Merkblatt PREVYMIS 240mg filmtabletten

PREVYMIS 240 mg Filmtabletten

PREVYMIS 480 mg Filmtabletten

PREVYMIS 240 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 240 mg Letermovir.

PREVYMIS 480 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 480 mg Letermovir.

Jede 240-mg-Filmtablette enthält 4 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 480-mg-Filmtablette enthält 6,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

PREVYMIS 240 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale Tablette mit den Abmessungen 16,5 mm × 8,5 mm, die auf der einen Seite mit '591“ undauf der anderen Seite mit dem Firmenlogo geprägt ist.

PREVYMIS 480 mg Filmtabletten

Rosafarbene, ovale bikonvexe Tablette mit den Abmessungen 21,2 mm × 10,3 mm, die auf der einen

Seite mit '595“ und auf der anderen Seite mit dem Firmenlogo geprägt ist.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung beierwachsenen und pädiatrischen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenenhämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) mit einem

Gewicht von mindestens 15 kg angewendet.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-seronegativen erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg angewendet, die eine

Nierentransplantation von einem CMV-seropositiven Spender erhalten haben [D+/R-].

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtetwerden.

Die Behandlung mit Letermovir sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen inder Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationoder eine Nierentransplantation erhalten haben.

Letermovir ist auch als Granulat im Beutel (20 mg und 120 mg) und als Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung verfügbar (240 mg und 480 mg).

Letermovir Tabletten, Granulat im Beutel und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungsind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes. Bei pädiatrischen

Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn zwischenoraler und intravenöser Darreichungsform gewechselt wird. Hinweise zur Dosierung finden Sie in der

Fachinformation für das Letermovir Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

HSCT

Mit der Einnahme von Letermovir sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Einnahme von

Letermovir kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nach der

HSCT. Mit der Einnahme von Letermovir kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des

Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit Letermovir sollte über einen Zeitraum von100 Tagen nach HSCT fortgeführt werden.

Eine verlängerte Prophylaxe mit Letermovir, die über 100 Tage nach HSCT hinausgeht, kann fürmanche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzensein (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Letermovir übereinen Zeitraum von mehr als 200 Tagen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg, die eine HSCTerhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich, die entweder als eine 480-mg-

Tablette oder zwei 240-mg-Tabletten genommen werden kann.

Für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, finden Sie Informationen zur Dosierung in der

Fachinformation von Letermovir Granulat im Beutel.

Dosisanpassung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens30 kg, die eine HSCT erhalten haben

Wenn Letermovir in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von Letermovirauf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindesten 15 kg bis unter 30 kg, die eine HSCTerhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 240 mg einmal täglich, die als eine 240-mg-Tablettegenommen werden kann (siehe auch Abschnitt 5.2).

Für pädiatrische Patienten, die keine Tabletten schlucken können, finden Sie Informationen zur

Dosierung in der Fachinformation von Letermovir Granulat im Beutel.

Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 15 kg bis unter 30 kg,die eine HSCT erhalten haben

Wenn orales Letermovir gleichzeitig mit Ciclosporin gegeben wird, sollte die Letermovir-Dosis auf120 mg einmal täglich reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.5 und 5.2). Für Patienten, die eine

Dosis von 120 mg benötigen, finden Sie Informationen zur Dosierung in der Fachinformation von

Letermovir Granulat im Beutel.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis Letermovir auf 120 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Letermovir-Dosis auf 240 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Letermovir sollte am Tag der Transplantation und spätestens 7 Tage nach der Nierentransplantationbegonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg, die eine

Nierentransplantation erhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich, die entweder als eine 480-mg-

Tablette oder zwei 240-mg-Tabletten genommen werden kann.

Für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, finden Sie Informationen zur Dosierung in der

Fachinformation von Letermovir Granulat im Beutel.

Dosisanpassung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens40 kg, die eine Nierentransplantation erhalten haben

Wenn Letermovir in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von Letermovirauf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine vergessene Dosis von Letermovirnachgeholt werden muss, sobald dies bemerkt wird. Falls dies nicht bemerkt wird, bis es schon Zeitist, die nächste Dosis einzunehmen, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten

Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten sollten ihre nächste Dosis nicht verdoppelnoder mehr einnehmen als die verordnete Dosis.

Eine altersgemäße Dosisanpassung von Letermovir ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich. Für Patienten mitschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungvon Letermovir empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir bei HSCT-Patienten mit einem Gewicht unter 5 kgsowie bei Patienten mit einer Nierentransplantation mit einem Gewicht unter 40 kg ist nichtuntersucht. Es liegen keine Daten vor. Auf Basis einer pharmakokinetischen/pharmakodynamischen

Extrapolation konnte keine Empfehlung zur Dosierung bei Patienten mit Nierentransplantation miteinem Gewicht unter 40 kg gegeben werden.

Zur Einnahme.

Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden. Die Tablette sollte nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden, da dazu keine Untersuchungendurchgeführt wurden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:

* Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder

Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung der CMV-DNA bei HSCT-Empfängern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden in einer Phase-III-Studie (P001) bei HSCT-

Empfängern mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxenachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliertund anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämieoder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine

Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den

Studienteilnehmern, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-

Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine

PET nicht erfüllt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zubekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kannes zu folgenden Auswirkungen kommen:

* möglichen klinisch signifikanten Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition gegenübergemeinsam angewendeten anderen Arzneimitteln oder Letermovir,

* signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimittelnund damit verminderte therapeutische Wirkung des gemeinsam angewendeten Arzneimittels.

In Tabelle 1 sind Maßnahmen zur Vorbeugung oder zur Handhabung von diesen bekannten oderpotenziell signifikanten Wechselwirkungen sowie Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Letermovir sollte zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer geringentherapeutischen Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin), mit Vorsicht angewendet werden,da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führenkann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung von gemeinsam angewendeten

CYP3A-Substraten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimusund Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von

Letermovir (siehe Abschnitt 4.5) sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovirempfohlen.

Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die

Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe

Abschnitt 4.5).

Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für Voriconazolempfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einer verminderten

Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 1).

PREVYMIS enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen

Therapieregimen mit Letermovir

- Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten

Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der

Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob

Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.

- Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen

Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Letermovir (siehe Tabelle 1).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Dierelative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgtdie aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nachder Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdemscheint Letermovir dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen (siehe

Abschnitt 5.2).

Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken oder moderaten

Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, dadies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe Tabelle 1).

- Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und

Phenobarbital.

- Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und

Etravirin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten

Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir(aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin (siehe

Tabelle 1).

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit

Ciclosporin relevant sind

Inhibitoren von OATP1B1 oder 3

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg eine einmal tägliche Dosis von240 mg Letermovir empfohlen (siehe Tabelle 1 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Wenn orales

Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von unter 30 kg gleichzeitig mit

Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit

Letermovir und Ciclosporin.

- Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige

Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).

Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP)

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der

Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sindklinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transportbeeinflusst werden

Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinenkann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder

Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren

Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transporteliminiert werden.

Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab unddavon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird. Der volle induzierende Effektkann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die einspezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die

Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des

Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der

Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte

Informationen werden nachfolgend aufgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und

Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimittelnwurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der

Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel

In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von

Letermovir mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3-fach erhöhten

Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Letermovir kann zu klinisch relevanten

Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin,

Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 1). Pimozidund Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der

Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendetwird.

Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der

Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifischbetroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen,bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauertes 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wirdempfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von

Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel

Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Letermovir kann zueinem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinidund Glibenclamid (siehe Tabelle 1). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die

Wirkung nach intravenöser Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete

Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn Letermovir zusammen mit Ciclosporin (einem potenten

OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime währendder Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zusignifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovirein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die

Exposition von CYP2C9- und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweisesubtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.

- Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol,

Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 1).

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne

Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter intravenöser Anwendung von Letermovir mit oder ohne

Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das

Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändertwird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehendenallgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel

In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auchinduzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

- Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe

Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporinwird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden

Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von Letermovir kann die

Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transporteine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaßverringern.

Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1transportiert werden

Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auchbeobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt invivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substratedieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Einezusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher

Arzneimittel.

- Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.

- Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.

- Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.

- Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.

Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden

In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch invivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3transportiert werden, können ansteigen.

- Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und

Cilastatin.

Falls aufgrund einer Anwendung von Letermovir Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von Letermovir die

Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der

Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.

Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen.

Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien mit Erwachsenen, die mit Letermovirdurchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter Letermovir auftretenkönnen (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendungmit anderen Arzneimitteln. Beachten Sie, dass die Tabelle nicht vollständig ist, aber Beispielefür klinisch relevante Wechselwirkungen aufführt. Beachten Sie auch die obenstehendenallgemeinen Informationen zu Wechselwirkungen.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die Studien zu Wechselwirkungen mit oral gegebenem

Letermovir ohne Ciclosporin bei Erwachsenen durchgeführt. Bitte berücksichtigen Sie, dass das

Interaktionspotenzial und die klinischen Auswirkungen unterschiedlich sein können, jenachdem, ob Letermovir oral oder intravenös angewendet wird oder ob es gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird. Bei Änderung der Anwendungsart oder Wechsel des

Immunsuppressivums sind die Empfehlungen zu Kombinationen erneut zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antibiotika

Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Nafcillin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir verringern.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Nafcillin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Antimykotika

Fluconazol ↔ Fluconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,03 (0,99; 1,08)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99)(480 mg Einzeldosis) ↔ Letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Interaktion im Steady Statenicht untersucht.

Erwartet:↔ Fluconazol↔ Letermovir

Itraconazol ↔ Itraconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(200 mg einmal täglich AUC 0,76 (0,71; 0,81)oral)/Letermovir Cmax 0,84 (0,76; 0,92)(480 mg einmal täglichoral) ↔ Letermovir

AUC 1,33 (1,17; 1,51)

Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

Posaconazol‡ ↔ Posaconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(300 mg AUC 0,98 (0,82; 1,17)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29)(480 mg täglich)

Voriconazol‡ ↓ Voriconazol Falls eine gemeinsame Anwendung(200 mg zweimal AUC 0,56 (0,51; 0,62) erforderlich ist, wird ein TDM fürtäglich)/Letermovir Cmax 0,61 (0,53; 0,71) Voriconazol in den ersten beiden(480 mg täglich) Wochen nach Beginn oder Beendigung(CYP2C9/19-Induktion) der Anwendung von Letermovir sowiebei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Rifabutin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Rifabutin wird nichtempfohlen.

Rifampicin(600 mg Einzeldosis ↔ Letermoviroral)/Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26)(480 mg Einzeldosis Cmax 1,59 (1,46; 1,74)oral) C24 2,01 (1,59; 2,54)(OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition)(600 mg Einzeldosis ↔ Letermovirintravenös)/Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81)(480 mg Einzeldosis Cmax 1,37 (1,16; 1,61)oral) C24 0,78 (0,65; 0,93) Mehrfachdosen von Rifampicinreduzieren die Plasmakonzentration(OATP1B1/3- und/oder P-gp- von Letermovir.

Inhibition) Eine gemeinsame Anwendung von(600 mg einmal täglich ↓ Letermovir Letermovir und Rifampicin wird nichtoral)/Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) empfohlen.(480 mg einmal täglich Cmax 1,01 (0,79; 1,28)oral) C24 0,14 (0,11; 0,19)(Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und

P-gp/UGT-Induktion)(600 mg einmal täglich ↓ Letermoviroral [24 Stunden nach AUC 0,15 (0,13; 0,17)der Anwendung von Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

Rifampicin])§/Letermovi C24 0,09 (0,06; 0,12)r (480 mg einmal täglichoral) (P-gp/UGT-Induktion)

Antipsychotika

Thioridazin Interaktion nicht untersucht. Thioridazin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Thioridazin wird nichtempfohlen.

Endothelinantagonisten

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Bosentan Interaktion nicht untersucht. Bosentan kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Bosentan wird nichtempfohlen.

Virostatika

Aciclovir‡ ↔ Aciclovir Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,02 (0,87; 1,2)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93)(480 mg täglich)

Valaciclovir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwartet:↔ Valaciclovir

Pflanzliche Präparate

Johanniskraut Interaktion nicht untersucht. Johanniskraut kann die(Hypericum perforatum) Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Die gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Johanniskraut istkontraindiziert.

HIV-Medikamente

Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Efavirenz kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.(P-gp/UGT-Induktion) Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Efavirenz wird nicht↑ oder ↓ Efavirenz empfohlen.(CYP2B6-Inhibition oder -

Induktion)

Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht untersucht. Diese antiretroviralen Arzneimittel

Ritonavir, Lopinavir Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir mit diesen antiretroviralen

Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Atorvastatin‡ ↑ Atorvastatin Statin-bedingte Nebenwirkungen wie(20 mg Einzeldosis)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) Myopathien sollten engmaschig

Letermovir (480 mg Cmax 2,17 (1,76; 2,67) überwacht werden. Bei gemeinsamertäglich) Anwendung von Letermovir sollte die(CYP3A, Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht

OATP1B1/3-Inhibition) überschreiten#.

Obwohl nicht untersucht, wird erwartet,dass bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin das

Ausmaß des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von

Atorvastatin größer ist als bei alleiniger

Gabe von Letermovir.

Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin ist

Atorvastatin kontraindiziert.

Simvastatin, Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Pitavastatin, Erwartet: Plasmakonzentrationen dieser Statine

Rosuvastatin ↑ HMG-CoA-Reduktase- erheblich erhöhen. Daher wird eine

Hemmer gleichzeitige Anwendung mit

Letermovir allein nicht empfohlen.

(CYP3A,

OATP1B1/3-Inhibition) Wenn Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist die

Anwendung dieser Statinekontraindiziert.

Fluvastatin, Pravastatin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von Statinen↑ HMG-CoA-Reduktase- erhöhen.

Hemmer

Bei gemeinsamer Anwendung von(OATP1B1/3- und/oder Letermovir mit diesen Statinen ist unter

BCRP-Inhibition) Umständen eine Dosisreduktion der

Statine erforderlich#. Statin-bedingte

Nebenwirkungen wie z.B. Myopathiesollten engmaschig überwacht werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin wird

Pravastatin nicht empfohlen, währendfür Fluvastatin unter Umständen eine

Dosisreduktion erforderlich ist#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z.B.

Myopathie sollten engmaschigüberwacht werden.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Ciclosporin ↑ Ciclosporin Falls Letermovir gemeinsam mit(50 mg Einzeldosis)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) Ciclosporin angewendet wird, sollte die

Letermovir (240 mg Cmax 1,08 (0,97; 1,19) Dosis von Letermovir bei Erwachsenentäglich) auf 240 mg einmal täglich reduziert(CYP3A-Inhibition) werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1),

Ciclosporin ↑ Letermovir ebenso bei pädiatrischen Patienten mit(200 mg AUC 2,11 (1,97; 2,26) einem Gewicht von mindestens 30 kg

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (siehe Abschnitt 4.2). Wenn orales(240 mg täglich) Letermovir bei pädiatrischen Patienten(OATP1B1/3-Inhibition) mit einem Gewicht unter 30 kggleichzeitig mit Ciclosporinangewendet wird, sollte die Dosisreduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Vollblutkonzentration von

Ciclosporin sollte engmaschigüberwacht werden, während

Letermovir angewendet, die

Anwendungsart geändert und wenn esabgesetzt wird. Die Dosis von

Ciclosporin sollte entsprechendangepasst werden#.

Mycophenolatmofetil ↔ Mycophenolsäure Keine Dosisanpassung erforderlich.(1 g AUC 1,08 (0,97; 1,20)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,96 (0,82; 1,12)(480 mg täglich)↔ Letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32)

Cmax 1,11 (0,92; 1,34)

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Sirolimus‡ ↑ Sirolimus Die Vollblutkonzentration von(2 mg AUC 3,40 (3,01; 3,85) Sirolimus sollte engmaschig überwacht

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 2,76 (2,48; 3,06) werden, während Letermovir(480 mg täglich) angewendet, wenn die Anwendungsart(CYP3A-Inhibition) geändert und wenn es abgesetzt wird.

Die Dosis von Sirolimus sollte

Interaktion nicht untersucht. entsprechend angepasst werden#.

Erwartet:↔ Letermovir Die Vollblutkonzentration von

Sirolimus sollte bei der gemeinsamen

Anwendung von Letermovir mit

Ciclosporin bei Beginn und nach dem

Absetzen von Ciclosporin engmaschigüberwacht werden.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Sirolimus zuspezifischen Dosierungsempfehlungenbei Anwendung von Sirolimus mit

Ciclosporin zu beachten.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, kann der

Anstieg der Plasmakonzentration von

Sirolimus ausgeprägter sein als unter

Letermovir allein.

Tacrolimus ↑ Tacrolimus Die Vollblutkonzentration von(5 mg AUC 2,42 (2,04; 2,88) Tacrolimus sollte engmaschig

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,57 (1,32; 1,86) überwacht werden, während(480 mg täglich) (CYP3A-Inhibition) Letermovir angewendet, wenn die

Tacrolimus ↔ Letermovir Anwendungsart geändert und wenn es(5 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) abgesetzt wird. Die Dosis von

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,92 (0,84; 1,00) Tacrolimus sollte entsprechend(80 mg zweimal täglich) angepasst werden#.

Ethinylestradiol (EE) ↔ EE Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52)

Levonorgestrel (LNG)‡ Cmax 0,89 (0,83; 0,96)(0,15 mg)

Einzeldosis/Letermovir ↔ LNG(480 mg täglich) AUC 1,36 (1,30; 1,43)

Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Andere Kontrazeptiva Risiko für ↓ kontrazeptiver Letermovir kann diemit systemischer Steroide Plasmakonzentrationen anderer oraler

Wirkung kontrazeptiver Steroide reduzieren unddadurch deren Wirksamkeitbeeinträchtigen. Um einenangemessenen kontrazeptiven Schutzmit einem oralen Kontrazeptivum zugewährleisten, sollten solche

Kontrazeptiva gewählt werden, die

Ethinylestradiol und Levonorgestrelenthalten.

Antidiabetika

Repaglinid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Repaglinid↑ oder ↓ Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der

Nettoeffekt ist nicht bekannt).(CYP2C8-Induktion,

CYP2C8- und Eine gemeinsame Anwendung wird

OATP1B-Inhibition) nicht empfohlen.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, istaufgrund der zusätzlichen OATP1B-

Inhibition durch Ciclosporin zuerwarten, dass die

Plasmakonzentrationen von Repaglinidansteigen. Eine gemeinsame

Anwendung wird nicht empfohlen#.

Glibenclamid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Glibenclamid↑ Glibenclamid erhöhen.

(OATP1B1/3-Inhibition, Eine engmaschige Überwachung der

CYP3A-Inhibition, Glucose-Konzentrationen wird

CYP2C9-Induktion) während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir empfohlen.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Glibenclamidzu spezifischen Dosierungs-empfehlungen zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil)

Carbamazepin, Interaktion nicht untersucht. Carbamazepin oder Phenobarbital

Phenobarbital Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Carbamazepin oder

Phenobarbital wird nicht empfohlen.

Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Phenytoin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir kann die

Plasmakonzentration von Phenytoin↓ Phenytoin reduzieren.

(CYP2C9/19-Induktion) Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Phenytoin wird nichtempfohlen.

Orale Antikoagulanzien

Warfarin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Warfarin↓ Warfarin reduzieren.

(CYP2C9-Induktion) Bei gemeinsamer Anwendung von

Warfarin mit Letermovir sollte die

International Normalised Ratio (INR)engmaschig überwacht werden#.

Während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir wird eine

Überwachung empfohlen, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums.

