ Voriconazol Falls eine gemeinsame Anwendung(200 mg zweimal AUC 0,56 (0,51; 0,62) erforderlich ist, wird ein TDM fürtäglich)/Letermovir Cmax 0,61 (0,53; 0,71) Voriconazol in den ersten beiden(480 mg täglich) Wochen nach Beginn oder Beendigung(CYP2C9/19-Induktion) der Anwendung von Letermovir sowiebei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums empfohlen.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Rifabutin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Rifabutin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Rifampicin(600 mg Einzeldosis ↔ Letermoviroral)/Letermovir (480 mg AUC 2,03 (1,84; 2,26)

Einzeldosis oral) Cmax 1,59 (1,46; 1,74)

C24 2,01 (1,59; 2,54)(OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition)(600 mg Einzeldosis ↔ Letermovirintravenös)/Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81)(480 mg Einzeldosis oral) Cmax 1,37 (1,16; 1,61)

C24 0,78 (0,65; 0,93) Mehrfachdosen von Rifampicinreduzieren die Plasmakonzentration von(OATP1B1/3- und/oder P-gp- Letermovir.

Inhibition) Eine gemeinsame Anwendung von(600 mg einmal täglich ↓ Letermovir PREVYMIS und Rifampicin wird nichtoral)/Letermovir (480 mg AUC 0,81 (0,67; 0,98) empfohlen.einmal täglich oral) Cmax 1,01 (0,79; 1,28)

C24 0,14 (0,11; 0,19)(Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und

P-gp/UGT-Induktion)(600 mg einmal täglich ↓ Letermoviroral [24 Stunden nach der AUC 0,15 (0,13; 0,17)

Anwendung von Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

Rifampicin])§/Letermovir C24 0,09 (0,06; 0,12)(480 mg einmal täglichoral) (P-gp/UGT-Induktion)

Antipsychotika

Thioridazin Interaktion nicht untersucht. Thioridazin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Thioridazin wird nichtempfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Endothelinantagonisten

Bosentan Interaktion nicht untersucht. Bosentan kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Bosentan wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Virostatika

Aciclovir‡ ↔ Aciclovir Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,02 (0,87; 1,2)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93)(480 mg täglich)

Valaciclovir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwartet:↔ Valaciclovir

Pflanzliche Präparate

Johanniskraut Interaktion nicht untersucht. Johanniskraut kann die(Hypericum perforatum) Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Die gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Johanniskraut istkontraindiziert.

HIV-Medikamente

Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Efavirenz kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Efavirenz wird nichtempfohlen.↑ oder ↓ Efavirenz(CYP2B6-Inhibition oder -

Induktion)

Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht untersucht. Diese antiretroviralen Arzneimittel

Ritonavir, Lopinavir Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS mit diesen antiretroviralen

Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Atorvastatin‡ ↑ Atorvastatin Statin-bedingte Nebenwirkungen wie(20 mg Einzeldosis)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) Myopathien sollten engmaschig

Letermovir (480 mg Cmax 2,17 (1,76; 2,67) überwacht werden. Bei gemeinsamertäglich) Anwendung von PREVYMIS sollte die(CYP3A, Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht

OATP1B1/3-Inhibition) überschreiten#.

Obwohl nicht untersucht, wird erwartet,dass bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin das

Ausmaß des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von Atorvastatingrößer ist als bei alleiniger Gabe von

PREVYMIS.

Bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin ist

Atorvastatin kontraindiziert.

Simvastatin, Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Pitavastatin, Rosuvastatin Erwartet: Plasmakonzentrationen dieser Statine↑ HMG-CoA-Reduktase- erheblich erhöhen. Daher wird eine

Hemmer gleichzeitige Anwendung mit

PREVYMIS allein nicht empfohlen.(CYP3A,

OATP1B1/3-Inhibition) Wenn PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist die

Anwendung dieser Statinekontraindiziert.

Fluvastatin, Pravastatin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von Statinen↑ HMG-CoA-Reduktase- erhöhen.

Hemmer

Bei gemeinsamer Anwendung von(OATP1B1/3- und/oder PREVYMIS mit diesen Statinen ist

BCRP-Inhibition) unter Umständen eine Dosisreduktionder Statine erforderlich#. Statin-bedingte

Nebenwirkungen wie z.B. Myopathiesollten engmaschig überwacht werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin wird

Pravastatin nicht empfohlen, währendfür Fluvastatin unter Umständen eine

Dosisreduktion erforderlich ist#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z.B.

Myopathie sollten engmaschigüberwacht werden.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Ciclosporin ↑ Ciclosporin Falls PREVYMIS gemeinsam mit(50 mg Einzeldosis)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) Ciclosporin angewendet wird, sollte die

Letermovir (240 mg Cmax 1,08 (0,97; 1,19) Dosis von PREVYMIS auf 240 mgtäglich) einmal täglich reduziert werden (siehe(CYP3A-Inhibition) Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ciclosporin ↑ Letermovir(200 mg AUC 2,11 (1,97; 2,26) Die Vollblutkonzentration von

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,48 (1,33; 1,65) Ciclosporin sollte engmaschig(240 mg täglich) überwacht werden, während(OATP1B1/3-Inhibition) PREVYMIS angewendet, die

Anwendungsart geändert und wenn esabgesetzt wird. Die Dosis von

Ciclosporin sollte entsprechendangepasst werden#.

Mycophenolatmofetil ↔ Mycophenolsäure Keine Dosisanpassung erforderlich.(1 g AUC 1,08 (0,97; 1,20)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,96 (0,82; 1,12)(480 mg täglich)↔ Letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32)

Cmax 1,11 (0,92; 1,34)

Sirolimus‡ ↑ Sirolimus Die Vollblutkonzentration von Sirolimus(2 mg AUC 3,40 (3,01; 3,85) sollte engmaschig überwacht werden,

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 2,76 (2,48; 3,06) während PREVYMIS angewendet, wenn(480 mg täglich) die Anwendungsart geändert und wenn(CYP3A-Inhibition) es abgesetzt wird. Die Dosis von

Sirolimus sollte entsprechend angepasst

Interaktion nicht untersucht. werden#.

Erwartet:↔ Letermovir Die Vollblutkonzentration von Sirolimussollte bei der gemeinsamen Anwendungvon PREVYMIS mit Ciclosporin bei

Beginn und nach dem Absetzen von

Ciclosporin engmaschig überwachtwerden.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Sirolimus zuspezifischen Dosierungsempfehlungenbei Anwendung von Sirolimus mit

Ciclosporin zu beachten.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, kann der

Anstieg der Plasmakonzentration von

Sirolimus ausgeprägter sein als unter

PREVYMIS allein.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Tacrolimus ↑ Tacrolimus Die Vollblutkonzentration von(5 mg AUC 2,42 (2,04; 2,88) Tacrolimus sollte engmaschig überwacht

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,57 (1,32; 1,86) werden, während PREVYMIS(480 mg täglich) (CYP3A-Inhibition) angewendet, wenn die Anwendungsart

Tacrolimus ↔ Letermovir geändert und wenn es abgesetzt wird.(5 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) Die Dosis von Tacrolimus sollte

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,92 (0,84; 1) entsprechend angepasst werden#.(80 mg zweimal täglich)

Ethinylestradiol (EE) ↔ EE Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52)

Levonorgestrel (LNG)‡ Cmax 0,89 (0,83; 0,96)(0,15 mg)

Einzeldosis/Letermovir ↔ LNG(480 mg täglich) AUC 1,36 (1,30; 1,43)

Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

Andere Kontrazeptiva mit Risiko für ↓ kontrazeptiver Letermovir kann diesystemischer Wirkung Steroide Plasmakonzentrationen anderer oralerkontrazeptiver Steroide reduzieren unddadurch deren Wirksamkeitbeeinträchtigen. Um einenangemessenen kontrazeptiven Schutzmit einem oralen Kontrazeptivum zugewährleisten, sollten solche

Kontrazeptiva gewählt werden, die

Ethinylestradiol und Levonorgestrelenthalten.

Antidiabetika

Repaglinid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Repaglinid↑ oder ↓ Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der Nettoeffektist nicht bekannt).(CYP2C8-Induktion,

CYP2C8- und Eine gemeinsame Anwendung wird

OATP1B-Inhibition) nicht empfohlen.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, istaufgrund der zusätzlichen OATP1B-

Inhibition durch Ciclosporin zuerwarten, dass die

Plasmakonzentrationen von Repaglinidansteigen. Eine gemeinsame

Anwendung wird nicht empfohlen#.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Glibenclamid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Glibenclamid↑ Glibenclamid erhöhen.

(OATP1B1/3-Inhibition, Eine engmaschige Überwachung der

CYP3A-Inhibition, Glucose-Konzentrationen wird während

CYP2C9-Induktion) der ersten beiden Wochen nach Beginnoder Beendigung der Anwendung von

Letermovir, sowie bei Änderung der

Anwendungsart von Letermovirempfohlen.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Glibenclamidzu spezifischen Dosierungs-empfehlungen zu beachten.

Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil)

Carbamazepin, Interaktion nicht untersucht. Carbamazepin oder Phenobarbital

Phenobarbital Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Carbamazepin oder

Phenobarbital wird nicht empfohlen.

Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Phenytoin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir

Letermovir kann die(P-gp/UGT-Induktion) Plasmakonzentration von Phenytoinreduzieren.↓ Phenytoin

Eine gemeinsame Anwendung von(CYP2C9/19-Induktion) PREVYMIS und Phenytoin wird nichtempfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Orale Antikoagulanzien

Warfarin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Warfarin↓ Warfarin reduzieren.

(CYP2C9-Induktion) Bei gemeinsamer Anwendung von

Warfarin mit PREVYMIS sollte die

International Normalised Ratio (INR)engmaschig überwacht werden#.

Während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir wird eine

Überwachung empfohlen, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums.

Dabigatran Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Dabigatran↓ Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeitvermindern. Aufgrund des Risikos einer(intestinale P-gp-Induktion) verminderten Wirksamkeit von

Dabigatran ist die gemeinsame

Anwendung zu vermeiden.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist

Dabigatran kontraindiziert.

