Merkblatt PRALUENT 150mg injektionslösung in einer fertigspritze

Praluent 75 mg Injektionslösung im Fertigpen

Praluent 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Praluent 75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Praluent 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Praluent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Praluent 75 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab in 1 ml Lösung.

Praluent 75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab in 1 ml Lösung.

Praluent 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung.

Praluent 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung.

Praluent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Alirocumab in 2 ml Lösung.

Alirocumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung.

pH: 5,7-6,3

Osmolalität:

Praluent 75 mg Injektionslösung293-439 mOsm/kg

Praluent 150 mg Injektionslösung383-434 mOsm/kg

Praluent 300 mg Injektionslösung383-434 mOsm/kg

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie

Praluent ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer

Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie undbei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HeFH):

- in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapienbei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statin-Therapie die LDL-C-Zielwerte nichterreichen, oder

- als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patientenmit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind.

Bestehende atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung

Praluent ist angezeigt bei Erwachsenen mit bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer

Erkrankung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Wertezusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren:

- in Kombination mit einer maximal verträglichen Statin-Therapie mit oder ohne anderelipidsenkende Therapieprinzipien oder

- als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei

Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind.

Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirksamkeit auf LDL-C, kardiovaskuläre Ereignisse und dieuntersuchten Populationen siehe Abschnitt 5.1.

Vor Beginn einer Behandlung mit Alirocumab müssen sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämieoder gemischten Dyslipidämie (z. B. nephrotisches Syndrom, Hypothyreose) ausgeschlossen werden.

Die empfohlenen Dosen von Alirocumab betragen 75 mg einmal alle zwei Wochen, 150 mg einmalalle zwei Wochen, 300 mg einmal alle vier Wochen (monatlich), subkutan verabreicht. Alle

Dosierungen können zur Einleitung der Behandlung verwendet werden.

Die Dosierung von Alirocumab kann basierend auf den Patientencharakteristika, wie LDL-C-

Ausgangswerte, Therapieziel und Ansprechen auf die Therapie, individuell angepasst werden. Die

Lipidspiegel können vier bis acht Wochen nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration untersucht unddie Dosis kann entsprechend angepasst werden (auf- oder heruntertitriert). Eine intensive LDL-C-

Senkung wird mit Alirocumab 150 mg einmal alle zwei Wochen und 300 mg einmal alle vier Wochen(monatlich) erwartet, wobei 150 mg einmal alle zwei Wochen die Maximaldosierung darstellt (siehe

Abschnitt 5.1).

HeFH bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter

Körpergewicht des Empfohlene Dosis, wenn eine

Patienten Empfohlene Dosis zusätzliche LDL-C-Senkungerforderlich ist*weniger als 50 kg 150 mg einmal alle 4 Wochen 75 mg einmal alle 2 Wochen50 kg oder mehr 300 mg einmal alle 4 Wochen 150 mg einmal alle 2 Wochen

*Die Lipidspiegel können 8 Wochen nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration untersucht und die Dosis entsprechendangepasst werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich verabreicht werden unddanach sollte die Dosierung nach dem ursprünglichen Behandlungsschema fortgesetzt werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Einschränkung der

Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur eingeschränkte Daten für Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung je nach Körpergewicht des Patienten erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern unter 8 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Alirocumab wird subkutan in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm injiziert.

Jeder Fertigpen oder jede Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bei Gabe der 300-mg-Dosis sollten entweder eine 300-mg-Injektion oder zwei aufeinanderfolgende

Injektionen von 150 mg an zwei unterschiedlichen Einstichstellen verabreicht werden.

Es wird empfohlen, die Einstichstelle bei jeder Injektion zu wechseln.

Alirocumab sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum

Beispiel Sonnenbrand, Hautausschläge, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.

Alirocumab darf nicht zusammen mit anderen injizierbaren Arzneimitteln an derselben Injektionsstelleangewendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung oder Verabreichung des Arzneimittels

Die Lösung sollte zum Zeitpunkt der Anwendung Raumtemperatur erreicht haben (siehe

Abschnitt 6.6).

Kinder und Jugendliche im Alter von 8 Jahren und älter

Bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter wird empfohlen, Praluent von einem Erwachsenenoder unter dessen Aufsicht zu verabreichen.

Bei Kindern unter 12 Jahren muss Praluent von einer Pflegeperson verabreicht werden.

Nach entsprechender Einweisung in die richtige subkutane Injektionstechnik durch das medizinische

Fachpersonal kann Alirocumab vom erwachsenen Patienten selbst oder von einer Pflegepersoninjiziert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allgemeine allergische Reaktionen, einschließlich Pruritus, sowie seltene und manchmalschwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und

Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden in klinischen Studien berichtet. Nach Markteinführung wurden

Fälle von Angioödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn klinische Zeichen oder Symptomeschwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Alirocumab abgesetztund eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

An den klinischen Studien war nur eine sehr begrenzte Anzahl von Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) beteiligt (siehe Abschnitt 5.2).

Alirocumab sollte bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion mit Vorsichtangewendet werden.

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurden nicht untersucht(siehe Abschnitt 5.2). Alirocumab sollte bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der

Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkung von Alirocumab auf andere Arzneimittel

Da es sich bei Alirocumab um ein biologisches Arzneimittel handelt, werden keinepharmakokinetischen Effekte von Alirocumab auf andere Arzneimittel und keine Wirkung auf das

Cytochrom-P450-Enzymsystem erwartet.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Alirocumab

Von Statinen und anderen lipidmodifizierenden Therapien ist bekannt, dass sie die Expression von

PCSK9, dem Zielprotein von Alirocumab, erhöhen. Dies führt zu einer erhöhten zielvermittelten

Clearance und zu einer verringerten systemischen Exposition von Alirocumab. Verglichen mit einer

Alirocumab-Monotherapie ist die Exposition gegenüber Alirocumab bei gleichzeitiger Anwendungvon Statinen, Ezetimib und Fenofibrat jeweils um 40 %, 15 % bzw. 35 % niedriger. Die LDL-C-

Senkung bleibt jedoch während des Dosierungsintervalls erhalten, wenn Alirocumab alle zwei

Wochen angewendet wird.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Alirocumabist ein rekombinanter IgG1-Antikörper und überwindet daher vermutlich die Plazentaschranke (siehe

Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Aufrechterhaltung der

Schwangerschaft oder der embryofetalen Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen. Bei Dosen, die über der Dosierung beim Menschen lagen, wurdebei Ratten eine maternale Toxizität festgestellt, bei Affen jedoch nicht, und bei den Affen-

Nachkommen wurde eine schwächere sekundäre Immunreaktion nach Antigenprovokation beobachtet(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Praluent während der Schwangerschaft wird nichtempfohlen, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert eine Behandlung mit Alirocumab.

Es ist nicht bekannt, ob Alirocumab in die Muttermilch übergeht. Humanes Immunglobulin G (IgG)geht in die Muttermilch über, insbesondere in das Colostrum; während dieser Phase wird die

Anwendung von Praluent bei stillenden Frauen nicht empfohlen. Für die weitere Stillzeit ist die

Aufnahme voraussichtlich gering. Da die Auswirkungen von Alirocumab auf das gestillte Kindunbekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlungmit Praluent zu unterbrechen ist.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine negativen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität(siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim

Menschen vor.

Praluent hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, in der empfohlenen Dosierung, waren lokale Reaktionen an der

Injektionsstelle (6,1 %), klinische Zeichen und Symptome im Bereich der oberen Atemwege (2,0 %)und Pruritus (1,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei mit

Alirocumab behandelten Patienten führten, waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.

Das Sicherheitsprofil von ODYSSEY OUTCOMES entsprach dem Gesamtsicherheitsprofil, wie fürdie kontrollierten Phase-III-Studien beschrieben.

Zwischen den beiden in dem Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg und 150 mg)wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in kontrollierten Studien und/oder nach Markteinführung beimit Alirocumab behandelten Patienten berichtet (siehe Tabelle 1).

Die Häufigkeit aller in klinischen Studien identifizierten Nebenwirkungen wurde auf Basis ihrer

Inzidenz in den klinischen Phase-III-Studien berechnet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungenwird gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die seit der Markteinführung berichtet wurden, kannnicht ermittelt werden, da sie auf Spontanmeldungen basiert. Die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen wird folglich mit 'nicht bekannt“ angegeben.

Tabelle 1 - Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig Selten Nicht bekannt

Erkrankungen des Überempfindlich-

Immunsystems keit,

Hypersensitivitäts-vaskulitis

Erkrankungen der klinische Zeichen und

Atemwege, des Symptome im Bereich

Brustraums und der oberen Atemwege*

Mediastinums

Erkrankungen der Haut Pruritus Urtikaria, Angioödemund des nummuläres

Unterhautgewebes Ekzem

Allgemeine Reaktionen an der grippeartige

Erkrankungen und Injektionsstelle** Erkrankung

Beschwerden am

Verabreichungsort

* Einschließlich überwiegend Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhö, Niesen.