Dabigatran Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Dabigatran↓ Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeitvermindern. Aufgrund des Risikos(intestinale P-gp-Induktion) einer verminderten Wirksamkeit von

Dabigatran ist die gemeinsame

Anwendung zu vermeiden.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist

Dabigatran kontraindiziert.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Sedativa

Midazolam ↑ Midazolam Bei gemeinsamer Anwendung von(1 mg Einzeldosis intravenös: Letermovir mit Midazolam sollte eineintravenös)/Letermovir AUC 1,47 (1,37; 1,58) engmaschige klinische Überwachung(240 mg einmal täglich Cmax 1,05 (0,94; 1,17) hinsichtlich einer Atemdepressionoral) und/oder einer verlängerten Sedierungoral: vorgenommen werden. Eine

Midazolam (2 mg AUC 2,25 (2,04; 2,48) Dosisanpassung von Midazolam sollte

Einzeldosis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) in Betracht gezogen werden#. Deroral)/Letermovir Anstieg der Plasmakonzentrationen(240 mg einmal täglich (CYP3A-Inhibition) von Midazolam kann größer sein, wennoral) Midazolam oral gemeinsam mit

Letermovir in klinischer Dosis gegebenwird, als bei der untersuchten Dosis.

Opioidagonisten

Beispiele: Alfentanil, Interaktion nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung

Fentanyl Erwartet: hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln↑ über CYP3A assoziierten Nebenwirkungen wirdmetabolisierter Opioide während einer gemeinsamen

Anwendung empfohlen. Eine(CYP3A-Inhibition) Dosisanpassung der über CYP3Ametabolisierten Opioide kannerforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überwachung ist auch bei

Änderung der Anwendungsartempfohlen. Bei gemeinsamer

Anwendung von Letermovir mit

Ciclosporin kann das Ausmaß der

Erhöhung der Plasmakonzentrationender über CYP3A metabolisierten

Opioide noch größer sein. Eineengmaschige klinische Überwachunghinsichtlich einer Atemdepressionund/oder einer länger anhaltenden

Sedierung sollte während dergemeinsamen Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin und

Alfentanil oder Fentanyl erfolgen.

Beachten Sie dazu die jeweilige

Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiarrhythmika

Amiodaron Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Amiodaron↑ Amiodaron erhöhen.

(hauptsächlich Bei gemeinsamer Anwendung wird

CYP3A-Inhibition und eine regelmäßige Überwachung von

CYP2C8-Inhibition mit Amiodaron assoziiertenoder -Induktion) Nebenwirkungen empfohlen. Beigemeinsamer Anwendung von

Amiodaron mit Letermovir sollte die

Konzentration von Amiodaronregelmäßig kontrolliert werden#.

Chinidin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Chinidin↑ Chinidin erhöhen.

(CYP3A-Inhibition) Eine engmaschige klinische

Überwachung sollte während der

Anwendung von Letermovir mit

Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazudie entsprechende Fachinformation#.

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Digoxin‡ ↔ Digoxin Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,5 mg AUC 0,88 (0,80; 0,96)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(240 mg zweimaltäglich) (P-gp-Induktion)

Protonenpumpen-Hemmer

Omeprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Omeprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(Induktion von CYP2C19) Klinische Überwachung und

Dosisanpassung können erforderlich

Interaktion nicht untersucht. sein.

Erwartet:↔ Letermovir

Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Pantoprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(vermutlich aufgrund der Klinische Überwachung und

Induktion von CYP2C19) Dosisanpassung können erforderlichsein.

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:↔ Letermovir

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Psychostimulanzien

Modafinil Interaktion nicht untersucht. Modafinil kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Modafinil wird nichtempfohlen.

* Diese Tabelle ist nicht vollständig.† ↓ = Abnahme; ↑ = Anstieg↔ = keine klinisch relevante Veränderung‡ Einseitig gerichtete Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir aufdas gemeinsam angewendete Arzneimittel.§ Diese Daten stellen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung derfinalen Dosis von Rifampicin dar.# Beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tierenhaben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letermovir wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt. Verfügbarepharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die Muttermilchübertritt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossenwerden. Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapiefür die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von Letermovir zubeenden ist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.

Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre

Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedochnicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen (siehe Abschnitt 5.3).

Letermovir kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit

Letermovir Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

Die Bewertung der Sicherheit von Letermovir beruht auf drei klinischen Phase-III-Studien.

HSCT

In der Studie P001 erhielten 565 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo über14 Wochen nach Transplantation und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach

Transplantation nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer in der Letermovir-Gruppe undhäufiger als unter Placebo auftraten, waren: Übelkeit (7,2%), Diarrhö (2,4%) und Erbrechen (1,9%).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Letermovir führten, waren:

Übelkeit (1,6%), Erbrechen (0,8%) und abdominaler Schmerz (0,5%).

In der Studie P040 erhielten 218 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo von

Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT und wurden hinsichtlich der

Sicherheit bis Woche 48 nach der HSCT nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die gemeldeten

Nebenwirkungen stimmten mit dem in Studie P001 beschriebenen Sicherheitsprofil von Letermovirüberein.

In der Studie P002 erhielten 292 erwachsene Nierentransplantatempfänger Letermovir bis Woche 28(~ 200 Tage) nach der Transplantation (siehe Abschnitt 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Studienteilnehmern beschrieben, die

Letermovir in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis< 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2: Unter Letermovir beschriebene Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Gelegentlich verminderter Appetit

Gelegentlich Veränderung der Geschmackswahrnehmung,

Kopfschmerz

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Schwindel (Vertigo)

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Gelegentlich abdominaler Schmerz

Gelegentlich erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminotransferase

Gelegentlich Muskelspasmen

Gelegentlich Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem

Die Sicherheitsbewertung von Letermovir bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zu Patientenunter 18 Jahren basierte auf einer klinischen Phase-2b-Studie (P030). In P030 wurden 63 HSCT-

Empfänger bis Woche 14 nach der HSCT mit Letermovir behandelt. Die Altersverteilung war wiefolgt: 28 Jugendliche, 14 Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren, 13 im Alter von 2 bis unter7 Jahren und 8 unter 2 Jahren (davon 5 unter 1 Jahr). Die Nebenwirkungen stimmten mit denenüberein, die in klinischen Studien mit Letermovir bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit Letermovir beim Menschen vor. In klinischen

Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde, erwachsene Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu14 Tagen Letermovir in Dosen von 720 mg/Tag bis 1 440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil warvergleichbar mit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidotbei Überdosierungen mit Letermovir. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von Letermovir aus dersystemischen Zirkulation führen wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende

Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackungviraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomeneinheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.

Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer

Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM(Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).

Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase.

CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturenbestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, welche die Substitutionen in pUL51(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,

F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E)exprimieren, waren 1,6- bis < 10-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese

Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante

CMV-Mutationen, welche die pUL51-Substitution A95V oder die pUL56-Substitutionen N232Y,

V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M,

R369S und R369T exprimieren, waren 10- bis 9 300-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus;einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die

Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).

In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu84 Tage bei 131 erwachsenen HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-

Sequenzanalyse einer ausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatteund für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt)wies eine Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.

In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten erwachsenen

Studienteilnehmern in der FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte undfür die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein

Studienteilnehmer wies die Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution

E237G auf. Bei einem weiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginnaufwies (und dadurch nicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-

Anwendung die pUL56 Substitutionen C325W und R369T nachgewiesen.

In einer Phase-III-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 erwachsenen Studienteilnehmern(unabhängig von der Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen ein Versagen der Prophylaxeauftrat oder welche die Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurdenkeine Letermovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5%festgestellt.

In einer Phase-III-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten erwachsenen

Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5% festgestellt.

In einer Phase 2b Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben durchgeführt, die von 10 mit Letermovir behandeltenpädiatrischen Studienteilnehmern bei einem Besuch zur Beurteilung einer CMV-Infektion entnommenwurden. Bei zwei Studienteilnehmern wurden insgesamt zwei Letermovir-Resistenz-assoziierte

Substitutionen festgestellt, die beide auf pUL56 abgebildet sind. Ein Studienteilnehmer hatte die

Substitution R369S und der andere hatte die Substitution C325W.

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich.

Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet)vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenzgegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und

Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, dieeine 2,1-fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.

Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg intravenös auf das QTc-Intervall wurde ineiner randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten(Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-Thorough-QT-Studie an 38 gesundenerwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Bei intravenöser Gabe von 960 mg führte Letermovir zukeiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2-fach höher waren als bei einer 480 mg intravenösen Dosis.

Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT)

Studie P001: Prophylaxe bis Woche 14 (~ 100 Tage) nach HSCT

Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungenoder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+]einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder

Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit

Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhanddes Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der

Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0-28 nach HSCT)begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oderintravenös angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der

Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der HSCT undanschließend kontinuierlich bis Woche 48 nach HSCT bezüglich des primären

Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.

Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der HSCT wöchentlich und bis Woche 24 nach der

HSCT alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgungeingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die

Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach HSCT nachbeobachtet.

Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter99 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter48 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum

Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37% der

Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das mediane Alter betrug 54 Jahre(Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0%) waren mindestens 65 Jahre alt: 58% warenmännlich; 82% waren weiß; 10% waren asiatischer Herkunft; 2% waren schwarz oder afrikanischer

Herkunft und 7% waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu Studienbeginn erhielten50% der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52% erhielten Ciclosporin und 42% erhielten

Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische

Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15%) und Lymphom (13%). 12% der Studienteilnehmerwaren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.

Zu Studienbeginn hatten 31% der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiertdurch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen

Leukozyten-Antigens(HLA) verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz aneinem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nichtverwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci:

HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung vonex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher,die systemische Kortikosteroide erfordert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiertdurch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als

Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach HSCT abbrach oder bei dem in Woche 24nach HSCT kein Ergebnis vorlag.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von -23,5% warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).

Tabelle 3: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Placebo(N = 325) (N = 170)

Parameter n (%) n (%)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der 122 (37,5) 103 (60,6)

Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis

Woche 24)

Gründe für das Prophylaxe-Versagen†

Klinisch signifikante CMV-Infektion 57 (17,5) 71 (41,8)

CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- 52 (16,0) 68 (40,0)

PET

CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)

Studienabbruch 56 (17,2) 27 (15,9)

Fehlendes Ergebnis 9 (2,8) 5 (2,9)

Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied(Letermovir-Placebo)§

Unterschied (95% KI) -23,5 (-32,5, -14,6)p-Wert < 0,0001† Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.§ 95% KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechenswurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der

Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht(hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurdeein 1-seitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer,die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mitnachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein

Versagen definiert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oderdie die Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach HSCT vorlagen.

N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe.

Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, dieeine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach HSCT 64,6%(31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9% (20/22) in der Placebo-Gruppe. Dergeschätzte Unterschied (95% KI für den Unterschied) betrug -26,1% (-45,9%; -6,3%), mit einemeinseitigen nominalen p-Wert von < 0,0048.

Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach HSCT bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine

CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein

CMV-seronegativer Spenderstatus.

Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PEToder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei

HSCT-Empfängern (FAS-Population)

Letermovir vs Placebo50 Stratifizierter log-Rank Test, zweiseitiger p-Wert <0,000144,3%41,3% Placebo18,9%

Letermovir10 6,8%

Woche 0 Woche 14 Woche 24

Wochen nach Transplantation

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Zwischen den Letermovir- und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der

Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.

In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime undbegleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg alswirksamer (siehe Abbildung 2).

Kumulative Rate einer

Klinisch relevanten CMV-Infektion (%)

Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer

Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach HSCT nachausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)

Gesamt (N=325, 170)

Risikoschicht

Hohes Risiko (n=102, 45)

Niedriges Risiko (n=223, 125)

Stammzellenquelle

Peripheres Blut (n=241, 117)

Knochenmark (n=72, 43)

Spenderdiskrepanz

Verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=108, 58)

Verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=52, 18)

Nicht-verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=122, 70)

Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)

Haploidentischer Spender

Ja (n=49, 17)

Nein (n=276, 153)

Konditionierungsregime

Myeloablativ (n=154, 85)

Konditionierung mit verminderter Intensität (n=86, 48)

Non-myeloablativ (n=85, 37)

Immunsuppressives Regime

Ciclosporin A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

- 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo

Unterschied Letermovir - Placebo (%) und 95% K.I.

Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach

Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.

Studie P040: Prophylaxe von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT

Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis

Woche 28 (~200 Tage) nach HSCT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und

- Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie(P040) an erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht.

Geeignete Studienteilnehmer, welche die Letermovir-Prophylaxe ~ 100 Tage nach der HSCTabgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten ab Woche 14 bis Woche 28 nach der

HSCT Letermovir oder Placebo. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 28 nach der HSCT auf denprimären Wirksamkeitsendpunkt hin überwacht und die Nachbeobachtung außerhalb der Behandlungwurde bis Woche 48 nach der HSCT fortgesetzt.

Von den 218 behandelten Studienteilnehmern erhielten 144 Studienteilnehmer Letermovir und74 Studienteilnehmer erhielten Placebo. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre);62% waren männlich; 79% hatten weiße Hautfarbe; 11% waren Asiaten; 2% hatten schwarze

Hautfarbe; und 10% waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Die häufigsten Gründe für eine

Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) undmyelodysplastisches Syndrom (11%).

Bei Studienbeginn hatten alle Studienteilnehmer Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren hatten. Zu den Risikofaktoren gehörten:

HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einer Fehlpaarung an einem der folgendendrei HLA-Genorte: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mitmindestens einer Fehlpaarung an einem der folgenden vier HLA-Genorte: HLA-A, -B, -C und -DRB1;

Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten

Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung vonsystemischem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosis von ≥ 1 mg/kg Körpergewicht pro

Tag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P040 war die Inzidenz einer klinisch signifikanten

CMV-Infektion bis Woche 28 nach der HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurdeentweder als das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer Anti-CMV-PETbasierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des

Studienteilnehmers definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie wegen

Virämie vorzeitig abbrachen, als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -16,1% warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert=0,0005). Die Wirksamkeit begünstigte Letermovir in allen

Subgruppen durchweg, basierend auf den Merkmalen der Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht,ethnische Herkunft) und Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung.

Tabelle 4: Studie P040: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern mit einem Risikofür eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Placebo(~ 200 Tage (~ 100 Tage

Parameter Letermovir) Letermovir)(N=144) (N=74)n (%) n (%)

Therapieversagen* 4 (2,8) 14 (18,9)

Klinisch signifikante CMV-Infektion bis 2 (1,4) 13 (17,6)

Woche 28†

Beginn einer PET basierend auf 1 (0,7) 11 (14,9)dokumentierter CMV-Virämie

CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)

Studienabbruch mit CMV-Virämie vor Woche 28 2 (1,4) 1 (1,4)

Stratum-angepasster Behandlungsunterschied(Letermovir (~ 200 Tage Letermovir)-Placebo(~ 100 Tage Letermovir)) ‡

Unterschied (95% KI) -16,1 (-25,8; -6,5)p-Wert 0,0005

* Die Kategorien für 'Therapieversagen“ schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.

† Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde als CMV-Endorganerkrankung (nachgewiesenoder wahrscheinlich) oder Beginn einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie und demklinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert.

‡ 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurdenmithilfe der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mit demharmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Angabe der statistischen Signifikanz wurde eineinseitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurdeein Therapieversagen definiert als alle Studienteilnehmer, die ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis

Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickeltenoder die Studie mit CMV-Virämie vorzeitig abbrachen.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Studie P002: Erwachsene CMV-seronegative Empfänger eines Nierentransplantats von einem CMV-seropositiven Spender [D+/R-]

Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei

Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einermultizentrischen, doppelblinden, aktiv komparator-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der

Phase-III (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-]untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder

Valganciclovir. Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir gegeben. Valganciclovir wurdegleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir gegeben. Die Randomisierung wurde nach der

Verwendung oder Nichtverwendung einer hochzytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion stratifiziert. Die Behandlung mit Letermovir oder Valganciclovir wurdezwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~ 200 Tage)nach der Transplantation fortgesetzt. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 52 nach der

Transplantation überwacht.

Von den 589 behandelten Studienteilnehmern erhielten 292 Studienteilnehmer Letermovir und297 Studienteilnehmer Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre);72% waren männlich; 84% hatten weiße Hautfarbe; 2% waren Asiaten; 9% hatten schwarze

Hautfarbe; 17% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; und 60% erhielten eine Niere von einemverstorbenen Spender. Die häufigsten Hauptgründe für eine Transplantation waren angeborenezystische Nierenerkrankung (17%), Hypertonie (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P002 war die Inzidenz einer CMV-Erkrankung (CMV-

Endorganerkrankung oder CMV-Syndrom, bestätigt durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium)bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der OF-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, welche die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen oder bei denen zudiesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine Nichtunterlegenheit gegenüber

Valganciclovir, wie in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Studie P002: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Nierentransplantatempfängern (OF-

Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Valganciclovir

Parameter (N=289) (N=297)n (%) n (%)

CMV-Erkrankung* bis Woche 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Stratum-adjustierter

Behandlungsunterschied (Letermovir-

Valganciclovir)†

- 1,4 (-6,5; 3,8)‡

Unterschied (95% KI)

* CMV-Erkrankungsfälle wurden von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss bestätigt.

† Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter

Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mitdem harmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(Verwendung/Nichtverwendung einer hochzytolytischen, Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion).

‡ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10% ist Letermovir Valganciclovir nichtunterlegen.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz gelten

Teilnehmer, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrechen, nicht als“Therapieversager“.

Hinweis: Den in die Letermovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde Aciclovir zur

Prophylaxe des Herpes-simplex-Virus (HSV) und des Varizella-Zoster-Virus (VZV) gegeben. Denin die Valganciclovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde ein Placebo zu Aciclovirgegeben.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Die Wirksamkeit war in allen Subgruppen vergleichbar, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische

Herkunft, Region und der Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-

Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion.

Studie P030: Pädiatrische Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Um die Letermovir Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Infektionen oder -Erkrankungenbei pädiatrischen Transplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir ineiner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase 2b Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängerneiner allogenen HSCT untersucht. Das Studienmedikament wurde nach der HSCT (Tag 0-28 nach der

HSCT) begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurdeentweder oral oder intravenös gegeben; die Dosis von Letermovir richtete sich nach Alter,

Körpergewicht und Darreichungsform.

Von den 63 behandelten Studienteilnehmern waren 8 Teilnehmer 0 bis unter 2 Jahre alt, 27 waren 2bis unter 12 Jahre alt und 28 waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Zu Studienbeginn erhielten 87 % der

Studienteilnehmer eine myeloablative Therapie, 67 % erhielten Ciclosporin und 27 % erhielten

Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation in der gesamten

Studienpopulation waren akute myeloische Leukämie (18 %) und aplastische Anämie (10 %), sowieeine kombinierte Immunschwäche (37,5 %) und familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose(25,0 %) bei Kindern unter 2 Jahren.

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt

Die Wirksamkeitsendpunkte von P030 waren sekundär und umfassten die Inzidenz klinischsignifikanter CMV-Infektionen bis Woche 14 nach HSCT und bis Woche 24 nach HSCT. Eineklinisch signifikante CMV-Infektion wurde als das Auftreten entweder einer CMV-

Endorganerkrankung oder die Einleitung einer Anti-CMV-PET basierend auf einer dokumentierten

CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Studienteilnehmer definiert. Die Inzidenz klinischsignifikanter CMV-Infektionen betrug bis Woche 14 nach HSCT 7,1 % bzw. bis Woche 24 nach

HSCT 10,7 %.

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker alsdosisproportional sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Gabe. Der Mechanismus istwahrscheinlich eine Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3. Die Pharmakokinetik von Letermovirwurde auch nach oraler und intravenöser Anwendung bei erwachsenen HSCT-Empfängern (siehe

Tabelle 6) und bei pädiatrischen HSCT-Empfängern (siehe Tabellen 8 und 9), sowie nach oraler

Anwendung bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern (siehe Tabelle 7) charakterisiert.