Sedativa

Midazolam ↑ Midazolam Bei gemeinsamer Anwendung von(1 mg Einzeldosis intravenös: PREVYMIS mit Midazolam sollte eineintravenös)/Letermovir AUC 1,47 (1,37; 1,58) engmaschige klinische Überwachung(240 mg einmal täglich Cmax 1,05 (0,94; 1,17) hinsichtlich einer Atemdepressionoral) und/oder einer verlängerten Sedierungoral: vorgenommen werden. Eine

Midazolam (2 mg AUC 2,25 (2,04; 2,48) Dosisanpassung von Midazolam sollte

Einzeldosis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) in Betracht gezogen werden#. Deroral)/Letermovir (240 mg Anstieg der Plasmakonzentrationen voneinmal täglich oral) (CYP3A-Inhibition) Midazolam kann größer sein, wenn

Midazolam oral gemeinsam mit

Letermovir in klinischer Dosis gegebenwird, als bei der untersuchten Dosis.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Opioidagonisten

Beispiele: Alfentanil, Interaktion nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung

Fentanyl Erwartet: hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln↑ über CYP3A metabolisierter assoziierten Nebenwirkungen wird

Opioide während einer gemeinsamen

Anwendung empfohlen. Eine(CYP3A-Inhibition) Dosisanpassung der über CYP3Ametabolisierten Opioide kannerforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überwachung ist auch bei

Änderung der Anwendungsartempfohlen. Bei gemeinsamer

Anwendung von PREVYMIS mit

Ciclosporin kann das Ausmaß der

Erhöhung der Plasmakonzentrationender über CYP3A metabolisierten

Opioide noch größer sein. Eineengmaschige klinische Überwachunghinsichtlich einer Atemdepressionund/oder einer länger anhaltenden

Sedierung sollte während dergemeinsamen Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin und

Alfentanil oder Fentanyl erfolgen.

Beachten Sie dazu die jeweilige

Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmika

Amiodaron Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Amiodaron↑ Amiodaron erhöhen.

(hauptsächlich Bei gemeinsamer Anwendung wird eine

CYP3A-Inhibition und regelmäßige Überwachung von mit

CYP2C8-Inhibition Amiodaron assoziiertenoder -Induktion) Nebenwirkungen empfohlen. Beigemeinsamer Anwendung von

Amiodaron mit PREVYMIS sollte die

Konzentration von Amiodaronregelmäßig kontrolliert werden#.

Chinidin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Chinidin↑ Chinidin erhöhen.

(CYP3A-Inhibition) Eine engmaschige klinische

Überwachung sollte während der

Anwendung von PREVYMIS mit

Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazudie entsprechende Fachinformation#.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Digoxin‡ ↔ Digoxin Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,5 mg AUC 0,88 (0,80; 0,96)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(240 mg zweimal täglich)(P-gp-Induktion)

Protonenpumpen-Hemmer

Omeprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Omeprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(Induktion von CYP2C19) Klinische Überwachung und

Dosisanpassung können erforderlich

Interaktion nicht untersucht. sein.

Erwartet:↔ Letermovir

Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Pantoprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(vermutlich aufgrund der Klinische Überwachung und

Induktion von CYP2C19) Dosisanpassung können erforderlichsein.

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:↔ Letermovir

Psychostimulanzien

Modafinil Interaktion nicht untersucht. Modafinil kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Modafinil wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

*Diese Tabelle ist nicht vollständig.† ↓ = Abnahme; ↑ = Anstieg↔ = keine klinisch relevante Veränderung‡ Einseitig gerichtete Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir auf dasgemeinsam angewendete Arzneimittel.§ Diese Daten stellen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung derfinalen Dosis von Rifampicin dar.#Beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tierenhaben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

PREVYMIS wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt.

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die

Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapie für diestillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von PREVYMIS zu beendenist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.

Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre

Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedochnicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen.

PREVYMIS kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit

PREVYMIS Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

Die Bewertung der Sicherheit von PREVYMIS beruht auf drei klinischen Phase-III-Studien.

HSCT

In der Studie P001 erhielten 565 HSCT-Empfänger PREVYMIS oder Placebo über 14 Wochen nach

Transplantation und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach Transplantationnachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1).Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die beimindestens 1% der Studienteilnehmer in der PREVYMIS Gruppe und häufiger als unter Placeboauftraten, waren: Übelkeit (7,2%), Diarrhö (2,4%) und Erbrechen (1,9%).Die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von PREVYMIS führten, waren: Übelkeit (1,6%),

Erbrechen (0,8%) und abdominaler Schmerz (0,5%).

In der Studie P040 erhielten 218 HSCT-Empfänger PREVYMIS oder Placebo von Woche 14(~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis

Woche 48 nach der HSCT nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die gemeldeten Nebenwirkungenstimmten mit dem in Studie P001 beschriebenen Sicherheitsprofil von PREVYMIS überein.

In der Studie P002 erhielten 292 Nierentransplantatempfänger PREVYMIS bis Woche 28(~ 200 Tage) nach der Transplantation (siehe Abschnitt 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Studienteilnehmern beschrieben, die PREVYMIS inklinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) oder sehr selten(< 1/10 000).

Tabelle 2: Unter PREVYMIS beschriebene Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Gelegentlich verminderter Appetit

Gelegentlich Veränderung der Geschmackswahrnehmung,

Kopfschmerz

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Schwindel (Vertigo)

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Gelegentlich abdominaler Schmerz

Gelegentlich erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminotransferase

Gelegentlich Muskelspasmen

Gelegentlich Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit PREVYMIS beim Menschen vor. In klinischen

Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen

PREVYMIS in Dosen von 720 mg/Tag bis 1 440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbarmit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidot bei

Überdosierungen mit PREVYMIS. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von PREVYMIS aus dersystemischen Zirkulation führen wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende

Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackungviraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomeneinheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.

Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer

Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM(Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).

Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase.

CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturenbestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, welche die Substitutionen in pUL51(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,

F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E)exprimieren, waren 1,6- bis <10-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese

Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante

CMV-Mutationen, welche die pUL51-Substitution A95V oder die pUL56-Substitutionen N232Y,

V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M,

R369S und R369T exprimieren, waren 10- bis 9 300-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus;einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die

Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).

In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu84 Tage bei 131 HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-Sequenzanalyse einerausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die

Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) wies eine

Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.

In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten Studienteilnehmern in der

FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analysezur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische

Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein Studienteilnehmer wies die

Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution E237G auf. Bei einemweiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginn aufwies (und dadurchnicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-Anwendung diepUL56 Substitutionen, C325W und R369T nachgewiesen.

In einer Phase-III-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 Studienteilnehmern (unabhängig von der

Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen ein Versagen der Prophylaxe auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5% festgestellt.

In einer Phase-III-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten

Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5% festgestellt.

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich.

Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet)vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenzgegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und

Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, dieeine 2,1-fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.

Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg intravenös auf das QTc-Intervall wurde ineiner umfassenden randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-QT-Studie an 38 gesunden

Studienteilnehmern untersucht. Bei intravenöser Gabe von 960 mg führte Letermovir zu keinerklinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2-fachhöher waren als bei einer 480 mg intravenösen Dosis.

Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT)

P001: Prophylaxe bis Woche 14 (~ 100 Tage) nach HSCT

Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungenoder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+]einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder

Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit

Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhanddes Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der

Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0-28 nach HSCT)begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oderintravenös angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der

Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der HSCT undanschließend kontinuierlich bis Woche 48 nach HSCT bezüglich des primären

Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.

Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der HSCT wöchentlich und bis Woche 24 nach der

HSCT alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgungeingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die

Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach HSCT nachbeobachtet.

Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter99 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter48 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum

Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37% der

Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das Durchschnittsalter betrug54 Jahre (Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0%) waren mindestens 65 Jahre alt: 58%waren männlich; 82% waren weiß; 10% waren asiatischer Herkunft; 2% waren schwarz oderafrikanischer Herkunft und 7% waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu

Studienbeginn erhielten 50% der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52% erhielten

Ciclosporin und 42% erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantationwaren akute myeloische Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15%) und Lymphom (13%).12% der Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.

Zu Studienbeginn hatten 31% der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiertdurch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen

Leukozyten-Antigens(HLA)-verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz aneinem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nichtverwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci:

HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung vonex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher,die systemische Kortikosteroide erfordert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiertdurch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als

Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach HSCT abbrach oder bei dem in Woche 24nach HSCT kein Ergebnis vorlag.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von -23,5% warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).

Tabelle 3: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Placebo(N = 325) (N = 170)

Parameter n (%) n (%)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der 122 (37,5) 103 (60,6)

Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis

Woche 24)

Gründe für das Prophylaxe-Versagen†

Klinisch signifikante CMV-Infektion 57 (17,5) 71 (41,8)

CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- 52 (16,0) 68 (40,0)

PET

CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)

Studienabbruch 56 (17,2) 27 (15,9)

Fehlendes Ergebnis 9 (2,8) 5 (2,9)

Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied(Letermovir-Placebo)§

Unterschied (95% KI) -23,5 (-32,5, -14,6)p-Wert <0,0001† Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.§ 95% KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechenswurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der

Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht(hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurdeein 1-seitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer,die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mitnachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein Versagendefiniert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oder die die

Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach Transplantation vorlagen.

N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe.

Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, dieeine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach HSCT 64,6%(31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9% (20/22) in der Placebo-Gruppe. Dergeschätzte Unterschied (95% KI für den Unterschied) betrug -26,1% (-45,9%; -6,3%), mit einemeinseitigen nominalen p-Wert von <0,0048.

Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach HSCT bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine

CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein

CMV-seronegativer Spenderstatus.

Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PEToder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei

HSCT-Empfängern (FAS-Population)

Letermovir vs Placebo50 Stratifizierter log-Rank Test, zweiseitiger p-Wert <0,000144,3%41,3% Placebo18,9%

Letermovir10 6,8%

Woche 0 Woche 14 Woche 24

Wochen nach Transplantation

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Zwischen den PREVYMIS- und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der

Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.

In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime undbegleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg alswirksamer (siehe Abbildung 2).