** Einschließlich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung, Schmerzen/Druckschmerz.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung und

Schmerzen/Druckschmerz, wurden bei 6,1 % der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber4,1 % in der Kontrollgruppe (denen Placebo injiziert wurde) berichtet. Die meisten Reaktionen an der

Injektionsstelle waren vorübergehend und von leichter Intensität. Die Abbruchrate aufgrund vonlokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2 % in der

Alirocumab-Gruppe versus 0,3 % in der Kontrollgruppe). In der kardiovaskulären Endpunktstudie(ODYSSEY OUTCOMES) sind Reaktionen an der Injektionsstelle bei mit Alirocumab behandelten

Patienten ebenfalls häufiger aufgetreten als bei mit Placebo behandelten Patienten (3,8 % Alirocumabversus 2,1 % Placebo).

Allgemeine allergische Reaktionen

Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (8,1 % der Patienten)als in der Kontrollgruppe (7,0 % der Patienten) berichtet, hauptsächlich infolge einer unterschiedlichen

Inzidenz für Pruritus. Die beobachteten Fälle von Pruritus waren in der Regel leicht undvorübergehend. Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmalschwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und

Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In der kardiovaskulären Endpunktstudie(ODYSSEY OUTCOMES) waren allgemeine allergische Reaktionen bei mit Alirocumab behandelten

Patienten und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar (7,9 % Alirocumab, 7,8 % Placebo).

Beim Auftreten von Pruritus wurde kein Unterschied beobachtet.

Obwohl bei Patienten im Alter von über 75 Jahren keine Sicherheitsbedenken aufgetreten sind, liegenfür diese Altersgruppe nur eingeschränkte Daten vor. In den kontrollierten Phase-III-Studien zuprimärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie waren 1.158 (34,7 %) der mit

Alirocumab behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt und 241 (7,2 %) der mit Alirocumab behandelten

Patienten ≥ 75 Jahre. In der kontrollierten kardiovaskulären Endpunktstudie waren 2.505 (26,5 %) dermit Alirocumab behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt und 493 (5,2 %) der mit Alirocumab behandelten

Patienten ≥ 75 Jahre. Mit zunehmendem Alter wurden keine signifikanten Unterschiede bei Sicherheitund Wirksamkeit beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent sind bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoterfamiliärer Hypercholesterinämie (HeFH) nachgewiesen. Eine klinische Studie zur Bewertung der

Wirkung von Praluent wurde bei 153 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit HeFH durchgeführt.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert und die Sicherheitsdaten in dieser Populationstimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels bei Erwachsenen mit HeFH überein.

Die Erfahrung mit Alirocumab bei pädiatrischen Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) ist auf 18 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren beschränkt. Im

Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen wurden keine neuen Sicherheitsdatenbeobachtet.

Studie mit Dosierung alle vier Wochen

Das Sicherheitsprofil von Patienten, die mit einem Dosierungsschema von 300 mg alle vier Wochen(monatlich) behandelt wurden, war mit dem für das klinische Studienprogramm mit einemzweiwöchigen Dosierungsschema beschriebenen Sicherheitsprofil vergleichbar, mit Ausnahme eineshäufigeren Auftretens von Reaktionen an der Einstichstelle. Insgesamt wurden lokale Reaktionen ander Einstichstelle mit einer Häufigkeit von 16,6 % in der Behandlungsgruppe 300 mg einmal alle vier

Wochen und 7,9 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Patienten in der Behandlungsgruppe 300 mg

Alirocumab alle vier Wochen erhielten alternierend Placebo-Injektionen, um die Verblindung im

Hinblick auf die Häufigkeit der Injektionen aufrechtzuerhalten. Bei Ausschluss der Reaktionen an der

Einstichstelle, die nach Verabreichung der Placebo-Injektionen auftraten, betrug die Häufigkeit dieser

Reaktionen 11,8 %. Die Abbruchrate aufgrund von Reaktionen an der Einstichstelle betrug 0,7 % inder Behandlungsgruppe einmal 300 mg alle vier Wochen und 0 % in der Placebo-Gruppe.

LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l (< 25 mg/dl)

In allen klinischen Studien konnte die lipidsenkende Hintergrundtherapie durch das Studiendesignnicht angepasst werden. Der prozentuale Anteil an Patienten, die LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l(< 25 mg/dl) erreichten, hing sowohl vom LDL-C-Ausgangswert ab als auch von der Alirocumab-

In kontrollierten Studien mit einer Anfangsdosis von 75 mg alle zwei Wochen und einer

Dosiserhöhung auf 150 mg alle zwei Wochen, falls der LDL-C-Spiegel des Patienten nicht unter< 1,81 mmol/l oder < 2,59 mmol/l (< 70 mg/dl oder < 100 mg/dl) lag, hatten 29,3 % der mit

Alirocumab behandelten Patienten mit einem LDL-C-Ausgangswert < 2,59 mmol /l (< 100 mg/dl) und5,0 % der Patienten mit einem LDL-C-Ausgangswert ≥ 2,59 mmol/l (≥ 100 mg/dl) zweiaufeinanderfolgende LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l (< 25 mg/dl). In der ODYSSEY-OUTCOMES-

Studie, in der die Anfangsdosis 75 mg alle zwei Wochen betrug und die Dosis auf 150 mg alle zwei

Wochen erhöht wurde, falls der LDL-C-Spiegel des Patienten nicht < 1,29 mmol/l (< 50 mg/dl) lag,hatten 54,8 % der Patienten mit einem LDL-C-Ausgangswert < 2,59 mmol/l (< 100 mg/dl) und 24,2 %der mit Alirocumab behandelten Patienten mit einem LDL-C-Ausgangswert ≥2,59 mmol/l(≥ 100 mg/dl) zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l (< 25 mg/dl).

Obwohl in den Studien mit Alirocumab keine negativen Auswirkungen von sehr niedrigen LDL-C-

Werten identifiziert wurden, sind die Langzeiteffekte von anhaltend sehr niedrigen LDL-C-Spiegelnunbekannt.

Immunogenität/Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA)

In der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie wurden bei 5,5 % der mit Alirocumab 75 mg und/oder150 mg alle zwei Wochen behandelten Patienten nach Beginn der Behandlung Anti-Wirkstoff-

Antikörper nachgewiesen, verglichen mit 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten; die meisten

Reaktionen traten vorübergehend auf. Bei 0,7 % der mit Alirocumab behandelten Patienten und bei0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine anhaltende Bildung von Anti-Wirkstoff-

Antikörpern (ADA) beobachtet. Neutralisierende Antikörper (NAb) wurden bei 0,5 % der mit

Alirocumab behandelten Patienten und bei < 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

ADA, einschließlich NAb, hatten einen niedrigen Titer und schienen keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von Alirocumab zu haben, mit Ausnahme einer höheren

Rate an Reaktionen an der Injektionsstelle bei Patienten mit behandlungsbedingten ADA im Vergleichzu Patienten, die keine ADA entwickelten (7,5 % versus 3,6 %). Die Langzeitfolgen einer in

Gegenwart von ADA fortgesetzten Alirocumab-Behandlung sind nicht bekannt.

In zehn placebo- und aktiv kontrollierten Studien bei mit Alirocumab 75 mg und/oder 150 mg einmalalle zwei Wochen behandelten Patienten sowie in einer separaten klinischen Studie bei Patienten, diemit 75 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen behandelt wurden (einschließlich einiger

Patienten mit einer Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen), war die Häufigkeit des Auftretensvon ADA und NAb mit den Ergebnissen aus der oben beschriebenen ODYSSEY-OUTCOMES-Studievergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezielle Behandlung bei einer Überdosierung von Alirocumab. Im Fall einer

Überdosierung sollten der Patient symptomatisch behandelt und entsprechende unterstützende

Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen. Andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen. ATC-Code: C10AX14.

Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit hoher Affinität und

Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. PCSK9 bindet an die

LDL-Rezeptoren (low density lipoprotein receptor, LDLR) auf der Oberfläche von Hepatozyten, umden LDLR-Abbau in der Leber zu fördern. LDLR ist der primäre Rezeptor, der zirkulierendes LDLbeseitigt. Dadurch führt die Senkung der LDLR-Spiegel durch PCSK9 zu höheren LDL-C-

Blutspiegeln. Indem es die Bindung von PCSK9 an LDLR hemmt, erhöht Alirocumab die Anzahl derzur Beseitigung von LDL verfügbaren LDLR und führt dadurch zu einer Senkung der LDL-C-Spiegel.