Gesunde erwachsene Studienteilnehmer

Die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte lagen bei 71 500 ng*h/ml bzw.13 000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.

Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem

Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1 für Cmax.

Erwachsene HSCT-Empfänger

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P001 geschätzt (siehe Tabelle 6). Die Unterschiedebezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P001 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 6: Letermovir AUC (ng*h/ml)-Werte bei erwachsenen HSCT-Empfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 34 400 (16 900, 73 700)480 mg intravenös, ohne Ciclosporin 100 000 (65 300, 148 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 60 800 (28 700, 122 000)240 mg intravenös, mit Ciclosporin 70 300 (46 200, 106 000)

* Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels

Phase-III-Daten

Erwachsene Empfänger von Nierentransplantaten

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P002 geschätzt (siehe Tabelle 7). Die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P002 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 7: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 62 200 (28 900, 145 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 57 700 (26 900, 135 000)

* Mediane und 90%-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-

III-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Hinweis: Die PK von Letermovir wurde nach intravenöser Anwendung bei

Nierentransplantatempfängern nicht untersucht. Die prognostizierte AUC nach intravenöser

Anwendung ähnelt der vom Modell vorhergesagten AUC nach intravenöser Anwendung bei HSCT-

Empfängern (siehe Tabelle 6).

Letermovir wurde bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern rasch resorbiert mit einer medianen

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahmbiphasisch ab. Bei erwachsenen HSCT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir beioraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich ohne Ciclosporin auf etwa 35% geschätzt. Dieinter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit wurde auf etwa 37% geschätzt. Bei erwachsenen

Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei einmal täglicher oraler

Gabe von 480 mg Letermovir ohne Ciclosporin auf etwa 60% geschätzt.

Wirkung von Ciclosporin

Bei erwachsenen HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die

Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die

Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85% geschätzt.

Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosisbei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg 240 mgeinmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Wenn orales Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit einem

Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis reduziert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme einer 480 mg Letermovir

Tablette als Einzeldosis mit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine

Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30%igen Erhöhung der

Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir-Tabletten können oral mit oderohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien gehandhabt wurde (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern führte die orale Einnahme einer 240-mg-Einzeldosisvon Letermovir Granulat mit weicher Nahrung (Pudding oder Apfelmus) zu einer Erhöhung von etwa13 % und 20 % der Gesamtexposition (AUC) und von etwa 25 % und 33 % der Spitzenkonzentration(Cmax) von Letermovir. Letermovir Granulat kann mit weicher Nahrung gegeben werden, so wie es inder pädiatrischen Studie gehandhabt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-

State-Verteilungsvolumen bei erwachsenen HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf45,5 l geschätzt.

In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l),größtenteils (98,2%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationenwurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und istunabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei diehöchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen

Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.

Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Formvor (96,6%). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wirdteilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeitvon Letermovir etwa 12 Stunden bei intravenöser Gabe von 480 mg Letermovir. Die

Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung.

Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von einerdurch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare

Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei erwachsenen

HSCT-Empfängern auf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6%geschätzt.

Exkretion

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität in den

Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, ingeringerer Menge (6% der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden.

Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir warvernachlässigbar (< 2% der Dosis).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater(Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) Leberfunktionsstörung etwa 81% und schwerer (Child-

Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Leberfunktionsstörung etwa 4-fach höher als bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei erwachsenen

Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem

Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studie bei einer Population mit Nierenfunktionsstörung

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater(eGFR von 31,0 bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115% und mit schwerer(eGFR von 11,9 bis 28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81% höher als bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund vonmoderaten oder schweren Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurdenkeine Studienteilnehmer mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Nach einer Nierentransplantation (Studie P002)

Unter Verwendung einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse war die AUC von

Letermovir bei erwachsenen Studienteilnehmern mit leichter (CrCl größer oder gleich 60 bis wenigerals 90 ml/min), moderater (CrCl größer oder gleich 30 bis weniger als 60 ml/min) oder schwerer (CrClgrößer oder gleich 15 bis weniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung etwa 12%, 27% bzw. 35%höher im Vergleich zu erwachsenen Studienteilnehmern mit einer CrCl größer oder gleich 90 ml/min.

Diese Unterschiede gelten als klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von

Letermovir bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80-100 kg um18,7% niedriger geschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Basierend aufeiner populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Empfängern von

Nierentransplantaten (Studie P002) wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Personen miteinem Gewicht von mehr als 80 kg im Vergleich zu Personen mit einem Gewicht von weniger als odergleich 80 kg um 26% niedriger ist. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißenum 33,2% höher geschätzt. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischenerwachsenen Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nichterforderlich.

Die AUC von Letermovir bei pädiatrischen HSCT-Empfängern wurde mithilfe einerpopulationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung der beobachteten PK-Daten aus Studie

P030 geschätzt (siehe Tabelle 8 und Tabelle 9). Die Expositionen für pädiatrische HSCT-Empfängerin allen Körpergewichtsbereichen liegen im Bereich der Expositionen, die bei den HSCT-

Referenzexpositionen für Erwachsene erreicht werden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 8: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach oraler Einnahme bei pädiatrischen HSCT-

Empfängern

Median Orale Dosis, Median

Körpergewicht Orale Dosis, (90% Vorhersage- mit (90% Vorhersage-ohne Ciclosporin intervall)* Ciclosporin intervall)*39 100 49 100

Ab 30 kg 480 mg 240 mg(18 700-81 300) (23 200-104 000)38 900 51 00015 kg bis unter 30 kg 240 mg 120 mg(20 200-74 300) (26 600-98 200)32 000 41 6007,5 kg bis unter 15 kg 120 mg 60 mg(16 700-59 300) (22 300-81 100)30 600 39 0005 kg bis unter 7,5 kg 80 mg 40 mg(16 200-55 000) (20 600-72 000)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung despädiatrischen HSCT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Tabelle 9: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach intravenöser Gabe bei pädiatrischen HSCT-

Empfängerni.v. Dosis, ohne Median i.v. Dosis, mit Median

Körpergewicht Ciclosporin (90% Vorhersage- Ciclosporin (90% Vorhersage-intervall)* intervall)*

Ab 30 kg 111 000 59 800480 mg 240 mg(55 700-218 000) (28 400-120 000)57 200 61 10015 kg bis unter 30 kg 120 mg 120 mg(29 700-113 000) (29 900-121 000)46 000 49 2007,5 kg bis unter 15 kg 60 mg 60 mg(24 300-83 900) (25 800-93 800)43 400 45 9005 kg bis unter 7,5 kg 40 mg 40 mg(24 300-81 000) (24 900-82 200)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung despädiatrischen HSCT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC)beobachtet, die einer ≥ 3-fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommendedhuman dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der

Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mitvermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei

Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabehöchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei

Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nichtbekannt.

Eine 6-monatige orale Karzinogenitätsstudie an transgenen RasH2-Mäusen (Tg.RasH2) zeigte bis zuden höchsten getesteten Dosen von 150 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. 300 mg/kg/Tag beiweiblichen Mäusen keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung.

Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo-Assays, einschließlich mikrobieller

Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einerin-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.

In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen

Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen≥ 3-fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte

Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).

Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der

AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der

Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron)und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auftestikuläre Toxizität.

Entwicklung

Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der

Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUCunter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter

Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie

Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiereoder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eineerhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht.

Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der

AUC unter RHD).

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon (E1201)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (nur in 480-mg-Filmtabletten) (E172)

Carnaubawachs (E903)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen für die Temperatur einzuhalten.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Packungen zu 28x1 Tabletten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus

Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminium.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/17/1245/001

EU/1/17/1245/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

PREVYMIS 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

PREVYMIS 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

PREVYMIS 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 240 mg (12 ml pro Durchstechflasche) Letermovir.

Jeder Milliliter enthält 20 mg Letermovir.

PREVYMIS 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 480 mg (24 ml pro Durchstechflasche) Letermovir.

Jeder Milliliter enthält 20 mg Letermovir.

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg (1 mmol) Natrium pro 240-mg-Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg (2 mmol) Natrium pro 480-mg-Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel enthält 1 800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 240-mg-

Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel enthält 3 600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 480-mg-

Durchstechflasche.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare, farblose FlüssigkeitpH zwischen 7 und 84. KLINISCHE ANGABEN4.1 Anwendungsgebiete

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung beierwachsenen und pädiatrischen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenenhämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) mit einem

Gewicht von mindestens 5 kg angewendet.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-seronegativen erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg angewendet, die eine

Nierentransplantation von einem CMV-seropositiven Spender erhalten haben [D+/R-].

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtetwerden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Letermovir sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen inder Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationoder eine Nierentransplantation erhalten haben.

Letermovir ist auch für die orale Anwendung (240-mg- und 480-mg-Filmtabletten und 20 mg und120 mg Granulat im Beutel) erhältlich.

Letermovir Tabletten, Granulat im Beutel und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungsind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes. Bei pädiatrischen

Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn zwischenoraler und intravenöser Darreichungsform gewechselt wird. Hinweise zur Dosierung finden Sie in der

Fachinformation für die Letermovir Filmtabletten oder das Letermovir Granulat im Beutel.

HSCT

Mit der Anwendung von Letermovir sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Anwendungvon Letermovir kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nachder HSCT. Mit der Anwendung von Letermovir kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des

Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit Letermovir sollte über einen Zeitraum von100 Tagen nach HSCT fortgeführt werden.

Eine verlängerte Prophylaxe mit Letermovir, die über 100 Tage nach HSCT hinausgeht, kann fürmanche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzensein (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Letermovir übereinen Zeitraum von mehr als 200 Tagen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg, die eine HSCTerhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich.

Dosisanpassung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens30 kg, die eine HSCT erhalten haben

Wenn Letermovir in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von Letermovirauf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg, die eine HSCT erhalten haben

Die empfohlenen Dosen von Letermovir für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht unter 30 kgsind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 5.2). Letermovir sollte einmal täglich gegebenwerden.

Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg, die eine HSCT erhaltenhaben

Wenn intravenöses Letermovir gleichzeitig mit Ciclosporin gegeben wird, ist keine Anpassung der

Letermovir-Dosis erforderlich, wie in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitte 4.5 und 5.2).

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von Letermovir Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg

Körpergewicht Intravenöse Tagesdosis mit oder ohne Ciclosporin15 kg bis unter 30 kg 120 mg7,5 kg bis unter 15 kg 60 mg5 kg bis unter 7,5 kg 40 mg

Letermovir sollte am Tag der Transplantation und spätestens 7 Tage nach der Nierentransplantationbegonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg, die eine

Nierentransplantation erhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich.

Dosisanpassung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens40 kg, die eine Nierentransplantation erhalten haben

Wenn Letermovir in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von Letermovirauf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte sie dem Patienten so schnell wie möglich gegeben werden.

Wenn es Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit demgewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Verdoppeln Sie nicht die nächste Dosis odergeben Sie nicht mehr als die vorgeschriebene Dosis.

Eine altersgemäße Dosisanpassung von Letermovir ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich. Für Patienten mitschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungvon Letermovir empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.3). Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance unter 50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (unter 2 Jahren), die PREVYMIS erhalten,könnte eine Kumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Die Serum-Kreatinin-Spiegel solltenbei diesen Patienten engmaschig überwacht werden.

Wenn möglich sollte eine intravenöse Anwendung nicht länger als 4 Wochen dauern.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir bei HSCT-Patienten mit einem Gewicht unter 5 kgsowie von Patienten mit einer Nierentransplantation mit einem Gewicht unter 40 kg wurde nichtuntersucht. Es liegen keine Daten vor. Auf Basis einer pharmakokinetischen/pharmakodynamischen

Extrapolation konnte keine Empfehlung zur Dosierung bei Patienten mit Nierentransplantation miteinem Gewicht unter 40 kg gegeben werden.

Nur zum intravenösen Gebrauch.

Letermovir Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünntwerden (siehe Abschnitt 6.6).

Letermovir verdünnte Lösung muss über einen sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm

Polyethersulfon(PES)-Inline-Filter angewendet werden. Wenden Sie die verdünnte Lösung nicht unter

Verwendung eines anderen Filters als eines sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm PES-Inline-Filters an.

Letermovir darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Nach der Verdünnung sollte Letermovir als intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen

Venenkatheter über einen Zeitraum von insgesamt etwa 60 Minuten gegeben werden. Wenden Sie dengesamten Inhalt des Infusionsbeutels an.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:

* Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder

Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung der CMV-DNA bei HSCT-Empfängern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden in einer Phase-III-Studie (P001) bei HSCT-

Empfängern mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxenachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliertund anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämieoder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine

Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den

Studienteilnehmern, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-

Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine

PET nicht erfüllt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zubekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kannes zu folgenden Auswirkungen kommen:

* möglichen klinisch signifikanten Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition gegenübergemeinsam angewendeten anderen Arzneimitteln oder Letermovir,

* signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimittelnund damit verminderte therapeutische Wirkung des gemeinsam angewendeten Arzneimittels.(siehe Abschnitt 4.5),

In Tabelle 2 sind Maßnahmen zur Vorbeugung oder zur Handhabung von diesen bekannten oderpotenziell signifikanten Wechselwirkungen sowie Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Letermovir sollte zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer geringentherapeutischen Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin), mit Vorsicht angewendet werden,da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führenkann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung von gemeinsam angewendeten

CYP3A-Substraten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimusund Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von

Letermovir sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovir empfohlen.

Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die

Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe

Abschnitt 4.5). Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für

Voriconazol empfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einerverminderten Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2).

Anwendung unter Verwendung eines sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm Polyethersulfon(PES)-Inline-

Filters

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann einige wenige produktbezogenekleine durchscheinende oder weiße Partikel enthalten. Die Anwendung der verdünnten Lösung von

PREVYMIS muss immer mit einem sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm PES-Inline-Filter erfolgen,unabhängig davon, ob diese produktbezogenen Partikel in der Durchstechflasche oder in derverdünnten Lösung sichtbar sind (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg (1 mmol) Natrium pro 240-mg-Durchstechflasche, entsprechend1,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer)

Diät.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg (2 mmol) Natrium pro 480-mg-Durchstechflasche, entsprechend2,30% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter(natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Cyclodextrin

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 40-mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 450 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 60-mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 900 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 120-mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 1 800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 240-mg-Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 3 600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 480-mg-Dosis.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen

Therapieregimen mit Letermovir

- Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten

Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der

Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob

Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.

- Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen

Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Letermovir (siehe Tabelle 2).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Dierelative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgtdie aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nachder Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdemscheint Letermovir dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen (siehe

Abschnitt 5.2).

Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken oder moderaten

Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, dadies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe Tabelle 2).

- Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und

Phenobarbital.

- Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und

Etravirin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten

Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder

P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von

Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin(siehe Tabelle 2).

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit

Ciclosporin relevant sind

Inhibitoren von OATP1B1 oder 3

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg eine einmal tägliche Dosis von240 mg Letermovir empfohlen (siehe Tabelle 2 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Wenn intravenöses

Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporinangewendet wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Tabelle 2 und Abschnitte 4.2 und 5.2)

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit

Letermovir und Ciclosporin.

- Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige

Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).

Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP)

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der

Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sindklinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transportbeeinflusst werden

Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinenkann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder

Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren

Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transporteliminiert werden.

Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab unddavon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.

Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovirerwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady

State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die

Plasmakonzentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des

Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der

Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte

Informationen werden nachfolgend aufgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und

Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimittelnwurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der

Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel

In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von

Letermovir mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3-fach erhöhten

Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Letermovir kann zu klinisch relevanten

Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin,

Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 2). Pimozidund Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der

Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendetwird.

Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der

Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifischbetroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen,bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauertes 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wirdempfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von

Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel

Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Letermovir kann zueinem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinidund Glibenclamid (siehe Tabelle 2). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die

Wirkung nach intravenöser Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete

Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn Letermovir zusammen mit Ciclosporin (einem potenten

OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime währendder Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zusignifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovirein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die

Exposition von CYP2C9- und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweisesubtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.

- Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol,

Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 2).

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne

Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter intravenöser Anwendung von Letermovir mit oder ohne

Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das

Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändertwird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehendenallgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel

In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auchinduzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

- Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe

Tabelle 2). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporinwird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden

Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von Letermovir kann die

Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transporteine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaßverringern.

Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1transportiert werden

Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auchbeobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt invivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substratedieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Einezusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher

Arzneimittel.

- Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.

- Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.

- Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.

- Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.

Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden

In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch invivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3transportiert werden, können ansteigen.

- Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und

Cilastatin.

Falls aufgrund einer Anwendung von Letermovir Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von Letermovir die

Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der

Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.

Tabelle 2 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen.

Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien mit Erwachsenen, die mit Letermovirdurchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter Letermovir auftretenkönnen (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendungmit anderen Arzneimitteln. Beachten Sie, dass die Tabelle nicht vollständig ist, aber Beispielefür klinisch relevante Wechselwirkungen aufführt. Beachten Sie auch die obenstehendenallgemeinen Informationen zu Wechselwirkungen.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die Studien zu Wechselwirkungen mit oral gegebenem

Letermovir ohne Ciclosporin bei Erwachsenen durchgeführt. Bitte berücksichtigen Sie, dass das

Interaktionspotenzial und die klinischen Auswirkungen unterschiedlich sein können, jenachdem, ob Letermovir oral oder intravenös angewendet wird oder ob es gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird. Bei Änderung der Anwendungsart oder Wechsel des

Immunsuppressivums sind die Empfehlungen zu Kombinationen erneut zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antibiotika

Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Nafcillin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir verringern.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Nafcillin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Antimykotika

Fluconazol ↔ Fluconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,03 (0,99; 1,08)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99)(480 mg Einzeldosis) ↔ Letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Interaktion im Steady Statenicht untersucht.

Erwartet:↔ Fluconazol↔ Letermovir

Itraconazol ↔ Itraconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(200 mg einmal täglich AUC 0,76 (0,71; 0,81)oral)/Letermovir Cmax 0,84 (0,76; 0,92)(480 mg einmal täglichoral) ↔ Letermovir

AUC 1,33 (1,17; 1,51)

Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

Posaconazol‡ ↔ Posaconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(300 mg AUC 0,98 (0,82; 1,17)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29)(480 mg täglich)

Voriconazol‡ ↓ Voriconazol Falls eine gemeinsame Anwendung(200 mg zweimal AUC 0,56 (0,51; 0,62) erforderlich ist, wird ein TDM fürtäglich)/Letermovir Cmax 0,61 (0,53; 0,71) Voriconazol in den ersten beiden(480 mg täglich) Wochen nach Beginn oder Beendigung(CYP2C9/19-Induktion) der Anwendung von Letermovir sowiebei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Rifabutin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Rifabutin wird nichtempfohlen.

Rifampicin(600 mg Einzeldosis ↔ Letermoviroral)/Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26)(480 mg Einzeldosis Cmax 1,59 (1,46; 1,74)oral) C24 2,01 (1,59; 2,54)(OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition)(600 mg Einzeldosis ↔ Letermovirintravenös)/ Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81)(480 mg Einzeldosis Cmax 1,37 (1,16; 1,61)oral) C24 0,78 (0,65; 0,93) Mehrfachdosen von Rifampicinreduzieren die Plasmakonzentration(OATP1B1/3- und/oder P-gp- von Letermovir.

