PREGABALIN SANDOZ 150mg kapseln merkblatt medikamente

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 225 mg Pregabalin.

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Pregabalin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Blassgelb-braunes, opakes Oberteil und Unterteil, Kapselgröße 4 (14,3 mm x 5,3 mm), gefüllt mitweißem bis nahezu weißem Pulver.

Hellgelbes, opakes Oberteil und Unterteil, Kapselgröße 3 (15,9 mm x 5,8 mm), gefüllt mit weißem bisnahezu weißem Pulver.

Rotes, opakes Oberteil und weißes, opakes Unterteil, Kapselgröße 4 (14,3 mm x 5,3 mm), gefüllt mitweißem bis nahezu weißem Pulver.

Rotes, opakes Oberteil und Unterteil, Kapselgröße 3 (15,9 mm x 5,8 mm), gefüllt mit weißem bisnahezu weißem Pulver.

Weißes, opakes Oberteil und Unterteil, Kapselgröße 2 (18,0 mm x 6,4 mm), gefüllt mit weißem bisnahezu weißem Pulver.

Blassorangefarbenes, opakes Oberteil und Unterteil, Kapselgröße 1 (19,4 mm x 6,9 mm), gefüllt mitweißem bis nahezu weißem Pulver.

Blassorangefarbenes, opakes Oberteil und weißes, opakes Unterteil, Kapselgröße 1 (19,4 mm x 6,9mm), gefüllt mit weißem bis nahezu weißem Pulver.

Rotes, opakes Oberteil und blassgelb-braunes, opakes Unterteil, Kapselgröße 0 (21,7 mm x 7,6 mm),gefüllt mit weißem bis nahezu weißem Pulver.

Pregabalin Sandoz wird angewendet zur Behandlung von peripheren und zentralen neuropathischen

Schmerzen im Erwachsenenalter.

Pregabalin Sandoz wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohnesekundäre Generalisierung im Erwachsenenalter.

Pregabalin Sandoz wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei

Erwachsenen.

Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in 2 oder 3 Einzeldosen.

Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg, verabreicht in 2 oder 3

Einzeldosen, begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen und der individuellen Verträglichkeitkann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nachweiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600 mg täglich gesteigert werden.

Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg, verabreicht in 2 oder 3

Einzeldosen, begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen und der individuellen Verträglichkeitkann die Dosis nach 1 Woche auf 300 mg täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglichkann nach einer weiteren Woche erreicht werden.

Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in 2 oder 3 Einzeldosen. Die

Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.

Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vomklinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach 1 Woche auf 300 mgtäglich erhöht werden. Nach 1 weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert werden.

Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach 1 weiteren Woche erreicht werden.

In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von

Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum vonmindestens 1 Woche zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Dadie Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), mussdie Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die Kreatinin-

Clearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearanceerrechnen sich nach der folgenden Formel:

CL (ml/min)= �1,23 × [140 - Alter (Jahre)]× Gewicht (kg)cr � (× 0,85 für weibliche Patienten)

Serumkreatinin (µmol/l)

Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in4 Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die tägliche Pregabalin-Dosisentsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosissofort nach jeder 4-stündigen Hämodialysebehandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion

Kreatinin- Clearance Gesamttagesdosis von Pregabalin* Dosisaufteilung(CLcr) (ml/min)

Anfangsdosis (mg/Tag) Höchstdosis (mg/Tag)≥ 60 150 600 zwei- oder dreimaltäglich≥ 30 bis < 60 75 300 zwei- oder dreimaltäglich≥ 15 bis < 30 25 bis 50 150 ein- oder zweimal täglich< 15 25 75 einmal täglich

Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)25 100 als Einzeldosis+

* Die Gesamttagesdosis (mg/Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, ummg/Dosis zu erhalten.+ Zusatzdosis ist eine einzelne zusätzliche Dosis.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pregabalin bei Kindern unter 12 Jahren und bei Jugendlichen (12bis 17 Jahre) ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der

Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pregabalin Sandoz kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Pregabalin Sandoz ist nur zum Einnehmen vorgesehen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, beidenen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die

Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen vor,die auch in Einzelfällen ein Angioödem einschließen. Beim Auftreten von Symptomen eines

Angioödems, wie z. B. Schwellungen im Gesicht, im Mundbereich oder der oberen Atemwege, muss

Pregabalin sofort abgesetzt werden.