Der LDL-Rezeptor bindet auch triglyceridreiche VLDL-(very low density lipoprotein-)Remnant-

Lipoproteine und IDL (intermediate density lipoprotein). Daher kann eine Behandlung mit

Alirocumab zur Senkung dieser Remnant-Lipoproteine führen, wie durch Senkung von

Apolipoprotein B (Apo B), non-HDL-C (non high density lipoprotein cholesterol) und Triglyceriden(TG) belegt. Alirocumab führt auch zur Reduzierung von Lipoprotein (a) [Lp(a)], eine Form von LDL,das an Apolipoprotein (a) gebunden ist. Es wurde gezeigt, dass der LDL-Rezeptor eine niedrige

Affinität zu Lp(a) hat, daher ist der genaue Mechanismus der Lp(a)-Senkung durch Alirocumab nichtvollständig aufgeklärt.

In genetischen Studien am Menschen wurden PCSK9-Varianten mit Loss-of-Function-Mutationenoder Gain-of-Function-Mutationen identifiziert. Personen mit einer Loss-of-Function-Mutation von

PCSK9 auf einem Allel haben niedrigere LDL-C-Spiegel, dies korreliert mit einer signifikantgeringeren Inzidenz für koronare Herzkrankheit. Es wurde von einigen Personen berichtet, die Loss-of-Function-Mutationen von PCSK9 auf beiden Allelen aufweisen und extrem niedrige LDL-C-

Spiegel haben, wobei HDL-C und TG im normalen Bereich liegen. Dagegen wurden Gain-of-

Function-Mutationen auf dem PCSK9-Gen bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Spiegel und einerklinischen Diagnose von familiärer Hypercholesterinämie identifiziert.

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 14 Wochen wurden13 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) aufgrund von Gain-of-

Function-Mutationen im PCSK9-Gen randomisiert und erhielten entweder 150 mg Alirocumab alle2 Wochen oder Placebo. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl). In

Woche 2 betrug die mittlere LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert 62,5 % bei den mit

Alirocumab behandelten Patienten im Vergleich zu 8,8 % bei den Placebo-Patienten. In Woche 8betrug die mittlere LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert bei allen mit Alirocumabbehandelten Patienten 72,4 %.

In In vitro-Assays induzierte Alirocumab in Anwesenheit oder Abwesenheit von PCSK9 keine

Aktivität der Fc-vermittelten Effektorfunktionen (antikörperabhängige zellvermittelte Toxizität undkomplementabhängige Zytotoxizität), und für an PCSK9 gebundenes Alirocumab wurden keinelöslichen Immunkomplexe beobachtet, die fähig sind, an Komplementproteine zu binden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter

Dyslipidämie

Zusammenfassung des klinischen Phase-III-Studienprogramms - Dosierungsschema 75 mg und/oder150 mg alle zwei Wochen

Die Wirksamkeit von Alirocumab wurde in zehn Phase-III-Studien (fünf placebokontrollierten undfünf Ezetimib-kontrollierten Studien) mit 5.296 randomisierten Patienten mit Hypercholesterinämie(heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie untersucht, wobei3.188 Patienten auf Alirocumab randomisiert wurden. In den Phase-III-Studien hatten 31 % der

Patienten Diabetes mellitus Typ 2 und 64 % der Patienten eine koronare Herzkrankheit in der

Anamnese. Drei der zehn Studien wurden ausschließlich bei Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HeFH) durchgeführt. Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programmnahm eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von

Statinen mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wiesen ein hohes bzw. sehrhohes kardiovaskuläres Risiko auf. Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die nichtgleichzeitig mit einem Statin behandelt wurden, darunter eine Studie bei Patienten mit dokumentierter

Statin-Unverträglichkeit.

Zwei Studien (LONG TERM und HIGH FH), an denen insgesamt 2.416 Patienten teilnahmen, wurdenausschließlich mit einer Dosis von 150 mg alle 2 Wochen durchgeführt. Acht Studien wurden miteiner Dosis von 75 mg alle 2 Wochen und einer kriterienbasierten Auftitration in Woche 12 auf150 mg alle 2 Wochen bei Patienten durchgeführt, die ihre, basierend auf dem Schweregrad ihreskardiovaskulären Risikos, vordefinierten LDL-C-Zielwerte in Woche 8 nicht erreichten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in allen Phase-III-Studien war die mittlere prozentuale LDL-C-

Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen im Vergleich zu Placebo oder Ezetimib. Alle

Studien erreichten ihren primären Endpunkt. Im Allgemeinen führte die Applikation von Alirocumabauch zu einer statistisch signifikant höheren prozentualen Senkung von Gesamtcholesterin (Total-C),non-HDL-C (non-high-density lipoprotein cholesterol), Apolipoprotein B (ApoB) und Lipoprotein (a)[Lp(a)] im Vergleich zu Placebo/Ezetimib, unabhängig davon ob Patienten gleichzeitig mit einem

Statin behandelt wurden oder nicht. Verglichen mit Placebo senkte Alirocumab auch Triglyceride(TG) und erhöhte HDL-C und Apolipoprotein A-1 (Apo A-1). Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2unten. Eine Senkung von LDL-C wurde über Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), ethnische

Zugehörigkeit und LDL-C-Ausgangswert hinweg bei Patienten mit und ohne HeFH, Patienten mitgemischter Dyslipidämie und Diabetikern beobachtet. Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit bei

Patienten über 75 Jahre festgestellt wurde, liegen für diese Altersgruppe nur eingeschränkte Daten vor.

Die LDL-C-Senkung war konsistent, unabhängig von gleichzeitig angewendeten Statinen und

Dosierungen. In Woche 12 und Woche 24 erreichte im Vergleich zu Placebo oder Ezetimib einsignifikant höherer Anteil der Patienten in der Alirocumab-Gruppe einen LDL-C-Wert von< 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl). In Studien mit dem kriterienbasierten Auftitrationsregime erreichte der

Großteil der Patienten den vordefinierten LDL-C-Zielwert (basierend auf dem Schweregrad ihreskardiovaskulären Risikos) mit einer Dosis von 75 mg alle 2 Wochen, und die Mehrzahl der Patientenverblieb während der Behandlung auf der Dosis von 75 mg alle 2 Wochen. Die lipidsenkende

Wirkung von Alirocumab wurde innerhalb von 15 Tagen nach der ersten Dosis beobachtet underreichte die maximale Wirkung nach etwa 4 Wochen. Bei Langzeitbehandlung wurde die

Wirksamkeit über die Dauer der Studien (bis zu 2 Jahre) aufrechterhalten. Nach Absetzen von

Alirocumab wurde für LDL-C kein Rebound-Effekt beobachtet, und die LDL-C-Spiegel kehrtenallmählich auf die Ausgangswerte zurück.

In vorab spezifizierten Analysen wurde vor einer möglichen Auftitration in Woche 12, bei den8 Studien, in denen die Patienten zunächst die Dosierung von 75 mg alle zwei Wochen erhielten, einemittlere LDL-C-Senkung zwischen 44,5 % und 49,2 % erzielt. Bei den 2 Studien, in denen die

Patienten mit 150 mg alle zwei Wochen begonnen und diese Dosis beibehalten haben, betrug diemittlere LDL-C-Senkung in Woche 12 62,6 %. In Analysen von gepoolten Phase-III-Studien, beidenen eine Auftitration erlaubt war, führte in der Subgruppe der auftitrierten Patienten eine Erhöhungvon 75 mg alle 2 Wochen auf 150 mg Alirocumab alle 2 Wochen in Woche 12 zu einer zusätzlichenmittleren LDL-C-Senkung von 14 % bei Patienten mit Statin-Hintergrundtherapie. Bei Patienten ohne

Statin-Hintergrundtherapie ergab die Auftitration von Alirocumab eine zusätzliche mittlere LDL-C-

Senkung von 3 %, wobei der Großteil des Effekts bei ca. 25 % der Patienten beobachtet wurde, diemindestens eine zusätzliche LDL-C-Senkung von 10 % nach Auftitration erreichten. Patienten, die auf150 mg alle 2 Wochen auftitriert wurden, hatten einen höheren durchschnittlichen LDL-C-

Ausgangswert.

Bewertung der kardiovaskulären Ereignisse

In vorab spezifizierten Analysen von gepoolten Phase-III-Studien wurden therapiebedingte, im

Rahmen einer Bewertung bestätigte kardiovaskuläre Ereignisse, bestehend aus Tod durch koronare

Herzkrankheit (KHK), Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, instabiler Angina miterforderlicher Hospitalisierung, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und

Revaskularisierung, bei 110 (3,5 %) Patienten in der Alirocumab-Gruppe und 53 (3,0 %) der Patientenin der Kontrollgruppe (Placebo oder aktive Kontrolle) berichtet; HR = 1,08 (95 %-KI, 0,78 bis 1,50).

Im Rahmen einer Bewertung bestätigte schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse('MACE-Plus“, d. h. Tod durch KHK, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und instabile

Angina mit erforderlicher Hospitalisierung) wurden bei 52 von 3.182 (1,6 %) Patienten in der

Alirocumab-Gruppe und 33 von 1.792 (1,8 %) der Patienten in der Kontrollgruppe (Placebo oderaktive Kontrolle) berichtet; HR = 0,81 (95 %-KI, 0,52 bis 1,25).