Inhibition) Eine gemeinsame Anwendung von(600 mg einmal täglich ↓ Letermovir Letermovir und Rifampicin wird nichtoral)/ Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) empfohlen.(480 mg einmal täglich Cmax 1,01 (0,79; 1,28)oral) C24 0,14 (0,11; 0,19)(Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und

P-gp/UGT-Induktion)(600 mg einmal täglich ↓ Letermoviroral [24 Stunden nach AUC 0,15 (0,13; 0,17)der Anwendung von Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

Rifampicin])§/ C24 0,09 (0,06; 0,12)

Letermovir (480 mgeinmal täglich oral) (P-gp/UGT-Induktion)

Antipsychotika

Thioridazin Interaktion nicht untersucht. Thioridazin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Thioridazin wird nichtempfohlen.

Endothelinantagonisten

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Bosentan Interaktion nicht untersucht. Bosentan kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Bosentan wird nichtempfohlen.

Virostatika

Aciclovir‡ ↔ Aciclovir Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,02 (0,87; 1,2)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93)(480 mg täglich)

Valaciclovir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwartet:↔ Valaciclovir

Pflanzliche Präparate

Johanniskraut Interaktion nicht untersucht. Johanniskraut kann die(Hypericum perforatum) Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Die gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Johanniskraut istkontraindiziert.

HIV-Medikamente

Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Efavirenz kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.(P-gp/UGT-Induktion) Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Efavirenz wird nicht↑ oder ↓ Efavirenz empfohlen.(CYP2B6-Inhibition oder -

Induktion)

Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht untersucht. Diese antiretroviralen Arzneimittel

Ritonavir, Lopinavir Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir mit diesen antiretroviralen

Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Atorvastatin‡ ↑ Atorvastatin Statin-bedingte Nebenwirkungen wie(20 mg Einzeldosis)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) Myopathien sollten engmaschig

Letermovir (480 mg Cmax 2,17 (1,76; 2,67) überwacht werden. Bei gemeinsamertäglich) Anwendung von Letermovir sollte die(CYP3A, Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht

OATP1B1/3-Inhibition) überschreiten#.

Obwohl nicht untersucht, wird erwartet,dass bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin das

Ausmaß des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von

Atorvastatin größer ist als bei alleiniger

Gabe von Letermovir.

Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin ist

Atorvastatin kontraindiziert.

Simvastatin, Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Pitavastatin, Erwartet: Plasmakonzentrationen dieser Statine

Rosuvastatin ↑ HMG-CoA-Reduktase- erheblich erhöhen. Daher wird eine

Hemmer gleichzeitige Anwendung mit

Letermovir allein nicht empfohlen.

(CYP3A,

OATP1B1/3-Inhibition) Wenn Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist die

Anwendung dieser Statinekontraindiziert.

Fluvastatin, Pravastatin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von Statinen↑ HMG-CoA-Reduktase- erhöhen.

Hemmer

Bei gemeinsamer Anwendung von(OATP1B1/3- und/oder Letermovir mit diesen Statinen ist unter

BCRP-Inhibition) Umständen eine Dosisreduktion der

Statine erforderlich#. Statin-bedingte

Nebenwirkungen wie z.B. Myopathiesollten engmaschig überwacht werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin wird

Pravastatin nicht empfohlen, währendfür Fluvastatin unter Umständen eine

Dosisreduktion erforderlich ist#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z.B.

Myopathie sollten engmaschigüberwacht werden.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Ciclosporin ↑ Ciclosporin Falls Letermovir gemeinsam mit(50 mg Einzeldosis)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) Ciclosporin angewendet wird, sollte die

Letermovir (240 mg Cmax 1,08 (0,97; 1,19) Dosis von Letermovir bei Erwachsenentäglich) auf 240 mg einmal täglich reduziert(CYP3A-Inhibition) werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1),

Ciclosporin ↑ Letermovir ebenso bei pädiatrischen Patienten mit(200 mg AUC 2,11 (1,97; 2,26) einem Gewicht über 30 kg (siehe

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,48 (1,33; 1,65) Abschnitt 4.2). Wenn intravenöses(240 mg täglich) Letermovir bei pädiatrischen Patienten(OATP1B1/3-Inhibition) mit einem Gewicht unter 30 kggleichzeitig mit Ciclosporinangewendet wird, ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Vollblutkonzentration von

Ciclosporin sollte engmaschigüberwacht werden, während

Letermovir angewendet, die

Anwendungsart geändert und wenn esabgesetzt wird. Die Dosis von

Ciclosporin sollte entsprechendangepasst werden#.

Mycophenolatmofetil ↔Mycophenolsäure Keine Dosisanpassung erforderlich.(1 g AUC 1,08 (0,97; 1,20)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,96 (0,82; 1,12)(480 mg täglich)↔ Letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32)

Cmax 1,11 (0,92; 1,34)

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Sirolimus‡ ↑ Sirolimus Die Vollblutkonzentration von(2 mg AUC 3,40 (3,01; 3,85) Sirolimus sollte engmaschig überwacht

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 2,76 (2,48; 3,06) werden, während Letermovir(480 mg täglich) angewendet, wenn die Anwendungsart(CYP3A-Inhibition) geändert und wenn es abgesetzt wird.

Die Dosis von Sirolimus sollte

Interaktion nicht untersucht. entsprechend angepasst werden#.

Erwartet: Die Vollblutkonzentration von↔ Letermovir Sirolimus sollte bei der gemeinsamen

Anwendung von Letermovir mit

Ciclosporin bei Beginn und nach dem

Absetzen von Ciclosporin engmaschigüberwacht werden.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Sirolimus zuspezifischen Dosierungsempfehlungenbei Anwendung von Sirolimus mit

Ciclosporin zu beachten.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, kann der

Anstieg der Plasmakonzentration von

Sirolimus ausgeprägter sein als unter

Letermovir allein.

Tacrolimus ↑ Tacrolimus Die Vollblutkonzentration von(5 mg AUC 2,42 (2,04; 2,88) Tacrolimus sollte engmaschig

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,57 (1,32; 1,86) überwacht werden, während(480 mg täglich) (CYP3A-Inhibition) Letermovir angewendet, wenn die

Tacrolimus ↔ Letermovir Anwendungsart geändert und wenn es(5 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) abgesetzt wird. Die Dosis von

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,92 (0,84; 1) Tacrolimus sollte entsprechend(80 mg zweimal täglich) angepasst werden#.

Ethinylestradiol (EE) ↔ EE Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52)

Levonorgestrel (LNG)‡ Cmax 0,89 (0,83; 0,96)(0,15 mg)

Einzeldosis/Letermovir ↔ LNG(480 mg täglich) AUC 1,36 (1,30; 1,43)

Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Andere Kontrazeptiva Risiko für ↓ kontrazeptiver Letermovir kann diemit systemischer Steroide Plasmakonzentrationen anderer oraler

Wirkung kontrazeptiver Steroide reduzieren unddadurch deren Wirksamkeitbeeinträchtigen. Um einenangemessenen kontrazeptiven Schutzmit einem oralen Kontrazeptivum zugewährleisten, sollten solche

Kontrazeptiva gewählt werden, die

Ethinylestradiol und Levonorgestrelenthalten.

Antidiabetika

Repaglinid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Repaglinid↑ oder ↓ Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der

Nettoeffekt ist nicht bekannt).(CYP2C8-Induktion,

CYP2C8- und Eine gemeinsame Anwendung wird

OATP1B-Inhibition) nicht empfohlen.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, istaufgrund der zusätzlichen OATP1B-

Inhibition durch Ciclosporin zuerwarten, dass die

Plasmakonzentrationen von Repaglinidansteigen. Eine gemeinsame

Anwendung wird nicht empfohlen#.

Glibenclamid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Glibenclamid↑ Glibenclamid erhöhen.

(OATP1B1/3-Inhibition, Eine engmaschige Überwachung der

CYP3A-Inhibition, Glucose-Konzentrationen wird

CYP2C9-Induktion) während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir empfohlen.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Glibenclamidzu spezifischen Dosierungs-empfehlungen zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil)

Carbamazepin, Interaktion nicht untersucht. Carbamazepin oder Phenobarbital

Phenobarbital Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Carbamazepin oder

Phenobarbital wird nicht empfohlen.

Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Phenytoin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir kann die

Plasmakonzentration von Phenytoin↓ Phenytoin reduzieren.

(CYP2C9/19-Induktion) Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Phenytoin wird nichtempfohlen.

Orale Antikoagulanzien

Warfarin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Warfarin↓ Warfarin reduzieren.

(CYP2C9-Induktion) Bei gemeinsamer Anwendung von

Warfarin mit Letermovir sollte die

International Normalised Ratio (INR)engmaschig überwacht werden#.

Während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir wird eine

Überwachung empfohlen, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums.

Dabigatran Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Dabigatran↓ Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeitvermindern. Aufgrund des Risikos(intestinale P-gp-Induktion) einer verminderten Wirksamkeit von

Dabigatran ist die gemeinsame

Anwendung zu vermeiden.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist

Dabigatran kontraindiziert.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Sedativa

Midazolam ↑ Midazolam Bei gemeinsamer Anwendung von(1 mg Einzeldosis intravenös: Letermovir mit Midazolam sollte eineintravenös)/Letermovir AUC 1,47 (1,37; 1,58) engmaschige klinische Überwachung(240 mg einmal täglich Cmax 1,05 (0,94; 1,17) hinsichtlich einer Atemdepressionoral) und/oder einer verlängerten Sedierungoral: vorgenommen werden. Eine

Midazolam (2 mg AUC 2,25 (2,04; 2,48) Dosisanpassung von Midazolam sollte

Einzeldosis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) in Betracht gezogen werden#. Deroral)/Letermovir Anstieg der Plasmakonzentrationen(240 mg einmal täglich (CYP3A-Inhibition) von Midazolam kann größer sein, wennoral) Midazolam oral gemeinsam mit

Letermovir in klinischer Dosis gegebenwird, als bei der untersuchten Dosis.

Opioidagonisten

Beispiele: Alfentanil, Interaktion nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung

Fentanyl Erwartet: hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln↑ über CYP3A assoziierten Nebenwirkungen wirdmetabolisierter Opioide während einer gemeinsamen

Anwendung empfohlen. Eine(CYP3A-Inhibition) Dosisanpassung der über CYP3Ametabolisierten Opioide kannerforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überwachung ist auch bei

Änderung der Anwendungsartempfohlen. Bei gemeinsamer

Anwendung von Letermovir mit

Ciclosporin kann das Ausmaß der

Erhöhung der Plasmakonzentrationender über CYP3A metabolisierten

Opioide noch größer sein. Eineengmaschige klinische Überwachunghinsichtlich einer Atemdepressionund/oder einer länger anhaltenden

Sedierung sollte während dergemeinsamen Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin und

Alfentanil oder Fentanyl erfolgen.

Beachten Sie dazu die jeweilige

Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiarrhythmika

Amiodaron Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Amiodaron↑ Amiodaron erhöhen.

(hauptsächlich Bei gemeinsamer Anwendung wird

CYP3A-Inhibition und eine regelmäßige Überwachung von

CYP2C8-Inhibition mit Amiodaron assoziiertenoder -Induktion) Nebenwirkungen empfohlen. Beigemeinsamer Anwendung von

Amiodaron mit Letermovir sollte die

Konzentration von Amiodaronregelmäßig kontrolliert werden#.

Chinidin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Chinidin↑ Chinidin erhöhen.

(CYP3A-Inhibition) Eine engmaschige klinische

Überwachung sollte während der

Anwendung von Letermovir mit

Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazudie entsprechende Fachinformation #.

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Digoxin‡ ↔ Digoxin Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,5 mg AUC 0,88 (0,80; 0,96)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(240 mg zweimaltäglich) (P-gp-Induktion)

Protonenpumpen-Hemmer

Omeprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Omeprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(Induktion von CYP2C19) Klinische Überwachung und

Dosisanpassung können erforderlich

Interaktion nicht untersucht. sein.

Erwartet:↔ Letermovir

Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Pantoprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(vermutlich aufgrund der Klinische Überwachung und

Induktion von CYP2C19) Dosisanpassung können erforderlichsein.

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:↔ Letermovir

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90%

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Psychostimulanzien

Modafinil Interaktion nicht untersucht. Modafinil kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Modafinil wird nichtempfohlen.

* Diese Tabelle ist nicht vollständig.† ↓ = Abnahme; ↑ = Anstieg↔ = keine klinisch relevante Veränderung‡ Einseitig gerichtete Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir aufdas gemeinsam angewendete Arzneimittel.§ Diese Daten stellen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung derfinalen Dosis von Rifampicin dar.# Beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tierenhaben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letermovir wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt. Verfügbarepharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die Muttermilchübertritt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossenwerden. Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapiefür die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von Letermovir zubeenden ist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.

Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre

Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedochnicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Letermovir kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit

Letermovir Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die Bewertung der Sicherheit von Letermovir beruht auf drei klinischen Phase-III-Studien.

HSCT

In der Studie P001 erhielten 565 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo über14 Wochen nach Transplantation und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach

Transplantation nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer in der Letermovir-Gruppe undhäufiger als unter Placebo auftraten, waren: Übelkeit (7,2%), Diarrhö (2,4%) und Erbrechen (1,9%).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Letermovir führten, waren

Übelkeit (1,6%), Erbrechen (0,8%) und abdominaler Schmerz (0,5%).

In der Studie P040 erhielten 218 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo von

Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT und wurden hinsichtlich der

Sicherheit bis Woche 48 nach der HSCT nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die gemeldeten

Nebenwirkungen stimmten mit dem in Studie P001 beschriebenen Sicherheitsprofil von Letermovirüberein.

In der Studie P002 erhielten 292 erwachsene Nierentransplantatempfänger Letermovir bis Woche 28(~ 200 Tage) nach der Transplantation (siehe Abschnitt 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Studienteilnehmern beschrieben, die

Letermovir in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis< 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3: Unter Letermovir beschriebene Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Gelegentlich verminderter Appetit

Gelegentlich Veränderung der Geschmackswahrnehmung,

Kopfschmerz

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Schwindel (Vertigo)

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Gelegentlich abdominaler Schmerz

Gelegentlich erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminotransferase

Gelegentlich Muskelspasmen

Gelegentlich Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem

Die Sicherheitsbewertung von Letermovir bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zu Patientenunter 18 Jahren basierte auf einer klinischen Phase 2b Studie (P030). In P030 wurden 63 HSCT-

Empfänger bis Woche 14 nach der HSCT mit Letermovir behandelt. Die Altersverteilung war wiefolgt: 28 Jugendliche, 14 Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren, 13 im Alter von 2 bis unter7 Jahren und 8 unter 2 Jahren (davon 5 unter 1 Jahr). Die Nebenwirkungen stimmten mit denenüberein, die in klinischen Studien mit Letermovir bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit Letermovir beim Menschen vor. In klinischen

Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde erwachsene Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu14 Tagen Letermovir in Dosen von 720 mg/Tag bis 1 440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil warvergleichbar mit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidotbei Überdosierungen mit Letermovir. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von Letermovir aus dersystemischen Zirkulation führen wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende

Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackungviraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomeneinheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.

Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer

Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM(Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).

Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase.

CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturenbestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, welche die Substitutionen in pUL51(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,

F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E)exprimieren, waren 1,6- bis < 10-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese

Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante

CMV-Mutationen, welche die pUL51-Substitution A95V oder die pUL56-Substitutionen N232Y,

V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M,

R369S und R369T exprimieren, waren 10- bis 9 300-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus;einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die

Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).

In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu84 Tage bei 131 erwachsenen HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-

Sequenzanalyse einer ausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatteund für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt)wies eine Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.

In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten erwachsenen

Studienteilnehmern in der FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte undfür die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein

Studienteilnehmer wies die Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution

E237G auf. Bei einem weiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginnaufwies (und dadurch nicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-

Anwendung die pUL56 Substitutionen C325W und R369T nachgewiesen.

In einer Phase-III-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 erwachsenen Studienteilnehmern(unabhängig von der Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen ein Versagen der Prophylaxeauftrat oder welche die Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurdenkeine Letermovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5%festgestellt.

In einer Phase-III-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten erwachsenen

Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5% festgestellt.

In einer Phase 2b Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben durchgeführt, die von 10 mit Letermovir behandeltenpädiatrischen Studienteilnehmern bei einem Besuch zur Beurteilung einer CMV-Infektion entnommenwurden. Bei zwei Studienteilnehmern wurden insgesamt zwei Letermovir-Resistenz-assoziierte

Substitutionen festgestellt, die beide auf pUL56 abgebildet sind. Ein Studienteilnehmer hatte die

Substitution R369S und der andere hatte die Substitution C325W.

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich.

Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet)vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenzgegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und

Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, dieeine 2,1-fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.

Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg intravenös auf das QTc-Intervall wurde ineiner randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten(Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-Thorough-QT-Studie an 38 gesundenerwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Bei intravenöser Gabe von 960 mg führte Letermovir zukeiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2-fach höher waren als bei einer 480 mg intravenösen Dosis.

Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT)

P001: Prophylaxe bis Woche 14 (~ 100 Tage) nach HSCT

Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungenoder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+]einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder

Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit

Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhanddes Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der

Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0-28 nach HSCT)begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oderintravenös angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der

Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der HSCT undanschließend kontinuierlich bis Woche 48 nach HSCT bezüglich des primären

Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.

Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der HSCT wöchentlich und bis Woche 24 nach der

HSCT alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgungeingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die

Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach HSCT nachbeobachtet.

Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter99 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter48 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum

Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37% der

Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das mediane Alter betrug 54 Jahre(Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0%) waren mindestens 65 Jahre alt: 58% warenmännlich; 82% waren weiß; 10% waren asiatischer Herkunft; 2% waren schwarz oder afrikanischer

Herkunft und 7% waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu Studienbeginn erhielten50% der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52% erhielten Ciclosporin und 42% erhielten

Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische

Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15%) und Lymphom (13%). 12% der Studienteilnehmerwaren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.

Zu Studienbeginn hatten 31% der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiertdurch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen

Leukozyten-Antigens(HLA) verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz aneinem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nichtverwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci:

HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung vonex vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher,die systemische Kortikosteroide erfordert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiertdurch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als

Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach HSCT abbrach oder bei dem in Woche 24nach HSCT kein Ergebnis vorlag.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von -23,5% warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).

Tabelle 4: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Placebo(N = 325) (N = 170)

Parameter n (%) n (%)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der 122 (37,5) 103 (60,6)

Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis

Woche 24)

Gründe für das Prophylaxe-Versagen†

Klinisch signifikante CMV-Infektion 57 (17,5) 71 (41,8)

CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- 52 (16,0) 68 (40,0)

PET

CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)

Studienabbruch 56 (17,2) 27 (15,9)

Fehlendes Ergebnis 9 (2,8) 5 (2,9)

Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied(Letermovir-Placebo)§

Unterschied (95% KI) -23,5 (-32,5, -14,6)p-Wert < 0,0001† Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.§ 95% KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechenswurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der

Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht(hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurdeein 1-seitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer,die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mitnachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein

Versagen definiert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oderdie die Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach HSCT vorlagen.

N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe.

Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, dieeine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach HSCT 64,6%(31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9% (20/22) in der Placebo-Gruppe. Dergeschätzte Unterschied (95% KI für den Unterschied) betrug -26,1% (-45,9%; -6,3%), mit einemeinseitigen nominalen p-Wert von < 0,0048.

Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach HSCT bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine

CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein

CMV-seronegativer Spenderstatus.

Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PEToder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei

HSCT-Empfängern (FAS-Population)

Letermovir vs Placebo50 Stratifizierter log-Rank Test, zweiseitiger p-Wert <0,000144,3%41,3% Placebo18,9%

Letermovir10 6,8%

Woche 0 Woche 14 Woche 24

Wochen nach Transplantation

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Zwischen den Letermovir - und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der

Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.