Es wurde über seltene Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARs),einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), dielebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Pregabalin-Behandlungenberichtet. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf die Anzeichen und Symptomeder Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig auf diese überwacht werden. Wenn Anzeichen und

Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Pregabalinunverzüglich beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in

Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führenkönnte. Nach Markteinführung wurden auch Fälle von Verlust des Bewusstseins, Verwirrtheit undgeistigen Beeinträchtigungen berichtet. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtigzu verhalten, bis sie mit den möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

In kontrollierten Studien haben mehr Patienten unter Pregabalin über verschwommenes Sehenberichtet als Patienten, die Placebo erhielten. In der Mehrzahl der Fälle verschwand diese

Nebenwirkung wieder mit fortgesetzter Behandlung. In den klinischen Studien, in denen eineaugenärztliche Untersuchung durchgeführt wurde, war bei den mit Pregabalin behandelten Patientendie Häufigkeit von verringerter Sehschärfe und einer Veränderung des Gesichtsfelds höher als bei denmit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Placebo behandelten Patienten traten häufigerfundoskopische Veränderungen auf (siehe Abschnitt 5.1).

In den Erfahrungen nach Markteinführung wurde auch über Nebenwirkungen am Auge berichtet,einschließlich Verlust des Sehvermögens, verschwommenes Sehen oder andere Veränderungen der

Sehschärfe, von denen viele vorübergehend waren. Absetzen von Pregabalin kann hier zu einem

Verschwinden oder einer Verbesserung dieser visuellen Symptome führen.

Es wurden Fälle von Nierenversagen berichtet. Diese Nebenwirkung war jedoch in einigen Fällen bei

Absetzen von Pregabalin reversibel.

Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur

Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine

Anfallskontrolle erreicht wurde.

Nach Markteinführung gab es Berichte über Herzinsuffizienz bei einigen Patienten, die Pregabalinerhielten. Diese Reaktionen sind hauptsächlich bei älteren, kardiovaskulär beeinträchtigten Patientenwährend der Behandlung mit Pregabalin bei einer neuropathischen Indikation zu beobachten. Beidiesen Patienten ist Pregabalin mit Vorsicht anzuwenden. Nach Absetzen von Pregabalin ist diese

Reaktion möglicherweise reversibel.

Bei der Behandlung von zentralen neuropathischen Schmerzen aufgrund einer Rückenmarkverletzungwar die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Allgemeinen, von zentralnervösen Nebenwirkungen undhier insbesondere der Schläfrigkeit, erhöht. Das beruht möglicherweise auf einem additiven Effektaufgrund der benötigten Komedikation (z. B. Spasmolytika). Dies muss berücksichtigt werden, wennbei dieser Erkrankung Pregabalin verschrieben wird.

Über schwere Atemdepression wurde in Verbindung mit der Anwendung von Pregabalin berichtet.

Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion, Atemwegs- oder neurologischen Erkrankungen,

Niereninsuffizienz sowie Patienten, die gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel anwenden, undältere Patienten könnten ein höheres Risiko für diese schwere Nebenwirkung haben. Für diese

Patienten muss die Dosis gegebenenfalls angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika inverschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter,placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das

Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkung ist nicht bekannt. Es wurden Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhaltenbei Patienten, die mit Pregabalin behandelt wurden, nach Markteinführung beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). In einer epidemiologischen Studie mit einem selbstkontrollierten Studiendesign(Vergleich von Behandlungszeiträumen mit Nicht-Behandlungszeiträumen bei individuellen

Personen) zeigten sich Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das erneute Auftreten von suizidalem

Verhalten und Tod durch Suizid bei Patienten, die mit Pregabalin behandelt wurden.

Patienten (und deren betreuenden Personen) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen,wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten. Patienten sollten hinsichtlich

Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete

Behandlung in Erwägung gezogen werden. Das Beenden der Therapie mit Pregabalin sollte beim

Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten in Betracht gezogen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von verringerter Funktionalität des unteren Gastrointestinaltraktsberichtet (z. B. Darmobstruktion, paralytischer Ileus, Obstipation), wenn Pregabalin zusammen mit

Medikamenten gegeben wurde, die wie Opioidanalgetika Obstipationen verursachen können. Wenn

Pregabalin und Opioide in Kombination angewendet werden, sollten Maßnahmen zur Vermeidung der

Verstopfung erwogen werden (insbesondere bei weiblichen und älteren Patienten).