In vorab spezifizierten finalen Analysen der Studie LONG TERM traten therapiebedingte, im Rahmeneiner Bewertung bestätigte kardiovaskuläre Ereignisse bei 72 von 1.550 (4,6 %) Patienten in der

Alirocumab-Gruppe und bei 40 von 788 (5,1 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Im Rahmeneiner Bewertung bestätigte schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-Plus)wurden bei 27 von 1.550 (1,7 %) Patienten in der Alirocumab-Gruppe und 26 von 788 (3,3 %) der

Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet. Post hoc kalkulierte Hazard Ratios betrugen für allekardiovaskulären Ereignisse HR = 0,91 (95 %-KI, 0,62 bis 1,34); für schwerwiegende unerwünschtekardiovaskuläre Ereignisse (MACE-Plus) HR = 0,52 (95 %-KI, 0,31 bis 0,90).

Gesamtmortalität

Die Gesamtmortalität in den Phase-III-Studien betrug 0,6 % (20 von 3.182 Patienten) in der

Alirocumab-Gruppe und 0,9 % (17 von 1.792 Patienten) in der Kontrollgruppe. Die primäre

Todesursache bei den meisten dieser Patienten waren kardiovaskuläre Ereignisse.

Kombinationstherapie mit einem Statin

Placebokontrollierte Phase-III-Studien (mit Statin-Hintergrundtherapie) bei Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie

Studie LONG TERM

Diese multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte 18-Monats-Studie umfasste 2.310 Patientenmit primärer Hypercholesterinämie und hohem bzw. sehr hohem kardiovaskulärem Risiko auf einermaximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapie. Die Patientenerhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidmodifizierenden Therapie entweder Alirocumab in einer

Dosierung von 150 mg alle 2 Wochen oder Placebo. Die Studie LONG TERM umfasste 17,7 %

HeFH-Patienten, 34,6 % mit Diabetes mellitus Typ 2 und 68,6 % mit koronarer Herzkrankheit in der

Anamnese. In Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer Behandlung mit Placebo hinsichtlichder prozentualen Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -61,9 % (95 %-

KI: -64,3 %, -59,4 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2. In Woche 12erreichten 82,1 % der Patienten in der Alirocumab-Gruppe einen LDL-C-Wert < 1,81 mmol/l(˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 7,2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied gegenüber

Placebo war in Woche 24 für alle Lipide/Lipoproteine statistisch signifikant.

Studie COMBO I

Die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte 52-Wochen-Studie umfasste 311 Patienten mitsehr hohem kardiovaskulärem Risiko, die trotz einer maximal verträglichen Statin-Dosis, mit oderohne weitere lipidmodifizierende Therapie, ihren vorgegebenen LDL-C-Zielwert nicht erreichten. Die

Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidmodifizierenden Therapie entweder 75 mg

Alirocumab alle 2 Wochen oder Placebo. Eine Auftitration der Dosis auf 150 mg Alirocumab alle2 Wochen erfolgte in Woche 12 bei Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl). In

Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer Behandlung mit Placebo hinsichtlich der prozentualen

Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -45,9 % (95 %-KI: -52,5 %, -39,3 %;p-Wert: ˂ 0,0001). Für detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2. In Woche 12 (vor Auftitration)erreichten 76,0 % der Patienten in der Alirocumab-Gruppe einen LDL-C-Wert von ˂ 1,81 mmol/l(˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 11,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei 32 (16,8 %) Patienten,die über 12 Wochen hinaus behandelt wurden, erfolgte eine Auftitration der Dosis auf 150 mg alle2 Wochen. In der Subgruppe der in Woche 12 auftitrierten Patienten wurde eine zusätzliche mittlere

LDL-C-Senkung um 22,8 % in Woche 24 erreicht. Der Unterschied gegenüber Placebo war in

Woche 24 für alle Lipide/Lipoproteine außer TG und Apo A-1 statistisch signifikant.

Placebokontrollierte Phase-III-Studien (mit Statin-Hintergrundtherapie) bei Patienten mitheterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH)

Studien FH I und FH II

Diese beiden multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten 18-Monats-Studien umfassten732 Patienten mit HeFH auf einer maximal verträglichen Statin-Dosis, mit oder ohne weiterelipidmodifizierende Therapie. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer bestehendenlipidmodifizierenden Therapie entweder 75 mg Alirocumab alle 2 Wochen oder Placebo. Eine

Auftitration der Dosis auf 150 mg Alirocumab alle 2 Wochen erfolgte in Woche 12 bei Patienten miteinem LDL-C-Wert ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl). In Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer

Behandlung mit Placebo hinsichtlich der prozentualen Veränderung gegenüber dem LDL-C-

Ausgangswert -55,8 % (95 %-KI: -60,0 %, -51,6 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Detaillierte Ergebnisse siehe

Tabelle 2. In Woche 12 (vor Auftitration) erreichten 50,2 % der Patienten in der Alirocumab-Gruppeeinen LDL-C-Wert von < 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 0,6 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe. In der Subgruppe der in Woche 12 auftitrierten Patienten wurde eine zusätzlichemittlere LDL-C-Senkung um 15,7 % in Woche 24 erreicht. Der Unterschied gegenüber Placebo war in

Woche 24 für alle Lipide/Lipoproteine statistisch signifikant.

Studie HIGH FH

Die dritte multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte 18-Monats-Studie umfasste106 Patienten mit HeFH auf einer maximal verträglichen Statin-Dosis, mit oder ohne weiterelipidmodifizierende Therapie und mit einem LDL-C-Ausgangswert ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl). Die

Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidmodifizierenden Therapie entweder

Alirocumab in einer Dosierung von 150 mg alle 2 Wochen oder Placebo. In Woche 24 betrug diemittlere Differenz zu einer Behandlung mit Placebo hinsichtlich der prozentualen Veränderunggegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -39,1 % (95 %-KI: -51,1 %, -27,1 %; p-Wert: ˂ 0,0001).

Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2. Die mittleren Veränderungen für alle anderen

Lipide/Lipoproteine waren ähnlich wie in den Studien FH I und FH II, erreichten jedoch für TG,

HDL-C und Apo A-1 keine statistische Signifikanz.

Ezetimib-kontrollierte Phase-III-Studie (mit Statin-Hintergrundtherapie) bei Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie

Studie COMBO II

Die multizentrische, doppelblinde, Ezetimib-kontrollierte 2-Jahres-Studie umfasste 707 Patienten mitsehr hohem kardiovaskulärem Risiko, die trotz einer maximal verträglichen Statin-Dosis ihrenvorgegebenen LDL-C-Zielwert nicht erreichten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrerbestehenden Statin-Therapie entweder 75 mg Alirocumab alle 2 Wochen oder 10 mg Ezetimib einmaltäglich. Eine Auftitration der Dosis auf 150 mg Alirocumab alle 2 Wochen erfolgte in Woche 12 bei

Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl). In Woche 24 betrug die mittlere

Differenz zu einer Behandlung mit Ezetimib hinsichtlich der prozentualen Veränderung gegenüberdem LDL-C-Ausgangswert -29,8 % (95 %-KI: -34,4 %, -25,3 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Detaillierte

Ergebnisse siehe Tabelle 2. In Woche 12 (vor Auftitration) erreichten 77,2 % der Patienten in der

Alirocumab-Gruppe einen LDL-C-Wert von < 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 46,2 % der

Patienten in der Ezetimib-Gruppe. In der Subgruppe der in Woche 12 auftitrierten Patienten wurdeeine zusätzliche mittlere LDL-C-Senkung um 10,5 % in Woche 24 erreicht. Der Unterschiedgegenüber Ezetimib war in Woche 24 für alle Lipide/Lipoproteine außer TG und Apo A-1 statistischsignifikant.

Monotherapie oder zusätzlich zu einer lipidmodifizierenden Therapie ohne Statine

Ezetimib-kontrollierte Phase-III-Studien (ohne Statin-Hintergrundtherapie) bei Patienten mitprimärer Hypercholesterinämie

Studie ALTERNATIVE

Die multizentrische, doppelblinde, Ezetimib-kontrollierte 24-Wochen-Studie umfasste 248 Patientenmit nachgewiesener Statin-Unverträglichkeit aufgrund von Skelettmuskelsymptomen. Die Patientenerhielten entweder 75 mg Alirocumab alle 2 Wochen oder 10 mg Ezetimib einmal täglich oder 20 mg

Atorvastatin einmal täglich (Studienarm mit einer Reexposition). Eine Auftitration der Dosis auf150 mg Alirocumab alle 2 Wochen erfolgte in Woche 12 bei Patienten mit einem LDL-C-Wert≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl) oder ≥ 2,59 mmol/l (≥ 100 mg/dl), je nach Schweregrad deskardiovaskulären Risikos. In Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer Behandlung mit

Ezetimib hinsichtlich der prozentualen Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -30,4 %(95 %-KI: -36,6 %, -24,2 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2. In Woche 12(vor Auftitration) erreichten 34,9 % der Patienten in der Alirocumab-Gruppe einen LDL-C-Wert von< 1,81 mmol/l ( ˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Ezetimib-Gruppe. Der

Unterschied gegenüber Ezetimib war in Woche 24 für LDL-C, Total-C, non-HDL-C, Apo B und Lp(a)statistisch signifikant.