In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime undbegleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg alswirksamer (siehe Abbildung 2).

Kumulative Rate einer

Klinisch relevanten CMV-Infektion (%)

Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer

Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach HSCT nachausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)

Gesamt (N=325, 170)

Risikoschicht

Hohes Risiko (n=102, 45)

Niedriges Risiko (n=223, 125)

Stammzellenquelle

Peripheres Blut (n=241, 117)

Knochenmark (n=72, 43)

Spenderdiskrepanz

Verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=108, 58)

Verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=52, 18)

Nicht-verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=122, 70)

Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)

Haploidentischer Spender

Ja (n=49, 17)

Nein (n=276, 153)

Konditionierungsregime

Myeloablativ (n=154, 85)

Konditionierung mit verminderter Intensität (n=86, 48)

Non-myeloablativ (n=85, 37)

Immunsuppressives Regime

Ciclosporin A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

- 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo

Unterschied Letermovir - Placebo (%) und 95% K.I.

Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach

Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.

Studie P040: Prophylaxe von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT

Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche28 (~200 Tage) nach HSCT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie(P040) an erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht.

Geeignete Studienteilnehmer, welche die Letermovir-Prophylaxe ~ 100 Tage nach der HSCTabgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten ab Woche 14 bis Woche 28 nach der

HSCT Letermovir oder Placebo. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 28 nach der HSCT auf denprimären Wirksamkeitsendpunkt hin überwacht und die Nachbeobachtung außerhalb der Behandlungwurde bis Woche 48 nach der HSCT fortgesetzt.

Von den 218 behandelten Studienteilnehmern erhielten 144 Studienteilnehmer Letermovir und74 Studienteilnehmer erhielten Placebo. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre);62% waren männlich; 79% hatten weiße Hautfarbe; 11% waren Asiaten; 2% hatten schwarze

Hautfarbe; und 10% waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Die häufigsten Gründe für eine

Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) undmyelodysplastisches Syndrom (11%).

Bei Studienbeginn hatten alle Studienteilnehmer Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren hatten. Zu den Risikofaktoren gehörten:

HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einer Fehlpaarung an einem der folgendendrei HLA-Genorte: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mitmindestens einer Fehlpaarung an einem der folgenden vier HLA-Genorte: HLA-A, -B, -C und -DRB1;

Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten

Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung vonsystemischem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosis von ≥ 1 mg/kg Körpergewicht pro

Tag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P040 war die Inzidenz einer klinisch signifikanten

CMV-Infektion bis Woche 28 nach der HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurdeentweder als das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer Anti-CMV-PETbasierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des

Studienteilnehmers definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie wegen

Virämie vorzeitig abbrachen, als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 5 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -16,1% warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert = 0,0005). Die Wirksamkeit begünstigte Letermovir in allen

Subgruppen durchweg, basierend auf den Merkmalen der Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht,ethnische Herkunft) und Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung.

Tabelle 5: Studie P040: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern mit einem Risikofür eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Placebo(~ 200 Tage (~ 100 Tage

Parameter Letermovir) Letermovir)(N=144) (N=74)n (%) n (%)

Therapieversagen* 4 (2,8) 14 (18,9)

Klinisch signifikante CMV-Infektion bis 2 (1,4) 13 (17,6)

Woche 28†

Beginn einer PET basierend auf 1 (0,7) 11 (14,9)dokumentierter CMV-Virämie

CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)

Studienabbruch mit CMV-Virämie vor Woche 28 2 (1,4) 1 (1,4)

Stratum-angepasster Behandlungsunterschied(Letermovir (~ 200 Tage Letermovir)-Placebo(~ 100 Tage Letermovir)) ‡

Unterschied (95% KI) -16,1 (-25,8; -6,5)p-Wert 0,0005

* Die Kategorien für 'Therapieversagen“ schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.

† Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde als CMV-Endorganerkrankung (nachgewiesenoder wahrscheinlich) oder Beginn einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie und demklinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert.

‡ 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurdenmithilfe der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mit demharmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Angabe der statistischen Signifikanz wurde eineinseitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurdeein Therapieversagen definiert als alle Studienteilnehmer, die ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche28 (~ 200 Tage) nach der HSCT eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die

Studie mit CMV-Virämie vorzeitig abbrachen.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Studie P002: Erwachsene CMV-seronegative Empfänger eines Nierentransplantats von einem CMV-seropositiven Spender [D+/R-]

Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei

Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einermultizentrischen, doppelblinden, aktiv komparator-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der

Phase-III (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-]untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder

Valganciclovir. Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir gegeben. Valganciclovir wurdegleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir gegeben. Die Randomisierung wurde nach der

Verwendung oder Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion stratifiziert. Die Behandlung mit Letermovir oder Valganciclovir wurdezwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~ 200 Tage)nach der Transplantation fortgesetzt. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 52 nach der

Transplantation überwacht.

Von den 589 behandelten Studienteilnehmern erhielten 292 Studienteilnehmer Letermovir und297 Studienteilnehmer Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre);72% waren männlich; 84% hatten weiße Hautfarbe; 2% waren Asiaten; 9% hatten schwarze

Hautfarbe; 17% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; und 60% erhielten eine Niere von einemverstorbenen Spender. Die häufigsten Hauptgründe für eine Transplantation waren angeborenezystische Nierenerkrankung (17%), Hypertonie (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P002 war die Inzidenz einer CMV-Erkrankung (CMV-

Endorganerkrankung oder CMV-Syndrom, bestätigt durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium)bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der OF-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, welche die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen oder bei denen zudiesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine Nichtunterlegenheit gegenüber

Valganciclovir, wie in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Studie P002: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Nierentransplantatempfängern (OF-

Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Valganciclovir

Parameter (N=289) (N=297)n (%) n (%)

CMV-Erkrankung* bis Woche 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Stratum-adjustierter

Behandlungsunterschied (Letermovir-

Valganciclovir)†

Unterschied (95% KI) -1,4 (-6,5; 3,8)‡

* CMV-Erkrankungsfälle wurden von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss bestätigt.

† Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter

Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mitdem harmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen, Anti- Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion).

‡ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10% ist Letermovir Valganciclovir nichtunterlegen.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz gelten

Teilnehmer, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrechen, nicht als“Therapieversager“.

Hinweis: Den in die Letermovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde Aciclovir zur

Prophylaxe des Herpes-simplex-Virus (HSV) und des Varizella-Zoster-Virus (VZV) gegeben. Denin die Valganciclovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde ein Placebo zu Aciclovirgegeben.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Die Wirksamkeit war in allen Subgruppen vergleichbar, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische

Herkunft, Region und der Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-

Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion.

Studie P030: Pädiatrische Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Um die Letermovir Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Infektionen oder -Erkrankungenbei pädiatrischen Transplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir ineiner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase 2b Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängerneiner allogenen HSCT untersucht. Das Studienmedikament wurde nach der HSCT (Tag 0-28 nach der

HSCT) begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurdeentweder oral oder intravenös gegeben; die Dosis von Letermovir richtete sich nach Alter,

Körpergewicht und Darreichungsform.

Von den 63 behandelten Studienteilnehmern waren 8 Teilnehmer 0 bis unter 2 Jahre alt, 27 waren 2bis unter 12 Jahre alt und 28 waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Zu Studienbeginn erhielten 87 % der

Studienteilnehmer eine myeloablative Therapie, 67 % erhielten Ciclosporin und 27 % erhielten

Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation in der gesamten

Studienpopulation waren akute myeloische Leukämie (18 %) und aplastische Anämie (10 %), sowieeine kombinierte Immunschwäche (37,5 %) und familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose(25,0 %) bei Kindern unter 2 Jahren.

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt

Die Wirksamkeitsendpunkte von P030 waren sekundär und umfassten die Inzidenz klinischsignifikanter CMV-Infektionen bis Woche 14 nach HSCT und bis Woche 24 nach HSCT. Eineklinisch signifikante CMV-Infektion wurde als das Auftreten entweder einer CMV-

Endorganerkrankung oder die Einleitung einer Anti-CMV-PET basierend auf einer dokumentierten

CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Studienteilnehmer definiert. Die Inzidenz klinischsignifikanter CMV-Infektionen betrug bis Woche 14 nach HSCT 7,1 % bzw. bis Woche 24 nach

HSCT 10,7 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker alsdosisproportional sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Gabe. Der Mechanismus istwahrscheinlich eine Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3. Die Pharmakokinetik von Letermovirwurde auch nach oraler und intravenöser Anwendung bei erwachsenen HSCT-Empfängern (siehe

Tabelle 7) und bei pädiatrischen HSCT-Empfängern (siehe Tabellen 9 und 10) sowie nach oraler

Anwendung bei Nierentransplantatempfängern (siehe Tabelle 8) charakterisiert.

Gesunde erwachsene Studienteilnehmer

Die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte lagen bei 71 500 ng*h/ml bzw.13 000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.

Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem

Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1 für Cmax.

Erwachsene HSCT-Empfänger

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P001 geschätzt (siehe Tabelle 7). Die Unterschiedebezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P001 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 7: Letermovir AUC (ng*h/ml)-Werte bei erwachsenen HSCT-Empfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 34 400 (16 900, 73 700)480 mg intravenös, ohne Ciclosporin 100 000 (65 300, 148 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 60 800 (28 700, 122 000)240 mg intravenös, mit Ciclosporin 70 300 (46 200, 106 000)

* Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels

Phase-III-Daten

Erwachsene Empfänger von Nierentransplantaten

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P002 geschätzt (siehe Tabelle 8). Die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P002 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 8: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 62 200 (28 900, 145 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 57 700 (26 900, 135 000)

* Mediane und 90%-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-

III-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Hinweis: Die PK von Letermovir wurde nach intravenöser Anwendung bei

Nierentransplantatempfängern nicht untersucht. Die prognostizierte AUC nach intravenöser

Anwendung ähnelt der vom Modell vorhergesagten AUC nach intravenöser Anwendung bei HSCT-

Empfängern (siehe Tabelle 7).

Letermovir wurde bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern rasch resorbiert mit einer medianen

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahmbiphasisch ab. Bei erwachsenen HSCT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir beioraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich ohne Ciclosporin auf etwa 35% geschätzt. Dieinter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit wurde auf etwa 37% geschätzt. Bei erwachsenen

Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei einmal täglicher oraler

Gabe von 480 mg Letermovir ohne Ciclosporin auf etwa 60% geschätzt.

Wirkung von Ciclosporin

Bei erwachsenen HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die

Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die

Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85% geschätzt.

Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosisbei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg 240 mgeinmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Wenn intravenöses Letermovir bei pädiatrischen Patienten miteinem Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet wird, ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme einer 480 mg Letermovir

Tablette als Einzeldosis mit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine

Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30%-igen Erhöhung der

Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir-Tabletten können oral mit oderohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien gehandhabt wurde (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern führte die orale Einnahme einer 240-mg-Einzeldosisvon Letermovir Granulat mit weicher Nahrung (Pudding oder Apfelmus) zu einer Erhöhung von etwa13 % und 20 % der Gesamtexposition (AUC) und von etwa 25 % und 33 % der Spitzenkonzentration(Cmax) von Letermovir. Letermovir Granulat kann mit weicher Nahrung gegeben werden, so wie es inder pädiatrischen Studie gehandhabt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-

State-Verteilungsvolumen bei erwachsenen HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf45,5 l geschätzt.

In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l),größtenteils (98,2%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationenwurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und istunabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei diehöchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen

Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.

Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Formvor (96,6%). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wirdteilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeitvon Letermovir etwa 12 Stunden bei intravenöser Gabe von 480 mg Letermovir. Die

Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung.

Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von einerdurch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare

Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei erwachsenen

HSCT-Empfängern auf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6%geschätzt.

Exkretion

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität in den

Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, ingeringerer Menge (6% der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden.

Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir warvernachlässigbar (< 2% der Dosis).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater(Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) Leberfunktionsstörung etwa 81% und schwerer (Child-

Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Leberfunktionsstörung etwa 4-fach höher als bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei erwachsenen

Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem

Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studie bei einer Population mit Nierenfunktionsstörung

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater(eGFR von 31,0 bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115% und mit schwerer(eGFR von 11,9 bis 28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81% höher als bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund vonmoderaten oder schweren Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurdenkeine Studienteilnehmer mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Nach einer Nierentransplantation (Studie P002)

Unter Verwendung einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse war die AUC von

Letermovir bei erwachsenen Studienteilnehmern mit leichter (CrCl größer oder gleich 60 bis wenigerals 90 ml/min), moderater (CrCl größer oder gleich 30 bis weniger als 60 ml/min) oder schwerer (CrClgrößer oder gleich 15 bis weniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung etwa 12%, 27% bzw. 35%höher als im Vergleich zu erwachsenen Studienteilnehmern mit einer CrCl größer oder gleich90 ml/min. Diese Unterschiede gelten als klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von

Letermovir bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80-100 kg um18,7% niedriger geschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Basierend aufeiner populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Empfängern von

Nierentransplantaten (Studie P002) wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Personen miteinem Gewicht von mehr als 80 kg im Vergleich zu Personen mit einem Gewicht von weniger als odergleich 80 kg um 26% niedriger ist. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißenum 33,2% höher geschätzt. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischenerwachsenen Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nichterforderlich.

Die AUC von Letermovir bei pädiatrischen HSCT-Empfängern wurde mithilfe einerpopulationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung der beobachteten PK-Daten aus Studie

P030 geschätzt (siehe Tabelle 9 und Tabelle 10). Die Expositionen für pädiatrische HSCT-Empfängerin allen Körpergewichtsbereichen liegen im Bereich der Expositionen, die bei den HSCT-

Referenzexpositionen für Erwachsene erreicht werden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 9: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach oraler Einnahme bei pädiatrischen HSCT-

Empfängern

Median Orale Dosis, Median

Orale Dosis,

Körpergewicht (90% Vorhersage- mit (90% Vorhersage-ohne Ciclosporinintervall)* Ciclosporin intervall)*39 100 49 100

Ab 30 kg 480 mg 240 mg(18 700-81 300) (23 200-104 000)38 900 51 00015 kg bis unter 30 kg 240 mg 120 mg(20 200-74 300) (26 600-98 200)32 000 41 6007,5 kg bis unter 15 kg 120 mg 60 mg(16 700-59 300) (22 300-81 100)30 600 39 0005 kg bis unter 7,5 kg 80 mg 40 mg(16 200-55 000) (20 600-72 000)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung despädiatrischen HSCT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Tabelle 10: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach intravenöser Gabe bei pädiatrischen HSCT-

Empfängern

Median Median

Körpergewicht i.v. Dosis, ohne (90% Vorhersage- i.v. Dosis, mit (90% Vorhersage-

Ciclosporin Ciclosporinintervall)* intervall)*111 000 59 800

Ab 30 kg 480 mg 240 mg(55 700-218 000) (28 400-120 000)57 200 61 10015 kg bis unter 30 kg 120 mg 120 mg(29 700-113 000) (29 900-121 000)46 000 49 2007,5 kg bis unter 15 kg 60 mg 60 mg(24 300-83 900) (25 800-93 800)43 400 45 9005 kg bis unter 7,5 kg 40 mg 40 mg(24 300-81 000) (24 900-82 200)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung despädiatrischen HSCT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC)beobachtet, die einer ≥ 3-fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommendedhuman dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der

Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mitvermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei

Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabehöchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei

Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nichtbekannt.

Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten eine Vakuolisierung in den Nieren verursachenkann, wenn es intravenös in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird. Eine Vakuolisierungwurde in den Nieren von Ratten beobachtet, die Letermovir intravenös erhielten, das mit1 500 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex, einem Cyclodextrin, zubereitet war.

Die parenterale Gabe von Hydroxypropylbetadex mit ≥ 2 000 mg/kg war bei zahlreichen Tierarten miteinem Hörverlust aufgrund einer Schädigung des Innenohrs verbunden. Im Vergleich dazu war diemaximale Dosis von Hydroxypropylbetadex (120 mg/kg) bei intravenöser Gabe von PREVYMIS mitder beim Menschen maximal empfohlenen Dosis (MRHD) (von 120 mg/kg) in keiner Tierstudie mit

Hörverlust verbunden. Der Wirkstoff Letermovir ist nicht dafür bekannt, mit Ototoxizität verbundenzu sein.

Eine 6-monatige orale Karzinogenitätsstudie an transgenen RasH2-Mäusen (Tg.RasH2) zeigte bis zuden höchsten getesteten Dosen von 150 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. 300 mg/kg/Tag beiweiblichen Mäusen keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung.

Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo-Assays, einschließlich mikrobieller

Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einerin-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.

In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen

Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen≥ 3-fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte

Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).

Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der

AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der

Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron)und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auftestikuläre Toxizität.

Entwicklung

Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der

Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUCunter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter

Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie

Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiereoder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eineerhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht.

Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der

AUC unter RHD).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin)

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (E524)

Wasser für Injektionszwecke6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatible Arzneimittel

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit

Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid,

Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Levofloxacin,

Linezolid, Lorazepam, Midazolam HCl, Mycophenolatmofetilhydrochlorid, Ondansetron,

Palonosetron.

Dieses Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Inkompatible intravenöse Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist inkompatibel mit

Diethylhexylphthalat(DEHP)-Weichmacher- und Polyurethan-haltigen intravenösen

Infusionssetschläuchen.

Dieses Arzneimittel darf nur mit den in Abschnitt 6.6 genannten intravenösen Infusionsbeutel- und

Infusionsset-Materialien angewendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Nach Anbruch: Unmittelbar zu verwenden

Lagerung der verdünnten Lösung

Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 48 Stunden bei 25 °C undfür 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produktunmittelbar zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeitenund -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und solltennormalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgteunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen für die Temperatur einzuhalten.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für die Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (30 ml) mit einem 20 mm fluorummantelten Chlorbutylstopfenmit Aluminium flip-off Verschluss mit 12 ml (mittelgrüner Verschluss) oder 24 ml (dunkelblauer

Verschluss) Lösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

PREVYMIS Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der intravenösen Anwendungverdünnt werden.

Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbungen und Partikel überprüfen.

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung undkann einige wenige produktbezogene kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthalten. Die

Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder andere

Bestandteile als ein paar kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthält.

Das PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Infusionsbeutel- und

Infusionsset-Materialien verwendet werden, die Polyurethan oder den Weichmacher

Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.

Die Durchstechflasche von PREVYMIS nicht schütteln.

Für die 480-mg- oder die 240-mg-Dosis, den Inhalt einer Einzeldosis-Durchstechflasche (entweder12 ml für eine 240-mg-Dosis oder 24 ml für eine 480-mg-Dosis) von PREVYMIS Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung in einen mit 250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-

Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5%)-Injektionslösung vorgefüllten Infusionsbeutel gebenund die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Nicht schütteln. Wenn eine

Durchstechflasche in einen 250-ml-Beutel mit intravenösem Verdünnungsmittel gegeben wird, liegendie endgültigen Konzentrationsbereiche von Letermovir bei 0,9 mg/ml (für eine 240-mg-Dosis) und1,8 mg/ml (für eine 480-mg-Dosis).

Für die 120-mg- oder 60-mg-Dosis bereiten Sie PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung gemäß Tabelle 11 unten in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder5 % Glucose zu und mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Schwenken. Nicht schütteln.

Für die 40-mg-Dosis bereiten Sie PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösunggemäß Tabelle 12 unten entweder in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung zur Injektion oder 5 %

Glucose vor und mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Schwenken. Nicht schütteln.