Kumulative Rate einer

Klinisch relevanten CMV-Infektion (%)

Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer

Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach HSCT nachausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)

Gesamt (N=325, 170)

Risikoschicht

Hohes Risiko (n=102, 45)

Niedriges Risiko (n=223, 125)

Stammzellenquelle

Peripheres Blut (n=241, 117)

Knochenmark (n=72, 43)

Spenderdiskrepanz

Verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=108, 58)

Verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=52, 18)

Nicht-verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=122, 70)

Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)

Haploidentischer Spender

Ja (n=49, 17)

Nein (n=276, 153)

Konditionierungsregime

Myeloablativ (n=154, 85)

Konditionierung mit verminderter Intensität (n=86, 48)

Non-myeloablativ (n=85, 37)

Immunsuppressives Regime

Ciclosporin A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

- 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo

Unterschied Letermovir - Placebo (%) und 95% K.I.

Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach

Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.

Studie P040: Prophylaxe von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT

Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis

Woche 28 (~200 Tage) nach HSCT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und

- Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie(P040) an erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht.

Geeignete Studienteilnehmer, welche die Letermovir-Prophylaxe ~ 100 Tage nach der HSCTabgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten ab Woche 14 bis Woche 28 nach der

HSCT Letermovir oder Placebo. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 28 nach der HSCT auf denprimären Wirksamkeitsendpunkt hin überwacht und die Nachbeobachtung außerhalb der Behandlungwurde bis Woche 48 nach der HSCT fortgesetzt.

Von den 218 behandelten Studienteilnehmern erhielten 144 Studienteilnehmer Letermovir und74 Studienteilnehmer erhielten Placebo. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre);62% waren männlich; 79% hatten weiße Hautfarbe; 11% waren Asiaten; 2% hatten schwarze

Hautfarbe; und 10% waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Die häufigsten Gründe für eine

Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) undmyelodysplastisches Syndrom (11%).

Bei Studienbeginn hatten alle Studienteilnehmer Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren hatten. Zu den Risikofaktoren gehörten:

HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einer Fehlpaarung an einem der folgendendrei HLA-Genorte: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mitmindestens einer Fehlpaarung an einem der folgenden vier HLA-Genorte: HLA-A, -B, -C und DRB1;

Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten

Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung vonsystemischem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosis von ≥1 mg/kg Körpergewicht pro

Tag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P040 war die Inzidenz einer klinisch signifikanten

CMV-Infektion bis Woche 28 nach der HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde alsdas Auftreten entweder einer CMV-Endorganerkrankung oder der Beginn einer Anti-CMV-PETbasierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des

Studienteilnehmers definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie wegen

Virämie vorzeitig abbrachen, als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 4 gezeigt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -16,1% war statistischsignifikant (einseitiger p-Wert=0,0005). Die Wirksamkeit begünstigte Letermovir in allen Subgruppendurchweg, basierend auf den Merkmalen der Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht, ethnische

Herkunft) und Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung.

Tabelle 4: Studie P040: Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern mit einem Risiko für eine späte

CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Placebo(~ 200 Tage (~ 100 Tage

Parameter Letermovir) Letermovir)(N=144) (N=74)n (%) n (%)

Therapieversagen* 4 (2,8) 14 (18,9)

Klinisch signifikante CMV-Infektion bis 2 (1,4) 13 (17,6)

Woche 28†

Beginn einer PET basierend auf 1 (0,7) 11 (14,9)dokumentierter CMV-Virämie

CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)

Studienabbruch mit CMV-Virämie vor Woche 28 2 (1,4) 1 (1,4)

Stratum-angepasster Behandlungsunterschied(Letermovir (~ 200 Tage Letermovir)-Placebo(~ 100 Tage Letermovir)) ‡

Unterschied (95% KI) -16,1 (-25,8; -6,5)p-Wert 0,0005

* Die Kategorien für 'Therapieversagen“ schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.

† Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde als CMV-Endorganerkrankung (nachgewiesenoder wahrscheinlich) oder Beginn einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie und demklinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert.

‡ 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurdenmithilfe der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mit demharmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Angabe der statistischen Signifikanz wurde eineinseitiger p-Wert ≤0,0249 verwendet.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurdeein Therapieversagen definiert als alle Studienteilnehmer, die ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis

Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickeltenoder die Studie mit CMV-Virämie vorzeitig abbrachen.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Studie P002: Erwachsene CMV-seronegative Empfänger eines Nierentransplantats von einem CMV-seropositiven Spender [D+/R-]

Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei

Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einermultizentrischen, doppelblinden, aktiv komparator-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der

Phase-III (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-]untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder

Valganciclovir. Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir verabreicht. Valganciclovir wurdegleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir verabreicht. Die Randomisierung wurde nach der

Verwendung oder Nichtverwendung einer hochzytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion stratifiziert. Die Behandlung mit Letermovir oder Valganciclovir wurdezwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~ 200 Tage)nach der Transplantation fortgesetzt. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 52 nach der

Transplantation überwacht.

Von den 589 behandelten Studienteilnehmern erhielten 292 Studienteilnehmer Letermovir und297 Studienteilnehmer Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre);72% waren männlich; 84% hatten weiße Hautfarbe; 2% waren Asiaten; 9% hatten schwarze

Hautfarbe; 17% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; und 60% erhielten eine Niere von einemverstorbenen Spender. Die häufigsten Hauptgründe für eine Transplantation waren angeborenezystische Nierenerkrankung (17%), Hypertonie (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P002 war die Inzidenz einer CMV-Erkrankung (CMV-

Endorganerkrankung oder CMV-Syndrom, bestätigt durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium)bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der OF-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, welche die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen oder bei denen zudiesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine Nichtunterlegenheit gegenüber

Valganciclovir, wie in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Studie P002 Wirksamkeitsergebnisse bei Nierentransplantatempfängern (OF-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Valganciclovir

Parameter (N=289) (N=297)n (%) n (%)

CMV-Erkrankung* bis Woche 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Stratum-adjustierter

Behandlungsunterschied (Letermovir-

Valganciclovir)†

- 1,4 (-6,5; 3,8)‡

Unterschied (95% KI)

* CMV-Erkrankungsfälle wurden von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss bestätigt.

† Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter

Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mitdem harmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(Verwendung/Nichtverwendung einer hochzytolytischen, anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion).

‡ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10% ist Letermovir Valganciclovir nichtunterlegen.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz gelten

Teilnehmer, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrechen, nicht als“Therapieversager“.

Hinweis: Den in die Letermovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde Aciclovir zur

Prophylaxe des Herpes-simplex-Virus (HSV) und des Varizella-Zoster-Virus (VZV) gegeben. Denin die Valganciclovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde ein Placebo zu Aciclovirgegeben.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Die Wirksamkeit war in allen Subgruppen vergleichbar, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische

Herkunft, Region und der Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-

Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit

PREVYMIS zur Prophylaxe von Cytomegalievirus- Reaktivierung und-Erkrankung in einer odermehreren Untergruppen bei Kindern und Jugendlichen vorzulegen, aufgeschoben (siehe Abschnitt 4.2für Information zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei gesunden

Studienteilnehmernuntersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker als dosisproportionalsowohl bei oraler als auch bei intravenöser Gabe. Der Mechanismus ist wahrscheinlich eine

Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3. Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde auch nachoraler und intravenöser Anwendung bei HSCT-Empfängern (Tabelle 6) und nach oraler Anwendungbei Nierentransplantatempfängern (Tabelle 7) charakterisiert.

Gesunde Studienteilnehmer

Die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte lagen bei 71 500 ng*h/ml bzw.13 000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.

Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem

Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1 für Cmax.

HSCT-Empfänger

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P001 geschätzt (siehe Tabelle 6). Die Unterschiedebezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P001 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 6: Letermovir AUC (ng*h/ml)-Werte bei HSCT-Empfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 34 400 (16 900, 73 700)480 mg intravenös, ohne Ciclosporin 100 000 (65 300, 148 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 60 800 (28 700, 122 000)240 mg intravenös, mit Ciclosporin 70 300 (46 200, 106 000)

* Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels Phase-

III-Daten

Empfämger von Nierentransplantaten

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung einer populations-pharmakokinetischen Analysemittels Phase-III-Daten der Studie P002 geschätzt (siehe Tabelle 7). Die Wirksamkeit war über den

Bereich der in der Studie P002 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 7: AUC-Werte (ng·hr/ml) von Letermovir bei Nierentransplantatempfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral,ohne Ciclosporin 62 200 (28 900, 145 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 57 700 (26 900, 135 000)

* Mediane und 90%-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-

III-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Hinweis: Die PK von Letermovir wurde nach intravenöser Verabreichung bei Empfängern von

Nierentransplantaten nicht untersucht. Die prognostizierte AUC nach intravenöser Verabreichungähnelt der vom Modell vorhergesagten AUC nach intravenöser Verabreichung bei HSCT-

Empfängern (Tabelle 6).

Letermovir wurde rasch resorbiert mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahm biphasisch ab. Bei HSCT-Empfängernwurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglichohne Ciclosporin auf etwa 35% geschätzt. Die inter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeitwurde auf etwa 37% geschätzt. Bei Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von

Letermovir bei einmal täglicher oraler Gabe von 480 mg Letermovir ohne Ciclosporin auf etwa 60%geschätzt.

Wirkung von Ciclosporin

Bei HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die

Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die

Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85% geschätzt.

Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosis240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme von 480 mg Letermovir als Einzeldosismit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine Auswirkung auf die

Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30%-igen Erhöhung der

Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir kann oral mit oder ohne Nahrungeingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-

State-Verteilungsvolumen bei HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf 45,5 l geschätzt.

In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l),größtenteils (98,2%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationenwurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und istunabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei diehöchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen

Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.

Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Formvor (96,6%). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wirdteilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.

Bei gesunden Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von

Letermovir etwa 12 Stunden bei intravenöser Gabe von 480 mg Letermovir. Die

Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung.

Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von einerdurch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare

Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei HSCT-Empfängernauf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6% geschätzt.

Exkretion

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität in den

Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, ingeringerer Menge (6% der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden.

Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir warvernachlässigbar (< 2% der Dosis).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (Child-Pugh-

Klasse B [CP-B], Score von 7-9) Leberfunktionsstörung etwa 81% und schwerer (Child-Pugh-Klasse

C [CP-C], Score von 10-15) Leberfunktionsstörung etwa 4-fach höher als bei gesunden

Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Studienteilnehmern mitmäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem

Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studie bei einer Population mit Nierenfunktionsstörung

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (eGFR von 31,0bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115% und mit schwerer (eGFR von 11,9 bis28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81% höher als bei gesunden Studienteilnehmern.

Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund von moderaten oder schweren

Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurden keine Studienteilnehmer mitterminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Nach einer Nierentransplantation (Studie P002)

Basierend auf einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovirbei Studienteilnehmern mit leichter (CrCl größer oder gleich 60 bis weniger als 90 ml/min), moderater(CrCl größer oder gleich 30 bis weniger als 60 ml/min) oder schwerer (CrCl größer oder gleich 15 bisweniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung etwa 12%, 27% bzw. 35% höher im Vergleich zu

Studienteilnehmern mit einer CrCl größer oder gleich 90 ml/min. Diese Unterschiede gelten alsklinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von

Letermovir bei gesunden Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80-100 kg um 18,7% niedrigergeschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Basierend auf einerpopulationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bei Empfängern von Nierentransplantaten(Studie P002) wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Personen mit einem Gewicht vonmehr als 80 kg im Vergleich zu Personen mit einem Gewicht von weniger als oder gleich 80 kg um26% niedriger ist. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen von gesunden

Studienteilnehmern wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißen um 33,2%höher geschätzt. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischen

Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nichterforderlich.

Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC)beobachtet, die einer ≥ 3-fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommendedhuman dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der

Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mitvermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei

Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabehöchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei

Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nichtbekannt.

Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten eine Vakuolisierung in den Nieren verursachenkann, wenn es intravenös in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird. Eine Vakuolisierungwurde in den Nieren von Ratten beobachtet, die Letermovir intravenös erhielten, das mit1.500 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex, einem Cyclodextrin, zubereitet war.

Eine 6-monatige orale Karzinogenitätsstudie an transgenen RasH2-Mäusen (Tg.RasH2) zeigte bis zuden höchsten getesteten Dosen von 150 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. 300 mg/kg/Tag beiweiblichen Mäusen keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung.

Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo-Assays, einschließlich mikrobieller

Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einerin-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.

In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen

Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen≥ 3-fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte

Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).

Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der

AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der

Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron)und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auftestikuläre Toxizität.

Entwicklung

Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der

Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUCunter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter

Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie

Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiereoder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eineerhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht.

Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der

AUC unter RHD).

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon (E1201)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (nur in 480-mg-Filmtabletten) (E172)

Carnaubawachs (E903)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen für die Temperatur einzuhalten.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Packungen zu 28x1 Tabletten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus

Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminium.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/17/1245/001

EU/1/17/1245/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

PREVYMIS 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

PREVYMIS 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

PREVYMIS 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 240 mg (12 ml pro Durchstechflasche) Letermovir.

Jeder Milliliter enthält 20 mg Letermovir.

PREVYMIS 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 480 mg (24 ml pro Durchstechflasche) Letermovir.

Jeder Milliliter enthält 20 mg Letermovir.

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg (1 mmol) Natrium pro 240-mg-Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg (2 mmol) Natrium pro 480-mg-Durchstechflasche.

Jede 240-mg-Dosis (12-ml-Durchstechflasche) dieses Arzneimittels enthält 1 800 mg

Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).

Jede 480-mg-Dosis (24-ml-Durchstechflasche) dieses Arzneimittels enthält 3 600 mg

Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare, farblose FlüssigkeitpH zwischen 7 und 84. KLINISCHE ANGABEN4.1 Anwendungsgebiete

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung beierwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-seronegativen Erwachsenenangewendet, die eine Nierentransplantation von einem CMV-seropositiven Spender erhalten haben[D+/R-].

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtetwerden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit PREVYMIS sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen inder Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationoder eine Nierentransplantation erhalten haben.

PREVYMIS ist auch für die orale Anwendung (240-mg- und 480-mg-Filmtabletten) erhältlich.

PREVYMIS Tabletten und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind austauschbar.

Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die empfohlene Dosis von PREVYMIS beträgt 480 mg einmal täglich.

HSCT

Mit der Anwendung von PREVYMIS sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Anwendungvon PREVYMIS kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tagenach der HSCT. Mit der Anwendung von PREVYMIS kann vor oder nach dem Engraftment(Anwachsen des Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit PREVYMIS sollte über einen

Zeitraum von 100 Tagen nach HSCT fortgeführt werden.

Eine verlängerte Prophylaxe mit PREVYMIS, die über 100 Tage nach HSCT hinausgeht, kann fürmanche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzensein (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von PREVYMIS übermehr als 200 Tage wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung mit PREVYMIS sollte am Tag der Transplantation und nicht später als 7 Tage nachder Nierentransplantation begonnen und über einen Zeitraum von 200 Tagen nach der Transplantationfortgeführt werden.

Wenn PREVYMIS in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von

PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS angewendet, sollte dienächste Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS abgesetzt, sollte dienächste Dosis von PREVYMIS auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von PREVYMIS erforderlich.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte sie dem Patienten so schnell wie möglich gegeben werden.

Wenn es Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit demgewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Verdoppeln Sie nicht die nächste Dosis odergeben Sie nicht mehr als die vorgeschriebene Dosis.

Eine altersgemäße Dosisanpassung von PREVYMIS ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (Child-

Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungvon PREVYMIS empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Dieerwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös angewendetem

Letermovir in einer Dosis von 480 mg beträgt voraussichtlich etwa 3.600 mg/Tag. Es gab keine Fällevon Nierenschäden, die durch Hydroxypropylbetadex in Studien am Menschen bei intravenösangewendetem Letermovir bei einer Behandlungsdauer bis zu 47 Tagen verursacht wurden. Bei

Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min),die PREVYMIS erhalten, könnte eine Kumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten (siehe

Abschnitt 5.3). Die Serum-Kreatinin-Spiegel sollten bei diesen Patienten engmaschig überwachtwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PREVYMIS bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Esliegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Nur zum intravenösen Gebrauch.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünntwerden (siehe Abschnitt 6.6).

PREVYMIS verdünnte Lösung muss über einen sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm

Polyethersulfon(PES)-Inline-Filter angewendet werden. Wenden Sie die verdünnte Lösung nicht unter

Verwendung eines anderen Filters als eines sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm PES-Inline-Filters an.

PREVYMIS darf nur als intravenöse Infusion anwendet werden. PREVYMIS darf nicht alsintravenöse Druck-Injektion oder Bolus anwendet werden.

Nach der Verdünnung sollte PREVYMIS als intravenöse Infusion über einen peripheren oderzentralen Venenkatheter über einen Zeitraum von insgesamt etwa 60 Minuten gegeben werden.

Wenden Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels an.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:

Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder

Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung der CMV-DNA bei HSCT-Empfängern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden in einer Phase-III-Studie (P001) bei HSCT-

Empfängern mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxenachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliertund anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämieoder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine

Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den

Studienteilnehmern, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-

Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine

PET nicht erfüllt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zubekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kannes zu folgenden Auswirkungen kommen:

* möglichen klinisch signifikanten Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition gegenübergemeinsam angewendeten anderen Arzneimitteln oder Letermovir,

* signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimittelnund damit verminderte therapeutische Wirkung des gemeinsam angewendeten Arzneimittels.(siehe Abschnitt 4.5),

In Tabelle 1 sind Maßnahmen zur Vorbeugung oder zur Handhabung von diesen bekannten oderpotenziell signifikanten Wechselwirkungen sowie Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

PREVYMIS sollte zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer geringentherapeutischen Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin), mit Vorsicht angewendet werden,da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führenkann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung von gemeinsam angewendeten

CYP3A-Substraten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimusund Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von

Letermovir sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovir empfohlen.

Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die

Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe

Abschnitt 4.5).

Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für Voriconazolempfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einer verminderten

Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 1).

Anwendung unter Verwendung eines sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm Polyethersulfon(PES)-Inline-

Filters

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann einige wenige produktbezogenekleine durchscheinende oder weiße Partikel enthalten. Die Anwendung der verdünnten Lösung von

PREVYMIS muss immer mit einem sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm PES-Inline-Filter erfolgen,unabhängig davon, ob diese produktbezogenen Partikel in der Durchstechflasche oder in derverdünnten Lösung sichtbar sind (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg (1 mmol) Natrium pro 240-mg-Durchstechflasche, entsprechend1,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer)

Diät.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg (2 mmol) Natrium pro 480-mg-Durchstechflasche, entsprechend2,30% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer)

Diät.

Cyclodextrin

Dieses Arzneimittel enthält 1.800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 12-ml-

Durchstechflasche (240-mg-Dosis).

Dieses Arzneimittel enthält 3.600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 24-ml-

Durchstechflasche (480-mg-Dosis).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen

Therapieregimen mit Letermovir

- Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten

Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der

Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob

Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.

- Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen

Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Letermovir (siehe Tabelle 1).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Dierelative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgtdie aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nachder Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdemscheint Letermovir wohl dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen(siehe Abschnitt 5.2).

Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken odermoderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nichtempfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe

Tabelle 1).

- Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut(Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.

- Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und

Etravirin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten

Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder

P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von

Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin(siehe Tabelle 1).

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit

Ciclosporin relevant sind

Inhibitoren von OATP1B1 oder 3

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Dosisvon 240 mg PREVYMIS empfohlen (siehe Tabelle 1 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht istgeboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und

- Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige

Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).

Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP)

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der

Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sindklinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transportbeeinflusst werden

Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinenkann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder

Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren

Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transporteliminiert werden.

Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab unddavon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird. Der volle induzierende Effektkann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die einspezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die

Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des

Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der

Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte

Informationen werden nachfolgend aufgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und

Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimittelnwurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der

Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel

In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3-fach erhöhten

Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von PREVYMIS kann zu klinischrelevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von

CYP3A führen (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin,

Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 1). Pimozidund Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der

Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendetwird.

Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der

Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifischbetroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen,bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauertes 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wirdempfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von

Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel

Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von PREVYMIS kann zueinem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinidund Glibenclamid (siehe Tabelle 1). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die

Wirkung nach intravenöser Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete

Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn PREVYMIS zusammen mit Ciclosporin (einem potenten

OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime währendder Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zusignifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovirein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die

Exposition von CYP2C9- und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweisesubtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.

- Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol,

Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 1).

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne

Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter intravenöser Anwendung von Letermovir mit oder ohne

Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das

Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändertwird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehendenallgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel

In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auchinduzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

- Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe

Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporinwird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden

Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von PREVYMIS kann die

Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transporteine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaßverringern.

Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1transportiert werden

Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auchbeobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt invivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substratedieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Einezusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher

Arzneimittel.

- Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.

- Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.

- Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.

- Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.

Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden

In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch invivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3transportiert werden, können ansteigen.

- Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und

Cilastatin.

Falls aufgrund einer Anwendung von PREVYMIS Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von PREVYMIS die

Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der

Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.

Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen.

Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit PREVYMIS durchgeführt wurden,oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter PREVYMIS auftreten können (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendungmit anderen Arzneimitteln. Beachten Sie, dass die Tabelle nicht vollständig ist, aber Beispielefür klinisch relevante Wechselwirkungen aufführt. Beachten Sie auch die obenstehendenallgemeinen Informationen zu Wechselwirkungen.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die Studien zu Wechselwirkungen mit oral gegebenem

Letermovir ohne Ciclosporin durchgeführt. Bitte berücksichtigen Sie, dass das

Interaktionspotenzial und die klinischen Auswirkungen unterschiedlich sein können, jenachdem, ob Letermovir oral oder intravenös angewendet wird oder ob es gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird. Bei Änderung der Anwendungsart oder Wechsel des

Immunsuppressivums sind die Empfehlungen zu Kombinationen erneut zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antibiotika

Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Nafcillin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir verringern.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Nafcillin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Antimykotika

Fluconazol ↔ Fluconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,03 (0,99; 1,08)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99)(480 mg Einzeldosis) ↔ Letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Interaktion im Steady Statenicht untersucht.

Erwartet:↔ Fluconazol↔ Letermovir

Itraconazol ↔ Itraconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(200 mg einmal täglich AUC 0,76 (0,71; 0,81)oral)/Letermovir (480 mg Cmax 0,84 (0,76; 0,92)einmal täglich oral)↔ Letermovir

AUC 1,33 (1,17; 1,51)

Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

Posaconazol‡ ↔ Posaconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(300 mg AUC 0,98 (0,82; 1,17)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29)(480 mg täglich)

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Voriconazol‡ ↓ Voriconazol Falls eine gemeinsame Anwendung(200 mg zweimal AUC 0,56 (0,51; 0,62) erforderlich ist, wird ein TDM fürtäglich)/Letermovir Cmax 0,61 (0,53; 0,71) Voriconazol in den ersten beiden(480 mg täglich) Wochen nach Beginn oder Beendigung(CYP2C9/19-Induktion) der Anwendung von Letermovir sowiebei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums empfohlen.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Rifabutin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Rifabutin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Rifampicin(600 mg Einzeldosis ↔ Letermoviroral)/Letermovir (480 mg AUC 2,03 (1,84; 2,26)

Einzeldosis oral) Cmax 1,59 (1,46; 1,74)

C24 2,01 (1,59; 2,54)(OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition)(600 mg Einzeldosis ↔ Letermovirintravenös)/ Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81)(480 mg Einzeldosis oral) Cmax 1,37 (1,16; 1,61)

C24 0,78 (0,65; 0,93) Mehrfachdosen von Rifampicinreduzieren die Plasmakonzentration von(OATP1B1/3- und/oder P-gp- Letermovir.

Inhibition) Eine gemeinsame Anwendung von(600 mg einmal täglich ↓ Letermovir PREVYMIS und Rifampicin wird nichtoral)/ Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) empfohlen.(480 mg einmal täglich Cmax 1,01 (0,79; 1,28)oral) C24 0,14 (0,11; 0,19)(Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und

P-gp/UGT-Induktion)(600 mg einmal täglich ↓ Letermoviroral [24 Stunden nach der AUC 0,15 (0,13; 0,17)

Anwendung von Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

Rifampicin])§/ C24 0,09 (0,06; 0,12)

Letermovir (480 mgeinmal täglich oral) (P-gp/UGT-Induktion)

Antipsychotika

Thioridazin Interaktion nicht untersucht. Thioridazin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Thioridazin wird nichtempfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Endothelinantagonisten

Bosentan Interaktion nicht untersucht. Bosentan kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Bosentan wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Virostatika

Aciclovir‡ ↔ Aciclovir Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,02 (0,87; 1,2)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93)(480 mg täglich)

Valaciclovir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwartet:↔ Valaciclovir

Pflanzliche Präparate

Johanniskraut Interaktion nicht untersucht. Johanniskraut kann die(Hypericum perforatum) Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Die gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Johanniskraut istkontraindiziert.

HIV-Medikamente

Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Efavirenz kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Efavirenz wird nichtempfohlen.↑ oder ↓ Efavirenz(CYP2B6-Inhibition oder -

Induktion)

Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht untersucht. Diese antiretroviralen Arzneimittel

Ritonavir, Lopinavir Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS mit diesen antiretroviralen

Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Atorvastatin‡ ↑ Atorvastatin Statin-bedingte Nebenwirkungen wie(20 mg Einzeldosis)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) Myopathien sollten engmaschig

Letermovir (480 mg Cmax 2,17 (1,76; 2,67) überwacht werden. Bei gemeinsamertäglich) Anwendung von PREVYMIS sollte die(CYP3A, Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht

OATP1B1/3-Inhibition) überschreiten#.

Obwohl nicht untersucht, wird erwartet,dass bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin das

Ausmaß des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von Atorvastatingrößer ist als bei alleiniger Gabe von

PREVYMIS.

Bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin ist

Atorvastatin kontraindiziert.

Simvastatin, Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Pitavastatin, Rosuvastatin Erwartet: Plasmakonzentrationen dieser Statine↑ HMG-CoA-Reduktase- erheblich erhöhen. Daher wird eine

Hemmer gleichzeitige Anwendung mit

PREVYMIS allein nicht empfohlen.(CYP3A,

OATP1B1/3-Inhibition) Wenn PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist die

Anwendung dieser Statinekontraindiziert.

Fluvastatin, Pravastatin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von Statinen↑ HMG-CoA-Reduktase- erhöhen.

Hemmer

Bei gemeinsamer Anwendung von(OATP1B1/3- und/oder PREVYMIS mit diesen Statinen ist

BCRP-Inhibition) unter Umständen eine Dosisreduktionder Statine erforderlich#. Statin-bedingte

Nebenwirkungen wie z.B. Myopathiesollten engmaschig überwacht werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin wird

Pravastatin nicht empfohlen, währendfür Fluvastatin unter Umständen eine

Dosisreduktion erforderlich ist#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z.B.

Myopathie sollten engmaschigüberwacht werden.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Ciclosporin ↑ Ciclosporin Falls PREVYMIS gemeinsam mit(50 mg Einzeldosis)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) Ciclosporin angewendet wird, sollte die

Letermovir (240 mg Cmax 1,08 (0,97; 1,19) Dosis von PREVYMIS auf 240 mgtäglich) einmal täglich reduziert werden (siehe(CYP3A-Inhibition) Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ciclosporin ↑ Letermovir(200 mg AUC 2,11 (1,97; 2,26) Die Vollblutkonzentration von

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,48 (1,33; 1,65) Ciclosporin sollte engmaschig(240 mg täglich) überwacht werden, während(OATP1B1/3-Inhibition) PREVYMIS angewendet, die

Anwendungsart geändert und wenn esabgesetzt wird. Die Dosis von

Ciclosporin sollte entsprechendangepasst werden#.

Mycophenolatmofetil ↔Mycophenolsäure Keine Dosisanpassung erforderlich.(1 g AUC 1,08 (0,97; 1,20)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,96 (0,82; 1,12)(480 mg täglich)↔ Letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32)

Cmax 1,11 (0,92; 1,34)

Sirolimus‡ ↑ Sirolimus Die Vollblutkonzentration von Sirolimus(2 mg AUC 3,40 (3,01; 3,85) sollte engmaschig überwacht werden,

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 2,76 (2,48; 3,06) während PREVYMIS angewendet, wenn(480 mg täglich) die Anwendungsart geändert und wenn(CYP3A-Inhibition) es abgesetzt wird. Die Dosis von

Sirolimus sollte entsprechend angepasst

Interaktion nicht untersucht. werden#.

Erwartet:↔ Letermovir Die Vollblutkonzentration von Sirolimussollte bei der gemeinsamen Anwendungvon PREVYMIS mit Ciclosporin bei

Beginn und nach dem Absetzen von

Ciclosporin engmaschig überwachtwerden.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Sirolimus zuspezifischen Dosierungsempfehlungenbei Anwendung von Sirolimus mit

Ciclosporin zu beachten.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, kann der

Anstieg der Plasmakonzentration von

Sirolimus ausgeprägter sein als unter

PREVYMIS allein.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Tacrolimus ↑ Tacrolimus Die Vollblutkonzentration von(5 mg AUC 2,42 (2,04; 2,88) Tacrolimus sollte engmaschig überwacht

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,57 (1,32; 1,86) werden, während PREVYMIS(480 mg täglich) (CYP3A-Inhibition) angewendet, wenn die Anwendungsart

Tacrolimus ↔ Letermovir geändert und wenn es abgesetzt wird.(5 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) Die Dosis von Tacrolimus sollte

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,92 (0,84; 1) entsprechend angepasst werden#.(80 mg zweimal täglich)

Ethinylestradiol (EE) ↔ EE Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52)

Levonorgestrel (LNG)‡ Cmax 0,89 (0,83; 0,96)(0,15 mg)

Einzeldosis/Letermovir ↔ LNG(480 mg täglich) AUC 1,36 (1,30; 1,43)

Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

Andere Kontrazeptiva mit Risiko für ↓ kontrazeptiver Letermovir kann diesystemischer Wirkung Steroide Plasmakonzentrationen anderer oralerkontrazeptiver Steroide reduzieren unddadurch deren Wirksamkeitbeeinträchtigen. Um einenangemessenen kontrazeptiven Schutzmit einem oralen Kontrazeptivum zugewährleisten, sollten solche

Kontrazeptiva gewählt werden, die

Ethinylestradiol und Levonorgestrelenthalten.