Diese Studie untersuchte Patienten, die mindestens zwei Statine (mindestens eines davon in derniedrigsten zugelassenen Dosis) nicht vertrugen. Bei diesen Patienten traten in der Alirocumab-

Gruppe (32,5 %) im Vergleich zu der Atorvastatin-Gruppe (46,0 %) muskuloskelettale

Nebenwirkungen mit einer geringeren Rate auf (HR = 0,61 [95 %-KI, 0,38-0,99]) und in der

Alirocumab-Gruppe (15,9 %) brach im Vergleich zu der Atorvastatin-Gruppe (22,2 %) ein geringerer

Prozentsatz der Patienten die Studienbehandlung aufgrund von muskuloskelettalen Nebenwirkungenab. In den fünf placebokontrollierten Studien bei Patienten auf einer maximal verträglichen Dosis von

Statinen (n = 3.752) betrug die Abbruchrate aufgrund von muskuloskelettalen Nebenwirkungen 0,4 %in der Alirocumab-Gruppe und 0,5 % in der Placebo-Gruppe.

Studie MONO

Die multizentrische, doppelblinde, Ezetimib-kontrollierte 24-Wochen-Studie umfasste 103 Patientenmit einem mittleren kardiovaskulären Risiko, die keine Statine oder anderen lipidmodifizierenden

Therapien erhielten und einen LDL-C-Ausgangswert zwischen 2,59 mmol/l (100 mg/dl) und4,91 mmol/l (190 mg/dl) hatten. Die Patienten erhielten entweder 75 mg Alirocumab alle 2 Wochenoder 10 mg Ezetimib einmal täglich. Eine Auftitration der Dosis auf 150 mg Alirocumab alle2 Wochen erfolgte in Woche 12 bei Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl). In

Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer Behandlung mit Ezetimib hinsichtlich derprozentualen Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -31,6 % (95 %-

KI: -40,2 %, -23,0 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2. In Woche 12 (vor

Auftitration) erreichten 57,7 % der Patienten in der Alirocumab-Gruppe einen LDL-C-Wert von< 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Ezetimib-Gruppe. Die Dosiswurde bei 14 Patienten (30,4 %), die über 12 Wochen hinaus behandelt wurden, auf 150 mg alle2 Wochen auftitriert. In der Subgruppe der in Woche 12 auftitrierten Patienten wurde eine zusätzlichemittlere LDL-C-Senkung um 1,4 % in Woche 24 erreicht. Der Unterschied gegenüber Ezetimib war in

Woche 24 für LDL-C, Total-C, non-HDL-C und Apo B statistisch signifikant.

Tabelle 2 - Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten von LDL-C undanderen Lipiden/Lipoproteinen in placebokontrollierten und Ezetimib-kontrollierten Studien -

Dosierungsschema 75 mg und/oder 150 mg alle zwei Wochen

Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten in placebokontrollierten

Studien mit Hintergrund-Statin

LONG TERM FH I und FH II High FH COMBO I(N = 2.310) (N = 732) (N = 106) (N = 311)

Placebo Aliro- Placebo Aliro- Placebo Aliro- Placebo Aliro-cumab cumab cumab cumab

Patienten- 780 1.530 244 488 35 71 106 205zahl

Mittlerer 3,16 3,18 3,65 3,66 5,21 5,10 2,71 2,60

LDL-C- (122,0) (122,8) (140,9) (141,3) (201,0) (196,3) (104,6) (100,3)

Ausgangs-wert inmmol/l(mg/dl)

Woche 12

LDL-C 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3(ITT)a

LDL-C (on 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6treatment)b

Woche 24

LDL-C 0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f(ITT)a

LDL-C (on 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7treatment)b

Non-HDL-C 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1

Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7

Total-C -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9

Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5

TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0

HDL-C -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5

Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3

Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten in Ezetimib-kontrollierten Studien

Mit Hintergrund-Statin Ohne Hintergrund-Statin

COMBO II ALTERNATIVE MONO(N = 707) (N = 248) (N = 103)

Ezetimib Aliro- Ezetimib Aliro- Ezetimib Aliro-cumab cumab cumab

Patienten- 240 467 122 126 51 52zahl

Mittlerer 2,71 2,81 5,03 5,0 3,58 3,65

LDL-C- (104,5) (108,3) (194,2) (191,1) (138,3) (141,1)

Ausgangs-wert inmmol/l(mg/dl)

Woche 12

LDL-C -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1(ITT)a

LDL-C (on -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2treatment)b

Woche 24

LDL-C -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i(ITT)a

LDL-C (on -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1treatment)b

Non-HDL-C -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6

Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7

Total-C -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6

Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7

TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9

HDL-C 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0

Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7aITT-Analyse - Intention-to-treat-Population, einschließlich aller Lipiddaten während der gesamten

Studiendauer, ungeachtet der Adhärenz zur Studienbehandlung.bOn-Treatment-Analyse - Analyse beschränkt auf den Zeitraum, in dem die Patienten tatsächlichbehandelt wurden.

Die prozentuale LDL-C-Senkung in Woche 24 entspricht einer mittleren absoluten Veränderung von:c -1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl); d -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); e -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl); f -1,30 mmol/l(-50,3 mg/dl); g -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl); h -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); i -1,73 mmol/l (-66,9 mg/dl).

Dosierungsschema alle vier Wochen

Studie CHOICE I

Die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte 48-Wochen-Studie schloss 540 Patienten miteiner maximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapie ein (308in der Gruppe Alirocumab 300 mg alle vier Wochen, 76 in der Gruppe Alirocumab 75 mg alle zwei

Wochen und 156 in der Placebo-Gruppe) sowie 252 Patienten, die nicht mit einem Statin behandeltwurden (144 in der Gruppe Alirocumab 300 mg alle vier Wochen, 37 in der Gruppe Alirocumab75 mg alle zwei Wochen und 71 in der Placebo-Gruppe). Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrerbestehenden lipidmodifizierenden Therapie (Therapie mit oder ohne ein Statin oder nur Diät) entweder

Alirocumab 300 mg alle vier Wochen oder Alirocumab 75 mg alle zwei Wochen oder Placebo. Die

Patienten in der Behandlungsgruppe mit 300 mg alle vier Wochen erhielten alternierend Placebo-

Injektionen, um die Verblindung in Hinblick auf die Häufigkeit der Injektionen aufrechtzuerhalten.

Insgesamt hatten 71,6 % der Patienten, die ihre LDL-C-Zielwerte nicht erreichten, ein hohes oder sehrhohes kardiovaskuläres Risiko. In Woche 12 erfolgte in den Alirocumab-Gruppen bei Patienten miteinem LDL-C-Wert ≥1,81 mmol/l ( ≥ 70 mg/dl) oder ≥2,59 mmol/l (≥ 100 mg/dl), je nachkardiovaskulärem Risiko, oder bei Patienten mit einer LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswertvon weniger als 30 % eine Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen.

In der Patientenkohorte mit Statin-Hintergrundtherapie betrug der mittlere LDL-C-Ausgangswert 2,91mmol/l (112,7 mg/dl). In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüberdem LDL-C-Ausgangswert (ITT-Analyse) mit Alirocumab 300 mg alle vier Wochen -55,3 % im

Vergleich zu +1,1 % mit Placebo. In Woche 12 (vor Dosisanpassung) erreichten 77,3 % der mit

Alirocumab 300 mg alle vier Wochen behandelten Patienten einen LDL-C-Wert ˂ 1,81 mmol/l(˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 9,3 % in der Placebo-Gruppe. In Woche 24 betrug die durchschnittlicheprozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert (ITT-Analyse) mit Alirocumab300 mg alle vier Wochen/150 mg alle zwei Wochen -58,8 % im Vergleich zu -0,1 % mit Placebo. In

Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer Behandlung mit Placebo hinsichtlich der prozentualen

Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert mit Alirocumab 300 mg alle vier Wochen/150 mgalle zwei Wochen -58,7 % (97,5 %-KI; -65,0 %, -52,4 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Bei 56 (19,3 %) von290 Patienten im Behandlungsarm Alirocumab 300 mg alle vier Wochen, die über 12 Wochen hinausbehandelt wurden, erfolgte eine Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen. In der

Patientenuntergruppe mit einer Dosisanpassung in Woche 12 auf 150 mg alle zwei Wochen wurde in

Woche 24 eine zusätzliche LDL-C-Senkung von 25,4 % erreicht. Bei Patienten, bei denen eine

Behandlung mit Alirocumab 300 mg alle vier Wochen gestartet und deren Dosis nicht auf 150 mg allezwei Wochen angepasst wurde (80,7 % der Patienten), betrug die mittlere prozentuale Veränderungdes berechneten LDL-C gegenüber dem Ausgangswert -63,4 % in Woche 12 und -62,0 % in Woche24.