Tabelle 11: Zubereitung der intravenösen PREVYMIS-Lösung für Dosen von 120 mg oder60 mg

Volumen von 20 mg/ml Finales Finale

Intravenöse Dosis PREVYMIS Konzentrat zur Infusions- Konzentration

Herstellung einer Infusionslösung volumen von Letermovir120 mg 6 ml von 20 mg/ml 75 ml 1,6 mg/ml60 mg 3 ml von 20 mg/ml 50 ml 1,2 mg/ml

Tabelle 12: Zubereitung der intravenösen PREVYMIS-Lösung für Dosen von 40 mg

Finales Finale

Intravenöse Dosis Volumen von 2 mg/ml PREVYMIS Infusions- Konzentration

Lösung (1:10)*volumen von Letermovir40 mg 20 ml von 2 mg/ml 20 ml 2 mg/ml

* Um eine 2 mg/ml PREVYMIS Lösung herzustellen, fügen Sie 5 ml 20 mg/ml PREVYMIS

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus der Durchstechflasche zu 45 ml

Verdünnungsmittel (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 5 % Glucose) hinzu undmischen vorsichtig.

Einmal verdünnt, ist die Lösung von PREVYMIS klar und farblos bis gelb. Farbvarianten in diesem

Bereich beeinträchtigen die Qualität des Arzneimittels nicht. Die verdünnte Lösung sollte vor der

Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Die verdünnte Lösung ist zuverwerfen, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder andere Bestandteile als ein paar kleine durchscheinendeoder weiße Partikel enthält.

Siehe Abschnitt 4.2.

PREVYMIS verdünnte Lösung muss unter Verwendung eines sterilen 0,2 µm oder 0,22 µm

Polyethersulfon(PES)-Inline-Filters angewendet werden.

Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel

PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-und Glucose 50 mg/ml (5%)-Injektionslösungen kompatibel.

PREVYMIS darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmittelkombinationen mit

Ausnahme der nachstehend aufgeführten über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle)angewendet werden.

Liste der kompatiblen Arzneimittel für die Zubereitung von PREVYMIS und Arzneimittel* in

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Injektionslösung

* Ampicillin-Natrium * Fluconazol

* Ampicillin-Natrium/Sulbactam-Natrium * Humanes Insulin

* Antithymocytenglobulin * Magnesiumsulfat

* Caspofungin * Methotrexat

* Daptomycin * Micafungin

* Fentanylcitrat

* Beachten Sie die jeweilige Fachinformation, um sich über die Kompatibilität bei gleichzeitiger

Anwendung zu vergewissern.

Liste der kompatiblen Arzneimittel für die Zubereitung von PREVYMIS und Arzneimittel* in

Glucose 50 mg/ml (5%)-Injektionslösung

* Amphotericin B (Lipidkomplex)† * Hydrocortison-Natriumsuccinat

* Anidulafungin * Morphinsulfat

* Cefazolin-Natrium * Norepinephrin-Bitartrat

* Ceftarolin * Pantoprazol-Natrium

* Ceftriaxon-Natrium * Kaliumchlorid

* Doripenem * Kaliumphosphat

* Famotidin * Tacrolimus

* Folsäure * Telavancin

* Ganciclovir-Natrium * Tigecyclin

* Beachten Sie die jeweilige Fachinformation, um sich über die Kompatibilität bei gleichzeitiger

Anwendung zu vergewissern.

† Amphotericin B ist als Lipidkomplex mit PREVYMIS kompatibel. Mit liposomalem

Amphotericin B ist PREVYMIS jedoch nicht kompatibel (siehe Abschnitt 6.2).

Kompatible intravenöse Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien

PREVYMIS ist kompatibel mit den folgenden intravenösen Infusionsbeutel- und Infusionsset-

Materialien. Alle nachstehend nicht aufgeführten intravenösen Infusionsbeutel- oder Infusionsset-

Materialien dürfen nicht verwendet werden.

Intravenöse Infusionsbeutel-Materialien

Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)

Infusionsset-Materialien

PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer(SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS)

Weichmacher

Tris (2-ethylhexyl) trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP)

Katheter

Strahlenundurchlässiges Polyurethan

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1245/003

EU/1/17/1245/0049. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 202210. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

PREVYMIS 20 mg Granulat im Beutel

PREVYMIS 120 mg Granulat im Beutel2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

PREVYMIS 20 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 20 mg Letermovir.

PREVYMIS 120 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 120 mg Letermovir.

Jeder 20-mg-Beutel enthält 1,7 mg Lactose (als Monohydrat).

Jeder 120-mg-Beutel enthält 9,9 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat im Beutel (Granulat)

Beiges Granulat mit einem Durchmesser von ca. 2 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN4.1 Anwendungsgebiete

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung beierwachsenen und pädiatrischen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenenhämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) mit einem

Gewicht von mindestens 5 kg angewendet.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-seronegativen erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg angewendet, die eine

Nierentransplantation von einem CMV-seropositiven Spender erhalten haben [D+/R-].

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtetwerden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Letermovir sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen inder Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationoder eine Nierentransplantation erhalten haben.

Letermovir ist auch als Filmtabletten (240 mg und 480 mg) und als Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung verfügbar (240 mg und 480 mg).

Letermovir Tabletten, Granulat im Beutel und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungsind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes. Bei pädiatrischen

Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn zwischenoraler und intravenöser Darreichungsform gewechselt wird. Hinweise zur Dosierung finden Sie in der

Fachinformation für das Letermovir Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

HSCT

Mit der Einnahme von Letermovir sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Einnahme von

Letermovir kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nach der

HSCT. Mit der Einnahme von Letermovir kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des

Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit Letermovir sollte über einen Zeitraum von100 Tagen nach HSCT fortgeführt werden.

Eine verlängerte Prophylaxe mit Letermovir, die über 100 Tage nach HSCT hinausgeht, kann fürmanche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzensein (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Letermovir übereinen Zeitraum von mehr als 200 Tagen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg, die eine HSCTerhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich, die mit vier Beuteln mit je120 mg angewendet werden kann.

Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht vonmindestens 30 kg, die eine HSCT erhalten haben

Wenn Letermovir in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von Letermovirauf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg, die eine HSCT erhalten haben

Die empfohlenen Dosen von Letermovir für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht unter 30 kgsind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 5.2). Letermovir sollte einmal täglich angewendetwerden.

Bei Patienten, die Tabletten schlucken können, können Letermovir Filmtabletten angewendet werden.

Informationen zur Dosierung von Letermovir Filmtabletten finden Sie in der Fachinformation.

Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg, die eine HSCT erhaltenhaben

Wenn orales Letermovir gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Letermovir-Dosisreduziert werden, wie in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Letermovir-Dosis der täglichen oralen Dosis entsprechen, die zusammen mit

Ciclosporin angewendet wird (siehe Tabelle 1).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Letermovir-Dosis der täglichen oralen Dosis entsprechen, die ohne Ciclosporin angewendetwird (siehe Tabelle 1).

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von Letermovir Granulat im Beutel ohne oder mit Ciclosporin beipädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg

Gabe ohne Ciclosporin Gabe mit Ciclosporin

Körpergewicht Anzahl der Anzahl der

Orale Letermovir Beutel Orale Letermovir Beutel

Tagesdosis Tagesdosiseinmal täglich einmal täglich15 kg bis unter240 mg Zwei 120 mg Beutel 120 mg Ein 120 mg Beutel30 kg7,5 kg bis unter120 mg Ein 120 mg Beutel 60 mg Drei 20 mg Beutel15 kg5 kg bis unter80 mg Vier 20 mg Beutel 40 mg Zwei 20 mg Beutel7,5 kg

Letermovir sollte am Tag der Transplantation und spätestens 7 Tage nach der Nierentransplantationbegonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg, die eine

Nierentransplantation erhalten haben

Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich, die mit vier Beuteln mit je120 mg angewendet werden kann.

Dosisanpassung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens40 kg, die eine Nierentransplantation erhalten haben

Wenn Letermovir in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von Letermovirauf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir eingeleitet, sollte dienächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich reduziert

* Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste

Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

* Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehendunterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine vergessene Dosis Letermovir nachgeholtwerden muss, sobald dies bemerkt wird. Falls dies nicht bemerkt wird, bis es schon Zeit ist, dienächste Dosis einzunehmen, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten

Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten sollten ihre nächste Dosis nicht verdoppelnoder mehr einnehmen als verordnet.

Eine altersgemäße Dosisanpassung von Letermovir ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Letermovir erforderlich. Für Patienten mitschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungvon Letermovir empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir bei HSCT-Patienten mit einem Gewicht unter 5 kgsowie von Patienten mit einer Nierentransplantation mit einem Gewicht unter 40 kg wurde nichtuntersucht. Es liegen keine Daten vor. Auf Basis einer pharmakokinetischen/pharmakodynamischen

Extrapolation konnte keine Empfehlung zur Dosierung bei Patienten mit Nierentransplantation miteinem Gewicht unter 40 kg gegeben werden.

Orale Anwendung (durch Einnahme oder über eine enterale Ernährungssonde).

Geben Sie Letermovir Granulat oral gemischt mit 1-3 Teelöffeln mit weicher Nahrung oder über einenasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder eine perkutane Magensonde (PEG-Sonde) (siehe Abschnitt 6.6).

Nicht zerdrücken oder kauen, da dazu keine Untersuchungen durchgeführt wurden. Nach der

Einnahme kann weiter Nahrung oder eine Mahlzeit verzehrt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:

* Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder

Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung der CMV-DNA bei HSCT-Empfängern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden in einer Phase-III-Studie (P001) bei HSCT-

Empfängern mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxenachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliertund anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämieoder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine

Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den

Studienteilnehmern, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-

Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine

PET nicht erfüllt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zubekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kannes zu folgenden Auswirkungen kommen:

* möglichen klinisch signifikanten Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition gegenübergemeinsam angewendeten anderen Arzneimitteln oder Letermovir,

* signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimittelnund damit verminderte therapeutische Wirkung des gemeinsam angewendeten Arzneimittels.

In Tabelle 2 sind Maßnahmen zur Vorbeugung oder zur Handhabung von diesen bekannten oderpotenziell signifikanten Wechselwirkungen sowie Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Letermovir sollte zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer geringentherapeutischen Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin), mit Vorsicht angewendet werden,da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führenkann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung von gemeinsam angewendeten

CYP3A-Substraten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimusund Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von

Letermovir (siehe Abschnitt 4.5) sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovirempfohlen.

Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die

Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe

Abschnitt 4.5).

Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für Voriconazolempfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einer verminderten

Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2).

PREVYMIS enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen

Therapieregimen mit Letermovir

- Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten

Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der

Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob

Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.

- Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen

Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Letermovir (siehe Tabelle 2).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Dierelative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgtdie aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nachder Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdemscheint Letermovir dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen (siehe

Abschnitt 5.2).

Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken oder moderaten

Induktoren von Transportern (z. B. P-gp) und/oder Enzymen (z. B. UGTs) wird nicht empfohlen, dadies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe Tabelle 2).

- Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und

Phenobarbital.

- Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und

Etravirin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten

Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir(aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin (siehe

Tabelle 2).

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit

Ciclosporin relevant sind

Inhibitoren von OATP1B1 oder 3

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg eine einmal tägliche Dosis von240 mg Letermovir empfohlen (siehe Tabelle 2 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Wenn orales

Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporinangewendet wird, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) Vorsicht ist gebotenbei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und

- Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige

Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).

Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP)

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der

Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sindklinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transportbeeinflusst werden

Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinenkann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder

Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren

Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transporteliminiert werden.

Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab unddavon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird. Der volle induzierende Effektkann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die einspezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die

Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des

Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der

Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte

Informationen werden nachfolgend aufgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und

Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimittelnwurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der

Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel

In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von

Letermovir mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3-fach erhöhten

Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Letermovir kann zu klinisch relevanten

Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin,

Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 2). Pimozidund Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der

Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendetwird.

Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der

Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifischbetroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen,bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauertes 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wirdempfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von

Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel

Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Letermovir kann zueinem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.

- Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinidund Glibenclamid (siehe Tabelle 2). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die

Wirkung nach intravenöser Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete

Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn Letermovir zusammen mit Ciclosporin (einem potenten

OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime währendder Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zusignifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovirein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die

Exposition von CYP2C9- und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweisesubtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.

- Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol,

Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 2).

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne

Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter intravenöser Anwendung von Letermovir mit oder ohne

Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das

Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändertwird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehendenallgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel

In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auchinduzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

- Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe

Tabelle 2). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporinwird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden

Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von Letermovir kann die

Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transporteine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaßverringern.

Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1transportiert werden

Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auchbeobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt invivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substratedieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Einezusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher

Arzneimittel.

- Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.

- Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.

- Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.

- Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.

Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden

In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch invivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3transportiert werden, können ansteigen.

- Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und

Cilastatin.

Falls aufgrund einer Anwendung von Letermovir Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von Letermovir die

Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der

Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.

Tabelle 2 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen.

Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien mit Erwachsenen, die mit Letermovirdurchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter Letermovir auftretenkönnen (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendungmit anderen Arzneimitteln. Beachten Sie, dass die Tabelle nicht vollständig ist, aber Beispielefür klinisch relevante Wechselwirkungen aufführt. Beachten Sie auch die obenstehendenallgemeinen Informationen zu Wechselwirkungen.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die Studien zu Wechselwirkungen mit oral gegebenem

Letermovir ohne Ciclosporin bei Erwachsenen durchgeführt. Bitte berücksichtigen Sie, dass das

Interaktionspotenzial und die klinischen Auswirkungen unterschiedlich sein können, jenachdem, ob Letermovir oral oder intravenös angewendet wird oder ob es gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird. Bei Änderung der Anwendungsart oder Wechsel des

Immunsuppressivums sind die Empfehlungen zu Kombinationen erneut zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antibiotika

Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Nafcillin kann die Plasmakonzentration

Erwartet: von Letermovir verringern.↓ Letermovir Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Nafcillin wird nicht(P-gp/UGT-Induktion) empfohlen.

Antimykotika

Fluconazol ↔ Fluconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,03 (0,99; 1,08)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99)(480 mg Einzeldosis) ↔ Letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Interaktion im Steady Statenicht untersucht.

Erwartet:↔ Fluconazol↔ Letermovir

Itraconazol ↔ Itraconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(200 mg einmal täglich AUC 0,76 (0,71; 0,81)oral)/Letermovir Cmax 0,84 (0,76; 0,92)(480 mg einmal täglichoral) ↔ Letermovir

AUC 1,33 (1,17; 1,51)

Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

Posaconazol‡ ↔ Posaconazol Keine Dosisanpassung erforderlich.(300 mg AUC 0,98 (0,82; 1,17)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29)(480 mg täglich)

Voriconazol‡ ↓ Voriconazol Falls eine gemeinsame Anwendung(200 mg zweimal AUC 0,56 (0,51; 0,62) erforderlich ist, wird ein TDM fürtäglich)/Letermovir Cmax 0,61 (0,53; 0,71) Voriconazol in den ersten beiden(480 mg täglich) Wochen nach Beginn oder Beendigung(CYP2C9/19-Induktion) der Anwendung von Letermovir sowiebei Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Rifabutin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Rifabutin wird nichtempfohlen.

Rifampicin(600 mg Einzeldosis ↔ Letermoviroral)/Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26)(480 mg Einzeldosis Cmax 1,59 (1,46; 1,74)oral) C24 2,01 (1,59; 2,54)(OATP1B1/3- und/oder P-gp-

Inhibition)(600 mg Einzeldosis ↔ Letermovirintravenös)/Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81)(480 mg Einzeldosis Cmax 1,37 (1,16; 1,61)oral) C24 0,78 (0,65; 0,93) Mehrfachdosen von Rifampicinreduzieren die Plasmakonzentration(OATP1B1/3- und/oder P-gp- von Letermovir.

Inhibition) Eine gemeinsame Anwendung von(600 mg einmal täglich ↓ Letermovir Letermovir und Rifampicin wird nichtoral)/Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) empfohlen.(480 mg einmal täglich Cmax 1,01 (0,79; 1,28)oral) C24 0,14 (0,11; 0,19)(Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und

P-gp/UGT-Induktion)(600 mg einmal täglich ↓ Letermoviroral [24 Stunden nach AUC 0,15 (0,13; 0,17)der Anwendung von Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

Rifampicin])§/Letermovi C24 0,09 (0,06; 0,12)r (480 mg einmal täglichoral) (P-gp/UGT-Induktion)

Antipsychotika

Thioridazin Interaktion nicht untersucht. Thioridazin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Thioridazin wird nichtempfohlen.

Endothelinantagonisten

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Bosentan Interaktion nicht untersucht. Bosentan kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Bosentan wird nichtempfohlen.

Virostatika

Aciclovir‡ ↔ Aciclovir Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg AUC 1,02 (0,87; 1,2)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93)(480 mg täglich)

Valaciclovir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwartet:↔ Valaciclovir

Pflanzliche Präparate

Johanniskraut Interaktion nicht untersucht. Johanniskraut kann die(Hypericum perforatum) Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Die gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Johanniskraut istkontraindiziert.

HIV-Medikamente

Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Efavirenz kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.(P-gp/UGT-Induktion) Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Efavirenz wird nicht↑ oder ↓ Efavirenz empfohlen.(CYP2B6-Inhibition oder -

Induktion)

Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht untersucht. Diese antiretroviralen Arzneimittel

Ritonavir, Lopinavir Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir mit diesen antiretroviralen

Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Atorvastatin‡ ↑ Atorvastatin Statin-bedingte Nebenwirkungen wie(20 mg Einzeldosis)/ AUC 3,29 (2,84; 3,82) Myopathien sollten engmaschig

Letermovir (480 mg Cmax 2,17 (1,76; 2,67) überwacht werden. Bei gemeinsamertäglich) Anwendung von Letermovir sollte die(CYP3A, Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht

OATP1B1/3-Inhibition) überschreiten#.

Obwohl nicht untersucht, wird erwartet,dass bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin das

Ausmaß des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von

Atorvastatin größer ist als bei alleiniger

Gabe von Letermovir.

Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin ist

Atorvastatin kontraindiziert.

Simvastatin, Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Pitavastatin, Erwartet: Plasmakonzentrationen dieser Statine

Rosuvastatin ↑ HMG-CoA-Reduktase- erheblich erhöhen. Daher wird eine

Hemmer gleichzeitige Anwendung mit

Letermovir allein nicht empfohlen.

(CYP3A,

OATP1B1/3-Inhibition) Wenn Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist die

Anwendung dieser Statinekontraindiziert.

Fluvastatin, Pravastatin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von Statinen↑ HMG-CoA-Reduktase- erhöhen.

Hemmer

Bei gemeinsamer Anwendung von(OATP1B1/3- und/oder Letermovir mit diesen Statinen ist unter

BCRP-Inhibition) Umständen eine Dosisreduktion der

Statine erforderlich#. Statin-bedingte

Nebenwirkungen wie z. B. Myopathiesollten engmaschig überwacht werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin wird

Pravastatin nicht empfohlen, währendfür Fluvastatin unter Umständen eine

Dosisreduktion erforderlich ist#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z. B.

Myopathie sollten engmaschigüberwacht werden.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Ciclosporin ↑ Ciclosporin Falls Letermovir gemeinsam mit(50 mg Einzeldosis)/ AUC 1,66 (1,51; 1,82) Ciclosporin angewendet wird, sollte die

Letermovir (240 mg Cmax 1,08 (0,97; 1,19) Dosis von Letermovir bei Erwachsenentäglich) auf 240 mg einmal täglich reduziert(CYP3A-Inhibition) werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1),

Ciclosporin ↑ Letermovir ebenso bei pädiatrischen Patienten mit(200 mg AUC 2,11 (1,97; 2,26) einem Gewicht von mindestens 30 kg

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (siehe Abschnitt 4.2). Wenn orales(240 mg täglich) Letermovir bei pädiatrischen Patienten(OATP1B1/3-Inhibition) mit einem Gewicht unter 30 kggleichzeitig mit Ciclosporinangewendet wird, sollte die Dosisreduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Vollblutkonzentration von

Ciclosporin sollte engmaschigüberwacht werden, während

Letermovir angewendet, die

Anwendungsart geändert und wenn esabgesetzt wird. Die Dosis von

Ciclosporin sollte entsprechendangepasst werden#.