Bei einer gleichzeitigen Verordnung von Pregabalin zusammen mit Opioiden ist aufgrund des Risikoseiner ZNS-Depression Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). In einer Fall-Kontroll-Studie mit

Opioidanwendern bestand bei Patienten, die Pregabalin gleichzeitig mit einem Opioid einnahmen, einerhöhtes Risiko für opioidbedingte Todesfälle im Vergleich zu einer alleinigen Anwendung von

Opioiden (angepasstes Quotenverhältnis [adjusted odds ratio, aOR] 1,68 [95%-KI, 1,19 bis 2,36]).

Dieses erhöhte Risiko wurde bei niedrigen Dosen von Pregabalin beobachtet (≤ 300 mg, aOR 1,52[95%-KI, 1,04 bis 2,22]) und es gab ein tendenziell höheres Risiko bei hohen Dosen von Pregabalin(>300 mg, aOR 2,51 [95%-KI, 1,24 bis 5,06]).

Pregabalin kann eine Arzneimittelabhängigkeit verursachen, die bei therapeutischen Dosen auftretenkann. Es wurde über Fälle von Missbrauch und nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch berichtet. Bei

Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte kann ein erhöhtes Risiko für nichtbestimmungsgemäßen Gebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit von Pregabalin bestehen. Daher sollte

Pregabalin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vor der Verschreibung von

Pregabalin sollte das Risiko des Patienten für einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch, einen

Missbrauch oder eine Abhängigkeit sorgfältig geprüft werden.

Patienten, die mit Pregabalin behandelt werden, sollten auf Symptome eines nichtbestimmungsgemäßen Gebrauchs, eines Missbrauchs oder einer Abhängigkeit von Pregabalin, wiez. B. Toleranzentwicklung, Dosissteigerung und wirkstoffsuchendes Verhalten, überwacht werden.

Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeittherapie von Pregabalin wurden Entzugssymptomebeobachtet. Die folgenden Symptome wurden berichtet: Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit,

Angst, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Suizidgedanken, Schmerzen,

Konvulsionen, Hyperhidrose und Benommenheit. Das Auftreten von Entzugssymptomen nach dem

Absetzen von Pregabalin kann auf eine Arzneimittelabhängigkeit hinweisen (siehe Abschnitt 4.8). Der

Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert werden. Im Falle des Absetzens von

Pregabalin wird empfohlen, dies schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche zu tun,unabhängig von der Indikation (siehe Abschnitt 4.2).

Konvulsionen, einschließlich Status epilepticus und Grand-Mal-Konvulsionen, können während der

Anwendung von Pregabalin oder kurz nach dem Absetzen auftreten.

In Bezug auf das Absetzen einer Langzeitbehandlung mit Pregabalin deuten die Daten darauf hin, dassdas Auftreten und der Schweregrad der Entzugssymptome dosisabhängig sein können.

Fälle von Enzephalopathie wurden berichtet, meistens bei Patienten mit zugrunde liegenden

Bedingungen, die eine Enzephalopathie herbeiführen können.

Frauen im gebährfähigen Alter/Verhütung

Die Anwendung von Pregabalin Sandoz im ersten Schwangerschaftstrimester kann zu schweren

Fehlbildungen beim ungeborenen Kind führen. Pregabalin sollte während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risikofür den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschenpraktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).

Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an

Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische

Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.

Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,

Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische

Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,

Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalinhatten.

Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und/oder Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.

Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam verstärken.

Nach Markteinführung wurden Fälle von respiratorischer Insuffizienz, Koma und Tod bei Patientenberichtet, die Pregabalin und Opioide und/oder andere das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende

Arzneimittel einnahmen. Eine durch Oxycodon hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven undgrobmotorischen Funktionen scheint durch Pregabalin noch verstärkt zu werden.

Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamikdurchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütunganwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde gezeigt, dass Pregabalin bei Ratten plazentagängig ist (siehe Abschnitt 5.2). Pregabalin kannbeim Menschen die Plazenta überwinden.

Daten aus einer nordeuropäischen Beobachtungsstudie mit mehr als 2.700 Schwangerschaften, beidenen Pregabalin im ersten Schwangerschaftstrimester angewendet wurde, zeigten eine höhere

Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen in der gegenüber Pregabalin exponierten pädiatrischen

Population (lebend- oder totgeboren) als in der nicht exponierten Population (5,9 % gegenüber 4,1 %).

Das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen in der pädiatrischen Population mit Expositiongegenüber Pregabalin im ersten Schwangerschaftstrimester war im Vergleich zur nicht exponierten

Population (adjustierte Prävalenzrate und 95%-Konfidenzintervall: 1,14 [0,96-1,35]) und im Vergleichzu den gegenüber Lamotrigin (1,29 [1,01-1,65]) oder Duloxetin (1,39 [1,07-1,82]) exponierten

Populationen geringfügig erhöht.