Antidiabetika

Repaglinid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Repaglinid↑ oder ↓ Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der Nettoeffektist nicht bekannt).(CYP2C8-Induktion,

CYP2C8- und Eine gemeinsame Anwendung wird

OATP1B-Inhibition) nicht empfohlen.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, istaufgrund der zusätzlichen OATP1B-

Inhibition durch Ciclosporin zuerwarten, dass die

Plasmakonzentrationen von Repaglinidansteigen. Eine gemeinsame

Anwendung wird nicht empfohlen#.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Glibenclamid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Glibenclamid↑ Glibenclamid erhöhen.

(OATP1B1/3-Inhibition, Eine engmaschige Überwachung der

CYP3A-Inhibition, Glucose-Konzentrationen wird während

CYP2C9-Induktion) der ersten beiden Wochen nach Beginnoder Beendigung der Anwendung von

Letermovir, sowie bei Änderung der

Anwendungsart von Letermovirempfohlen.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Glibenclamidzu spezifischen Dosierungs-empfehlungen zu beachten.

Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil)

Carbamazepin, Interaktion nicht untersucht. Carbamazepin oder Phenobarbital

Phenobarbital Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) PREVYMIS und Carbamazepin oder

Phenobarbital wird nicht empfohlen.

Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Phenytoin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir

Letermovir kann die(P-gp/UGT-Induktion) Plasmakonzentration von Phenytoinreduzieren.↓ Phenytoin

Eine gemeinsame Anwendung von(CYP2C9/19-Induktion) PREVYMIS und Phenytoin wird nichtempfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Orale Antikoagulanzien

Warfarin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Warfarin↓ Warfarin reduzieren.

(CYP2C9-Induktion) Bei gemeinsamer Anwendung von

Warfarin mit PREVYMIS sollte die

International Normalised Ratio (INR)engmaschig überwacht werden#.

Während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir wird eine

Überwachung empfohlen, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums.

Dabigatran Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Dabigatran↓ Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeitvermindern. Aufgrund des Risikos einer(intestinale P-gp-Induktion) verminderten Wirksamkeit von

Dabigatran ist die gemeinsame

Anwendung zu vermeiden.

Falls PREVYMIS gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist

Dabigatran kontraindiziert.

Sedativa

Midazolam ↑ Midazolam Bei gemeinsamer Anwendung von(1 mg Einzeldosis intravenös: PREVYMIS mit Midazolam sollte eineintravenös)/Letermovir AUC 1,47 (1,37; 1,58) engmaschige klinische Überwachung(240 mg einmal täglich Cmax 1,05 (0,94; 1,17) hinsichtlich einer Atemdepressionoral) und/oder einer verlängerten Sedierungoral: vorgenommen werden. Eine

Midazolam (2 mg AUC 2,25 (2,04; 2,48) Dosisanpassung von Midazolam sollte

Einzeldosis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) in Betracht gezogen werden#. Deroral)/Letermovir (240 mg Anstieg der Plasmakonzentrationen voneinmal täglich oral) (CYP3A-Inhibition) Midazolam kann größer sein, wenn

Midazolam oral gemeinsam mit

Letermovir in klinischer Dosis gegebenwird, als bei der untersuchten Dosis.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Opioidagonisten

Beispiele: Alfentanil, Interaktion nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung

Fentanyl Erwartet: hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln↑ über CYP3A metabolisierter assoziierten Nebenwirkungen wird

Opioide während einer gemeinsamen

Anwendung empfohlen. Eine(CYP3A-Inhibition) Dosisanpassung der über CYP3Ametabolisierten Opioide kannerforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überwachung ist auch bei

Änderung der Anwendungsartempfohlen. Bei gemeinsamer

Anwendung von PREVYMIS mit

Ciclosporin kann das Ausmaß der

Erhöhung der Plasmakonzentrationender über CYP3A metabolisierten

Opioide noch größer sein. Eineengmaschige klinische Überwachunghinsichtlich einer Atemdepressionund/oder einer länger anhaltenden

Sedierung sollte während dergemeinsamen Anwendung von

PREVYMIS mit Ciclosporin und

Alfentanil oder Fentanyl erfolgen.

Beachten Sie dazu die jeweilige

Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmika

Amiodaron Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Amiodaron↑ Amiodaron erhöhen.

(hauptsächlich Bei gemeinsamer Anwendung wird eine

CYP3A-Inhibition und regelmäßige Überwachung von mit

CYP2C8-Inhibition Amiodaron assoziiertenoder -Induktion) Nebenwirkungen empfohlen. Beigemeinsamer Anwendung von

Amiodaron mit PREVYMIS sollte die

Konzentration von Amiodaronregelmäßig kontrolliert werden#.

Chinidin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Chinidin↑ Chinidin erhöhen.

(CYP3A-Inhibition) Eine engmaschige klinische

Überwachung sollte während der

Anwendung von PREVYMIS mit

Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazudie entsprechende Fachinformation #.

Gleichzeitig Wirkung auf Konzentration† Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Mittelwert (90% Anwendung mit PREVYMIS

Arzneimittel Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Digoxin‡ ↔ Digoxin Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,5 mg AUC 0,88 (0,80; 0,96)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(240 mg zweimal täglich)(P-gp-Induktion)

Protonenpumpen-Hemmer

Omeprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Omeprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(Induktion von CYP2C19) Klinische Überwachung und

Dosisanpassung können erforderlich

Interaktion nicht untersucht. sein.

Erwartet:↔ Letermovir

Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Pantoprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(vermutlich aufgrund der Klinische Überwachung und

Induktion von CYP2C19) Dosisanpassung können erforderlichsein.

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:↔ Letermovir

Psychostimulanzien

Modafinil Interaktion nicht untersucht. Modafinil kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir reduzieren.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

PREVYMIS und Modafinil wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

*Diese Tabelle ist nicht vollständig.† ↓ = Abnahme; ↑ = Anstieg↔ = keine klinisch relevante Veränderung‡ Einseitig gerichtete Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir auf dasgemeinsam angewendete Arzneimittel.§ Diese Daten stellen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung derfinalen Dosis von Rifampicin dar.#Beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tierenhaben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

PREVYMIS wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt.

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die

Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapie für diestillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von PREVYMIS zu beendenist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.

Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre

Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedochnicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

PREVYMIS kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit

PREVYMIS Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die Bewertung der Sicherheit von PREVYMIS beruht auf drei klinischen Phase-III-Studien.

HSCT

In der Studie P001 erhielten 565 HSCT-Empfänger PREVYMIS oder Placebo über 14 Wochen nach

Transplantation und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach Transplantationnachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die beimindestens 1% der Studienteilnehmer in der PREVYMIS Gruppe und häufiger als unter Placeboauftraten, waren: Übelkeit (7,2%), Diarrhö (2,4%) und Erbrechen (1,9%). Die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von PREVYMIS führten, waren Übelkeit (1,6%),

Erbrechen (0,8%) und abdominaler Schmerz (0,5%).

In der Studie P040 erhielten 218 HSCT-Empfänger PREVYMIS oder Placebo von Woche 14(~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis

Woche 48 nach der HSCT nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die gemeldeten Nebenwirkungenstimmten mit dem in Studie P001 beschriebenen Sicherheitsprofil von PREVYMIS überein.

In der Studie P002 erhielten 292 Nierentransplantatempfänger PREVYMIS bis Woche 28(~ 200 Tage) nach der Transplantation (siehe Abschnitt 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Studienteilnehmern beschrieben, die PREVYMIS inklinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) oder sehr selten(< 1/10 000).

Tabelle 2: Unter PREVYMIS beschriebene Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Gelegentlich verminderter Appetit

Gelegentlich Veränderung der Geschmackswahrnehmung,

Kopfschmerz

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Schwindel (Vertigo)

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Gelegentlich abdominaler Schmerz

Gelegentlich erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminotransferase

Gelegentlich Muskelspasmen

Gelegentlich Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit PREVYMIS beim Menschen vor. In klinischen

Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen

PREVYMIS in Dosen von 720 mg/Tag bis 1 440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbarmit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidot bei

Überdosierungen mit PREVYMIS. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von PREVYMIS aus dersystemischen Zirkulation führen wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende

Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackungviraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomeneinheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.

Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer

Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM(Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).

Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase.

CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturenbestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, welche die Substitutionen in pUL51(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,

F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E)exprimieren, waren 1,6- bis <10-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese

Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante

CMV-Mutationen, welche die pUL51-Substitution A95V oder die pUL56-Substitutionen N232Y,

V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M,

R369S und R369T exprimieren, waren 10- bis 9 300-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus;einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die

Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).

In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu84 Tage bei 131 HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-Sequenzanalyse einerausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die

Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) wies eine

Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.

In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten Studienteilnehmern in der

FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analysezur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische

Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein Studienteilnehmer wies die

Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution E237G auf. Bei einemweiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginn aufwies (und dadurchnicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-Anwendung diepUL56 Substitutionen, C325W und R369T nachgewiesen.

In einer Phase-III-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 Studienteilnehmern (unabhängig von der

Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen ein Versagen der Prophylaxe auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5% festgestellt.

In einer Phase-III-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten

Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5% festgestellt.

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich.

Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet)vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenzgegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und

Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, dieeine 2,1-fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.

Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg intravenös auf das QTc-Intervall wurde ineiner umfassenden randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-QT-Studie an 38 gesunden

Studienteilnehmern untersucht. Bei intravenöser Gabe von 960 mg führte Letermovir zu keinerklinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2-fachhöher waren als bei einer 480 mg intravenösen Dosis.

Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT)

P001: Prophylaxe bis Woche 14 (~ 100 Tage) nach HSCT

Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungenoder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+]einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder

Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit

Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhanddes Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der

Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0-28 nach HSCT)begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oderintravenös angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der

Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der HSCT undanschließend kontinuierlich bis Woche 48 nach HSCT bezüglich des primären

Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.

Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der HSCT wöchentlich und bis Woche 24 nach der

HSCT alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgungeingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die

Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach HSCT nachbeobachtet.

Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter99 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter48 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum

Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37% der

Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das Durchschnittsalter betrug54 Jahre (Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0%) waren mindestens 65 Jahre alt: 58%waren männlich; 82% waren weiß; 10% waren asiatischer Herkunft; 2% waren schwarz oderafrikanischer Herkunft und 7% waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu

Studienbeginn erhielten 50% der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52% erhielten

Ciclosporin und 42% erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantationwaren akute myeloische Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15%) und Lymphom (13%).12% der Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.

Zu Studienbeginn hatten 31% der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiertdurch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen

Leukozyten-Antigens(HLA)-verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz aneinem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nichtverwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci:

HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung vonex vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher,die systemische Kortikosteroide erfordert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiertdurch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als

Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach HSCT abbrach oder bei dem in Woche 24nach HSCT kein Ergebnis vorlag.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von -23,5% warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).

Tabelle 3: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Placebo(N = 325) (N = 170)

Parameter n (%) n (%)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der 122 (37,5) 103 (60,6)

Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis

Woche 24)

Gründe für das Prophylaxe-Versagen†

Klinisch signifikante CMV-Infektion 57 (17,5) 71 (41,8)

CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- 52 (16,0) 68 (40,0)

PET

CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)

Studienabbruch 56 (17,2) 27 (15,9)

Fehlendes Ergebnis 9 (2,8) 5 (2,9)

Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied(Letermovir-Placebo)§

Unterschied (95% KI) -23,5 (-32,5, -14,6)p-Wert <0,0001† Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.§ 95% KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechenswurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der

Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht(hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurdeein 1-seitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer,die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mitnachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein Versagendefiniert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oder die die

Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach Transplantation vorlagen.

N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe.

Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, dieeine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach HSCT 64,6%(31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9% (20/22) in der Placebo-Gruppe. Dergeschätzte Unterschied (95% KI für den Unterschied) betrug -26,1% (-45,9%; -6,3%), mit einemeinseitigen nominalen p-Wert von <0,0048.

Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach HSCT bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine

CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein

CMV-seronegativer Spenderstatus.

Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PEToder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei

HSCT-Empfängern (FAS-Population)

Letermovir vs Placebo50 Stratifizierter log-Rank Test, zweiseitiger p-Wert <0,000144,3%41,3% Placebo18,9%

Letermovir10 6,8%

Woche 0 Woche 14 Woche 24

Wochen nach Transplantation

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Zwischen den PREVYMIS- und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der

Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.

In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime undbegleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg alswirksamer (siehe Abbildung 2).

Kumulative Rate einer

Klinisch relevanten CMV-Infektion (%)

Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer

Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach HSCT nachausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)

Gesamt (N=325, 170)

Risikoschicht

Hohes Risiko (n=102, 45)

Niedriges Risiko (n=223, 125)

Stammzellenquelle

Peripheres Blut (n=241, 117)

Knochenmark (n=72, 43)

Spenderdiskrepanz

Verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=108, 58)

Verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=52, 18)

Nicht-verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=122, 70)

Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)

Haploidentischer Spender

Ja (n=49, 17)

Nein (n=276, 153)

Konditionierungsregime

Myeloablativ (n=154, 85)

Konditionierung mit verminderter Intensität (n=86, 48)

Non-myeloablativ (n=85, 37)

Immunsuppressives Regime

Ciclosporin A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

- 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo

Unterschied Letermovir - Placebo (%) und 95% K.I.

Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach

Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.

Studie P040: Prophylaxe von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT

Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche28 (~200 Tage) nach HSCT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie(P040) an erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht.

Geeignete Studienteilnehmer, welche die Letermovir-Prophylaxe ~ 100 Tage nach der HSCTabgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten ab Woche 14 bis Woche 28 nach der

HSCT Letermovir oder Placebo. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 28 nach der HSCT auf denprimären Wirksamkeitsendpunkt hin überwacht und die Nachbeobachtung außerhalb der Behandlungwurde bis Woche 48 nach der HSCT fortgesetzt.

Von den 218 behandelten Studienteilnehmern erhielten 144 Studienteilnehmer Letermovir und74 Studienteilnehmer erhielten Placebo. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre);62% waren männlich; 79% hatten weiße Hautfarbe; 11% waren Asiaten; 2% hatten schwarze

Hautfarbe; und 10% waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Die häufigsten Gründe für eine

Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) undmyelodysplastisches Syndrom (11%).

Bei Studienbeginn hatten alle Studienteilnehmer Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren hatten. Zu den Risikofaktoren gehörten:

HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einer Fehlpaarung an einem der folgendendrei HLA-Genorte: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mitmindestens einer Fehlpaarung an einem der folgenden vier HLA-Genorte: HLA-A, -B, -C und DRB1;

Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten

Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung vonsystemischem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosis von ≥1 mg/kg Körpergewicht pro

Tag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P040 war die Inzidenz einer klinisch signifikanten

CMV-Infektion bis Woche 28 nach der HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde alsdas Auftreten entweder einer CMV-Endorganerkrankung oder der Beginn einer Anti-CMV-PETbasierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des

Studienteilnehmers definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie wegen

Virämie vorzeitig abbrachen, als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 4 gezeigt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -16,1% war statistischsignifikant (einseitiger p-Wert = 0,0005). Die Wirksamkeit begünstigte Letermovir in allen

Subgruppen durchweg, basierend auf den Merkmalen der Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht,ethnische Herkunft) und Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung.

Tabelle 4: Studie P040: Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern mit einem Risiko für eine späte

CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Placebo(~ 200 Tage (~ 100 Tage

Parameter Letermovir) Letermovir)(N=144) (N=74)n (%) n (%)

Therapieversagen* 4 (2,8) 14 (18,9)

Klinisch signifikante CMV-Infektion bis 2 (1,4) 13 (17,6)

Woche 28†

Beginn einer PET basierend auf 1 (0,7) 11 (14,9)dokumentierter CMV-Virämie

CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)

Studienabbruch mit CMV-Virämie vor Woche 28 2 (1,4) 1 (1,4)

Stratum-angepasster Behandlungsunterschied(Letermovir (~ 200 Tage Letermovir)-Placebo(~ 100 Tage Letermovir)) ‡

Unterschied (95% KI) -16,1 (-25,8; -6,5)p-Wert 0,0005

* Die Kategorien für 'Therapieversagen“ schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.

† Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde als CMV-Endorganerkrankung (nachgewiesenoder wahrscheinlich) oder Beginn einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie und demklinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert.

‡ 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurdenmithilfe der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mit demharmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Angabe der statistischen Signifikanz wurde eineinseitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurdeein Therapieversagen definiert als alle Studienteilnehmer, die ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche28 (~ 200 Tage) nach der HSCT eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die

Studie mit CMV-Virämie vorzeitig abbrachen.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Studie P002: Erwachsene CMV-seronegative Empfänger eines Nierentransplantats von einem CMV-seropositiven Spender [D+/R-]

Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei

Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einermultizentrischen, doppelblinden, aktiv komparator-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der

Phase-III (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-]untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder

Valganciclovir. Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir verabreicht. Valganciclovir wurdegleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir verabreicht. Die Randomisierung wurde nach der

Verwendung oder Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion stratifiziert. Die Behandlung mit Letermovir oder Valganciclovir wurdezwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~ 200 Tage)nach der Transplantation fortgesetzt. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 52 nach der

Transplantation überwacht.

Von den 589 behandelten Studienteilnehmern erhielten 292 Studienteilnehmer Letermovir und297 Studienteilnehmer Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre);72% waren männlich; 84% hatten weiße Hautfarbe; 2% waren Asiaten; 9% hatten schwarze

Hautfarbe; 17% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; und 60% erhielten eine Niere von einemverstorbenen Spender. Die häufigsten Hauptgründe für eine Transplantation waren angeborenezystische Nierenerkrankung (17%), Hypertonie (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P002 war die Inzidenz einer CMV-Erkrankung (CMV-

Endorganerkrankung oder CMV-Syndrom, bestätigt durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium)bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der OF-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, welche die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen oder bei denen zudiesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine Nichtunterlegenheit gegenüber

Valganciclovir, wie in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Studie P002 Wirksamkeitsergebnisse bei Nierentransplantatempfängern (OF-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Valganciclovir

Parameter (N=289) (N=297)n (%) n (%)

CMV-Erkrankung* bis Woche 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Stratum-adjustierter

Behandlungsunterschied (Letermovir-

Valganciclovir)†

- 1,4 (-6,5; 3,8)‡

Unterschied (95% KI)

* CMV-Erkrankungsfälle wurden von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss bestätigt.

† Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter

Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mitdem harmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen, anti- Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion).

‡ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10% ist Letermovir Valganciclovir nichtunterlegen.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz gelten

Teilnehmer, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrechen, nicht als“Therapieversager“.

Hinweis: Den in die Letermovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde Aciclovir zur

Prophylaxe des Herpes-simplex-Virus (HSV) und des Varizella-Zoster-Virus (VZV) gegeben. Denin die Valganciclovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde ein Placebo zu Aciclovirgegeben.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Die Wirksamkeit war in allen Subgruppen vergleichbar, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische

Herkunft, Region und der Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-

Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit

PREVYMIS zur Prophylaxe von Cytomegalievirus-Reaktivierung und-Erkrankung in einer odermehreren Untergruppen bei Kindern und Jugendlichen vorzulegen, aufgeschoben (siehe Abschnitt 4.2für Information zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei gesunden

Studienteilnehmern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker als dosisproportionalsowohl bei oraler als auch bei intravenöser Gabe. Der Mechanismus ist wahrscheinlich eine

Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3. Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde auch nachoraler und intravenöser Anwendung bei HSCT-Empfängern (Tabelle 6) und nach oraler Anwendungbei Nierentransplantatempfängern (Tabelle 7) charakterisiert.

Gesunde Studienteilnehmer

Die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte lagen bei 71 500 ng*h/ml bzw.13 000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.

Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem

Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1 für Cmax.