In der Patientenkohorte, die kein Statin als Begleittherapie erhielt, betrug der mittlere LDL-C-

Ausgangswert 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl). In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale

Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert (ITT-Analyse) mit Alirocumab 300 mg alle vier

Wochen -58,4 % im Vergleich zu +0,3 % mit Placebo. In Woche 12 (vor Dosisanpassung) erreichten65,2 % der mit Alirocumab 300 mg alle vier Wochen behandelten Patienten einen LDL-C-Wert˂ 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) im Vergleich zu 2,8 % in der Placebo-Gruppe. In Woche 24 betrug diedurchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert (ITT-Analyse) mit

Alirocumab 300 mg alle vier Wochen/150 mg alle zwei Wochen -52,7 % im Vergleich zu -0,3 % mit

Placebo. In Woche 24 betrug die mittlere Differenz zu einer Behandlung mit Placebo hinsichtlich derprozentualen Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert mit Alirocumab 300 mg alle vier

Wochen/150 mg alle zwei Wochen -52,4 % (97,5 %-KI; -59,8 %, -45,0 %; p-Wert: ˂ 0,0001). Bei 19(14,7 %) von 129 Patienten im Behandlungsarm Alirocumab 300 mg alle vier Wochen, die über12 Wochen hinaus behandelt wurden, erfolgte eine Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen. Inder Patientenuntergruppe mit einer Dosisanpassung in Woche 12 auf 150 mg alle zwei Wochen wurdein Woche 24 eine zusätzliche mittlere LDL-C-Senkung von 7,3 % erreicht.

In beiden Kohorten war der Unterschied zu Placebo in Woche 24 für alle Lipidparameter statistischsignifikant, außer für Apo A-1 in der Patientengruppe mit Statin-Hintergrundtherapie.

Die durchschnittliche LDL-C-Senkung vom Ausgangswert bis Woche 21-24 war ein koprimärer

Endpunkt der Studie. Signifikant größere durchschnittliche LDL-C-Senkungen vom Ausgangswert bis

Woche 21-24 wurden mit Alirocumab 300 mg alle vier Wochen/150 mg alle zwei Wochen im

Vergleich zu Placebo bei Patienten beobachtet, die keine Statine (-56,9 % vs. -1,6 %) erhielten, undbei Patienten, die Statine erhielten (-65,8 % vs. -0,8 %).

Insgesamt erreichten die meisten Patienten (344/419; 82,1 %), die mit dem Dosierungsschema von300 mg alle vier Wochen gestartet haben, die in der Studie definierten LDL-C-Zielwerte in Woche 8und benötigten in Woche 12 keine Dosisanpassung. Der LDL-C-Wert wurde um 60,5 %-71,9 % überdie Wochen 20-24 bei Patienten mit 300 mg alle vier Wochen und um 57,2 %-63,0 % bei Patientenmit einer Dosisanpassung von 300 mg alle vier Wochen auf 150 mg alle zwei Wochen reduziert.

Studie Sydney

Eine multizentrische, randomisierte, offene 16-wöchige Studie zur Verwendbarkeit eines 2-ml-

Alirocumab-Fertigpens. Sie bestand aus zwei parallelen Armen (einmal monatlich ein einzelner 2-ml-

Fertigpen [1 x 300 mg] und zwei separate 150-mg-Injektionen mittels eines 1-ml-Fertigpens [2 x150 mg]. Die Studie umfasste 69 Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko mit

Hypercholesterinämie, die mit ihrer lipidmodifizierenden Therapie nicht ausreichend kontrolliertwaren (LDL-C-Ausgangswert ≥ 1,81 mmol/l [≥ 70 mg/dl]). Die mittleren LDL-C-Senkungengegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 betrugen 66,2 % mit dem einmal monatlich einzelnen 2-ml-

Fertigpen und 51,2 % mit dem 1-ml-Fertigpen. Nach Anpassung an Geschlechterunterschiedezwischen den Gruppen betrugen die mittleren LDL-C-Senkungen jeweils 63,5 % und 53,9 %. Die

LDL-C-Senkung hielt 16 Wochen an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Studie ODYSSEY OUTCOMES

Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie schloss 18.924 erwachsenen Patienten(9.462 Alirocumab, 9.462 Placebo) ein, die bis zu 5 Jahre behandelt wurden. Die Patienten hatten 4 bis52 Wochen vor Randomisierung ein akutes Koronarsyndrom (Acute Coronary Syndrome, ACS) underhielten zur Lipidsenkung eine intensive Statin-Therapie (definiert als 40 oder 80 mg Atorvastatinbzw. 20 oder 40 mg Rosuvastatin) bzw. die maximal verträgliche Dosis dieser Statine mit oder ohneweitere lipidmodifizierende Therapien. Alle Patienten wurden 1 : 1 auf Alirocumab 75 mg einmal allezwei Wochen oder Placebo alle zwei Wochen randomisiert. War in Monat 2 aufgrund vorabspezifizierter LDL-C-Kriterien (LDL-C ≥ 1,29 mmol/l bzw. ≥ 50 mg/dl) eine zusätzliche LDL-C-

Senkung erforderlich, wurde Alirocumab auf 150 mg alle zwei Wochen erhöht. Patienten mit einer auf150 mg alle zwei Wochen erhöhten Dosierung, die zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte unter0,65 mmol/l (25 mg/dl) hatten, wurden von 150 mg alle zwei Wochen auf 75 mg alle zwei Wochenheruntertitriert. Patienten mit einer Dosierung von 75 mg alle zwei Wochen, die zweiaufeinanderfolgende LDL-C-Werte unter 0,39 mmol/l (15 mg/dl) hatten, wurden unter Beibehaltungder Verblindung auf Placebo umgestellt. Etwa 2.615 (27,7 %) der 9.451 mit Alirocumab behandelten

Patienten benötigten eine Erhöhung der Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen. Von diesen2.615 Patienten wurden 805 (30,8 %) auf 75 mg alle zwei Wochen heruntertitriert. Insgesamt wurden730 (7,7 %) von 9.451 Patienten auf Placebo umgestellt. Insgesamt 99,5 % der Patienten wurden biszum Abschluss der Studie auf Überleben nachbeobachtet. Die mediane Nachbeobachtungsdauerbetrug 33 Monate.

Das ACS-Indexereignis war bei 83,2% der Patienten ein Myokardinfarkt (34,6 % STEMI, 48,6 %

NSTEMI) und bei 16,8 % der Patienten instabile Angina. Zum Zeitpunkt der Randomisierungerhielten die meisten Patienten (88,8 %) eine hochintensive Statin-Therapie mit oder ohne weiterelipidmodifizierende Therapien. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl).

Alirocumab senkte signifikant das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt der Dauer bis zumersten Auftreten schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (major adversecardiovascular events, MACE-Plus) bestehend aus Tod durch koronare Herzkrankheit (KHK), nichttödlichem Myokardinfarkt (MI), tödlichem und nicht tödlichem ischämischem Schlaganfall oderinstabiler Angina mit erforderlicher Hospitalisierung (HR 0,85, 95 %-KI: 0,78, 0,93, p-

Wert = 0,0003). Alirocumab senkte ebenfalls signifikant die folgenden kombinierten Endpunkte:

Risiko für ein KHK-Ereignis, schwerwiegendes KHK-Ereignis, kardiovaskuläres Ereignis sowie denkombinierten Endpunkt aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichemischämischem Schlaganfall. Es wurde auch eine nur nominal statistisch signifikante Reduktion der

Gesamtmortalität bei hierarchischer Testung beobachtet (HR 0,85, 95 %-KI: 0,73, 0,98). Die

Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeit von Alirocumab in der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie(Gesamtpopulation)

Anzahl der Ereignisse

Alirocumab Placebo Hazard Ratio

Endpunkt N = 9.462 N = 9.462 (95 %-KI)n (%) n (%) P-Wert

Primärer Endpunkt 903 (9,5 %) 1.052 0,85 (0,78,(MACE-Plusa) (11,1 %) 0,93)0,0003

Tod durch KHK 205 (2,2 %) 222 (2,3 %) 0,92 (0,76,1,11)0,38nicht tödlicher MI 626 (6,6 %) 722 (7,6 %) 0,86 (0,77,0,96)0,006fischämischer 111 (1,2 %) 152 (1,6 %) 0,73 (0,57,

Schlaganfall 0,93)0,01finstabile Anginab 37 (0,4 %) 60 (0,6 %) 0,61 (0,41,0,92)0,02f