Mycophenolatmofetil ↔ Mycophenolsäure Keine Dosisanpassung erforderlich.(1 g AUC 1,08 (0,97; 1,20)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,96 (0,82; 1,12)(480 mg täglich)↔ Letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32)

Cmax 1,11 (0,92; 1,34)

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Sirolimus‡ ↑ Sirolimus Die Vollblutkonzentration von(2 mg AUC 3,40 (3,01; 3,85) Sirolimus sollte engmaschig überwacht

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 2,76 (2,48; 3,06) werden, während Letermovir(480 mg täglich) angewendet, wenn die Anwendungsart(CYP3A-Inhibition) geändert und wenn es abgesetzt wird.

Die Dosis von Sirolimus sollte

Interaktion nicht untersucht. entsprechend angepasst werden#.

Erwartet:↔ Letermovir Die Vollblutkonzentration von

Sirolimus sollte bei der gemeinsamen

Anwendung von Letermovir mit

Ciclosporin bei Beginn und nach dem

Absetzen von Ciclosporin engmaschigüberwacht werden.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Sirolimus zuspezifischen Dosierungsempfehlungenbei Anwendung von Sirolimus mit

Ciclosporin zu beachten.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, kann der

Anstieg der Plasmakonzentration von

Sirolimus ausgeprägter sein als unter

Letermovir allein.

Tacrolimus ↑ Tacrolimus Die Vollblutkonzentration von(5 mg AUC 2,42 (2,04; 2,88) Tacrolimus sollte engmaschig

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 1,57 (1,32; 1,86) überwacht werden, während(480 mg täglich) (CYP3A-Inhibition) Letermovir angewendet, wenn die

Tacrolimus ↔ Letermovir Anwendungsart geändert und wenn es(5 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) abgesetzt wird. Die Dosis von

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,92 (0,84; 1,00) Tacrolimus sollte entsprechend(80 mg zweimal täglich) angepasst werden#.

Ethinylestradiol (EE) ↔ EE Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52)

Levonorgestrel (LNG)‡ Cmax 0,89 (0,83; 0,96)(0,15 mg)

Einzeldosis/Letermovir ↔ LNG(480 mg täglich) AUC 1,36 (1,30; 1,43)

Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Andere Kontrazeptiva Risiko für ↓ kontrazeptiver Letermovir kann diemit systemischer Steroide Plasmakonzentrationen anderer oraler

Wirkung kontrazeptiver Steroide reduzieren unddadurch deren Wirksamkeitbeeinträchtigen. Um einenangemessenen kontrazeptiven Schutzmit einem oralen Kontrazeptivum zugewährleisten, sollten solche

Kontrazeptiva gewählt werden, die

Ethinylestradiol und Levonorgestrelenthalten.

Antidiabetika

Repaglinid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Repaglinid↑ oder ↓ Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der

Nettoeffekt ist nicht bekannt).(CYP2C8-Induktion,

CYP2C8- und Eine gemeinsame Anwendung wird

OATP1B-Inhibition) nicht empfohlen.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, istaufgrund der zusätzlichen OATP1B-

Inhibition durch Ciclosporin zuerwarten, dass die

Plasmakonzentrationen von Repaglinidansteigen. Eine gemeinsame

Anwendung wird nicht empfohlen#.

Glibenclamid Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Glibenclamid↑ Glibenclamid erhöhen.

(OATP1B1/3-Inhibition, Eine engmaschige Überwachung der

CYP3A-Inhibition, Glucose-Konzentrationen wird

CYP2C9-Induktion) während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir empfohlen.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist auchdie Fachinformation von Glibenclamidzu spezifischen Dosierungs-empfehlungen zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil)

Carbamazepin, Interaktion nicht untersucht. Carbamazepin oder Phenobarbital

Phenobarbital Erwartet: können die Plasmakonzentration von↓ Letermovir Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Carbamazepin oder

Phenobarbital wird nicht empfohlen.

Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Phenytoin kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir kann die

Plasmakonzentration von Phenytoin↓ Phenytoin reduzieren.

(CYP2C9/19-Induktion) Eine gemeinsame Anwendung von

Letermovir und Phenytoin wird nichtempfohlen.

Orale Antikoagulanzien

Warfarin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Warfarin↓ Warfarin reduzieren.

(CYP2C9-Induktion) Bei gemeinsamer Anwendung von

Warfarin mit Letermovir sollte die

International Normalised Ratio (INR)engmaschig überwacht werden#.

Während der ersten beiden Wochennach Beginn oder Beendigung der

Anwendung von Letermovir wird eine

Überwachung empfohlen, sowie bei

Änderung der Anwendungsart von

Letermovir oder des

Immunsuppressivums.

Dabigatran Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Dabigatran↓ Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeitvermindern. Aufgrund des Risikos(intestinale P-gp-Induktion) einer verminderten Wirksamkeit von

Dabigatran ist die gemeinsame

Anwendung zu vermeiden.

Falls Letermovir gemeinsam mit

Ciclosporin angewendet wird, ist

Dabigatran kontraindiziert.

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Sedativa

Midazolam ↑ Midazolam Bei gemeinsamer Anwendung von(1 mg Einzeldosis intravenös: Letermovir mit Midazolam sollte eineintravenös)/Letermovir AUC 1,47 (1,37; 1,58) engmaschige klinische Überwachung(240 mg einmal täglich Cmax 1,05 (0,94; 1,17) hinsichtlich einer Atemdepressionoral) und/oder einer verlängerten Sedierungoral: vorgenommen werden. Eine

Midazolam (2 mg AUC 2,25 (2,04; 2,48) Dosisanpassung von Midazolam sollte

Einzeldosis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) in Betracht gezogen werden#. Deroral)/Letermovir Anstieg der Plasmakonzentrationen(240 mg einmal täglich (CYP3A-Inhibition) von Midazolam kann größer sein, wennoral) Midazolam oral gemeinsam mit

Letermovir in klinischer Dosis gegebenwird, als bei der untersuchten Dosis.

Opioidagonisten

Beispiele: Alfentanil, Interaktion nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung

Fentanyl Erwartet: hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln↑ über CYP3A assoziierten Nebenwirkungen wirdmetabolisierter Opioide während einer gemeinsamen

Anwendung empfohlen. Eine(CYP3A-Inhibition) Dosisanpassung der über CYP3Ametabolisierten Opioide kannerforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überwachung ist auch bei

Änderung der Anwendungsartempfohlen. Bei gemeinsamer

Anwendung von Letermovir mit

Ciclosporin kann das Ausmaß der

Erhöhung der Plasmakonzentrationender über CYP3A metabolisierten

Opioide noch größer sein. Eineengmaschige klinische Überwachunghinsichtlich einer Atemdepressionund/oder einer länger anhaltenden

Sedierung sollte während dergemeinsamen Anwendung von

Letermovir mit Ciclosporin und

Alfentanil oder Fentanyl erfolgen.

Beachten Sie dazu die jeweilige

Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiarrhythmika

Amiodaron Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Amiodaron↑ Amiodaron erhöhen.

(hauptsächlich Bei gemeinsamer Anwendung wird

CYP3A-Inhibition und eine regelmäßige Überwachung von

CYP2C8-Inhibition mit Amiodaron assoziiertenoder -Induktion) Nebenwirkungen empfohlen. Beigemeinsamer Anwendung von

Amiodaron mit Letermovir sollte die

Konzentration von Amiodaronregelmäßig kontrolliert werden#.

Chinidin Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Chinidin↑ Chinidin erhöhen.

(CYP3A-Inhibition) Eine engmaschige klinische

Überwachung sollte während der

Anwendung von Letermovir mit

Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazudie entsprechende Fachinformation#.

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Digoxin‡ ↔ Digoxin Keine Dosisanpassung erforderlich.(0,5 mg AUC 0,88 (0,80; 0,96)

Einzeldosis)/Letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(240 mg zweimaltäglich) (P-gp-Induktion)

Protonenpumpen-Hemmer

Omeprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Omeprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(Induktion von CYP2C19) Klinische Überwachung und

Dosisanpassung können erforderlich

Interaktion nicht untersucht. sein.

Erwartet:↔ Letermovir

Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Letermovir kann die

Erwartet: Plasmakonzentrationen von↓ Pantoprazol CYP2C19-Substraten reduzieren.

(vermutlich aufgrund der Klinische Überwachung und

Induktion von CYP2C19) Dosisanpassung können erforderlichsein.

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:↔ Letermovir

Gleichzeitig Wirkung auf Empfehlungen bei gemeinsamerangewendete Konzentration† Anwendung mit Letermovir

Arzneimittel Mittelwert (90 %

Konfidenzintervall) für

AUC, Cmax(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Psychostimulanzien

Modafinil Interaktion nicht untersucht. Modafinil kann die

Erwartet: Plasmakonzentration von Letermovir↓ Letermovir reduzieren.

Eine gemeinsame Anwendung von(P-gp/UGT-Induktion) Letermovir und Modafinil wird nichtempfohlen.

*Diese Tabelle ist nicht vollständig.† ↓ = Abnahme; ↑ = Anstieg↔ = keine klinisch relevante Veränderung‡ Einseitig gerichtete Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir aufdas gemeinsam angewendete Arzneimittel.§ Diese Daten stellen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung derfinalen Dosis von Rifampicin dar.#Beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tierenhaben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letermovir wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt. Verfügbarepharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die Muttermilchübertritt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossenwerden. Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapiefür die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von Letermovir zubeenden ist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.

Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre

Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedochnicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Letermovir kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit

Letermovir Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die Bewertung der Sicherheit von Letermovir beruht auf drei klinischen Phase-III-Studien.

HSCT

In der Studie P001 erhielten 565 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo über14 Wochen nach Transplantation und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach

Transplantation nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer in der Letermovir Gruppe undhäufiger als unter Placebo auftraten, waren: Übelkeit (7,2%), Diarrhö (2,4%) und Erbrechen (1,9%).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Letermovir führten, waren:

Übelkeit (1,6%), Erbrechen (0,8%) und abdominaler Schmerz (0,5%).

In der Studie P040 erhielten 218 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo von

Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT und wurden hinsichtlich der

Sicherheit bis Woche 48 nach der HSCT nachbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die gemeldeten

Nebenwirkungen stimmten mit dem in Studie P001 beschriebenen Sicherheitsprofil von Letermovirüberein.

In der Studie P002 erhielten 292 erwachsene Nierentransplantatempfänger Letermovir bis Woche 28(~ 200 Tage) nach der Transplantation (siehe Abschnitt 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Studienteilnehmern beschrieben, die

Letermovir in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis< 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3: Unter Letermovir beschriebene Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Gelegentlich verminderter Appetit

Gelegentlich Veränderung der Geschmackswahrnehmung,

Kopfschmerz

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Schwindel (Vertigo)

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Gelegentlich abdominaler Schmerz

Gelegentlich erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminotransferase

Gelegentlich Muskelspasmen

Gelegentlich Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem

Die Sicherheitsbewertung von Letermovir bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zu Patientenunter 18 Jahren basierte auf einer klinischen Phase 2b Studie (P030). In P030 wurden 63 HSCT-

Empfänger bis Woche 14 nach der HSCT mit Letermovir behandelt. Die Altersverteilung war wiefolgt: 28 Jugendliche, 14 Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren, 13 im Alter von 2 bis unter7 Jahren und 8 unter 2 Jahren (davon 5 unter 1 Jahr). Die Nebenwirkungen stimmten mit denenüberein, die in klinischen Studien mit Letermovir bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit Letermovir beim Menschen vor. In klinischen

Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde, erwachsene Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu14 Tagen Letermovir in Dosen von 720 mg/Tag bis 1 440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil warvergleichbar mit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidotbei Überdosierungen mit Letermovir. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von Letermovir aus dersystemischen Zirkulation führen wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende

Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackungviraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomeneinheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.

Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer

Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM(Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).

Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase.

CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturenbestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, welche die Substitutionen in pUL51(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,

F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E)exprimieren, waren 1,6- bis < 10-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese

Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante

CMV-Mutationen, welche die pUL51-Substitution A95V oder die pUL56-Substitutionen N232Y,

V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M,

R369S und R369T exprimieren, waren 10- bis 9 300-fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus;einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die

Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).

In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu84 Tage bei 131 erwachsenen HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-

Sequenzanalyse einer ausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatteund für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt)wies eine Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.

In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten erwachsenen

Studienteilnehmern in der FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte undfür die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein

Studienteilnehmer wies die Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution

E237G auf. Bei einem weiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginnaufwies (und dadurch nicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-

Anwendung die pUL56 Substitutionen C325W und R369T nachgewiesen.

In einer Phase-III-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 erwachsenen Studienteilnehmern(unabhängig von der Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen ein Versagen der Prophylaxeauftrat oder welche die Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurdenkeine Letermovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5%festgestellt.

In einer Phase-III-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten erwachsenen

Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder welche die

Behandlung aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-

Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5 % festgestellt.

In einer Phase-2b-Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden

Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben durchgeführt, die von 10 mit Letermovir behandeltenpädiatrischen Studienteilnehmern bei einem Besuch zur Beurteilung einer CMV-Infektion entnommenwurden. Bei zwei Studienteilnehmern wurden insgesamt zwei Letermovir-Resistenz-assoziierte

Substitutionen festgestellt, die beide auf pUL56 abgebildet sind. Ein Studienteilnehmer hatte die

Substitution R369S und der andere hatte die Substitution C325W.

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich.

Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet)vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenzgegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und

Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, dieeine 2,1-fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.

Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg intravenös auf das QTc-Intervall wurde ineiner randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten(Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-Thorough-QT-Studie an 38 gesundenerwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Bei intravenöser Gabe von 960 mg führte Letermovir zukeiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2-fach höher waren als bei einer 480 mg intravenösen Dosis.

Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT)

Studie P001: Prophylaxe bis Woche 14 (~ 100 Tage) nach HSCT

Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungenoder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+]einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder

Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit

Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhanddes Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der

Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0-28 nach HSCT)begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oderintravenös angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der

Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der HSCT undanschließend kontinuierlich bis Woche 48 nach HSCT bezüglich des primären

Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.

Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der HSCT wöchentlich und bis Woche 24 nach der

HSCT alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgungeingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die

Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach HSCT nachbeobachtet.

Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter99 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter48 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum

Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37 % der

Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das mediane Alter betrug 54 Jahre(Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0 %) waren mindestens 65 Jahre alt: 58 % warenmännlich; 82 % waren weiß; 10 % waren asiatischer Herkunft; 2 % waren schwarz oder afrikanischer

Herkunft und 7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu Studienbeginn erhielten50 % der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52 % erhielten Ciclosporin und 42 %erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische

Leukämie (38 %), myeloblastisches Syndrom (15 %) und Lymphom (13 %). 12 % der

Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.

Zu Studienbeginn hatten 31 % der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung,definiert durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen

Leukozyten-Antigens(HLA) verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz aneinem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nichtverwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci:

HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung vonex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher,die systemische Kortikosteroide erfordert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiertdurch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als

Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach HSCT abbrach oder bei dem in Woche 24nach HSCT kein Ergebnis vorlag.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von -23,5 % warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).

Tabelle 4: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz,

FAS-Population)

Letermovir Placebo(N = 325) (N = 170)

Parameter n (%) n (%)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der 122 (37,5) 103 (60,6)

Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis

Woche 24)

Gründe für das Prophylaxe-Versagen†

Klinisch signifikante CMV-Infektion 57 (17,5) 71 (41,8)

CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- 52 (16,0) 68 (40,0)

PET

CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)

Studienabbruch 56 (17,2) 27 (15,9)

Fehlendes Ergebnis 9 (2,8) 5 (2,9)

Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied(Letermovir-Placebo)§

Unterschied (95 % KI) -23,5 (-32,5, -14,6)p-Wert <0,0001† Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.§ 95 % KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechenswurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der

Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht(hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurdeein 1-seitiger p-Wert ≤ 0,0249 verwendet.

FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer,die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mitnachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: Non-

Completer = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein

Versagen definiert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oderdie die Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach HSCT vorlagen.

N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe.

Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, dieeine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach HSCT 64,6 %(31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9 % (20/22) in der Placebo-Gruppe. Dergeschätzte Unterschied (95 % KI für den Unterschied) betrug -26,1 % (-45,9 %; -6,3 %), mit einemeinseitigen nominalen p-Wert von <0,0048.

Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach HSCT bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine

CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein

CMV-seronegativer Spenderstatus.

Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PEToder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei

HSCT-Empfängern (FAS-Population)

Letermovir vs Placebo50 Stratifizierter log-Rank Test, zweiseitiger p-Wert <0,000144,3%41,3% Placebo18,9%

Letermovir10 6,8%

Woche 0 Woche 14 Woche 24

Wochen nach Transplantation

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Zwischen den Letermovir - und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der

Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.

In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime undbegleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg alswirksamer (siehe Abbildung 2).

Kumulative Rate einer

Klinisch relevanten CMV-Infektion (%)

Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer

Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach HSCT nachausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)

Gesamt (N=325, 170)

Risikoschicht

Hohes Risiko (n=102, 45)

Niedriges Risiko (n=223, 125)

Stammzellenquelle

Peripheres Blut (n=241, 117)

Knochenmark (n=72, 43)

Spenderdiskrepanz

Verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=108, 58)

Verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=52, 18)

Nicht-verwandte Spender mit Übereinstimmung (n=122, 70)

Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)

Haploidentischer Spender

Ja (n=49, 17)

Nein (n=276, 153)

Konditionierungsregime

Myeloablativ (n=154, 85)

Konditionierung mit verminderter Intensität (n=86, 48)

Non-myeloablativ (n=85, 37)

Immunsuppressives Regime

Ciclosporin A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

- 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo

Unterschied Letermovir - Placebo (%) und 95% K.I.

Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach

Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.

Studie P040: Prophylaxe von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT

Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis

Woche 28 (~200 Tage) nach HSCT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und

- Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie(P040) an erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht.

Geeignete Studienteilnehmer, welche die Letermovir-Prophylaxe ~ 100 Tage nach der HSCTabgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten ab Woche 14 bis Woche 28 nach der

HSCT Letermovir oder Placebo. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 28 nach der HSCT auf denprimären Wirksamkeitsendpunkt hin überwacht und die Nachbeobachtung außerhalb der Behandlungwurde bis Woche 48 nach der HSCT fortgesetzt.

Von den 218 behandelten Studienteilnehmern erhielten 144 Studienteilnehmer Letermovir und74 Studienteilnehmer erhielten Placebo. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre);62 % waren männlich; 79 % hatten weiße Hautfarbe; 11 % waren Asiaten; 2 % hatten schwarze

Hautfarbe; und 10 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Die häufigsten Gründe für eine

Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42 %), akute lymphatische Leukämie (15 %) undmyelodysplastisches Syndrom (11 %).