Die Analysen zu spezifischen Fehlbildungen zeigten höhere Risiken für Fehlbildungen des

Nervensystems, der Augen, der Harnwege, der Genitalien sowie orofaziale Spaltenbildungen, wobeidie Zahlen jedoch klein und die Schätzungen ungenau waren.

Pregabalin Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko fürden Fötus).

Pregabalin wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Es ist nicht bekannt, ob

Pregabalin Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge hat. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Pregabalinverzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von Pregabalin auf die weibliche Fruchtbarkeitvor.

In einer klinischen Studie zur Bewertung des Effekts von Pregabalin auf die Spermienbeweglichkeitwurden männlichen Probanden Pregabalin-Dosen von 600 mg/Tag verabreicht. Nach einer

Behandlung von 3 Monaten gab es keine Wirkungen auf die Spermienbeweglichkeit.

Eine Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten zeigte unerwünschte Reproduktionseffekte.

Fertilitätsstudien bei männlichen Ratten zeigten unerwünschte Reproduktions- und

Entwicklungseffekte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Pregabalin Sandoz hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Pregabalin Sandoz kann Benommenheit und Schläfrigkeithervorrufen und dadurch die Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Deshalb wird Patienten empfohlen, weder Auto zu fahren noch komplexe Maschinen zu bedienen oderandere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur

Ausübung solcher Tätigkeiten durch dieses Arzneimittel beeinträchtigt wird.

An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 8.900 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.

Von diesen wurden mehr als 5.600 in doppelblinde, placebokontrollierte Studien aufgenommen. Dieam häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregradder Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die

Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 12 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 5 % bei

Patienten unter Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der

Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.

Tabelle 2 zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Placebo und bei mehr alseinem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder gleichzeitigverabreichten Arzneimitteln zusammenhängen.

Bei der Behandlung von zentralen neuropathischen Schmerzen aufgrund einer Rückenmarkverletzungwar die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Allgemeinen, von zentralnervösen Nebenwirkungen undhier insbesondere der Schläfrigkeit, erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind in der folgenden Listekursiv angegeben.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Pregabalin

Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Häufig Nasopharyngitis

Gelegentlich Neutropenie

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Selten Angioödem, allergische Reaktion

Häufig gesteigerter Appetit

Gelegentlich Anorexie, Hypoglykämie

Häufig Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, Desorientierung,

Schlaflosigkeit, verringerte Libido

Gelegentlich Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,

Depression, Niedergeschlagenheit, gehobene Stimmungslage,

Aggression, Stimmungsschwankungen, Depersonalisation,

Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,

Anorgasmie, Apathie

Selten Enthemmung, suizidales Verhalten, Suizidgedanken

Nicht bekannt Arzneimittelabhängigkeit

Sehr häufig Benommenheit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen

Häufig Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie, Amnesie,

Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie,

Hypästhesie, Sedierung, Gleichgewichtsstörung, Lethargie

Gelegentlich Synkopen, Stupor, Myoklonus, Verlust des Bewusstseins,psychomotorische Hyperaktivität, Dyskinesie, posturaler

Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus, kognitive Störungen,geistige Beeinträchtigungen, Sprachstörungen, verringerte

Reflexe, Hyperästhesie, brennendes Gefühl, Geschmacksverlust,

Unwohlsein

Selten Konvulsionen, Parosmie, Hypokinesie, Schreibstörungen,

Parkinsonismus

Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Häufig verschwommenes Sehen, Diplopie

Gelegentlich 'Tunnelblick“, Sehstörungen, geschwollene Augen,

Gesichtsfeldeinengung, verringerte Sehschärfe,

Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Photopsie,

Augentrockenheit, verstärkter Tränenfluss, Augenreizung

Selten Verlust des Sehvermögens, Keratitis, Oszillopsie, verändertesräumliches Sehen, Mydriasis, Schielen, Lichtempfindlichkeit

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig Vertigo

Gelegentlich Hyperakusis

Gelegentlich Tachykardie, AV-Block 1. Grades, Sinusbradykardie,

Selten QT-Verlängerung, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie

Gelegentlich Hypotonie, Hypertonie, Hautrötung mit Wärmegefühl,

Gesichtsrötung, kalte Extremitäten

Gelegentlich Dyspnoe, Nasenbluten, Husten, verstopfte Nase, Rhinitis,

Schnarchen, trockene Nase

Selten Lungenödem, Engegefühl im Hals

Nicht bekannt Atemdepression

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Flatulenz,aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit

Gelegentlich gastroösophagealer Reflux, vermehrter Speichelfluss, orale

Hypästhesie

Selten Aszites, Pankreatitis, geschwollene Zunge, Dysphagie

Gelegentlich erhöhte Leberenzymwerte*

Selten Gelbsucht

Sehr selten Leberversagen, Hepatitis

Gelegentlich papulöser Ausschlag, Urtikaria, Hyperhidrose, Pruritus

Selten Toxische epidermale Nekrolye, Stevens-Johnson-Syndrom, kalter

Schweiß

Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Häufig Muskelkrämpfe, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen inden Extremitäten, zervikale Spasmen

Gelegentlich Gelenkschwellungen, Myalgie, Muskelzuckungen,

Nackenschmerzen, Steifigkeit der Muskulatur

Selten Rhabdomyolyse

Gelegentlich Harninkontinenz, Dysurie

Selten Nierenversagen, Oligurie, Harnretention

Häufig erektile Dysfunktion

Gelegentlich Störungen der Sexualfunktion, verzögerte Ejakulation,

Dysmenorrhoe, Brustschmerzen

Selten Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustvergrößerung,

Gynäkomastie

Häufig periphere Ödeme, Ödeme, Gangstörungen, Stürze,

Trunkenheitsgefühl, Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit

Gelegentlich generalisierte Ödeme, Gesichtsödem, Engegefühl in der Brust,

Schmerzen, Fieber, Durst, Frösteln, Asthenie

Untersuchungen

Häufig Gewichtszunahme

Gelegentlich Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Hyperglykämie,

Thrombozytenzahl erniedrigt, erhöhte Kreatininwerte,

Hypokaliämie, Gewichtsverlust

Selten Leukozytenzahl erniedrigt

* Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht

Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeittherapie von Pregabalin wurden Entzugssymptomebeobachtet. Die folgenden Symptome wurden berichtet: Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit,

Angst, Durchfall, Grippesymptome, Konvulsionen, Nervosität, Depressionen, Suizidgedanken,

Schmerzen, Hyperhidrose und Benommenheit. Diese Symptome können auf eine

Arzneimittelabhängigkeit hinweisen. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiertwerden.

Nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin deuten die Daten zu Häufigkeit und

Schweregrad der Entzugssymptome auf eine Dosisabhängigkeit hin (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Pregabalin, das in fünf pädiatrischen Studien bei Patienten mit partiellen

Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung (12-wöchige Studie zur Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren, n = 295; 14-tägige Studie zur Wirksamkeit und

Sicherheit an Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren, n = 175; Studie zur Pharmakokinetikund Verträglichkeit, n = 65; und zwei 1-jährige unverblindete Folgestudien zur Sicherheit, n = 54 undn = 431) beobachtet wurde, war jenem, das in den Studien bei erwachsenen Patienten mit Epilepsiebeobachtet wurde, ähnlich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die in der 12-wöchigen Studieunter der Behandlung mit Pregabalin beobachtet wurden, waren Somnolenz, Fieber, Infektionen deroberen Atemwege, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme und Nasopharyngitis. Die häufigstenunerwünschten Ereignisse, die in der 14-tägigen Studie unter der Behandlung mit Pregabalinbeobachtet wurden, waren Somnolenz, Infektionen der oberen Atemwege und Fieber (siehe

Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den nach Markteinführung am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Überdosierung von

Pregabalin gehörten Somnolenz, Verwirrtheitszustand, Agitiertheit und Unruhe. Über Krampfanfällewurde ebenfalls berichtet.

Selten wurden Fälle von Koma berichtet.

Die Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika ATC-Code: N03AX16

Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen

Bezeichnung [(S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure].

Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen

Calciumkanälen im ZNS.

Die Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie und nach

Rückenmarkverletzung gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurdedie Wirksamkeit nicht untersucht.

Pregabalin wurde in 10 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei zweimal täglicher Gabe bis zu13 Wochen und bei dreimal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und

Wirksamkeitsprofile bei zweimaliger und bei dreimaliger Gabe ähnlich.

In klinischen Studien über bis zu 12 Wochen wurde sowohl bei peripheren als auch zentralenneuropathischen Schmerzen eine Schmerzverringerung innerhalb der 1. Woche festgestellt und bliebwährend der gesamten Behandlungsperiode erhalten.