HSCT-Empfänger

Die AUC von Letermovir unter wurde Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P001 geschätzt (siehe Tabelle 6). Die Unterschiedebezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P001 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 6: Letermovir AUC (ng*h/ml)-Werte bei HSCT-Empfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 34 400 (16 900, 73 700)480 mg intravenös, ohne Ciclosporin 100 000 (65 300, 148 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 60 800 (28 700, 122 000)240 mg intravenös, mit Ciclosporin 70 300 (46 200, 106 000)

* Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels Phase-

III-Daten

Empfämger von Nierentransplantaten

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung einer populations-pharmakokinetischen Analysemittels Phase-III-Daten der Studie P002 geschätzt (siehe Tabelle 7). Die Wirksamkeit war über den

Bereich der in der Studie P002 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 7: AUC-Werte (ng·hr/ml) von Letermovir bei Nierentransplantatempfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral,ohne Ciclosporin 62 200 (28 900, 145 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 57 700 (26 900, 135 000)

* Mediane und 90%-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-

III-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Hinweis: Die PK von Letermovir wurde nach intravenöser Verabreichung bei Empfängern von

Nierentransplantaten nicht untersucht. Die prognostizierte AUC nach intravenöser Verabreichungähnelt der vom Modell vorhergesagten AUC nach intravenöser Verabreichung bei HSCT-

Empfängern (Tabelle 6).

Letermovir wurde rasch resorbiert mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahm biphasisch ab. Bei HSCT-Empfängernwurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglichohne Ciclosporin auf etwa 35% geschätzt. Die inter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeitwurde auf etwa 37% geschätzt. Bei Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von

Letermovir bei einmal täglicher oraler Gabe von 480 mg Letermovir ohne Ciclosporin auf etwa 60%geschätzt.

Wirkung von Ciclosporin

Bei HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die

Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die

Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85% geschätzt.

Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosis240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme von 480 mg Letermovir als Einzeldosismit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine Auswirkung auf die

Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30%-igen Erhöhung der

Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir kann oral mit oder ohne Nahrungeingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-

State-Verteilungsvolumen bei HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf 45,5 l geschätzt.

In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l),größtenteils (98,2%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationenwurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und istunabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei diehöchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen

Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.

Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Formvor (96,6%). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wirdteilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.

Bei gesunden Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von

Letermovir etwa 12 Stunden bei intravenöser Gabe von 480 mg Letermovir. Die

Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung.

Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von einerdurch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare

Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei HSCT-Empfängernauf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6% geschätzt.

Exkretion

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität in den

Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, ingeringerer Menge (6% der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden.

Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir warvernachlässigbar (< 2% der Dosis).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (Child-Pugh-

Klasse B [CP-B], Score von 7-9) Leberfunktionsstörung etwa 81% und schwerer (Child-Pugh-Klasse

C [CP-C], Score von 10-15) Leberfunktionsstörung etwa 4-fach höher als bei gesunden

Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Studienteilnehmern mitmäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem

Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studie bei einer Population mit Nierenfunktionsstörung

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (eGFR von 31,0bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115% und mit schwerer (eGFR von 11,9 bis28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81% höher als bei gesunden Studienteilnehmern.

Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund von moderaten oder schweren

Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurden keine Studienteilnehmer mitterminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Nach einer Nierentransplantation (Studie P002)

Basierend auf einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovirbei Studienteilnehmern mit leichter (CrCl größer oder gleich 60 bis weniger als 90 ml/min), moderater(CrCl größer oder gleich 30 bis weniger als 60 ml/min) oder schwerer (CrCl größer oder gleich 15 bisweniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung etwa 12%, 27% bzw. 35% höher als im Vergleich zu

Studienteilnehmern mit einer CrCl größer oder gleich 90 ml/min. Diese Unterschiede gelten alsklinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von

Letermovir bei gesunden Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80-100 kg um 18,7% niedrigergeschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Basierend auf einerpopulationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bei Empfängern von Nierentransplantaten(Studie P002) wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Personen mit einem Gewicht vonmehr als 80 kg im Vergleich zu Personen mit einem Gewicht von weniger als oder gleich 80 kg um26% niedriger ist. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen von gesunden

Studienteilnehmern wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißen um 33,2%höher geschätzt. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischen

Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nichterforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC)beobachtet, die einer ≥ 3-fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommendedhuman dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der

Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mitvermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei

Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabehöchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei

Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nichtbekannt.

Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten eine Vakuolisierung in den Nieren verursachenkann, wenn es intravenös in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird. Eine Vakuolisierungwurde in den Nieren von Ratten beobachtet, die Letermovir intravenös erhielten, das mit1.500 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex, einem Cyclodextrin, zubereitet war.

Eine 6-monatige orale Karzinogenitätsstudie an transgenen RasH2-Mäusen (Tg.RasH2) zeigte bis zuden höchsten getesteten Dosen von 150 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. 300 mg/kg/Tag beiweiblichen Mäusen keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung.

Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo-Assays, einschließlich mikrobieller

Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einerin-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.

In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen

Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen≥ 3-fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte

Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).

Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der

AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der

Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron)und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auftestikuläre Toxizität.

Entwicklung

Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der

Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUCunter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter

Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie

Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiereoder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eineerhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht.

Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der

AUC unter RHD).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin)

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (E524)

Wasser für Injektionszwecke6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatible Arzneimittel

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit

Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid,

Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Levofloxacin,

Linezolid, Lorazepam, Midazolam HCl, Mycophenolatmofetilhydrochlorid, Ondansetron,

Palonosetron.

Dieses Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Inkompatible intravenöse Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist inkompatibel mit

Diethylhexylphthalat(DEHP)-Weichmacher- und Polyurethan-haltigen intravenösen

Infusionssetschläuchen.

Dieses Arzneimittel darf nur mit den in Abschnitt 6.6 genannten intravenösen Infusionsbeutel- und

Infusionsset-Materialien angewendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Nach Anbruch: Unmittelbar zu verwenden

Lagerung der verdünnten Lösung

Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 48 Stunden bei 25 °C undfür 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unmittelbar zu verwenden. Wird es nicht sofortverwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortungdes Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es seidenn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen für die Temperatur einzuhalten.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für die Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (30 ml) mit einem 20 mm fluorummantelten Chlorbutylstopfenmit Aluminium flip-off Verschluss mit 12 ml (mittelgrüner Verschluss) oder 24 ml (dunkelblauer

Verschluss) Lösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

PREVYMIS Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Anweisungen für Zubereitung und Anwendung sind für beide Dosen gleich.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der intravenösen Anwendungverdünnt werden.

Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbungen und Partikel überprüfen.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung undkann einige wenige produktbezogene kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthalten. Die

Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder andere

Bestandteile als ein paar kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthält.

Das PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Infusionsbeutel- und

Infusionsset-Materialien verwendet werden, die Polyurethan oder den Weichmacher

Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.

Die Durchstechflasche von PREVYMIS nicht schütteln.

Den Inhalt einer Einzeldosis-Durchstechflasche (entweder 12 ml für eine 240-mg-Dosis oder 24 ml füreine 480-mg-Dosis) von PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen mit250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5%)-

Injektionslösung vorgefüllten Infusionsbeutel geben und die verdünnte Lösung durch vorsichtiges

Umdrehen mischen. Nicht schütteln.

Einmal verdünnt, ist die Lösung von PREVYMIS klar und farblos bis gelb. Farbvarianten in diesem

Bereich beeinträchtigen die Qualität des Arzneimittels nicht. Die verdünnte Lösung sollte vor der

Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Die verdünnte Lösung ist zuverwerfen, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder andere Bestandteile als ein paar kleine durchscheinendeoder weiße Partikel enthält. Wird eine Durchstechflasche zu einem 250-ml-Infusionsbeutel gegeben,betragen die endgültigen Konzentrationen von Letermovir 0,9 mg/ml (für die 240-mg-Dosis) und1,8 mg/ml (für die 480-mg-Dosis).

Siehe Abschnitt 4.2.

PREVYMIS verdünnte Lösung muss unter Verwendung eines sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm

Polyethersulfon(PES)-Inline-Filters angewendet werden.

Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-und Glucose 50 mg/ml (5%)-Injektionslösungen kompatibel.

PREVYMIS darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmittelkombinationen mit

Ausnahme der nachstehend aufgeführten über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle)angewendet werden.

Liste der kompatiblen Arzneimittel für die Zubereitung von PREVYMIS und Arzneimittel* in

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Injektionslösung

* Ampicillin-Natrium * Fluconazol

* Ampicillin-Natrium/Sulbactam-Natrium * Humanes Insulin

* Antithymocytenglobulin * Magnesiumsulfat

* Caspofungin * Methotrexat

* Daptomycin * Micafungin

* Fentanylcitrat

*Beachten Sie die jeweilige Fachinformation, um sich über die Kompatibilität bei gleichzeitiger

Anwendung zu vergewissern.

Liste der kompatiblen Arzneimittel für die Zubereitung von PREVYMIS und Arzneimittel* in

Glucose 50 mg/ml (5%)-Injektionslösung

* Amphotericin B (Lipidkomplex)† * Hydrocortison-Natriumsuccinat

* Anidulafungin * Morphinsulfat

* Cefazolin-Natrium * Norepinephrin-Bitartrat

* Ceftarolin * Pantoprazol-Natrium

* Ceftriaxon-Natrium * Kaliumchlorid

* Doripenem * Kaliumphosphat

* Famotidin * Tacrolimus

* Folsäure * Telavancin

* Ganciclovir-Natrium * Tigecyclin

*Beachten Sie die jeweilige Fachinformation, um sich über die Kompatibilität bei gleichzeitiger

Anwendung zu vergewissern.†Amphotericin B ist als Lipidkomplex mit PREVYMIS kompatibel. Mit liposomalem Amphotericin B ist

PREVYMIS jedoch nicht kompatibel (siehe Abschnitt 6.2).

Kompatible intravenöse Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien

PREVYMIS ist kompatibel mit den folgenden intravenösen Infusionsbeutel- und Infusionsset-

Materialien. Alle nachstehend nicht aufgeführten intravenösen Infusionsbeutel- oder Infusionsset-

Materialien dürfen nicht verwendet werden.

Intravenöse Infusionsbeutel-Materialien

Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)

Infusionsset-Materialien

PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer(SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS)

Weichmacher

Tris (2-ethylhexyl) trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP)

Katheter

Strahlenundurchlässiges Polyurethan

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1245/003

EU/1/17/1245/0049. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 202210. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.