Sekundäre Endpunkte

KHK-Ereignisc 1.199 1.349 0,88 (0,81,(12,7 %) (14,3 %) 0,95)0,0013schwerwiegendes 793 (8,4 %) 899 (9,5 %) 0,88 (0,80,

KHK-Ereignisd 0,96)0,0060kardiovaskuläres 1.301 1.474 0,87 (0,81,

Ereignise (13,7 %) (15,6 %) 0,94)zugunsten zugunsten0,0003

Alirocumab Placebo

Gesamtmortalität, 973 (10,3 %) 1.126 0,86 (0,79,nicht tödlicher MI, (11,9 %) 0,93)nicht tödlicher 0,0003ischämischer

Schlaganfall

Tod durch KHK 205 (2,2 %) 222 (2,3 %) 0,92 (0,76,1,11)0,3824kardiovaskulärer Tod 240 (2,5 %) 271 (2,9 %) 0,88 (0,74,1,05)0,1528

Gesamtmortalität 334 (3,5 %) 392 (4,1 %) 0,85 (0,73,0,98)0,0261f0,3 1 3,0aMACE-Plus definiert als: Tod durch koronare Herzkrankheit (KHK), nicht tödlicher Myokardinfarkt(MI), tödlicher und nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina mit erforderlicher

Hospitalisierung.

bInstabile Angina mit erforderlicher Hospitalisierung.cKHK-Ereignis definiert als: schwerwiegendes KHK-Ereignisd, instabile Angina mit erforderlicher

Hospitalisierung, ischämiebedingtes koronares Revaskularisierungsverfahren.dSchwerwiegendes KHK-Ereignis definiert als: Tod durch KHK, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI).eKardiovaskuläres Ereignis definiert als: kardiovaskulärer Tod, jedes nicht tödliche KHK-Ereignis,nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall.fNominal signifikant.

Die Kaplan-Meier-Schätzungen der kumulativen Inzidenz des primären Endpunkts für die gesamte

Patientenpopulation im Zeitverlauf werden in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kumulative Inzidenz des primären kombinierten Endpunkts über 4 Jahre in der

ODYSSEY-OUTCOMES-Studie

Gesamtpopulation

Hazard Ratio: 0,8595 %-KI (0,78, 0,93)

Placebo

Alirocumab

Zeit (Monate)

Neurokognitive Funktion

Eine 96-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirkungvon Alirocumab auf die neurokognitive Funktion nach 96 Wochen Behandlung (~2 Jahre) bei

Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) oder nicht familiärer

Hypercholesterinämie mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko.

Die neurokognitive Funktion wurden mittels Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB) bewertet. Insgesamt wurden 2.171 Patienten randomisiert; 1.087 Patienten wurden mit

Alirocumab 75 mg und/oder 150 mg alle 2 Wochen und 1.084 Patienten mit Placebo behandelt. Die

Mehrheit (> 80 %) der Patienten in jeder Gruppe beendete die 96-wöchige, doppelblinde

Behandlungsphase.

Während der 96-wöchigen Behandlung zeigte Alirocumab keine Auswirkungen auf dieneurokognitive Funktion. Der Anteil der Patienten mit neurokognitiven Störungen war in den

Alirocumab-Behandlungsgruppen gering (1,3 %) und vergleichbar mit Placebo (1,7 %). Bei den mit

Alirocumab behandelten Patienten, die während des Behandlungszeitraums entweder zweiaufeinanderfolgende LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l (< 25 mg/dl) oder < 0,39 mmol/l (< 15 mg/dl)aufwiesen, wurden keine Sicherheitsbedenken in Bezug auf die neurokognitive Funktion beobachtet.

Behandlung von homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) bei Kindern und Jugendlichen

Eine 48-wöchige, unverblindete Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von

Alirocumab 75 mg Q2W (bei Körpergewicht (KG) < 50 kg) oder 150 mg Q2W (bei KG ≥ 50 kg) bei18 pädiatrischen Patienten (8 bis 17 Jahre) mit HoFH zusätzlich zur Begleittherapie zu untersuchen.

Die Patienten erhielten bis zur Woche 12 Alirocumab 75 oder 150 mg Q2W ohne Dosisanpassung.

Der mittlere Ausgangswert von LDL-C betrug 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Die mittlere prozentuale

Veränderung vom LDL-C-Ausgangswert bis zur 12. Woche betrug -4,1 % (95 %-KI: -23,1 % bis14,9 %) in der ITT-Population (N = 18) und war mit einer hohen Variabilität des Ansprechens in Bezugauf die Abnahme von LDL-C verbunden. Die Responder, die in den Wochen 12, 24 und 48 eine

Kumulative Inzidenz der Ereignisse

Reduktion von ≥ 15 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten, lagen bei 50 %, 50 % bzw. 39 % (siehe

Abschnitt 4.2).

Behandlung von heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) bei Kindern und

Jugendlichen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab wurden in einer multizentrischen Phase-III-Studiemit 153 Patienten im Alter von 8 bis ≤ 17 Jahren mit HeFH untersucht. Diese Studie umfasste eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde Behandlung (DB), bei der die Patienten Placebo oder

Alirocumab erhielten. Darauf folgte eine 80-wöchige Open-Label-Behandlung (OL) mit Alirocumab.

Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Dieeingeschlossenen Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert und erhielten Alirocumab im

Q2W- oder Q4W-Regime oder Placebo. Im Q4W-Dosierungsschema erhielten 79 Patienten eine Dosisvon 150 mg bei einem Körpergewicht (KG) < 50 kg oder 300 mg bei einem KG ≥ 50 kg. Eine

Dosiserhöhung von Alirocumab auf 75 mg Q2W bei einem Körpergewicht < 50 kg oder 150 mg Q2Wbei einem Körpergewicht ≥ 50 kg erfolgte in Woche 12 bei Patienten mit LDL-C ≥ 2,84 mmol/l(≥ 110 mg/dl).

Doppelblinde Behandlungsperiode

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die prozentuale Änderung des LDL-C-Wertesvom Ausgangswert bis zur 24. Woche. Die Daten sind in Tabelle 4 ausführlich dargestellt. Diemittleren absoluten LDL-C-Werte in Woche 24 betrugen in der Q4W-Kohorte, 2,847 mmol/l(110,09 mg/dl)in der Alirocumab-Gruppe und 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.

Senkungen des LDL-C-Spiegels wurden bei der ersten Untersuchung nach Studienbeginn in Woche 8beobachtet und hielten während der 24-wöchigen DB-Behandlungsperiode an.

Tabelle 4: Behandlungseffekte von Alirocumab und Placebo bei Kindern und Jugendlichen mit

HeFH

Mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis Woche 24 (in %)

Q4W-Dosierungsschema

Placebo Alirocumab

Anzahl der Patienten N = 27 N = 52

LDL-C −4,4 −38,2

Non-HDL-C −3,7 −35,6

TC −3,6 −34,6

Apo B −3,6 −34,3

LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; HDL-C = High-Density-Lipoprotein-Cholesterin;

TC = Gesamtcholesterin; ApoB = Apolipoprotein B. Alle angepassten p-Werte < 0,0001.

Open-Label-Behandlungsperiode

Insgesamt 74 Patienten aus der Q4W-Kohorte nahmen an einer 80-wöchigen, unverblindeten,einarmigen Studie teil. Die Startdosis war die Alirocumab-Dosis, die für den DB-Zeitraumentsprechend dem Körpergewicht und dem Dosierungsschema ausgewählt wurde. Die Dosis konntevon den Prüfärzten auf Grundlage ihrer medizinischen Beurteilung erhöht oder verringert worden sein.

Die mittlere (SE) prozentuale Änderung des LDL-C gegenüber dem Ausgangswert (Randomisierungim DB-Zeitraum) betrug -23,4 % (4,7) in Woche 104. Die mittlere (SE) prozentuale Änderung vom

Ausgangswert bis Woche 104 bei anderen Lipid-Endpunkten betrug: -21,5 % (26,2) Nicht-HDL-C, -17,8 % (21,7) ApoB, -17,4 % (19,9) TC.

Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die mittleren Zeiten bis zurmaximalen Serumkonzentration (tmax) 3-7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nacheinmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel warenvergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa85 %, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse. Die monatliche Exposition warbei Behandlung mit 300 mg alle vier Wochen und 150 mg alle zwei Wochen vergleichbar. Die

Schwankungen zwischen Cmax und Ctrough waren für das vierwöchige Dosierungsschema höher. Der

Steady State wurde nach zwei bis drei Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis bis zu einem

Maximum von etwa dem Zweifachen erreicht.

Nach intravenöser Applikation betrug das Verteilungsvolumen etwa 0,04 bis 0,05 l/kg, was daraufhinweist, dass Alirocumab hauptsächlich im Blutkreislauf verteilt wird.

Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Alirocumab ein Protein ist.

Erwartungsgemäß wird Alirocumab in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut.