In kontrollierten klinischen Studien bei peripheren neuropathischen Schmerzen kam es bei 35 % dermit Pregabalin behandelten Patienten und bei 18 % der Patienten unter Placebo zu einer 50 %igen

Verbesserung des Schmerzscores. Unter den Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kames bei 33 % der mit Pregabalin behandelten Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 %der Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die

Responder-Raten unter Pregabalin 48 % und 16 % unter Placebo.

In der kontrollierten klinischen Studie bei zentralen neuropathischen Schmerzen kam es bei 22 % dermit Pregabalin behandelten Patienten und 7 % der Patienten unter Placebo zu einer 50 %igen

Verbesserung des Schmerzscores.

Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei zweimal täglicher als auch beidreimal täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und

Wirksamkeitsprofil bei zweimal und bei dreimal täglicher Gabe ähnlich.

Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pregabalin als Zusatztherapie von Epilepsie wurden beipädiatrischen Patienten unter 12 Jahren und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Die Nebenwirkungen,die in einer Studie zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit unter Beteiligung von Patienten ab einem

Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren (n = 65) mit partiellen Anfällen beobachtet wurden, waren jenen,die bei Erwachsenen beobachtet wurden, ähnlich. Die Ergebnisse einer 12-wöchigenplacebokontrollierten Studie mit 295 pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren und einer14-tägigen placebokontrollierten Studie an 175 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis unter4 Jahren zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pregabalin als Zusatztherapie zur

Behandlung von partiellen Anfällen, sowie zwei 1-jähriger unverblindeter Sicherheitsstudien unter

Beteiligung von jeweils 54 bzw. 431 pädiatrischen Epilepsie-Patienten ab einem Alter von 3 Monatenbis 16 Jahren zeigen, dass die Nebenwirkungen Fieber und Infektionen der oberen Atemwege häufigerals in Studien bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8und 5.2).

In der 12-wöchigen placebokontrollierten Studie wurden pädiatrische Patienten (4 bis 16 Jahre) einer

Behandlung mit Pregabalin 2,5 mg/kg/Tag (Höchstdosis 150 mg/Tag), Pregabalin 10 mg/kg/Tag(Höchstdosis 600 mg/Tag) oder Placebo zugeordnet. Eine Verringerung der partiellen Anfälle ummindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 40,6 % der Patienten, die mit Pregabalin10 mg/kg/Tag behandelt wurden (p = 0,0068 gegenüber Placebo), bei 29,1 % der Patienten, die mit

Pregabalin 2,5 mg/kg/Tag behandelt wurden (p = 0,2600 gegenüber Placebo), und bei 22,6 % der

Patienten, die Placebo erhielten, nachgewiesen.

In der 14-tägigen placebokontrollierten Studie wurden pädiatrische Patienten (1 Monat bis unter 4

Jahre) einer Behandlung mit Pregabalin 7 mg/kg/Tag, Pregabalin 14 mg/kg/Tag oder Placebozugeordnet. Die medianen Anfallshäufigkeiten innerhalb von 24 Stunden zu Studienbeginn bzw. beimletzten Besuchstermin betrugen 4,7 bzw. 3,8 bei Pregabalin 7 mg/kg/Tag, 5,4 bzw. 1,4 bei Pregabalin14 mg/kg/Tag und 2,9 bzw. 2,3 bei Placebo. Bei Pregabalin 14 mg/kg/Tag war eine signifikante

Verringerung der logarithmisch transformierten, partiellen Anfallshäufigkeit im Vergleich zu Placebo(p = 0,0223) zu beobachten; bei Pregabalin 7 mg/kg/Tag zeigte sich keine Besserung gegenüber

Placebo.

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit primären generalisierten tonisch-klonischen (primary generalized tonic-clonic, PGTC) Anfällen wurden 219 Patienten (Alter 5 bis65 Jahre, davon 66 im Alter von 5 bis 16 Jahren) mit Pregabalin 5 mg/kg/Tag (Höchstdosis300 mg/Tag), 10 mg/kg/Tag (Höchstdosis 600 mg/Tag) oder Placebo als Zusatztherapie behandelt.

Der Prozentsatz der Patienten mit einer Verringerung der PGTC-Anfallsrate um mindestens 50 %betrug jeweils 41,3 %, 38,9 % bzw. 41,7 % für Pregabalin 5 mg/kg/Tag, Pregabalin 10 mg/kg/Tag und

Placebo.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 56 Wochen wurde Pregabalin bei zweimal täglicher

Gabe untersucht. Bezogen auf den Endpunkt einer 6-monatigen Anfallsfreiheit zeigte Pregabalin im

Vergleich zu Lamotrigin keine Nicht-Unterlegenheit. Pregabalin und Lamotrigin waren gleichermaßensicher und gut verträglich.

Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einerdoppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.

Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-Anxiety-

Rating-Skala (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.

In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten

Patienten und 38 % der Patienten unter Placebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.

Bei kontrollierten Studien haben mehr Patienten unter Pregabalin über verschwommenes Sehenberichtet als Patienten, die Placebo erhielten. In der Mehrzahl der Fälle verschwand diese

Nebenwirkung mit fortgesetzter Behandlung wieder. In kontrollierten klinischen Studien wurden beimehr als 3.600 Patienten augenärztliche Untersuchungen durchgeführt (einschließlich Untersuchungender Sehschärfe und des Gesichtsfelds sowie ausführliche Fundoskopie). Unter diesen Patienten war die

Sehschärfe bei 6,5 % der mit Pregabalin behandelten Patienten verringert, im Vergleich zu 4,8 % beiden mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Pregabalin behandelten Patienten wurde eine

Veränderung des Gesichtsfelds in 12,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten in 11,7 %festgestellt. Zu fundoskopischen Veränderungen kam es bei 1,7 % der mit Pregabalin behandelten

Patienten und bei 2,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischen

Schmerzen ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.

Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- alsauch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stundeerreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und istdosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis48 Stunden erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalinverringert, was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der

Tmax auf ca. 2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keineklinisch signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und

Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden

Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca.0,56 l/kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.

Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktivmarkiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das

N-Methyl-Derivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. Inpräklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung des S-Enantiomers in das

R-Enantiomer von Pregabalin.

Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Stunden. Die Plasmaclearance undrenale Clearance von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatininclearance (siehe Abschnitt 5.2'Eingeschränkte Nierenfunktion“).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyseunterziehen, ist eine Anpassung der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregabalin linear. Dieinterindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die

Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es bestehtdeshalb keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.

Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Pregabalin hat.

Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann

Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationenvon Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen

Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion- und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudiendurchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt undhauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikantverändern.

Die Pharmakokinetik von Pregabalin wurde in einer Studie zur Pharmakokinetik und Verträglichkeitbei pädiatrischen Patienten mit Epilepsie (Altersgruppen 1 bis 23 Monate, 2 bis 6 Jahre, 7 bis 11 Jahreund 12 bis 16 Jahre) in Dosierungen von 2,5, 5, 10 und 15 mg/kg/Tag bewertet.

Nach oraler Verabreichung von Pregabalin bei pädiatrischen Patienten im Nüchternzustand war die

Zeit bis zur Erreichung maximaler Plasmakonzentrationen im Allgemeinen in allen Altersgruppenähnlich und betrug ab Dosisgabe 0,5 bis 2 Stunden.

Die Parameter für Cmax und AUC von Pregabalin stiegen in allen Altersgruppen linear zur Erhöhungder Dosis an. Die AUC war bei Patienten mit einem Gewicht von unter 30 kg aufgrund einer beidiesen Patienten um 43 % erhöhten körpergewichtsbezogenen Clearance im Vergleich zu Patientenmit einem Gewicht von ≥30 kg insgesamt 30 % niedriger.

Die terminale Halbwertszeit von Pregabalin betrug bei pädiatrischen Patienten im Alter von bis zu6 Jahren durchschnittlich 3 bis 4 Stunden und bei Patienten im Alter ab 7 Jahren durchschnittlich 4 bis6 Stunden.

Analysen der Populationspharmakokinetik ergaben, dass die Kreatinin-Clearance eine signifikante

Kovariate der oralen Clearance von Pregabalin und das Körpergewicht eine signifikante Kovariate desscheinbaren Verteilungsvolumens bei oraler Gabe von Pregabalin war und diese Zusammenhänge inpädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich waren.

Die Pharmakokinetik von Pregabalin wurde bei Patienten im Alter von unter 3 Monaten nichtuntersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.1).

Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter des Patienten abzunehmen. Diese

Abnahme der oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mitzunehmendem Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine

Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Die Pharmakokinetik von Pregabalin bei einer Gabe von 150 mg alle 12 Stunden (Tagesdosis 300 mg)wurde bei 10 laktierenden Frauen zu einem Zeitpunkt von mindestens 12 Wochen nach der

Entbindung untersucht. Die Laktation hatte nur einen geringen bis keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Pregabalin. Pregabalin wurde in die Muttermilch ausgeschieden mit einerdurchschnittlichen Steady-State-Konzentration von etwa 76 % der mütterlichen Plasmakonzentration.