Bei Studienbeginn hatten alle Studienteilnehmer Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -

Erkrankung, wobei 64 % zwei oder mehr Risikofaktoren hatten. Zu den Risikofaktoren gehörten:

HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einer Fehlpaarung an einem der folgendendrei HLA-Genorte: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mitmindestens einer Fehlpaarung an einem der folgenden vier HLA-Genorte: HLA-A, -B, -C und -DRB1;

Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten

Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung vonsystemischem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosis von ≥1 mg/kg Körpergewicht pro

Tag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P040 war die Inzidenz einer klinisch signifikanten

CMV-Infektion bis Woche 28 nach der HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurdeentweder als das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer Anti-CMV-PETbasierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des

Studienteilnehmers definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie wegen

Virämie vorzeitig abbrachen, als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber

Placebo, wie in Tabelle 5 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -16,1 % warstatistisch signifikant (einseitiger p-Wert=0,0005). Die Wirksamkeit begünstigte Letermovir in allen

Subgruppen durchweg, basierend auf den Merkmalen der Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht,ethnische Herkunft) und Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung.

Tabelle 5: Studie P040: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern mit einem Risikofür eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Placebo(~ 200 Tage (~ 100 Tage

Parameter Letermovir) Letermovir)(N=144) (N=74)n (%) n (%)

Therapieversagen* 4 (2,8) 14 (18,9)

Klinisch signifikante CMV-Infektion bis 2 (1,4) 13 (17,6)

Woche 28†

Beginn einer PET basierend auf 1 (0,7) 11 (14,9)dokumentierter CMV-Virämie

CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)

Studienabbruch mit CMV-Virämie vor Woche 28 2 (1,4) 1 (1,4)

Stratum-angepasster Behandlungsunterschied(Letermovir (~ 200 Tage Letermovir)-Placebo(~ 100 Tage Letermovir)) ‡

Unterschied (95% KI) -16,1 (-25,8; -6,5)p-Wert 0,0005

* Die Kategorien für 'Therapieversagen“ schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der

Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.

† Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde als CMV-Endorganerkrankung (nachgewiesenoder wahrscheinlich) oder Beginn einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie und demklinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert.

‡ 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurdenmithilfe der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mit demharmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Angabe der statistischen Signifikanz wurde eineinseitiger p-Wert ≤0,0249 verwendet.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurdeein Therapieversagen definiert als alle Studienteilnehmer, die ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis

Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickeltenoder die Studie mit CMV-Virämie vorzeitig abbrachen.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Studie P002: Erwachsene CMV-seronegative Empfänger eines Nierentransplantats von einem CMV-seropositiven Spender [D+/R-]

Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei

Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einermultizentrischen, doppelblinden, aktiv komparator-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der

Phase-III (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-]untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder

Valganciclovir. Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir gegeben. Valganciclovir wurdegleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir gegeben. Die Randomisierung wurde nach der

Verwendung oder Nichtverwendung einer hochzytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion stratifiziert. Die Behandlung mit Letermovir oder Valganciclovir wurdezwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~ 200 Tage)nach der Transplantation fortgesetzt. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 52 nach der

Transplantation überwacht.

Von den 589 behandelten Studienteilnehmern erhielten 292 Studienteilnehmer Letermovir und297 Studienteilnehmer Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre);72 % waren männlich; 84 % hatten weiße Hautfarbe; 2 % waren Asiaten; 9 % hatten schwarze

Hautfarbe; 17 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos; und 60 % erhielten eine Niere von einemverstorbenen Spender. Die häufigsten Hauptgründe für eine Transplantation waren angeborenezystische Nierenerkrankung (17 %), Hypertonie (16 %) und Diabetes/diabetische Nephropathie(14 %).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie P002 war die Inzidenz einer CMV-Erkrankung (CMV-

Endorganerkrankung oder CMV-Syndrom, bestätigt durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium)bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der OF-Ansatz verwendet, bei dem

Studienteilnehmer, welche die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen oder bei denen zudiesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als “Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine Nichtunterlegenheit gegenüber

Valganciclovir, wie in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Studie P002: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Nierentransplantatempfängern (OF-

Ansatz, FAS-Population)

Letermovir Valganciclovir

Parameter (N=289) (N=297)n (%) n (%)

CMV-Erkrankung* bis Woche 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Stratum-adjustierter

Behandlungsunterschied (Letermovir-

Valganciclovir)†

- 1,4 (-6,5; 3,8)‡

Unterschied (95% KI)

* CMV-Erkrankungsfälle wurden von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss bestätigt.

† Die 95 %-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter

Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz mitdem harmonischen Mittel der Probengröße pro Studienarm für jedes Stratum gewichtet wurde(Verwendung/Nichtverwendung einer hochzytolytischen, Anti-Lymphozyten-Immuntherapiewährend der Induktion).

‡ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10 % ist Letermovir Valganciclovir nichtunterlegen.

Ansatz zum Vorgehen bei fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz gelten

Teilnehmer, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrechen, nicht als“Therapieversager“.

Hinweis: Den in die Letermovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde Aciclovir zur

Prophylaxe des Herpes-simplex-Virus (HSV) und des Varizella-Zoster-Virus (VZV) gegeben. Denin die Valganciclovir-Gruppe randomisierten Studienteilnehmern wurde ein Placebo zu Aciclovirgegeben.

N=Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.n (%)=Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subkategorie.

Die Wirksamkeit war in allen Subgruppen vergleichbar, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische

Herkunft, Region und der Verwendung/Nichtverwendung einer hoch-zytolytischen Anti-

Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion.

Studie P030: Pädiatrische Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Infektionen oder -Erkrankungenbei pädiatrischen Transplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir ineiner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase 2b Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängerneiner allogenen HSCT untersucht. Das Studienmedikament wurde nach der HSCT (Tag 0-28 nach der

HSCT) begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurdeentweder oral oder intravenös gegeben; die Dosis von Letermovir richtete sich nach Alter,

Körpergewicht und Darreichungsform.

Von den 63 behandelten Studienteilnehmern waren 8 Teilnehmer 0 bis unter 2 Jahre alt, 27 waren 2bis unter 12 Jahre alt und 28 waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Zu Studienbeginn erhielten 87 % der

Studienteilnehmer eine myeloablative Therapie, 67 % erhielten Ciclosporin und 27 % erhielten

Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation in der gesamten

Studienpopulation waren akute myeloische Leukämie (18 %) und aplastische Anämie (10 %), sowieeine kombinierte Immunschwäche (37,5 %) und familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose(25,0 %) bei Kindern unter 2 Jahren.

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt

Die Wirksamkeitsendpunkte von P030 waren sekundär und umfassten die Inzidenz klinischsignifikanter CMV-Infektionen bis Woche 14 nach HSCT und bis Woche 24 nach HSCT. Eineklinisch signifikante CMV-Infektion wurde als das Auftreten entweder einer CMV-

Endorganerkrankung oder die Einleitung einer Anti-CMV-PET basierend auf einer dokumentierten

CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Studienteilnehmer definiert. Die Inzidenz klinischsignifikanter CMV-Infektionen betrug bis Woche 14 nach HSCT 7,1 % bzw. bis Woche 24 nach

HSCT 10,7 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker alsdosisproportional sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Gabe. Der Mechanismus istwahrscheinlich eine Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3. Die Pharmakokinetik von Letermovirwurde auch nach oraler und intravenöser Anwendung bei erwachsenen HSCT-Empfängern (siehe

Tabelle 7) und bei pädiatrischen HSCT-Empfängern (siehe Tabellen 9 und 10) sowie nach oraler

Anwendung bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern (siehe Tabelle 8) charakterisiert.

Gesunde erwachsene Studienteilnehmer

Die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte lagen bei 71 500 ng*h/ml bzw.13 000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.

Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem

Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1 für Cmax.

Erwachsene HSCT-Empfänger

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P001 geschätzt (siehe Tabelle 7). Die Unterschiedebezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P001 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 7: Letermovir AUC (ng*h/ml)-Werte bei erwachsenen HSCT-Empfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 34 400 (16 900, 73 700)480 mg intravenös, ohne Ciclosporin 100 000 (65 300, 148 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 60 800 (28 700, 122 000)240 mg intravenös, mit Ciclosporin 70 300 (46 200, 106 000)

* Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels

Phase-III-Daten

Erwachsene Empfänger von Nierentransplantaten

Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen(PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten der Studie P002 geschätzt (siehe Tabelle 8). Die Wirksamkeitwar über den Bereich der in der Studie P002 beobachteten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 8: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern

Behandlungsregime Median (90% Vorhersageintervall)*480 mg oral, ohne Ciclosporin 62 200 (28 900, 145 000)240 mg oral, mit Ciclosporin 57 700 (26 900, 135 000)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-

III-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Hinweis: Die PK von Letermovir wurde nach intravenöser Anwendung bei

Nierentransplantatempfängern nicht untersucht. Die prognostizierte AUC nach intravenöser

Anwendung ähnelt der vom Modell vorhergesagten AUC nach intravenöser Anwendung bei HSCT-

Empfängern (siehe Tabelle 7).

Letermovir wurde bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern rasch resorbiert mit einer medianen

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahmbiphasisch ab. Bei erwachsenen HSCT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir beioraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich ohne Ciclosporin auf etwa 35 % geschätzt. Dieinter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit wurde auf etwa 37 % geschätzt. Bei erwachsenen

Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei einmal täglicher oraler

Gabe von 480 mg Letermovir ohne Ciclosporin auf etwa 60 % geschätzt.

Wirkung von Ciclosporin

Bei erwachsenen HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die

Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die

Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85 % geschätzt.

Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosisbei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg 240 mgeinmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Wenn orales Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit einem

Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis reduziert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme einer 480 mg-Tablette

Letermovir als Einzeldosis mit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehaltkeine Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30 %-igen Erhöhung der

Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir-Tabletten können oral mit oderohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien gehandhabt wurde (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern führte die orale Einnahme von einer 240-mg-

Einzeldosis von Letermovir Granulat mit weicher Nahrung (Pudding oder Apfelmus) zu einer

Erhöhung von etwa 13 % und 20 % der Gesamtexposition (AUC) und von etwa 25 % und 33 % der

Spitzenkonzentration (Cmax) von Letermovir. Letermovir Granulat kann mit weicher Nahrung gegebenwerden, so wie es in der pädiatrischen Studie gehandhabt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-

State-Verteilungsvolumen bei erwachsenen HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf45,5 l geschätzt.

In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l),größtenteils (98,2 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationenwurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und istunabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei diehöchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen

Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.

Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Formvor (96,6 %). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wirdteilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeitvon Letermovir etwa 12 Stunden bei intravenöser Gabe von 480 mg Letermovir. Die

Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung.

Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von einerdurch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare

Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei erwachsenen

HSCT-Empfängern auf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6 %geschätzt.

Exkretion

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3 % der Radioaktivität in den

Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, ingeringerer Menge (6 % der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden.

Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir warvernachlässigbar (< 2 % der Dosis).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater(Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) Leberfunktionsstörung etwa 81 % und schwerer (Child-

Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Leberfunktionsstörung etwa 4-fach höher als bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei erwachsenen

Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem

Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studie bei einer Population mit Nierenfunktionsstörung

Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater(eGFR von 31,0 bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115 % und mit schwerer(eGFR von 11,9 bis 28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81 % höher als bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund vonmoderaten oder schweren Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurdenkeine Studienteilnehmer mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Nach einer Nierentransplantation (Studie P002)

Unter Verwendung einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse war die AUC von

Letermovir bei erwachsenen Studienteilnehmern mit leichter (CrCl größer oder gleich 60 bis wenigerals 90 ml/min), moderater (CrCl größer oder gleich 30 bis weniger als 60 ml/min) oder schwerer (CrClgrößer oder gleich 15 bis weniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung etwa 12 %, 27 % bzw. 35 %höher im Vergleich zu erwachsenen Studienteilnehmern mit einer CrCl größer oder gleich 90 ml/min.

Diese Unterschiede gelten als klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von

Letermovir bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80-100 kg um18,7 % niedriger geschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Basierend aufeiner populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Empfängern von

Nierentransplantaten (Studie P002) wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Personen miteinem Gewicht von mehr als 80 kg im Vergleich zu Personen mit einem Gewicht von weniger als odergleich 80 kg um 26 % niedriger ist. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißenum 33,2 % höher geschätzt. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischenerwachsenen Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nichterforderlich.

Die AUC von Letermovir bei pädiatrischen HSCT-Empfängern wurde mithilfe einerpopulationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung der beobachteten PK-Daten aus

Studie P030 geschätzt (siehe Tabelle 9 und Tabelle 10). Die Expositionen für pädiatrische HSCT-

Empfänger in allen Körpergewichtsbereichen liegen im Bereich der Expositionen, die bei den HSCT-

Referenzexpositionen für Erwachsene erreicht werden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 9: Letermovir AUC-Werte (ng·h/ml) nach oraler Einnahme bei pädiatrischen HSCT-

Empfängern

Median Orale Dosis, Median

Körpergewicht Orale Dosis, (90% Vorhersage- mit (90% Vorhersage-ohne Ciclosporin intervall)* Ciclosporin intervall)*39 100 49 100

Ab 30 kg 480 mg 240 mg(18 700-81 300) (23 200-104 000)38 900 51 00015 kg bis unter 30 kg 240 mg 120 mg(20 200-74 300) (26 600-98 200)32 000 41 6007,5 kg bis unter 15 kg 120 mg 60 mg(16 700-59 300) (22 300-81 100)30 600 39 0005 kg bis unter 7,5 kg 80 mg 40 mg(16 200-55 000) (20 600-72 000)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung despädiatrischen HSCT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

Tabelle 10: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach intravenöser Gabe bei pädiatrischen HSCT-

Empfängerni.v. Dosis, ohne Median i.v. Dosis, mit Median

Körpergewicht Ciclosporin (90% Vorhersage- Ciclosporin (90% Vorhersage-intervall)* intervall)*111 000 59 800

Ab 30 kg 480 mg 240 mg(55 700-218 000) (28 400-120 000)57 200 61 10015 kg bis unter 30 kg 120 mg 120 mg(29 700-113 000) (29 900-121 000)46 000 49 2007,5 kg bis unter 15 kg 60 mg 60 mg(24 300-83 900) (25 800-93 800)43 400 45 9005 kg bis unter 7,5 kg 40 mg 40 mg(24 300-81 000) (24 900-82 200)

* Mediane und 90 %-Vorhersageintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung despädiatrischen HSCT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC)beobachtet, die einer ≥ 3-fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommendedhuman dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der

Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mitvermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei

Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabehöchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei

Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nichtbekannt.

Eine 6-monatige orale Karzinogenitätsstudie an transgenen RasH2-Mäusen (Tg.RasH2) zeigte bis zuden höchsten getesteten Dosen von 150 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. 300 mg/kg/Tag beiweiblichen Mäusen keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung.

Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo-Assays, einschließlich mikrobieller

Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einerin-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.

In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen

Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen≥ 3-fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte

Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).

Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der

AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der

Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron)und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auftestikuläre Toxizität.

Entwicklung

Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der

Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUCunter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter

Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie

Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiereoder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eineerhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht.

Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der

AUC unter RHD).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon (E1201)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit3 Jahre6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen einzuhalten.

6.5 Inhalt und Art und Inhalt des Behältnisses

Beutel bestehend aus Polyethylenterephthalat (PET)/Aluminiumfolie/linearem Polyethylen niedriger

Dichte (LLDPE). Jeder Umkarton enthält 30 Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PREVYMIS Granulat wird oral gemischt mit weicher Nahrung oder über eine NG-Sonde oder eine

PEG-Sonde gegeben.

Zubereitung und Gabe gemischt mit weicher Nahrung

Einzelheiten zur Zubereitung und Gabe von PREVYMIS Granulat gemischt mit weicher Nahrungfinden Sie in der Gebrauchsanweisung.

* PREVYMIS Granulat nicht zerdrücken oder kauen.

* Streuen Sie PREVYMIS Granulat auf 1 bis 3 Teelöffel mit weicher Nahrung, die höchstens

Raumtemperatur haben soll. Verwenden Sie keine heißen Speisen. Beispiele für weiche

Lebensmittel sind Apfelmus oder Joghurt.

* PREVYMIS Granulat mit der weichen Nahrung vermischen.

* Die gesamte Mischung innerhalb von 10 Minuten nach dem Mischen des PREVYMIS

Granulats mit der weichen Nahrung geben.

Vorbereitung und Gabe über NG- oder PEG-Sonde

Einzelheiten zur Zubereitung und Gabe von PREVYMIS Granulat über NG- oder PEG-Sonde finden

Sie in der Gebrauchsanweisung, in Tabelle 11 (NG-Sonde) und Tabelle 12 (PEG-Sonde).

* Geben Sie mit der Spritze die initiale Menge der zimmerwarmen Flüssigkeit (Milch, Apfelsaft,

Säuglingsnahrung oder Wasser) in einen Medikamentenbecher. Mischen Sie PREVYMIS

Granulat nicht mit Wasser, wenn Sie es über eine PEG-Sonde geben. Mischen Sie PREVYMIS

Granulat nicht mit heißer oder gekühlter (Kühlschranktemperatur) Flüssigkeit.

* Gießen Sie PREVYMIS Granulat in die Flüssigkeit im Medikamentenbecher.

* Warten Sie 10 Minuten. Schütteln oder schwenken Sie den Medikamentenbecher nicht.

PREVYMIS Granulat löst sich nicht auf, sondern wird locker oder bröckelig.

* Rühren Sie die Mischung mit der Spritze um. Geben Sie die gesamte Mischung mit der Spritzeüber die NG- oder PEG-Sonde.

* Geben Sie mit der Spritze die Spülmenge der zimmerwarmen Flüssigkeit (Milch, Apfelsaft,

Säuglingsnahrung oder Wasser) in den Medikamentenbecher. Spülen Sie den

Medikamentenbecher nicht mit Wasser, wenn Sie PREVYMIS über eine PEG-Sonde geben.

* Rühren Sie die Mischung mit der Spritze um. Geben Sie die gesamte Spülmischung mit der

Spritze über die NG- oder PEG-Sonde.

* Spülen Sie die NG- oder PEG-Sonde mit der vom Hersteller empfohlenen Wassermenge.

Tabelle 11: Empfehlungen zur Gabe von PREVYMIS Granulat im Beutel über eine NG-Sonde

Initiale Spül-

Dosis NG- Flüssigkeit Spritze† Mischbehälter Menge menge

Sonde*(ml) (ml)120 mg Jede ≥ 8bis Fr NG- 15 15480 mg Sonde

Passend große5 Fr PUR Milch,

ENFit-Spritze

NG- Apfelsaft,oder Spritze Medikamentenbecher40 mg Sonde Babynahrungmitbis oder oder Wasser 3 2

Katheterspitze80 mg Jede ≥ 6

Fr NG-

Sonde

* Fr = French; PUR = Polyurethan† Bei der ENFit-Spritze wird ein Entnahmehalm (großer Durchmesser) benötigt, um die Entnahmeder Mischung aus dem Medikamentenbecher zu erleichtern

Tabelle 12: Empfehlungen zur Gabe von PREVYMIS Granulat im Beutel über eine PEG-Sonde

Initiale Spül-

PEG-

Dosis Sonde* Flüssigkeit Spritze† Mischbehälter Menge meng(ml) e (ml)120 mg Milch,

Jede PEG-bis Apfelsaft Passend große 15 15

Sonde480 mg oder ENFit-Spritze

Medikamenten-

Babynahrung oder Spritze40 mg becher

Jede 12 Fr mitbis 3 2

PEG-Sonde Kein Wasser Katheterspitze80 mgverwenden

* Fr = French† Bei der ENFit-Spritze wird ein Entnahmehalm (großer Durchmesser) benötigt, um die

Entnahme der Mischung aus dem Medikamentenbecher zu erleichtern.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1245/005

EU/1/17/1245/0069. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 202210. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.