Es wurden zwei Eliminationsphasen für Alirocumab beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationenerfolgt die Elimination überwiegend durch sättigbare Bindung an das Zielmolekül (PCSK9), währendbei höheren Konzentrationen die Elimination von Alirocumab weitgehend über einen nicht sättigbarenproteolytischen Abbau erfolgt.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare

Halbwertszeit von Alirocumab im Steady State bei Patienten, die Alirocumab als Monotherapie insubkutanen Dosen von 75 mg alle 2 Wochen oder 150 mg alle 2 Wochen erhielten, 17 bis 20 Tage.

Bei Gabe in Kombination mit einem Statin betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von

Alirocumab 12 Tage.

Linearität/Nichtlinearität

Bei einer Verdoppelung der Dosis von 75 mg auf 150 mg alle zwei Wochen wurde ein etwas mehr alsdosisproportionaler Anstieg beobachtet, mit einem 2,1- bis 2,7-fachen Anstieg der

Gesamtkonzentrationen von Alirocumab.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen

Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, ohne Einfluss auf die Wirksamkeitoder Sicherheit.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Alirocumab.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeitkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer

Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der

Exposition bei japanischen und kaukasischen Probanden.

Das Körpergewicht wurde in dem finalen populationspharmakokinetischen Modell als eine dersignifikanten Kovariaten identifiziert, die die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflussen. Die

Alirocumab-Exposition (AUC0-14d) war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit

Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, im Steady State bei beiden Dosierungen, 75 und150 mg alle zwei Wochen, um 29 % und 36 % verringert. Es zeigte sich jedoch kein klinischrelevanter Unterschied hinsichtlich der LDL-C-Senkung.

In einer Phase-I-Studie waren die pharmakokinetischen Profile von Alirocumab bei Probanden mitleichter und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer

Einzeldosis von 75 mg ähnlich wie bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Es liegen keine Datenfür Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion vor.

Da monoklonale Antikörper bekanntermaßen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zuerwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst.

Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Alirocumab-Exposition (AUC0-14d)im Steady State bei beiden Dosierungen, 75 und 150 mg alle zwei Wochen, bei Patienten mit leichterund mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion um 22 %-35 % bzw. 49 %-50 % erhöht war im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Verteilung von Körpergewicht und Alter,zwei Kovariaten, die die Alirocumab-Exposition beeinflussen, war in den einzelnen

Nierenfunktionskategorien unterschiedlich und ist die wahrscheinlichste Erklärung für diebeobachteten pharmakokinetischen Unterschiede. Es liegen nur eingeschränkte Daten für Patienten miteiner schweren Einschränkung der Nierenfunktion vor. Bei diesen Patienten war, im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion, die Exposition gegenüber Alirocumab ungefähr doppelt sohoch.

Die Pharmakokinetik von Praluent wurde bei 140 pädiatrischen Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahrenmit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht. Die mittleren Ctrough-Steady-

State-Konzentrationen wurden mit dem empfohlenen Dosierungsschema (siehe Abschnitt 4.2) bei odervor Woche 8 (erste PK-Probenahme bei wiederholter Dosierung) erreicht.

Die pharmakokinetischen Daten zu pädiatrischen Patienten (8 bis 17 Jahre) mit HoFH sind limitiertauf 18 Patienten. Die mittleren Ctrough-Alirocumab-Steady-State-Konzentrationen wurden bei oder vor

Woche 12 in den beiden Alirocumab-Gruppen 75 mg Q2W und 150 mg Q2W erreicht. Es wurdenkeine Studien mit Alirocumab bei pädiatrischen Patienten unter 8 Jahren durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.1).

Die pharmakodynamische Wirkung von Alirocumab bei der Senkung von LDL-C ist indirekt unddurch die Bindung an PCSK9 vermittelt. Eine konzentrationsabhängige Reduktion von freiem PCSK9und LDL-C wird beobachtet, bis eine Zielsättigung erreicht ist. Nach Sättigung der PCSK9-Bindungführt eine weitere Erhöhung der Alirocumab-Konzentrationen zu keiner weiteren LDL-C-Reduktion,es wird jedoch eine verlängerte Dauer der LDL-C-senkenden Wirkung beobachtet.

Basierend auf den Auswertungen konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizitätnach wiederholter Gabe, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Affen deuten darauf hin, dass Alirocumab, wieandere IgG-Antikörper, die Plazentaschranke überwindet.

Bei Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (zum Beispiel

Östrus-Zyklizität, Hodenvolumen, Ejakulatvolumen, Spermienbeweglichkeit oder

Gesamtspermienzahl pro Ejakulat) und in allen bei Ratten oder Affen durchgeführten

Toxizitätsstudien keinerlei Alirocumab-bedingte anatomisch-pathologische oder histopathologische

Befunde in reproduktiven Geweben.

Bei Ratten oder Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf das Wachstum oder die

Entwicklung der Feten. Bei trächtigen Affen, die einer systemischen Exposition ausgesetzt waren, dieum das 81-Fache über der humanen Exposition mit der Dosis von 150 mg alle zwei Wochen lag, gabes keine Anzeichen für eine maternale Toxizität. Bei trächtigen Ratten wurde jedoch bei systemischen

Expositionen, die ungefähr um das 5,3-Fache über der humanen Exposition mit der Dosis von 150 mgalle zwei Wochen lagen (basierend auf der Exposition, die bei nicht trächtigen Ratten während einer 5-wöchigen Toxizitätsstudie gemessen wurde), eine maternale Toxizität beobachtet.

Die Nachkommen der Affen, die während der Trächtigkeit wöchentlich hohe Dosen von Alirocumaberhielten, zeigten eine schwächere sekundäre Immunantwort nach Antigenprovokation als die

Nachkommen der Kontrolltiere. Bei den Nachkommen gab es keine anderen Hinweise auf eine

Alirocumab-bedingte Störung des Immunsystems.

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Praluent 75 mg Injektionslösung im Fertigpen3 Jahre.

Praluent 75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze3 Jahre.

Praluent 150 mg Injektionslösung im Fertigpen2 Jahre.

Praluent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen2 Jahre.

Praluent 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze2 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Praluent kann vor Licht geschützt einmalig über einen Zeitraum von höchstens 30 Tagen außerhalbdes Kühlschranks (unter 25 °C) aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank mussdas Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen angewendet oder entsorgt werden.

Den Pen oder die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 ml oder 2 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze aus farblosem Glas (Typ 1), mit eineraufgesetzten Edelstahlnadel, einem Nadelschutz aus Styrol-Butadien-Kautschuk und einem Ethylen-

Tetrafluorethylen-(FluroTec®-)beschichteten Kolbenstopfen aus Brombutylgummi.

75 mg Injektionslösung im Fertigpen:

Die Spritzenkomponenten sind eingebaut in einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung mit einerblauen Kappe und einem hellgrünen Aktivierungsknopf.

Packungsgröße:1, 2 oder 6 Fertigpens.

Oder

Die Spritzenkomponenten sind zu einem vorgefüllten Fertigpen mit blauer Kappe und ohne

Aktivierungsknopf zusammengebaut.

Packungsgröße:1, 2, 3 Fertigpens ohne Aktivierungsknopf oder Bündelpackung mit 6 (2 Packungen mit je 3)

Fertigpens ohne Aktivierungsknopf.

150 mg Injektionslösung im Fertigpen:

Die Spritzenkomponenten sind eingebaut in einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung mit einerblauen Kappe und einem dunkelgrauen Aktivierungsknopf.

Packungsgröße:1, 2 oder 6 Fertigpens.

Oder:

Die Spritzenkomponenten sind zu einem vorgefüllten Fertigpen mit blauer Kappe und ohne

Aktivierungsknopf zusammengebaut.

Packungsgröße:1, 2, 3 Fertigpens ohne Aktivierungsknopf oder Bündelpackung mit 6 (2 Packungen mit je 3)

Fertigpens ohne Aktivierungsknopf.

300 mg Injektionslösung im Fertigpen:

Die Spritzenkomponenten sind zu einem vorgefüllten Fertigpen mit blauer Kappe und ohne

Aktivierungsknopf zusammengebaut.

Packungsgröße:1 oder 3 Fertigpens ohne Aktivierungsknopf.

75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze:

Die Spritze ist mit einer hellgrünen Polypropylen-Kolbenstange ausgestattet.

Packungsgröße:1, 2 oder 6 Fertigspritzen.

150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze:

Die Spritze ist mit einer dunkelgrauen Polypropylen-Kolbenstange ausgestattet.

Packungsgröße:1, 2 oder 6 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Präsentationen und Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Fertigpen/die Fertigspritze sollte nach der Anwendung in ein durchstichsicheres Behältnisgegeben werden. Das Behältnis nicht wiederverwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/15/1031/001

EU/1/15/1031/002

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. September 2015

Datum der letzten Verlängerung: 2. Juni 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.