Bei Frauen, welche 300 mg/Tag bzw. die Maximaldosis von 600 mg/Tag erhalten, würde die durch die

Muttermilch aufgenommene Pregabalindosis eines Säuglings (bei einer durchschnittlichen

Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) geschätzt 0,31 bzw. 0,62 mg/kg/Tag betragen. Diese geschätzten

Dosen entsprechen auf mg/kg-Basis etwa 7 % der täglichen Gesamtdosis der Mutter.

In den konventionellen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinischrelevanten Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter

Gabe Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet.

Bei Anwendung von mindestens dem 5-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kames in Langzeitversuchen an Albinoratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retinaatrophien, die beiälteren Tieren häufig beobachtet wurden.

Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich überder Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Fetotoxizität. In Studien zur prä-/postnatalen Toxizität an Ratten verursachte Pregabalin bei mehr als der 2-fachen maximalempfohlenen Humandosis entwicklungstoxische Störungen bei den Nachkommen.

Unerwünschte Effekte auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nur bei

Expositionen beobachtet, die deutlich höher lagen als die therapeutisch notwendige Exposition.

Unerwünschte Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane und Spermienparameter warenreversibel und traten nur bei Expositionen auf, die ausreichend über der therapeutischen Expositionlagen, oder sie waren mit spontanen Degenerationsprozessen in den männlichen

Reproduktionsorganen in der Ratte assoziiert. Daher wurden die Effekte als gering bis klinisch nichtrelevant erachtet.

Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.

Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei

Expositionen, die dem 24-Fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von600 mg/Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumoren beobachtet. Bei Mäusen wurde bei

Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keineerhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren

Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei

Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale

Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhandklinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim

Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.

Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten

Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gabes Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurdenbeim 5-Fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Eine reduzierte Schreckreaktion aufakustische Reize wurde bei Überschreiten der 2-fachen therapeutischen Humandosis bei jungen Rattennach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Nach 9 Wochen war dieser Effekt nicht mehr zu beobachten.

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Anbruch des Behältnisses: 6 Monate

Nicht über 25 ºC lagern.

PVC/PVDC//Aluminium Blisterpackung.

HDPE-Behältnis mit PP-Schraubdeckel.

Blisterpackungen: 14, 28, 56, 70, 84, 100 oder 120 Hartkapseln.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 56 x 1, 84 x 1 oder 100 x 1 Hartkapseln.

Behältnispackungen: 200 Hartkapseln

PVC/PVDC//Aluminium Blisterpackung.

HDPE-Behältnis mit PP-Schraubdeckel.

Blisterpackungen: 14, 21, 28, 56, 84 oder 100 Hartkapseln.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 84 x 1 Hartkapseln.

Behältnispackungen: 200 Hartkapseln

PVC/PVDC//Aluminium Blisterpackung.

HDPE-Behältnis mit PP-Schraubdeckel.

Blisterpackungen: 14, 21, 28, 56, 70, 84, 100 oder 120 Hartkapseln

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 14 x 1, 56 x 1, 84 x 1, 100 x 1 oder 210 x 1(3 x 70) Hartkapseln.

Behältnispackungen: 100, 200 oder 250 Hartkapseln.

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Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 84 x 1 oder 100 x 1 Hartkapseln.

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Blisterpackungen: 14, 21, 28, 56, 70, 84, 100 oder 120 Hartkapseln.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 56 x 1, 84 x 1, 100 x 1 oder 210 x 1 (3 x70) Hartkapseln.

Behältnispackungen: 100, 200 oder 250 Hartkapseln.

PVC/PVDC//Aluminium Blisterpackung.

Blisterpackungen: 21, 28, 84 oder 100 Hartkapseln.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 84 x 1 oder 100 x 1 Hartkapseln.

PVC/PVDC//Aluminium Blisterpackung.

Blisterpackungen: 14, 56, 70, 84, 100 oder 120 Hartkapseln.

PVC/PVDC//Aluminium Blisterpackung.

HDPE-Behältnis mit PP-Schraubdeckel.

Blisterpackungen: 14, 21, 28, 56, 70, 84 (2 x 42), 100, 100 (2 x 50) oder 120 (2 x 60) Hartkapseln.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 56 x 1, 84 x 1 (2 x 42), 100 x 1, 100 x 1 (2x 50) oder 210 x 1 (3 x 70) Hartkapseln.

Behältnispackungen: 100, 200 oder 250 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juni 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juni 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.